Artculo de revisin

Estructura y funcin de los

receptores acetilcolina de tipo
muscarnico y nicotnico
Flores Soto ME,1 Segura Torres JE1
RESUMEN
La acetilcolina (AC) fue el primer neurotransmisor caracterizado tanto en el sistema nervioso perifrico (SNP) como en
el sistema nervioso central (SNC) de los mamferos, el cual participa en la regulacin de diversas funciones como fenmenos de activacin cortical, el paso de sueo a vigilia y procesos de memoria y asociacin. La AC se sintetiza a partir de la
colina y del acetil CoA, en una reaccin catalizada por la colina acetiltranferasa (CAT) y existen mecanismos que regulan
de manera precisa su sntesis y liberacin. Las tcnicas de clonacin molecular han permitido la identificacin de dos tipos de
receptores: ionotrpicos (nicotnicos) y metabotrpicos (muscarnicos) todos ellos acoplados a protenas G. Los receptores M1, M2 y M3 estn acoplados a la activacin de protenas Gs, con la consecuente produccin del segundo mensajero
AMPc. Los receptores M2 y M4 inhiben la formacin de AMPc, activan canales de K+ y reducen la entrada de iones de
Ca++ a travs de canales dependientes del voltaje, efectos mediados por protenas G (G i y G o). Los receptores
de acetilcolina se encuentran ampliamente distribuidos en diversas reas del SNC y en el SNP, en donde cada uno de ellos
presenta un patrn de expresin temporal y espacial particular, los cuales pueden sobreponerse durante el desarrollo y
son responsables de las diversas acciones fisiolgicas de la acetilcolina. El estudio de los sistemas y receptores colinrgicos
del SNC ha generado gran inters, debido a que diversas alteraciones en la transmisin colinrgica han sido relacionadas,
directa o indirectamente, con trastornos severos como la enfermedad de Alzheimer y la de Parkinson.
Palabras clave: acetilcolina, acetiltranferasa, receptores ionotrpicos y metabotrpicos, sistemas y receptores
colinrgicos, sistema nervioso perifrico, sistema nervioso central.
Rev Mex Neuroci 2005; 6(4): 315-326
Structure and function of the acetylcholine of muscarinical and nicotinical type.
ABSTRACT
Acetylcholine (ACh) was the first neurotransmitter characterized as much in the peripheral nervous system (PNS) as in
the central nervous system (CNS) of the mammals, which participates in the regulation of diverse functions like phenomena
of cortical activation, the passage of dream into wakefulness and memory and association processes. The ACh is
synthesized from choline and acetyl CoA, in a reaction catalyzed by the choline acetyltransferase (ChAT) and theyre
mechanisms that regulate in a precise way their synthesis and liberation. Molecular cloning techniques have permitted
the identification of two types of receptors: ionotropic (nicotinic) and metabotropic (muscarinic) all of them connected
to proteins G. The receivers M1, M2 and M3 are coupled to the activation of proteins Gs, with the consequent production
of the second messenger AMPc. The receivers M2 and M4 inhibit the formation of AMPc, activate channels of K+ and
reduce the entrance of ions of Ca++ through voltage dependent channels, effects that are mediated by proteins G (Gi
and Go). The receivers of acetylcholine are widely distributed on diverse areas of the CNS and in the PNS, where each
one of them presents a particular temporospatial expression pattern, which can shift about during the development
and they are responsible for the diverse physiological actions of the acetylcholine. The CNS cholinergic systems and
receptors study has caused great interest, ever since several alterations in the cholinergical transmission have been
related, directly or indirectly, with severe inconveniences as the Alzheimer and Parkinson diseases.
Key words: Acetylcholine, acetyltransferase, ionotropic and metabotropic receptors, cholinergic systems and receptors,
peripheral nervous system, central nervous system.
Rev Mex Neuroci 2005; 6(4): 315-326

1. Laboratorio de Neurobiologa Celular y Molecular. Divisin de

Neurociencias, C.I.B.O., IMSS.
Correspondencia:
Biol. Mario Eduardo Flores Soto
Laboratorio de Neurobiologa Celular y Molecular, Divisin de
Neurociencias, CIBO. Apdo. Postal No. 44160. Guadalajara, Jalisco, Mxico, C. P. 44421
Fax: 52 (33) 3618-1756
E-mail: zeppelin924@hotmail.com y mariosoto924@yahoo.com.mx

INTRODUCCIN
A pesar de que Langley y Dale haban postulado
ya el concepto de neurotransmisor qumico a principios del siglo XX, fue Otto Loewi quien en 1921
demostr, mediante un sencillo experimento, la
existencia de un mediador qumico al estimular
la inervacin autonmica del corazn de una rana.
Esta sustancia fue caracterizada qumicamente en
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1929 y se le denomin acetilcolina, pues su estructura qumica resulta ser de gran simplicidad, un ter
del cido actico y la colina (Figura 1). ste fue el
inicio de la gran aventura cientfica de la sealizacin qumica de una clula a otra y del descubrimiento de los neurotransmisores.
En la periferia, la acetilcolina es el neurotransmisor
del sistema nervioso parasimptico y se conoce, desde
hace ms de 60 aos, la existencia de diversos subtipos
de receptores que median sus acciones. La enorme
riqueza de terminales colinrgicas en la placa motora y el rgano elctrico del pez Torpedo marmorata
ha constituido una ayuda de primer orden en el esclarecimiento de la neurotransmisin colinrgica. As,
el receptor nicotnico fue el primer receptor de
neurotransmisores purificado y del cual se conoci
su estructura primaria.
Durante la dcada de los noventa y gracias a la
aplicacin de tcnicas de biologa molecular, se han
clonado e identificado distintos subtipos de receptores colinrgicos (nicotnicos y muscarnicos), as
como el transportador de colina (precursora de la

Figura 1. Estructura qumica de la acetilcolina.

sntesis de acetilcolina) y enzimas de sntesis y degradacin de la acetilcolina.1

La participacin de la acetilcolina en multitud de
funciones fisiolgicas y su carcter de neurotransmisor
en la unin neuromuscular, ha propiciado la aparicin de una farmacologa muy extensa, destinada a
bloquear o incrementar la actividad colinrgica en la
periferia (Tabla 1); sin embargo, existen pocos frmacos
con accin selectiva para los sistemas colinrgicos cerebrales.2
En el cerebro de los mamferos, el efecto fisiolgico ms importante de la acetilcolina es una reduccin de la permeabilidad a K+, de tal forma que
las neuronas sensibles a la acetilcolina son ms susceptibles a otras influencias excitatorias.
Todas las regiones de la corteza cerebral estn
inervadas por acetilcolina, por lo que no es de extraar que la funcin cortical est fuertemente influida por la acetilcolina. Por ello, varios grupos
neuronales estn relacionados esencialmente con
fenmenos de activacin cortical, el paso de sueo
a vigilia y tambin con la memoria. As, la actividad colinrgica es esencial para mantener el ritmo
hipocampal.
Por otra parte, las lesiones en ncleo basal de
Meynert en animales de experimentacin provocan
prdida de memoria, que se revierte tras la administracin de agonistas. Las vas corticales procedentes
de este ncleo juegan un papel preponderante en
los procesos de aprendizaje mediante cambios en la

Tabla 1
Frmacos con accin sobre el sistema colinrgico.
Agonistas muscarnicos. Acetilcolina, muscarina, carbacol, metacolina, betanecl, policarpina,
arecolina, axotremorina.
Agonistas nicotnicos. Acetilcolina, nicotina, arecolina, tetrametilamonio, feniltrimetilamonio,
dimetlfenilpiperacina, suberildicolina.
Antagonistas muscarnicos. Atropina, escopolamina, benzotropina, bromuro de quinuclidlio,
pirencepina, telencepina.
Antagonistas nicotnicos. d-tubocurarina, succinilcolina, decametonio, galanina, pempidina,
mecamilamina, hexametoni, -bungarotoxina.
Liberador de acetilcolina. Veneno de la araa viuda negra.
Inhibidor de la liberacin. Toxina botulnica.
Ligados irreversibles. -bungarotoxina, quinuclidilbencilato.
Inhibidor del transportador. Hemicolinio-3.
Inhibidor de la sntesis. 4-Naftilinilpiridina.
Inhibidores de la acetilcolinesterasa. Diisopropilfosfofluoridato, neostigmina, fisostigmina,
insecticidas organofosforados.

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liberacin cortical de acetilcolina, que modulan la

respuesta cortical a un determinado estmulo.3
Las vas colinrgicas del hipocampo parecen estar tambin involucradas en procesos de memoria
y asociacin. El conjunto, la inervacin colinrgica
de reas corticales y lmbicas, sugiere su participacin en procesos de consolidacin de la memoria y
de componentes emocionales.
Finalmente, las neuronas colinrgicas del estriado juegan un papel primordial en el control de la
actividad motora. La degeneracin selectiva de las
neuronas dopaminrgicas en la enfermedad de
Parkinson origina un predomino colinrgico, con
hipertona y rigidez. Por el contrario, la degeneracin de las neuronas intrnsecas estriatales, caractersticas de la corea de Huntington, origina una
hiperactividad dopaminrgica que se caracteriza por
movimientos estereotipados.3
Vas cerebrales colinrgicas
Muchas de las evidencias sobre la localizacin
de las vas colinrgicas en el cerebro han sido obtenidas por estudios histoqumicos, por lo que se han
utilizado anticuerpos especficos para la colina
acetiltransferasa (CAT), as como la aplicacin de tcnicas inmunohistoqumicas para la localizacin de
estructuras colinrgicas, lo que ha hecho posible desarrollar un mapeo sobre la distribucin de las
neuronas y fibras colinrgicas con un alto grado de
precisin.
Recientemente el empleo de anticuerpos contra
el transportador vesicular de acetilcolina ha permitido una mejor definicin de las terminales sinpticas,
donde la acetilcolina es el neurotransmisor. Tambin
gracias a los estudios de hibridacin in situ con sondas para los RNAm de la enzima de sntesis, se ha
logrado definir con mayor claridad los cuerpos
neuronales, y de este modo se dispone hoy en da de
un mapa colinrgico cerebral (Figura 2).3

La distribucin y morfologa de las neuronas

colinrgicas es muy variada. Las que tienen axones cortos se pueden considerar como interneuronas, son muy
abundantes en el estriado, donde establecen una estrecha relacin funcional con las neuronas dopaminrgicas,
cuyas terminales son muy abundantes en esta zona. Los
ncleos de los pares craneales tienen tambin abundantes interneuronas colinrgicas, lo mismo que toda la
mdula espinal. Otras interneuronas colinrgicas se encuentran en la corteza cerebral de los roedores, pero no
tienen su equivalente en primates.1
Las vas cerebrales colinrgicas con axones largos
tienen una localizacin ms difusa que las aminrgicas,
y no siempre sus cuerpos celulares se corresponden
con ncleos definidos. La va colinrgica que sale de
la base del cerebro anterior, cuyos cuerpos celulares se encuentran en el septum, la banda diagonal
de Broca, pallidum ventral y, sobre todo, el ncleo
basal de Meynert, se extiende hasta el bulbo olfativo,
corteza, amgdala y/o hipocampo, quedando toda
la va del sistema de recompensa cerebral bajo su
influencia.4,5
Una disminucin de la funcionalidad de esta va
parece ser el origen de disfunciones cerebrales, como
el Alzheimer, la demencia asociada con aparicin de
cuerpos de Lewy, incluso alguna variante de Parkinson.
Es de destacar que el ncleo basal de Meynert, que
consta de unas 200,000 neuronas de cada lado del cerebro del individuo sano, suele perder hasta 90% de
sus neuronas en enfermos de Alzheimer.3
Una segunda va colinrgica tiene sus cuerpos
neuronales, localizados ms caudalmente, en la zona
del mesencfalo y del ncleo tegmental lateral, en
el piso del cuarto ventrculo. Los axones de este sistema inervan el tlamo, hipotlamo, prcticamente todos los ncleos del cerebro medio, la habnula
etc. (Figura 2).3 Su relevancia en enfermedades
neurodegenerativas es todava discutida.
SNTESIS Y LIBERACIN
DE LA ACETILCOLINA

Figura 2. Distribucin de las vas colinrgicas en cerebro.

Sntesis
En el cerebro de los mamferos, la informacin
entre las neuronas se transmite a travs de una sustancia qumica denominada neurotransmisor, que
se libera en las sinapsis como respuesta a un estmulo especfico. El neurotransmisor secretado acta en sitios receptores especializados y altamente
selectivos, que se localizan en la clula postsinptica,
lo que provoca cambios en el metabolismo de sta, los
cuales modifican su actividad celular.6
Uno de los neurotransmisores involucrados en
este proceso es la acetilcolina (AC). Se calcula que
de 5% a 10% de las sinapsis en el sistema nervioso
central (SNC) son de tipo colinrgico.7
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Figura 3. Sntesis de la acetilcolina.

Figura 4. Sinapsis colinrgica.

La AC se sintetiza a partir de la colina, que se acumula en las neuronas colinrgicas mediante una reaccin con la acetil CoA y bajo la influencia enzimtica
de la colina acetiltransferasa (CAT) (Figura 3).6
La CAT se localiza en el SNC, especficamente donde tiene lugar la sntesis de AC. La mayor actividad de
la CAT se encuentra en el ncleo interpeduncular,
el ncleo caudado, la retina, el epitelio coronal, el
hipocampo, la corteza cerebral y las races ventrales
de la mdula espinal;8 se sintetiza en el soma
neuronal y viaja a lo largo del axn, posiblemente
unida a los neurotbulos, que actan como transportadores; sin embargo, tambin se ha sealado
la sntesis de esta protena en los axones
preterminales y botones terminales.9
Liberacin
En las terminales colinrgicas el neurotransmisor
es sintetizado en el citoplasma, de donde puede ser
liberado directamente al espacio sinptico, o bien,
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ser transportada al interior de las vesculas sinpticas

para ser liberada por exocitosis.10
En este proceso, la acetilcolina contenida en vesculas es liberada al exterior al fusionarse la membrana vesicular con la membrana de la terminal
presinptica. Este mecanismo est constituido por
varias etapas;10 primeramente, las vesculas transportan el neurotransmisor a su interior mediante
una protena transportadora con 12 dominios
transmembranales, que utilizan un gradiente
electroqumico generado por una bomba (ATPasa)
de protones (H+).11 La mayor parte de las vesculas
sinpticas (~90%) que contienen el neurotransmisor,
no estn libres en el citoplasma, sino que se encuentran unidas al citoesqueleto de la terminal
presinptica mediante la interaccin de protenas
presentes en la membrana de la vescula (sinapsinas I
y II) con protenas del citoesqueleto.
Caractersticamente, las sinapsinas son
fosforiladas por diversas cinasas de protena, que

incluyen las cinasas I y II, dependientes de iones de

Ca++ y de la protena calmodulina (CaMK I y CaMK
II), y por la cinasa dependiente de AMPc (PKA). Cuando un potencial de accin alcanza la terminal nerviosa, se genera un potencial de membrana que
activa canales de Ca++. Debido al gradiente
electroqumico, se genera un influjo de iones de
Ca++, que en conjunto con la calmodulina activan
las cinasas CaMK I y CaMK II, las que fosforilan a la
sinapsina I (CaMK I y CaMK II) y a la sinapsina II
(CaMLII).
La adicin de un grupo fosfato a las sinapsinas
debilita la unin de las vesculas sinpticas al
citoesqueleto, facilitando as su transporte a la zona
activa. Una vez transportadas, las vesculas se fijan
a la zona activa (anclaje o docking), donde experimentan un proceso que las hace competentes para
la exocitosis (maduracin o priming).
La propagacin del impulso nervioso hacia la
terminal axnica, despolariza la terminal, llevando
su potencial desde -70 mV hasta +20 o +30 mV, lo
que permite la apertura de canales de Ca++ sensibles al voltaje, particularmente aquellos que se
abren en el rango de -20 a 0 mV (canales de alto
umbral, que incluyen a los tipos L, N, P y Q). La
apertura de estos canales permite que en su vecindad se formen zonas de alta densidad (nubes) de
Ca++, donde su concentracin llega a ser hasta
de 100-200 M, es decir, 1,000 veces la concentracin
en reposo (100-200 nM).
El aumento de la concentracin de Ca++ afecta
a diversas protenas, entre ellas, aqullas
involucradas en la exocitosis, en un proceso donde
una protena, la sinaptotagmina, parece funcionar
como un sensor de Ca++, que termina de manera
sbita el proceso de fusin de la vescula una vez
que se han formado complejos por protenas, como
la sintaxina, la SNAP-25, el factor sensible a Netilmaleimida (NSF) y protenas de unin a NSF o
SNAPs.10
La acetilcolina liberada al espacio sinptico acta sobre sus receptores, o puede ser hidrolizada
por accin de la acetilcolinesterasa. Lo anterior permite la induccin de cambios bioqumicos y elctricos en la clula postsinptica, que depende del tipo
de receptor y de la forma en que ste se encuentre
sincronizado con los sistemas de transduccin (Figura 4).12
RECEPTORES A ACETILCOLINA
Los receptores de membrana, cuya funcin principal es la transduccin de seales, pueden dividirse en dos tipos:
1. Los receptores que permiten la apertura de canales inicos, como los nicotnicos para AC,

GABAA y los de glicina, que poseen un sitio de

unin para el neurotransmisor y contiene el canal inico responsable de transmitir la seal hacia el interior de la clula.
2. Un segundo tipo de receptor que interacta con
protenas unidas a nucretidos de guanina (protena G), como los colinrgicos de tipo
muscarnico.13
Los receptores muscarnicos estn presentes en
diversos rganos y tejidos en la periferia (tejido
cardiaco, msculo liso y glndulas exocrinas) y dentro del sistema nervioso central. En el cerebro, los
receptores muscarnicos estn presentes en terminales sinpticas, regulando la liberacin de
neurotransmisores autorreceptores y heterorreceptores. Poseen, asimismo, una localizacin
somatodendrtica en diversos tipos de neuronas, tanto colinrgicas como de otros tipos. Estos receptores se pueden clasificar, segn su afinidad por
pirenzepina, en dos tipos, denominados como M1,
que son de alta afinidad y predominantes en el cuerpo estriado, el hipocampo y la corteza cerebral, y
los de tipo M2, de baja afinidad y localizados en la
corteza cerebral.14 Por su parte, los M3 han sido identificados mediante la utilizacin de [3H]-4-DAMP.15,16
La autorradiografa de los M4 y M5 an no ha
sido desarrollada; sin embargo, se han realizado estudios de biologa molecular, mediante los cuales se
han identificado al menos cinco genes diferentes denominados m1, m2, m3, m4 y m5, que codifican para
receptores muscarnicos. Los subtipos m1 y m2 parecen coincidir con los M1 y M2, caracterizados por su
afinidad a pirenzepina. Los m3 y m5 presentan afinidad con [3H]-4-DAMP, en tanto que el m4 es de alta
afinidad a pirenzepina.15,16 Estos receptores pertenecen a la denominada superfamilia de receptores acoplados a protenas G;17,18 todos son receptores de
membrana con una estructura comn, con siete dominios transmembranales y los extremos, tanto amino
como caboxilo terminal, dentro y fuera de la neurona, respectivamente.
El tercer bucle intracelular es el ms largo y constituye el nexo de unin con las protenas G, cuyo
acoplamiento es necesario para la activacin de los
mecanismos efectores.14 As, los sistemas de receptores dependientes de protenas G estn formados
por tres protenas distintas: la protena receptora o
de reconocimiento, la protena G y la protena
efectora (Figura 5).14
Los receptores acoplados con protenas G, entre
los que se encuentran los muscarnicos, pueden ejercer gran variedad de acciones intracelulares, segn
el tipo de protena G a la que se encuentren acoplados, que incluyen respuestas rpidas o lentas, con
activacin/inhibicin de diversas vas de mensajeRev Mex Neuroci 2005; 6(4)

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Tabla 2
Nmero de aminocidos (% de identidad con la secuencia en humanos) y distribucin de las
subunidades del receptor a acetilcolina, de tipo muscarnico.
ESPECIE
Humano
Rata
Ratn
Distribucin

M1

M2

M3

M4

M5

460
458 (99%)
460 (98%)
Corteza cerebral,
ganglios basales,
tubrculo olfativo,
cerebro medio e
hipocampo.

466
466 (95%)

590
589 (92%)

479
478 (95%)
479 (95%)
Estriado,
tubrculo
olfativo,
corteza
cerebral
hipocampo y
pulmn.

532
531 (89%)

Cerebro, tronco
Hipocampo,
del encfalo,
corteza cerebral
hipocampo,
estriado y
cerebro medio,
estructuras
tubrculo olfativo,
talmicas.
corazn y msculo
liso.

Cuerpo
estriado,
hipocampo y
corteza
cerebral.

Figura 5. Estructura de los receptores de acetilcolina. a) Se esquematiza la estructura del receptor de tipo muscarinico. I-VII,
dominios transmembranales. i1, i2, i3; asas citoplasmticas; e1, e2, e3; asas extracelulares. NH2, extremo amino terminal; COOH,
extremo carboxilo terminal y nicotnico. b) Este tipo de receptores contienen dos subunidades del tipo a y el resto de los tipo b,
d y g y varios sitios de unin a agonistas y antagonistas selectivos.

ros intracelulares o segundos mensajeros. Las cuatro vas principales estn mediadas por AMP cclico,
GMP cclico, iones Ca++ y por productos de la
hidrlisis de fosfato de fosfatidilinositol (Tabla 2).19
A continuacin se describirn cada uno de los
receptores a acetilcolina de tipo muscarnico, mencionando la estructura y distribucin.
Transduccin de seales
Tpicamente, la activacin de los receptores M1,
M2 y M5 conducen a la activacin de protenas Gs,
con la consecuente produccin del segundo mensajero AMPc por estimulacin de una o varias isoformas
de la enzima adenilciclasa, localizada en una membrana celular.20 El AMPc es formado a partir del ATP
por adenilciclasas unidas a la membrana celular.
La concentracin intracelular del AMPc es igual
o menor de 100 nM (10-7 M) y se incrementa o disminuye en respuesta a la activacin de receptores
acoplados a protenas G, a la estimulacin o inhibicin de una o varias adenilciclasas. Una vez que se
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ha activado la va metablica acoplada a protenas

Gs, los niveles basales de AMPc pueden aumentar
hasta cinco veces en unos cuantos segundos. Una
vez formado, el AMPc es rpida y continuamente
destruido por una o ms fosfodiesterasas de AMPc,
mismas que lo convierten a 5-monofosfato de
adenosina (5-AMP).21
Los efectos funcionales del AMPc son:
1. Activacin de la PKC y fosforilacin de protena.
La mayora de los efectos funcionales del AMPc
no se deben al nucletido en s, sino a la activacin de una cinasa de protena que se encuentra
en todas las clulas animales y que es estimulada por AMPc, por lo que se le denomina PKC
(protena cinasa activada por AMPc). Esta enzima cataliza la transferencia de grupos fosfato
del ATP a residuos especficos de serina o de
tronina de ciertas protenas. 21-23 La unin
covalente de dichos grupos fosfato regula, a su
vez, la funcin de las protenas blanco, las cua-

les pueden ser canales inicos, enzimas, protenas reguladoras de la expresin de genes, etc.
En su estado inactivo, la PKC es un complejo de
cuatro subunidades proteicas, dos de ellas con
actividad cataltica y dos reguladoras. Las
subunidades reguladoras contienen dos sitios de
unin a AMPc, y el cambio conformacional ocasionado por la unin del nucletido origina, a su
vez, la disociacin de las subunidades reguladoras
del complejo, permitiendo la expresin de la actividad enzimtica (Figura 6).22,23
2. Inhibicin de fosfatasas. La accin de la PKA y
de otras cinasas sobre protenas con una funcin definida dentro de las clulas, puede ser
potenciada por el propio AMPc mediante un proceso paralelo, que consiste en inhibir a las
fosfatasas que removeran los grupos fosfato de
protenas previamente fosforiladas.20
3. Regulacin directa de canales inicos. Si bien un
nmero importante de canales inicos es regulado por fosforilacin por la PKC, algunos canales son regulados de manera directa por el propio AMPc. Ejemplos de esta regulacin son los
canales catinicos no selectivos, que muestran
alta permeabilidad a Ca++, presentes en las clulas sensoriales olfativas y visuales, y cuya apertura conduce a la desmoralizacin y a un aumento en la concentracin intracelular de Ca++
(Figura 6).24,25
4. Regulacin de la expresin de genes. Las
subunidades catalticas de la PKA pueden

traslocarse al ncleo donde fosforilan una protena nuclear denominada CREB (elemento de
unin de respuesta de AMPc). La fosforilacin
de CREB estimula la transcripcin de un nmero
importante de genes, incluyendo aquellos que
codifican las sntesis de ciertos neuropptidos.
Ciertos genes de respuesta temprana, como cfos y Zif/268 son tambin activadas por procesos
que dependen de AMPc. Estos genes codifican
factores de transcripcin, que a su vez regulan la
expresin de otros genes de respuesta tarda
(Figura 6).21,25
Se ha reportado, tambin en el SNC, que la
activacin de los receptores M1, M3 y M5 inducen la produccin de otros segundos mensajeros:
el 1, 4, 5-trufosfato de inositol (IP 3 ) y el
diacilglicerol (DAG), por estimulacin de una
fosfolipasa C(PLC), que cataliza la hidrlisis del 4,
5-difosfato de fosfatidilinositol (PIP 2 ), un
fosfolpido presente en la membrana celular.26-28
Existen dos mecanismos bsicos por los cuales
los complejos agonistas-receptores activan la PLC,
generando los segundos mensajeros antes mencionados. En el caso de los receptores acoplados a protenas Gq, la estimulacin de la PLC se debe a las
subunidades , mientras que para las familias Go y
Gi, la activacin de la enzima se debe al complejo
.29-31
Un mecanismo alterno es el desencadenado por
ciertos factores de crecimiento y citocinas, que se

Figura 6. Sealizacin por AMPc.

La unin del agonista al receptor
activa una protena G, cuya
subunidad s-GTP estimula a la
enzima adenilciclasa, localizada en
la parte interna de la membrana
celular, misma que cataliza la formacin de AMPc a partir de ATP.
El AMPc se une con las
subunidades reguladoras de la
PKA y promueve la separacin de
las mismas, permitiendo el efecto
de las subunidades catalticas. La
PKA activada fosforila diversas
protenas, entre ellas canales
inicos y protenas reguladoras
de la transcripcin de genes, entre ellos los que codifican para la
propia sntesis de canales inicos.
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unen a receptores con actividad intrnseca de cinasa

de protena y activan la PLC (particularmente la
isoforma ) al fosforilar residuos de tirosina, localizados en los mismos receptores para, posteriormente, fosforilar y activar el PLC.32,33
El sustrato principal de PLC, el 4, 5-difosfato y
fosfatidilinositol (PIP2), es un fosfolpido de membrana sintetizado por fosforilacin secuencial del
fosfatidilinositol, formado a partir de DAG e inositol
por efecto de la enzima sinteasa de fosfatidilinositol.
La PLC cataliza la hidrlisis del PIP2, dando lugar a
una molcula hidrosoluble, el IP3, y un compuesto
hidrofobito, el DAG.
El IP3 se difunde en el espacio citoplasmtico, y
al unirse a receptores especficos localizados en depsitos intracelulares de Ca++, promueve la liberacin de estos iones (Figura 7).29,30,32

En sinaptosomas, la respuesta mxima a IP3 alcanza un mximo a los 0.15 segundos, lo que indica la velocidad del proceso de liberacin de Ca++.
Cabe destacar que la sensibilidad del rIP3 a su
agonista puede modificarse de dos maneras principales:32,34,38,39

Liberacin de Ca++ por IP 3

El receptor para IP3 (rIP3) es un canal inico formado por cuatro subunidades proteicas, cuyos extremos carboxilo forman la pared del canal. Cuando
el IP3 se une con sus receptores, estos experimentan
un cambio conformacional que origina la apertura
del canal.32,34-38
Cada subunidad del rIP3 tiene un sitio receptor
para IP3,35 y algunos estudios han sugerido que el
IP3 abre el canal en forma cooperativa al unirse
secuencialmente con los cuatro sitios receptores; sin
embargo, otros reportes indican que la unin con
los diferentes sitios es independiente.

Inhibicin de la formacin
de AMPc por los receptores M2 y M4
Ciertos neurotransmisores u hormonas pueden
reducir la produccin de AMPc, ya sea disminuyendo la sntesis basal o bien inhibiendo selectivamente
la formacin inducida por complejos ligando-receptor, acoplados con Gs.
Generalmente, la inhibicin se obtiene al activar receptores acoplados con protenas Gi, como
es el caso de las subunidades del receptor a
acetilcolina de tipo muscarnico M2 y M4.40
Sin embargo, un caso interesante es la inhibicin de la formacin de AMPc, dada por los com-

1. Por el contenido de Ca++ del depsito, ya que la

sensibilidad del receptor aumenta conforme el
depsito se llena con iones de Ca++.
2. Por la concentracin citoslica de Ca++, ya que
en ausencia de iones de Ca++, el IP3 tiene poco
efecto sobre el rIP3, y conforme se incrementa la
presencia de Ca++, hasta 300 nM, aumenta tambin la respuesta del receptor al IP3. Los iones Ca++
parecen, en consecuencia funcionar como agonista
junto con IP3 para activar al receptor (Figura 7).34

Figura 7. Sealizacin por IP3/

diacilglicerol (DAG). El complejo
agonista-receptor activa a protenas Gq o Go, cuyas subunidades
-GTP (Gq) y bg (Go) estimulan
al menos dos isoformas de la
fosfolipasa C (OLC 1, 2). La PLC
cataliza la hidrlisis del 4, 5difosfato de fosfatidil inositol
(PIP 2 ), generando IP 3 (1, 4, 5trifosfato de inositol) y diacilglicerol
(DAG). El IP3 se difunde en el espacio citoplasmtico y al unirse a receptores especficos localizados en
depsitos intracelulares de Ca++,
promueven la liberacin de estos
iones. El DAG permanece en la
membrana celular donde activa a
la cinasa de protena de tipo C
(PKC) ya sea por s mismo o en conjuncin con iones Ca++.

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Rev Mex Neuroci 2005; 6(4)

plejos y cuya unin se debe a a la adenilciclasa

del tipo I, o bien, a subunidades s libres, terminando as el efecto de stas.21,41,42
Los receptores a acetilcolina de tipo nicotnicos
fueron los primeros receptores inotrpicos en ser
purificados y clonados. Estos receptores, tambin
conocidos como canales operados por ligando, se
abren al unirse el neurotransmisor. Estos canales
operados por ligando hacen entrar gran cantidad
de iones y cambian el potencial de la membrana
rpidamente, llevando a una inmediata respuesta
celular; son los que se denomina neurotransmisores
rpidos, para contraponerlos con los que actan a
travs de protenas G, tambin denominados
metabotrpicos o lentos.
En la unin neuromuscular, los receptores
nicotnicos estn constituidos por cinco
subunidades: dos 1, una 1, una y una (2a1, 1,
, ). Cada una de estas subunidades son de hecho
familias compuestas por varias protenas con alto
nivel de homologa, as de las se han clonado
nueve tipos diferentes (1- 9), de las cuatro (14), y una respectivamente de las , y .
Cada una de estas subunidades tiene una estructura con cuatro dominios transmembranares. Los
sitios de unin a la acetilcolina se encuentran en las
subunidades , que tienen dos residuos de cisterna,
prximos entre s y necesarios para el reconocimiento del agonista (Figura 5). El resto de las subunidades
carece de estos elementos y no puede unir la
acetilcolina. La funcin de cada uno de los
aminocidos en las distintas subunidades ha sido
estudiada mediante mutagnesis dirigida.43,44
La combinacin de subunidades puede originar
mltiples receptores con propiedades diferentes,
pero la cuestin aqu es conocer cules de estas combinaciones son ms frecuentes en el sistema nerviosos central y cul es su localizacin precisa, ya que
esto permitir conocer el alcance de sus disfunciones
y sus posibilidades teraputicas.
Los receptores ionotrpicos de la acetilcolina
presentes en cerebro, son ms sencillos que los de
la unin neuromuscular, y estn constituidos solamente por subunidades y . Esta sencillez es slo
aparente pues hay hasta siete subunidades y tres
diferente, que pueden formar mltiples combinaciones.45
Existen dos grandes grupos o tipos de receptores neurales, que se definen con base en la capacidad inhibitoria del veneno de la cobra (Bulgarus
multicinthus), la bungarotoxina, y la capacidad
agonista de la epibatidina, poderoso neurotxico
aislado de la piel de la rana ecuatoriana
Epidedobates tricolor. La epibatidina mantiene cierta semejanza estructural con la nicotina, adems,
es notorio destacar que es uno de los pocos produc-

tos naturales que contiene un tomo de cloro en su

estructura.
El primer gran grupo de los receptores neurales
est constituido exclusivamente por subunidades
7 y 8, que son los nicos que pueden ser
homopentmeros (57 y 58) y se reconocen por
ser inhibidos por la -bulgarotoxina y no ser susceptibles de activacin por epibatidina.
Los receptores del tipo 57, son los ms abundantes y su presencia ha sido descrita en sistema
nervioso perifrico en ganglios simpticos y
parasimpticos, y lmina X de la mdula espinal.
En el sistema nervioso central este tipo de receptores tiene una amplia distribucin, encontrndose
en todos medio/tlamo/estriado/ncleo accumbens,
ncleo geniculado lateral, etc. Recientemente se ha
descrito su presencia en el lbulo temporal e
hipocampo, corteza prefrontal, etc.
En muchos de estos modelos se ha conseguido
demostrar que tienen una localizacin presinptica.
Esta localizacin, junto con el dato de que su permeabilidad a Ca++ es la mayor de todos los receptores nicotnicos, puede explicar su funcin, facilitando o induciendo la propia secrecin o la secrecin
de diferentes transmisores.
Algunos ejemplos son el incremento de la liberacin de acetilcolina en los ganglios simpticos y parasimpticos, y algunas reas de la corteza cerebral y del cerebro. El incremento en la
liberacin de glutamato tambin ha sido demostrado en una serie de ncleos, como el de la
habnula, tlamo, ncleo geniculado lateral, bulbo olfativo, etc. Los receptores 7 presinpticos
pueden igualmente controlar a nivel presinptico
la liberacin de noradrenalina en muchas reas
del cerebro medio.46-48
El segundo gran grupo de receptores neurales es
insensible a la inhibicin por -bulgarotoxina y activado por epibatidina. Es, de hecho, un grupo muy
heterogneo de receptores, donde pueden intervenir las subunidades 2, 3, 4, 5 y 6, y las
subunidades 2, 3 y 4.
Entre las combinaciones ms abundantes se encuentran 3 y 52. La subunidad 4 est ampliamente distribuida por el estriado, donde ejerce un
poderoso control de la secrecin de dopamina. Una
posible explicacin del poder adictivo de la nicotina, reside en su capacidad para liberar dopamina
en el ncleo accumbens y otras zonas de la va de
recompensa cerebral. El incremento de la liberacin de GABA de las interneuronas del estriado y
de otras del tlamo y cerebro medio, as como la
liberacin de noradrenalina del locus coeruleus,
estn bajo el control de los receptores presinpticos
nicotnicos, fundamentalmente conteniendo las
subunidades 42.46,48-50
Rev Mex Neuroci 2005; 6(4)

323

La capacidad de la nicotina de inducir la secrecin

generalizada de casi todos los neurotransmisores, ha
llevado a su utilizacin en pacientes con Alzheimer,
observndose que incrementa su capacidad de atencin y comportamiento inmediato, pero no tiene
efecto sobre la memoria perdida. Aproximaciones similares y bsqueda de agonistas nicotnicos apropiados, se estn realizando en los distintos tipos de
enfermedad de Parkinson y en la demencia con presencia de cuerpos de Lewy3,51
Las tcnicas de biologa molecular han permitido generar ratones mutantes en donde faltan una
o dos de las subunidades de los receptores
nicotnicos. Estos ratones son viables, se reproducen y suplen unas subunidades por otras con gran
facilidad y plasticidad. Los ratones con bloqueo del
gen que codifica la subunidad 4, muestran una
reducida capacidad de unin de epibatidina a cortes de cerebro y la capacidad antinociceptiva de la
nicotina y de la epibatidina muy reducida. Esto confirma la potencialidad de los receptores nicotnicos
que contienen esta subunidad como posibles dianas farmacolgicas en el tratamiento del dolor y la
bsqueda de agonistas especficos y poco txicos.52
Otro aspecto poco destacado del receptor
nicotnico 42, es su sensibilidad a los anestsicos
generales voltiles, que interaccionan con este receptor con mucha ms afinidad que con el receptor
de GABA, el cual era considerado como la principal
diana farmacolgica de estos compuestos. Estrechamente relacionados con el sitio de unin de los
anestsicos voltiles, estn los sitios de unin de
los neuroesteroides, poderosos tranquilizantes naturales y cuya farmacologa est por desarrollarse.3
RELEVANCIA CLNICA
Existen diversas funciones cerebrales en las que
la acetilcolina y sus receptores tienen una funcin
reguladora. Esta funcin se ve ejemplificada de
manera significativa por algunos procesos patolgicos, relacionados con alteraciones en la transmisin colinrgica, principalmente en enfermedades
neurodegenerativas como son la enfermedad de
Alzheimer y Parkinson.
Enfermedad de Alzheimer
En 1976 se hizo pblica la primera anomala
bioqumica clara asociada con la enfermedad de
Alzheimer (EA). Se encontr en el hipocampo y en
la corteza cerebral de los enfermos que la enzima
colina acetiltransferasa (CAT) presentaba niveles
hasta 90% inferiores a lo normal. Esta enzima
cataliza la sntesis de acetilcolina a partir de sus precursores colina y acetilcoenzima A.
La prdida de la actividad de la CAT refleja la
prdida de las terminales nerviosas colinrgicas que
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Rev Mex Neuroci 2005; 6(4)

liberan acetilcolina en esas regiones, dos regiones

cerebrales con alta inervacin colinrgica. Este dficit es inicial en la EA y se correlaciona con el
decremento intelectivo en esta enfermedad.
El ncleo basal de Meynert y los lbulos temporales son las regiones de mayor dficit. Tambin la
colinesterasa (enzima que degrada a la acetilcolina)
y los receptores colinrgicos se encuentran disminuidos.
El receptor muscarnico M2 y los receptores
nicotnicos estn muy alterados, mientras que el receptor muscarnico M1 (presente en el hipocampo)
est relativamente preservado. Otros neurotransmisores, como la serotonina, somatostatina,
norepinefrina, GABA, glutamato y varios de sus receptores, estn invlucrados en la EA.53
Para muchos investigadores, esta grave anomala bioqumica constituye la pista que con mayor
probabilidad apunta hacia la causa de la EA. Tambin sugiere una explicacin para el sntoma cardinal de la enfermedad: la prdida de la memoria. Si
los niveles de CAT en el hipocampo son bajos, el
nivel de la acetilcolina, con toda probabilidad, debe
ser inferior al normal en esa zona.
Abundantes datos sugieren que las terminales
colinrgicas del hipocampo son de importancia crtica para la formacin de la memoria, por lo tanto,
es plausible emitir la hiptesis de que algunos de
los defectos cognitivos de la EA son resultados directos de la reduccin de la neurotransmisin dependiente de la acetilcolina.53
Enfermedad de Parkinson
El Parkinson es una enfermedad que afecta, sobre todo, al movimiento. Se caracteriza por tres sntomas principales: temblor, rigidez (falta de flexibilidad de los msculos) y bradicinesia (dificultad
para iniciar el movimiento, con lentitud y torpeza
de los movimientos voluntarios). Cada uno de estos
sntomas pueden aparecer solos o en combinaciones con los otros en las primeras etapas de la enfermedad, y tambin pueden presentarse otros sntomas, como salivacin excesiva, trastornos en la
escritura, trastornos en el equilibrio al ponerse de
pie y al caminar, presencia de grasa excesiva en la
piel, etc.
A pesar de lo mucho que se ha estudiado esta
enfermedad, no se sabe su causa. Se cree que es
multifactorial, involucrando factores ambientales y
genticos. Se ha encontrado que hay un desequilibrio qumico en la produccin de dopamina, y las
neuronas que la producen en los ganglios basales
se van degenerando, especialmente las que se encuentran en la sustancia negra. La dopamina es
importante para regular el movimiento del cuerpo.
Adems de las clulas que producen dopamina, se

afectan otras que producen serotonina,

norepinefrina y acetilcolina.54
Tambin se ha encontrado que las clulas
dopaminrgicas en el rea ventral tegmental adyacente a la zona compacta de la sustancia negra, estn involucradas en la patofisiologa de la EP.54 Esta
rea da origen a la va mesolimbicocortical, que
proyecta reas corticales (rea frontal medial) y reas
lmbicas (ncleo accumbens, amgdala, corteza
cingulada, hipocampo, circunvolucin paraolfatoria
y sptum).
Esta prdida celular resulta en una reduccin de
19% de la dopamina dentro de la convexidad lateral de la regin prefrontal.54 En primates, esta prdida dopaminrgica produce trastornos en la inhibicin y en programas de alternancia espacial.55
A pesar que la patologa primaria de la EP es la
degeneracin de la proyeccin dopaminrgica al estriado, no todos los sntomas de estos pacientes se
atribuyen a la prdida de dopamina nigroestriatal.
Existen otros sistemas neuroqumicos que se encuentran afectados como son clulas noradrenrgicas en
el locus ceruleus, neuronas serotoninrgicas en el
ncleo del raf, acetilcolina por lesiones en el sistema septohipocmpico y de la sustancia innominada.
A nivel cortical, se ha reportado una reduccin
de somatostatina.54 La reduccin de acetilcolina y de
sus enzimas en el ncleo basal de Meynert ha sido
asociada con los trastornos demenciales.55 En relacin con los otros neurotransmisores, hasta la fecha
no se ha establecido una relacin clara entre estos
cambios bioqumicos y la sintomatologa clnica. Sin
embargo, con base en datos que se han obtenido
en la investigacin con animales, se ha sugerido que
la alteracin selectiva de los sistemas colinrgicos
podra causar trastornos en la atencin, depresin
y un deterioro intelectual.55,56

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fosfolipasa C; SNC, Sistema Nervioso Central; ATP,
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CAT, colina acetiltransferasa; AC, acetilcolina;
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[3H]-4-DAMP; CREB, elemento de unin de respuesta a AMPc; IP3,1, 4, 5-trifosfato de inositol;
rIP3, Receptor a 1, 4, 5-trifosfato de inositol; enfermedad de Alzheimer (EA); Enfermedad de
Parkinson (EP).