ACTUALIZACIN EN

PSICOFARMACOLOGIA
HERNAN SILVA
JUANA VILLARROEL

EVOLUCION DE LA
PSICOFARMACOLOGIA
PRIMERA GENERACION: Descubierta por
azar (tricclicos al buscar nuevos
antipsicticos, IMAOS al buscar
antituberculosos, neurolpticos al buscar
antidepresivos)
NUEVA GENERACION: Frmacos
descubiertos por diseo a partir de objetivos
moleculares (ISRS, antipsicticos atpicos)

Neurotransmisores y
Comportamiento
Serotonina

Noradrenalina
Ansiedad,
Ansiedad,
Irritabilidad
Irritabilidad

Vigilancia

Motivacin
Motivacin

Estado
Estado de
de
Animo,
Animo,
Emocin,
Emocin,
Funcin
Funcin
Cognitiva
Cognitiva

Impulso

Apetito,
Apetito,
Libido,
Libido,
Agresividad
Agresividad

Placer,
Vitalidad
Dopamina

Neurotransmisores y
Sntomas Clnicos en Depresin
Serotonina

Noradrenalina
Apata,
Falta de
Inters

Ansiedad
Ansiedad

Tensin,
Irritabilidad

Estado
Estado de
de
Animo,
Animo,
Pensamientos
Pensamientos

Falta
Falta de
de
Energa
Energa

Apetito,
Apetito,
Libido
Libido

Anhedonia
Dopamina

DISEO DE FARMACOS
Diseo de nuevas molculas
Estudios en animales: seguridad, actividad
neuroqumica
Estudios en seres humanos: seguridad
Estudios abiertos
Estudios controlados versus placebo
Estudios comparativos con otros frmacos
Aprobacin y comercializacin

NECESIDAD DE ESTUDIOS
CON PLACEBO
Alta respuesta a placebo en patologas
como dolor, depresin y ansiedad
Dificultad para separar respuesta a
placebo de respuesta teraputica
Aspectos ticos

MEDICION DE RESPUESTA
Reduccin de puntaje inicial en escalas de
sntomas
Respuesta: reduccin al 50% del puntaje
inicial (Hamilton, PANSS, BPRS)
Remisin: reduccin a un puntaje mnimo,
clnicamente significativo (Hamilton <7
puntos)

GENERALIZACIN DE
RESULTADOS
Los estudios clnicos entregan datos
estadsticos de respuesta
La extrapolacin al caso individual es un clculo
de probabilidades
Son el marco de referencia para tratar el caso
individual
Los pacientes de los estudios clnicos difieren
de las poblaciones reales de pacientes
Utilidad de los estudios naturalsticos

FARMACOS ORIGINALES Y
DE COPIA

Control de calidad
Mercado internacional de frmacos
Formulacin y excipientes
Estudios de equivalencia: qumica y
clnica
Organismos reguladores
Costos y accesibilidad

QUIEN PRESCRIBE EN
CHILE?

Amigos, vecinos, el peluquero

El dependiente de la farmacia
El mdico general
El mdico psiquiatra

CUANDO INDICAR FARMACOS

O PSICOTERAPIA?
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.

Urgencia de la situacin y de la consulta (pnico)

Severidad de los sntomas (melancola)
Significados atribuidos al motivo de consulta (prejuicio
dualista del paciente)
Aparicin del cuadro como una reaccin
Incapacidad para el trabajo psicoteraputico (pacientes
concretos)
Disposicin del paciente a una actitud activa (pacientes
pasivos)
Ideologa del paciente (naturistas, miedo a dependencia)
Esfuerzos y resultados esperados (relacin costo beneficio)

Lagomarsino AJ, 2004

ANTIDEPRESIVOS

ACCIONES DE CORTO Y LARGO

PLAZO DE LOS ANTIDEPRESIVOS

ANTIDEPRESIVOS

Tricclicos: imipramina, amitriptilina, clomipramina,

desipramina
ISRS: fluoxetina, sertralina, paroxetina, citalopram,
fluvoxamina, escitalopram
Inhibidores selectivos de recaptura de NA y DA:
reboxetina, bupropion
De accin mixta: mirtazapina, venlafaxina,
milnacipram, duloxetina

ANTIDEPRESIVOS
TRICICLICOS

Por tres dcadas fueron el principal

tratamiento de la depresin
Los nuevos antidepresivos son mejor
tolerados pero no son ms eficaces
Son frmacos sucios por afectar mltiples
receptores (relacin con eficacia?)
Riesgo de efectos cardacos adversos,
agravan arritmias, fatales en sobredosis
Eficaces para tratar el dolor y econmicos

EFECTOS ANTICOLINERGICOS DE
LOS ANTIDEPRESIVOS TRICICLICOS

Sequedad de boca
Confusin
Trastornos de la memoria
Visin borrosa
Empeoramiento del glaucoma
Retencin urinaria
Estreimiento
Hipotensin ortosttica

INHIBIDORES SELECTIVOS
DE SEROTONINA (ISRS)
Tienen diferente inicio de accin, tolerabilidad y
grados de eficacia en diferentes sntomas
Efectos secundarios a corto y medio plazo y se
desarrolla tolerancia a ellos
La tolerabilidad y eficacia varan de un paciente a
otro
Parecen ser menos eficaces en depresiones
severas
Parecen tener agotamiento de eficacia en
intervalos teraputicos prolongados

ISSR Y EFECTO SOBRE

RECEPTORES
Estimulacin 5HT1: efecto
antidepresivo y ansioltico
Estimulacin 5HT2: agitacin,
nerviosismo, insomnio, disfuncin
sexual
Estimulacin 5HT3: nuseas, vmitos,
cefaleas

EFECTOS TERAPEUTICOS DE
ISRS
Depresin: desinhibicin de la va a la
corteza prefrontal
TOC: desinhibicin de la va a los
ganglios basales
Trastorno de pnico: desinhibicin de la
va a la corteza lmbica y al hipocampo
Bulimia: desinhibicin de la va al
hipotlamo

SINDROME DE DISCONTINUACION
DE LOS ISRS
CUADRO CLINICO: FACTORES DE RIESGO:
mareo, nuseas,
utilizar ISRS de vida corta
letargia, temblores,
(paroxetina, venlafaxina),
parestesias, cefalea,
presentacin de efectos
insomnio, sueos
secundarios, escasa
vividos, dificultad de
respuesta teraputica,
concentracin,
tratamientos prolongados
ansiedad, depresin.

SINDROME SEROTONINERGICO
Diarrea, inquietud, ansiedad
Hipomana, hiperreflexia, taquicardia
Mioclonas, convulsiones, fiebre,
midriasis
Prdida de conciencia, pupilas
dilatadas y fijas, status epilptico,
colapso cardiovascular, muerte

FLUOXETINA
CARACTERISTICAS

Vida media de eliminacin prolongada (p)

Inhibicin de enzimas hepticas (p)
Inicio lento de la accin antidepresiva (I)
Puede causar ms agitacin y reacciones
dermatolgicas adversas (I-II)
Menor riesgo en interrupcin de tratamiento (I)
Probablemente segura en embarazo y lactancia (III)
Patrn de prescripcin ms estable en atencin
primaria (III)
(p=sanos; I=est.aleatorios o meta-anlisis; II=est.natural.; III=inf.casos)

FLUOXETINA
CONSEJOS PRACTICOS

til en depresin atpica

Evitar si hay insomnio, agitacin o disfuncin sexual. Aunque es
considerada activadora hay buenos resultados en depresin
con ansiedad
FDA indica en depresin, TOC, bulimia
En pnico debe tener tratamiento concomitante y partir con
dosis bajas
Eficacia en TOC (60-80 mg/da) y trastornos del espectro
obsesivo compulsivo: tricotilomana, dismorfofobias
Eficacia en bulimia, anorexia nerviosa, t. lmite, s. premenstrual,
en obesidad slo en el corto plazo

Rosenbaum JF, Tollefson GD. En Schatzberg AF, Nemeroff CD. Textbook of Psychopharmacology 2004

PAROXETINA
CARACTERISTICAS
Inhibicin de enzimas hepticas (p)
Posiblemente ms sedacin y disfuncin
sexual (II)
Posiblemente mayor aumento de peso en el
largo plazo (I)
Ms probabilidad de sndrome de
discontinuacin (I-II)
(p=sanos; I=est.aleatorios o meta-anlisis; II=est.natural.; III=inf.casos)

PAROXETINA
CONSEJOS PRACTICOS

Efectos anticolinrgicos leves, menos selectivo para

acetilcolina. Eliminacin rpida y sndrome de discontinuacin
Indicacin FDA para depresin, pnico, TOC, trastorno de
ansiedad generalizada
Considerar en estados mixtos ansiedad-depresin
Bien tolerado en pnico. Efectiva en ansiedad generalizada y
fobia social
Posible menor viraje a mana. Estudios en poblacin geritrica
indican buena respuesta
Evitar en hipersomnia, o si se quiere evitar disfuncin sexual
En nios y adolescentes podra incrementar tendencias
suicidas (?)

Herr KD, Nemeroff CD. En Schatzberg AF, Nemeroff CD. Textbook of Psychopharmacology 2004

SERTRALINA
CARACTERISTICAS
Inhibicin poco importante de enzimas
hepticas (p)
Relativamente segura en lactancia (II)

(p=sanos; I=est.aleatorios o meta-anlisis; II=est.natural.; III=inf.casos)

SERTRALINA
CONSEJOS PRACTICOS

Escasas interacciones, mayor seguridad. Menos selectivo para

dopamina
Aprobada por la FDA para depresin, TOC, estrs
postraumtico, TOC peditrico, pnico y sndrome
premenstrual
til en depresin atpica
Eficaz en TOC adulto e infantil sobre 150 mg/da
Puede ser activador y panicognico en T. de Pnico
Causa ms diarrea
Evitar si hay muchos sntomas gastrointestinales, agitacin,
insomnio o si desea evitar disfuncin sexual

Shim J, Yonkers KA. En Schatzberg AF, Nemeroff CD. Textbook of Psychopharmacology 2004

FLUVOXAMINA
CARACTERISTICAS

Inhibicin de las enzimas hepticas (P)

Menor tolerabilidad, especialmente en dosis
altas (I)
Efectos secundarios gastrointestinales ms
graves (II)
Posiblemente menor disfuncin sexual (I)

(p=sanos; I=est.aleatorios o meta-anlisis; II=est.natural.; III=inf.casos)

FLUVOXAMINA
CONSEJOS PRACTICOS

Aprobado por la FDA para TOC. Bien tolerado en pnico

til en casos mixtos de ansiedad depresin
Eficaz en TOC de adultos y nios y adolescentes en dosis de
50-300 mg/da
Eficaz en otros trastornos de ansiedad: estudios en pnico,
ansiedad social y estrs postraumtico
Parece producir menos disfuncin sexual
Algunos efectos de abstinencia y gastrointestinales

Fairbanks JM, Gorman JM. En Schatzberg AF, Nemeroff CD. Textbook of Psychopharmacology 2004

CITALOPRAM
CARACTERISTICAS

No produce una inhibicin importante

de las enzimas hepticas (P)
Posiblemente menos seguro en
sobredosis (III)

(p=sanos; I=est.aleatorios o meta-anlisis; II=est.natural.; III=inf.casos)

CITALOPRAM
CONSEJOS PRACTICOS

El ISRS ms selectivo. Bien tolerado

Eficaz y bien tolerado en depresin
Eficaz en TOC, pnico y ansiedad generalizada
Estudios en ansiedad en demencia
Parece presentar menos disfuncin sexual que otros ISRS
Evitar en agitacin y trastornos del sueo

Rosenboom PH, Kalin NH. En Schatzberg AF, Nemeroff CD. Textbook of Psychopharmacology 2004

ESCITALOPRAM
S-enantimero de citalopram, ms potente.
Tambin altamente selectivo y bien tolerado
Eficaz en tratamiento de la depresin
Estudios iniciales indican buen efecto en ansiedad
generalizada
Estudios en curso en otros trastornos de ansiedad
Es ms activador que citalopram

Rosenboom PH, Kalin NH. En Schatzberg AF, Nemeroff CD. Textbook of Psychopharmacology 2004

INHIBIDORES SELECTIVOS
DE RECAPTURA DE NA Y DA

Tienen efecto activador, aumento de

la energa
Por lo general se emplean en
asociacin, para mejorar la respuesta
obtenida con un ISRS o un ISRSN
No producen disfuncin sexual

BUPROPION

Inhibe recaptura de dopamina y noradrenalina y

quiz acta en vas nicotnicas.
Efecto estimulante. til en dficit atencional y como
antitabquico
No produce disfuncin sexual, no induce aumento
de peso (puede ayudar a reducirlo en bulimia)
Inducira menos virajes a mana (uso en depresin
bipolar)
Podra agravar depresiones con agitacin
Puede inducir convulsiones en dosis altas
Frecuente uso asociado a ISRS

Hudziak J, Rettew D. En Schatzberg AF, Nemeroff CD. Textbook of Psychopharmacology 2004

REBOXETINA

Inhibe la recaptura de noradrenalina

Es un antidepresivo activador
Produce efectos adrenrgicos:
sequedad de boca constipacin,
retardo miccional
Frecuente uso asociado a ISRS

INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTURA

DE SEROTONINA Y NORADRENALINA (ISRNS)

Dos efectos mejor que uno?

Los ISRS parecen ser menos efectivos que los
tricclicos en depresiones ms severas
Los ISRNS se asocian a mayores cifras de remisin
Serotonina y noradrenalina modulan vas
descendentes del dolor. Los tricclicos son eficaces
en esa indicacin
Resultados del START-D revelan respuesta en 47%
y remisin en 28% de casos tratados con
citalopram (n=2.876)

Am J Psychiatry. 2006;163(1):28-40

VENLAFAXINA

Tan potente como los tricclicos pero mejor tolerado

En dosis baja inhibe recaptura de serotonina, en
dosis media de noradrenalina y en dosis elevadas
tambin de dopamina
Probablemente ms eficaz que ISRS en depresin,
sobre todo con ansiedad
Eficaz en T. Ansiedad Generalizada
Eficaz en doble depresin (Distimia + D. Mayor)
Limitacin: nuseas al inicio de tratamiento,
hipertensin arterial

Thase MA, Sloan D. En Schatzberg AF, Nemeroff CD. Textbook of Psychopharmacology 2004

MIRTAZAPINA

Antidepresivo noradrenrgico y serotoninrgico

especfico (NaSSA)
Antagoniza receptores 5-HT2 (no disfuncin
sexual), 5-HT3 (no nusea o vmito), alfa-2
(aumento 5-HT y NA). Efecto neto en 5-HT1. Alta
afinidad por H1 (sedacin y aumento de peso)
Emplear para evitar disfuncin sexual, en
jaquecosos
Util en pacientes con bajo peso, insomnio, ansiedad
(ej. cancerosos)
Limitacin: aumento de peso y sedacin

Flores BH, Schatzberg AF. En Schatzberg AF, Nemeroff CD. Textbook of Psychopharmacology 2004

DULOXETINA

Dual, efecto NA/5-HT ms balanceado

Modesto efecto DA
Eficaz en cuadros depresivos con dolor
y fibromialgia, colon irritable
Efectos colaterales: nusea, ansiedad,
presin arterial?

Greden JF. En Schatzberg AF, Nemeroff CD. Textbook of Psychopharmacology 2004

MILNACIPRAN

Dual, efecto NA ms marcado

Modesto efecto DA
Eficaz en cuadros depresivos con dolor
y fibromialgia, colon irritable
Efectos colaterales: nusea, ansiedad,
presin arterial?

Greden JF. En Schatzberg AF, Nemeroff CD. Textbook of Psychopharmacology 2004

CONCLUSIONES
Los mecanismos de accin de los antidepresivos
pueden explicar sus efectos teraputicos y
colaterales
El conocimiento del perfil teraputico y de seguridad
de los antidepresivos posibilita elegir las mejores
opciones para cada paciente en particular
No hay un antidepresivo que sea ideal para todos
los pacientes
Pero hay pacientes que respondern mejor a uno u
otro antidepresivo

CONCLUSIONES
Si bien todava los tratamientos antidepresivos
se basan en el efecto sobre sistemas de
neurotransmisin, la prxima generacin de
antidepresivos se dirigir a los sistemas
neuroendocrinos relacionados con el estrs
El futuro prximo es de la farmacogenmica
La terapia gnica llegar a la psiquiatra como
al resto de la medicina, modificando
profundamente las terapias de la depresin

ANTIPSICTICOS

CARACTERISTICAS DE
LOS NEUROLEPTICOS

Los efectos antipsicticos y los efectos adversos

estn estrechamente unidos
El 60% de los pacientes que toman neurolpticos
en dosis adecuadas presenta S.E.P. graves
La disquinesia tarda tiene incidencia de 5% anual
en pacientes que reciben neurolpticos
El 50% de los esquizofrnicos tratados con
neurolpticos tiene sntomas persistentes o
residuales

MECANISMOS DE ACCION
DE LOS NEUROLEPTICOS

Bloqueo de receptores D2 en sistema

lmbico: efecto antipsictico
Bloqueo de receptores D2 en el estriado:
efectos extrapiramidales
Bloqueo de receptores D2 del eje
hipotlamo hipofisiario: hiperprolactinemia
A dosis teraputicas bloquean ms del 70%
de los receptores D2 de ganglios basales

LIMITACIONES DE LOS
NEUROLEPTICOS

Tienen escaso efecto sobre los

sntomas negativos de la esquizofrenia
e incluso pueden agravarlos
Tienen efecto limitado sobre los
sntomas afectivos de la esquizofrenia
No mejoran los sntomas cognitivos de
la esquizofrenia

NEUROLPTICOSS

Haloperidol
Tioridazina
Clorpromazina
Pimozida

CARACTERISTICAS DE LOS ANTIPSICOTICOS

DE NUEVA GENERACION
(Gerlach J, Peacock L., 1995)

Menor incidencia de efectos

extrapiramidales y de disquinesia tarda
Menor elevacin de prolactina plasmtica
Mayor eficacia antipsictica
Eficacia en pacientes no respondedores a
antipsicticos convencionales

ANTIPSICOTICOS DE NUEVA
GENERACION

AMISULPRIDE
ARIPIPRAZOL
CLOZAPINA
OLANZAPINA
QUETIAPINA
RISPERIDONA
SERTINDOL
ZIPRASIDONA
ZOTEPINA

ARIPIPRAZOL

Agonista parcial de receptores D2

Vida media de 60 horas, una dosis diaria
Dosis: 7,5-30 mg/da
Efectos adversos escasos: cefalea,
ansiedad, insomnio, acatisia
No induce aumento de peso
Aprobado por la FDA para el tratamiento de
la esquizofrenia y el trastorno bipolar
No hay estudios prospectivos en nios o
adolescentes con esquizofrenia

CLOZAPINA

Es el tratamiento ms eficaz para esquizofrenia

resistente y su principal indicacin
Dosis: 200-600 mg/da. En Chile media de 400
mg/da
Efectiva en sntomas negativos y afectivos, efecto
antiagresivo y previene suicidio
Escasos sntomas extrapiramidales
Toxicidad hematolgica en 1-1,5% de pacientes
tratados en 6 meses
Util en disquinesia tarda, psicosis por L-dopa en Enf.
de Parkinson, enfermedad bipolar resistente

OLANZAPINA

Estructura qumica y perfil farmacolgico similar a

clozapina
Vida media: 30 hrs; dosis: 5-40 mg/da
Eficaz para sntomas positivos, negativos, depresivos
y cognitivos.
Escasa induccin de S.E.P. y disquinesia tarda,
escasa elevacin de prolactina
Induce aumento de peso
Autorizada para el tratamiento de mana
Existe forma inyectable

QUETIAPINA

Estructura similar a clozapina

Vida media corta: 2-3 hrs; 2-3 tomas diarias
Dosis: 150-750 mg/da
Escasa produccin de S.E.P., no provoca aumento
sostenido de prolactina
Eficaz en tratamiento de ancianos y de psicosis
inducidas por frmacos en E. de Parkinson
Amplia utilizacin en dosis bajas para mejorar el
sueo y reducir la ansiedad
Aprobada por la FDA para esquizofrenia y trastorno
bipolar

RISPERIDONA

Fuerte efecto antiserotoninrgico, antidopaminrgico

y antiadrenrgico
Vida media: 3,2-24 hrs
Dosis: 1-16 mg/da; recomendada: 2-6 mg/da
En dosis altas induce S.E.P., eleva la prolactina ms
que el haloperidol
Efectiva sobre sntomas negativos. Muy empleada en
demencias
Produce sedacin e hipotensin ortosttica; aumentar
gradualmente las dosis
Existe risperidona de depsito

ZIPRASIDONA

Antagonista 5HT2 y D2, potente antagonista

5 HT1A, inhibe recaptura de serotonina y
noradrenalina
Vida media: 3,2-10 hrs; dosis: 80-160
mg/da. Existe la forma inyectable
Eficaz sobre sntomas positivos y negativos
Escasos S.E.P., puede producir sedacin,
puede inducir menor aumento de peso
No hay estudios prospectivos en
esquizofrenia en nios y adolescentes

TOXICIDAD HEMATOLOGICA
CON CLOZAPINA
Incidencia de Neutropenia 2 -3%
Incidencia de Agranulocitosis 2%
La Neutropenia no est relacionada con la
dosis administrada
No es posible predecir que paciente ser
afectado.
Riesgo mximo de Agranulocitosis se d en
las primeras 18 semanas de tratamiento.

SINDROME METABOLICO
Obesidad
Excesiva grasa corporal
Distribucin central de la grasa
Aumento de grasa visceral

Resistencia a Insulina /Hiperinsulinemia

Dislipidemia
Hipertrigliceridemia
Colesterol HDL bajo
Colesterol LDL alto

ANORMALIDADES METABOLICAS
SEGUN ANTIPSICOTICO
American Diabetes Association 2004
Frmaco

Aumento de
peso

Riesgo de
Diabetes II

Empeoramiento
perfil lipdico

Clozapina

+++

Olanzapina

+++

Risperidona

++

Quetiapina

++

Aripiprazole *

+-

Ziprasidona *

+-

+ aumento - sin efecto D resultados discrepantes * datos limitados a largo plazo

CONCLUSIONES

Los antipsicticos de nueva generacin han

demostrado poseer una eficacia superior a los
neurolpticos para tratar los sntomas positivos,
negativos afectivos y cognitivos de la esquizofrenia
Tienen un perfil de efectos colaterales ms benigno
que los neurolpticos, en especial producen menos
sntomas extrapiramidales
Tienen mejor aceptacin de parte de los pacientes,
quienes refieren mejora de su calidad de vida

CONCLUSIONES (cont)

Una limitacin de estos frmacos es que no estn

disponibles en forma de depsito (excepto
risperidona)
Faltan estudios controlados en nios y adolescentes
Falta informacin de su uso en ancianos y en
demencia
Se necesitan ms estudios comparativos entre
antipsicticos de nueva generacin
Se necesita ms informacin sobre su efecto en
poblaciones culturales diferentes

ESTABILIZADORES
DEL NIMO

ESTABILIZADORES DEL
ANIMO
LOS MAS AMPLIAMENTE USADOS
SON:
LITIO
VALPROATO
CARBAMAZEPINA
LAMOTRIGINA

EFECTOS COLATERALES
DEL LITIO

PRECOCES:
Temblor de manos
Dispepsia
Diarrea
Poliuria y/o polidipsia
(secundaria a una
disminucin de la
respuesta renal a
hormona antidiurtica)

TARDIOS:
Aumento de peso
Poliuria
Sed
Edema
Cada del pelo
Acn
Leucocitosis benigna
Pensamiento nuboso

EFECTOS SECUNDARIOS
DEL VALPROATO

Aumento de peso y sndrome

metablico
Riesgo de ovario poliqustico
Hiperamonemia
Sedacin

LAMOTRIGINA
PERFIL FARMACOCINETICO
Mecanismo de accin: bloqueador de
canales de sodio (bloquea la liberacin
extracelular de aspartato y glutamato).
Bloquea recaptura de serotonina
Metabolizado por el hgado
Efectos colaterales: mareo, incoordinacin
motora, somnolencia, cefalea, visin
doble, visin borrosa, nuseas, vmitos,
rash cutneo serio

LAMOTRIGINA Y RASH
CUTANEO
4% de rush (10% con titulacin
rpida)
1% de rush serio (sndrome de
Steven-Johnson o necrolisis
epidrmica txica)
La titulacin debe ser lenta por el
riesgo de rush