El dolor participa en el sistema integral de defensa animal mediante una
estructura anatmica propia, cuya funcin es asegurar que el estmulo nocivo se perciba con rapidez y desencadene una sensacin suficientemente repulsiva y desagradable como para que el individuo desarrolle reflejos inmediatos de rechazo. La analgesia precoz cumple esencialmente 2 funciones: en primer lugar, evita el sufrimiento innecesario y la cascada de cambios hemodinmicos y homeostticos que provoca en el organismo la estimulacin aguda, y en segundo lugar, evita la posible cronificacin del proceso y previene las complicaciones derivadas de una excesiva y prolongada inhibicin psicomotora que puede ser motivo de un rpido y progresivo deterioro de la funcin. En el dolor agudo se involucran diversos mecanismos que sensibilizan al sistema nervioso, amplifican el dolor y hacen que el sntoma se dilate en el tiempo y en el espacio; por eso, la combinacin de frmacos analgsicos actuando sobre distintas dianas pareca que empricamente debera ser una buena herramienta para mejorar el equilibrio fisiolgico del organismo y optimizar la eficacia de la propia analgesia. Esto qued plenamente demostrado en el cuidado del paciente recin operado, donde es una prctica habitual aconsejar combinaciones de analgsicos segn una rutina que se denomina analgesia multimodal y que actualmente participa en todos los protocolos de analgesia postoperatoria. Esta estrategia tambin se utiliza por los especialistas en dolor crnico que manejan la combinacin de frmacos como una rutina para optimizar la eficacia de la analgesia; por tanto, se puede afirmar que la combinacin de frmacos es una prctica bien conocida y muy extendida, gracias a su demostrada rentabilidad teraputica, y se utiliza habitualmente tanto en anestesia como en analgesia. La eleccin de una determinada combinacin farmacolgica no es casual ni caprichosa. Segn el concepto de lo adecuado, para el tratamiento del dolor bastara con unir molculas con mecanismos analgsicos efectivos y diferentes. Pero aunque esencialmente idneo, esto no es suficiente. Se necesita, adems, que estos productos no compitan metablicamente, que su farmacodinamia sea compatible y que la accin analgsica de ambos se sume. Fuera del ambiente hospitalario hay un reto ms: que la administracin de ambos frmacos sea lo ms cmoda y fcil para el paciente; con este ltimo objetivo, se elaboran galnicas con la combinacin de dosis fijas de las molculas. Estas frmulas exigen adems una premisa accesoria: que las caractersticas fsicas de ambos frmacos permitan su fusin galnica. Aun as, y elegida la formula deseada, es necesario buscar otros beneficios ms slidos, ya que la simple suma de las actividades analgsicas de las molculas slo justificara la comodidad de administracin. La sinergia farmacolgica tras la administracin conjunta de 2 molculas implica que el efecto resultante supera la simple suma del efecto de los 2
frmacos cuando se aplican aisladamente. Por lo tanto, la existencia de
sinergia analgsica entre las molculas justifica suficientemente cualquier esfuerzo y trabajo galnico. La sinergia potencia la efectividad de la mezcla y permite utilizar dosis menores de cada frmaco sin menoscabar la eficacia, mejorando as la seguridad. En analgesia, el concepto del balance adecuado entre efectividad y seguridad es primordial y, aunque la calidad del tratamiento aplicado se mide segn el alivio conseguido, el confort se evala teniendo en cuenta la combinacin entre eficacia analgsica y la ausencia o mnima presencia de efectos secundarios, siendo primordial en el tratamiento del paciente con dolor agudo. En este sentido, parece claro que la bsqueda de las dosis mnimas eficaces de cada frmaco es una premisa necesaria para plantear la combinacin de dosis idnea. Esta bsqueda es fruto de la investigacin, pero se debe corroborar por la experiencia clnica, la opinin de los expertos y las evidencias publicadas. Una vez sentadas las bases para considerar aceptable la combinacin de 2 frmacos sinrgicos, su utilizacin en frmulas galnicas con dosis fijas y ptimas ayuda a la racionalizacin del tratamiento y a la simplificacin de su administracin. Hay varios ejemplos de combinaciones de analgsicos a dosis fijas en el mercado espaol; todos ellos gozan de excelente aceptabilidad, tanto por parte de los profesionales como por parte de los pacientes, mejorando el cumplimiento teraputico. En este artculo se revisa la combinacin de ibuprofeno, un antiinflamatorio no esteroideo (AINE), sin duda el ms utilizado en analgesia por su excelente ratio de eficacia/seguridad, y la codena, un opiceo menor, frmaco paradigmtico del segundo escaln del ya conocido protocolo analgsico de la Organizacin Mundial de la Salud. Revisin histrica de la combinacin de antiinflamatorios no esteroideos con opiceos Ningn agente analgsico es perfecto y no puede tratar todos los tipos de dolor. Cada producto tiene algunas ventajas y tambin desventajas en comparacin con los dems y, por lo tanto, los resultados clnicos podran mejorarse con la combinacin de algunos de ellos. Una combinacin galnica es ms efectiva cuando se emplean frmacos que actan por mecanismos analgsicos diferentes y, sobre todo, si son sinrgicos 1, lo que implica inhibir la nocicepcin en distintos lugares de su transmisin o percepcin; de esta forma, la combinacin de molculas puede proporcionar un alivio ms eficaz para un espectro ms amplio de dolor y, adems, reducir los efectos adversos farmacolgicos. No hace muchos aos que se descubri que el mecanismo de accin de los AINE iba ligado a la inhibicin de la sntesis de prostaglandinas 2; desde entonces, estos frmacos se haban considerado el ejemplo del analgsico perifrico. Estudios recientes han demostrado que, adems de su accin perifrica, tambin ejercen su efecto antinociceptivo actuando sobre el sistema
nervioso central (SNC)3 y, especialmente, en la mdula espinal4. La accin
central de los AINE se achac, en principio, a una actividad antiprostaglandnica central5 y aunque esto parece indudable, posteriormente se ha comprobado que tambin estn involucrados otros mecanismos de neuromodulacin no ligados a la inhibicin de la ciclooxigenasa (COX) en el SNC6,7. A partir de estos nuevos descubrimientos, los AINE se perfilan como analgsicos de accin mixta, central y perifrica, ampliando de forma notable sus indicaciones teraputicas en dolor. Actualmente, han tomado relevancia los mecanismos analgsicos centrales mediante los que actan los AINE, sobre todo despus de haberse descrito las importantes acciones neuroprotectoras que tienen estos frmacos sobre el SNC, al neutralizar los efectos neurotxicos que ejercen ambas isoenzimas de la COX, tanto la COX-1 como la COX-2, sobre las estructuras de la mdula espinal 8,9. Estos mecanismos centrales puede ser la explicacin de la distinta potencia analgsica que muestran los AINE. Basndose en este hecho, McCormack 7 estratifica este grupo de frmacos segn su eficacia y sita a ibuprofeno dentro del grupo de los AINE con mayor potencia analgsica. Bien es verdad que esto no era una novedad, ya que antes de esa publicacin y desde su descubrimiento hace ya muchos aos10, la eficacia analgsica del ibuprofeno era bien conocida y referida en multitud de trabajos clnicos11-14. Siguiendo el camino inverso, inicialmente los opiceos se consideraron como analgsicos de exclusiva accin central. El mecanismo de accin analgsica de los opiceos se debe a su unin a unos receptores especficos cuya ocupacin produce una profunda analgesia. Esta hiptesis era ya antigua y ampliamente barajada por los investigadores desde haca muchos aos 15, pero los receptores no se consiguieron aislar hasta 1989 16. De la misma forma, los ligandos naturales de estos receptores, denominados endorfinas, que eran conocidos desde haca tiempo17, no se pudieron codificar hasta aos despus, en 1993. Hasta entonces, se crea que los receptores opiceos estaban confinados al SN y, por tanto, slo era all donde estos frmacos deberan ejercer su accin analgsica, y aunque ya se saba que haba actividad opicea fuera del SNC (ganglio de la raz dorsal) 18, no fue hasta 1990 cuando Stein et al19 describen receptores opiceos en las terminaciones nerviosas de las aferentes nociceptivas, detallando la sobreexpresin de estos receptores en los tejidos inflamados, evidenciando la eficacia analgsica de los opiceos aplicados perifricamente20 en condiciones de inflamacin. De esta forma, los opiceos tambin se pueden considerar frmacos de accin mixta (central y perifrica) e incluso interactuar de forma beneficiosa durante el proceso inflamatorio perifrico, dndose as fuertemente la mano con los otros analgsicos conocidos, los AINE. La codena es un opiceo dbil, cuya pobre accin analgsica es conocida desde hace muchos aos21. Desde la descripcin inicial, en las primeras publicaciones en que se realizaron curvas de dosis/eficacia, se observ que la codena tena un efecto de saturacin a partir de los 60 mg por va parenteral y, a partir de estas dosis, no se consegua disminuir el umbral del dolor aunque se
aumentara su dosis. Adems, este efecto "techo" se produca cuando slo se
haba conseguido un descenso del 50% del umbral del dolor, por lo que se le consider como un analgsico opiceo dbil o de baja potencia. A pesar de estas limitaciones, la codena mostraba un perfil idneo para los dolores suaves moderados, ya que su seguridad era mayor que la de los opiceos ms potentes22,23. Buscando mejorar su potencia, pronto se empezaron a utilizar mezclas de codena con otros analgsicos, y como hasta hace pocos aos se consideraba a los AINE como frmacos de accin nicamente perifrica y los opiceos de accin central exclusiva, su combinacin resultaba de una lgica incuestionable, suponiendo que el resultado de la unin de estos 2 mecanismos dara como resultado una sinergia analgsica muy completa 24. En concreto, se empezaron a utilizar combinaciones con el cido acetilsaliclico y el paracetamol, mezclas que incluso sirvieron posteriormente como el gold standar para estudios comparativos con otros frmacos analgsicos para el dolor leve-moderado25. Pero la historia de la combinacin de analgsicos para potenciar su accin era antigua. Prcticamente, desde que Bayer comercializ la aspirina se buscaron fusiones con otros productos para mejorar su tolerabilidad, disminuir los efectos indeseables o mejorar su eficacia. La combinacin de acido acetilsaliclico y cafena fue la pionera en la combinacin de frmacos antinociceptivos, y poco despus aparecieron mezclas de paracetamol con codena y cafena. Las primeras experiencias se publican en modelos de dolor agudo 26,27 y concluyen que la mezcla de estos 2 frmacos supera los resultados antinociceptivos de los mismos productos individualmente. En los ensayos iniciales, las dosis empleadas de los frmacos eran muy bajas, 300 mg de paracetamol ms 20 mg de codena, por lo que se destacaba que la incidencia de efectos secundarios era mucho menor que la de los frmacos aislados. Muchos aos despus de utilizar galnicas que contenan estas mezclas, se lleg a la conclusin de que estas combinaciones constituyen una estrategia til que consigue varios objetivos: por un lado, la mayor comodidad para el paciente; por otro, mejorar el cumplimiento teraputico y simplificar la prescripcin, y finalmente, lo ms importante, mejorar la eficacia sin incrementar los efectos adversos y minorizar los efectos adversos sin menoscabar la eficacia28. La combinacin de paracetamol y codena, que a pesar de los aos de uso y del hecho que se cuestione su efectividad 29-31 sigue siendo muy utilizada, e incluso en algunos hospitales de Estados Unidos se emplea como referente y estndar para el dolor durante el perodo de posciruga obsttrica, y ha evidenciado ser eficaz tanto tras cesrea y episiotoma como para otras intervenciones perineales en la mujer 29. Sin embargo, muchos autores cuestionan su utilizacin y han demostrado fehacientemente que no proporciona ms alivio que un AINE aislado del tipo del ibuprofeno o naproxeno30-32. Una situacin similar ocurre cuando se compara un AINE aislado con la mezcla de paracetamol e hidrocodona, un opiceo no
comercializado en Espaa, no apreciando diferencias en eficacia analgsica
entre los 2 grupos33; e incluso hay estudios que no encuentran diferencias entre el paracetamol aislado y la mezcla de paracetamol con hidrocodona 34. Es muy posible que la escasa efectividad de estas mezclas se deba a que se utilizan frmacos con mecanismos de accin no claramente sinrgicos. En una revisin reciente, la mezcla de paracetamol con oxicodona puede mejorar la eficacia de la oxicodona aislada 35, pero con un comportamiento psicofarmacolgico similar entre la mezcla de paracetamol con hidrocodona y de paracetamol con oxicodona36; es decir, en estos estudios se observa una eficacia escasamente sumativa (no sinrgica) entre las 2 combinaciones. Esto hace pensar que mejor que combinar 2 frmacos de accin fundamentalmente central, parecera ms adecuado la combinacin de paracetamol con otros antiinflamatorios de accin perifrica 37,38, ocurrencia que ya se haba demostrado eficaz hace mucho tiempo 39, o bien buscar la combinacin de un AINE con accin antiprostraglandnica perifrica, como el ibuprofeno, con un opiceo ms o menos potente40, simulando la analgesia multimodal cuya eficacia es incuestionable41. La combinacin de un opiceo con ibuprofeno ya se sabe que es muy eficaz en dolor agudo 42,43, aportando mayor confort a los pacientes, y es un hecho constatado que la combinacin de ibuprofeno/oxicodona es mucho ms eficaz que la mezcla de paracetamol/ oxicodona o de paracetamol/hidrocodona 44 (fig. 1), siendo la adicin del AINE, en este caso el ibuprofeno, la que marca las diferencias entre los grupos.
Figura 1 Comparacin de una mezcla
con la de oxicodona/paracetamol e
de oxicodona/ibuprofeno hidrocodona/paracetamol,
segn estudio de Litkowski et al 40. TOTPAR6: alivio total
dolor a las 6 h; SPID6: suma de diferencias en escala dolor durante 6 h.
del del
Investigacin y evidencias de la efectividad analgsica de la combinacin
de ibuprofeno y codena As pues, hay suficientes razones para afirmar que la mezcla de un frmaco opiceo con un AINE de gran potencia analgsica, como el ibuprofeno, cumple con los criterios idneos para conseguir una buena combinacin de mejor eficacia antihiperalgsica. El sinergismo entre el ibuprofeno y un frmaco opiceo parece evidente40,42-44. Como consecuencia de este efecto analgsico mejorado es posible utilizar dosis ms bajas y, por tanto, disminuir la incidencia de los efectos adversos individuales de los frmacos 45, con lo que se gana en confort analgsico. En la dcada de los ochenta, varios autores experimentaron con la combinacin de ibuprofeno con codena 46-49, evidenciando que la combinacin era ms eficaz que la codena aislada 46,47 (fig. 2) y que los pacientes que tomaron la mezcla consuman menos analgesia accesoria que los que tomaron codena sola46. En otro estudio que comparaba distintas dosis de ibuprofeno mezcladas con distintas dosis de codena frente a aspirina y placebo, se observ que cualquiera de las combinaciones utilizadas (ibuprofeno/codena: 200/15, 400/30 y 800/60) era ms eficaz que el placebo y que la aspirina administrada en dosis analgsica (fig. 3), sin encontrar grandes diferencias entre las distintas combinaciones probadas pero evidenciando que la que contena las dosis de 400 mg de ibuprofeno y 30 mg de codena era la que mostraba el mejor balance entre eficacia y seguridad 48. En otro estudio, se demuestra que la combinacin de ibuprofeno y codena supera en eficacia a la de aspirina con codena; en este estudio, en ambos grupos de tratamiento se utilizaron las mismas dosis de codena 50, y se comprueba que adems de mejorar la eficacia hay una menor incidencia de efectos secundarios en el grupo de ibuprofeno. Mc-Quay et al 51, en un estudio cruzado sobre un modelo clnico de dolor agudo en ciruga del tercer molar, comparan la mezcla de ibuprofeno y codena frente a ibuprofeno solo, y encuentran que la adicin de 20 mg de codena a una dosis fija de ibuprofeno no slo mejora la eficacia analgsica del AINE, sino que, adems, la diferencia se ampla con el uso repetido y continuado del tratamiento, lo que permite predecir que esta mezcla es un producto idneo para su uso crnico (fig. 4). En otro estudio cruzado posterior, el mismo grupo realiza un estudio que compara la combinacin de ibuprofeno con codena con otra de paracetamol con codena, aprecindose significativas diferencias a favor del grupo de ibuprofeno 52, sin que hubieran diferencias en la incidencia de efectos adversos entre los 2 grupos. Resultados similares obtienen Quiding et al 53, que comparan tambin ibuprofeno y su combinacin con codena en un modelo de dolor crnico en pacientes con
coxartrosis, observando el mismo comportamiento descrito por McQuay et al en
el sentido de que la eficacia de esta combinacin de frmacos mejora despus de dosis repetidas.
Figura 2 Estudio doble ciego, aleatorizado y de dosis nica en
113 pacientes sometidos a una episiotoma. Ibuprofeno + codena es ms eficaz que codena y placebo. Tomada de Norman et al46.
Figura 3 Estudio de eficacia de varias mezclas de ibuprofeno
+ codena, frente a aspirina y placebo. Tomada de Frame et al48.
Figura 4 Estudio doble ciego, aleatorizado, cruzado y de dosis mltiple en
pacientes sometidos a ciruga dental, comparando la eficacia de ibuprofeno + codena, amplindose las diferencias a partir de la segunda dosis. Tomada de McQuay et al51.