Fallas Bioqumicas

La enfermedad de Alzheimer causa una demencia progresiva que afecta

actualmente a ms de 35 millones de personas en todo el mundo y se espera que
afecte a 115 millones en 2050 segn World Health Organization en su informe
titulado Demencia: una prioridad de Salud pblica del 2012.
Los factores de riesgo para esta enfermedad son la edad, la diabetes y tambin
hay relacin gentica. No existe seguridad an sobre la causa de la enfermedad
de Alzheimer, aunque existen varias hiptesis.
Las investigaciones suelen asociar la enfermedad de Alzheimer a la aparicin de
placas seniles (acumulacin del pptido -amiloide) y ovillos neurofibrilares
(hiperfosforilacin de la protena TAU).
EL PPTIDO -AMILOIDE EN LA ENFERMEDAD:

El APP es una protena de membrana con una regin extracelular de

gran tamao, un dominio transmembrana nico y una regin
citoplasmtica pequea (Figura 1A). Aunque se desconoce su funcin
con certeza, se piensa que podra tener funcin como un factor de
crecimiento. La isoforma que se encuentra en el sistema nervioso
contiene sitios de unin a heparina y a cobre. Este ltimo podra regular
la dimerizacin o el procesamiento proteolco del APP, o bien podra
funcionar como un transportador de metales.

El pptido amiloide se origina de la proteolisis regulada del APP por un

sistema de proteasas denominadas "secretasas". Este pptido se forma por
escisin secuencial de una protena precursora llamada APP (Protena Precursora
de Amiloide). En ltima instancia de corte interviene una -secretasa para formar
el pptido. En funcin de las enzimas implicadas, el pptido formado tendr su
actividad normal o no: la va no amiloidognica comienza con la -secretasa y

posteriormente la -secretasa para dar lugar al pptido -amiloide soluble y

necesaria para el buen funcionamiento de las sinapsis neuronales. 2

En la va amiloidognica, la primera enzima que acta es la -secretasa y despus

la -secretasa. El resultado de esta va es un pptido -amiloide insoluble que se
acumula en los espacios interneuronales (hendiduras sinpticas) impidiendo la
transmisin nerviosa. Por otro lado, no puede atravesar la barrera
hematoenceflica y permanece formando agregados llamados placas amiloideas
que no se pueden eliminar ni reducir. En el caso del pptido soluble, s que se
observa un equilibrio va barrera hematoenceflica por lo que se cree que tiene
funciones en otros tejidos del organismo.

Todava no est claro el mecanismo mediante el cual el A produce dao

celular. Se plantea la existencia de diversas maneras mediante las
cuales podra daar a las neuronas: activando la microglia (clulas del
sistema inmune innato del sistema nervioso central - SNC), activando la
respuesta inflamatoria y liberacin de citoquinas neurotxicas y
produciendo dao oxidativo en clulas vecinas, induciendo mecanismos
de apoptosis, dificultando la perfusin(5) por la acumulacin de amiloide
en capilares y arteriolas y afectando los contactos sinpticos
interneuronales. El pptido A tambin puede unir metales, lo cual
inducira el cambio conformacional hacia sbana -plegada, lo que
resultara en un aumento de su agregacin.

HIPERFOSFORILACIN DE LA PROTENA TAU:

Los ovillos neurofibrilares son un conglomerado anormal de la protena tau. Las
neuronas sanas tienen una estructura intracelular de soporte parcialmente hecha
de microtbulos, el citoesqueleto. Estos microtbulos actan como rieles que
guan los nutrientes y otras molculas desde el cuerpo de la neurona hasta los
extremos de los axones y vicecersa. La protena tau estabiliza los microtbulos
pero en el Alzheimer esta protena est hiperfosforilada y como consecuencia ya

no se une a los microtbulos sino a otras hebras tau creando los ovillos de
neurofibrillas y, de esa manera, desintegra el sistema de transporte de la neurona.
Adems, los microtbulos se desestabilizan y empiezan a disociarse tambin, por
lo que la funcin neuronal se ve gravemente afectada. Parece ser que este
proceso de hiperfosforilacin est motivado por la sobreexpresin de una enzima
llamada glucgeno sintasa quinasa 3 (GSK-3), que la fosforila en mltiples sitios.
Lo que finalmente sucede es que las neuronas afectadas por ambas causas
comienzan a perder su funcionalidad y las terminaciones dendrticas y axnicas se
van reduciendo hasta desaparecer, ya que no son capaces de establecer sinapsis
con las neuronas adyacentes.3
Los priones y el Alzheimer
No existe seguridad an sobre la causa de la enfermedad de Alzheimer, aunque
existen varias hiptesis. Entre ellas, destaca la referida a la acumulacin anmala
de protenas beta-amiloide. Estas protenas tienen varias funciones en el
organismo, como la proteccin del estrs oxidativo o la regulacin del transporte
del colesterol, pero tambin son sospechosas de ser las responsables del
desarrollo del Alzheimer porqueen los cerebros de los afectados aparecen
placas formadas por estas protenas.
En esas placas, adems de protenas normales, se han encontradopriones, es
decir, protenas beta-amiloide mal plegadas. Las protenas son una estructura
formada por una serie de aminocidos. Cada una est formada por una secuencia
concreta de aminocidos y tiene una forma determinada, derivada de esa
secuencia. Los priones, pese a coincidir con la secuencia, no tienen la misma
forma, y se dice que estn plegados incorrectamente. Adems, son capaces de
infectar un organismo, provocando que protenas normales se plieguen
incorrectamente. El trmino "prin" se hizo conocido a la opinin pblica por ser
priones los responsables de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, o de las vacas
locas.

Segn informa El Pas, los cientficos Claudio Soto, de la Universidad de Texas y

el espaol Joaqun Castilla, del CIC bioGUNE, han inoculado extractos de cerebro
de pacientes de Alzhimer en cerebros de ratones y han comprobado que provoca
la formacin de placas de protenas beta-amiloide mal plegadas, incluso en zonas
muy alejadas de aquella en que se produjo la inoculacin, lo que podra indicar

que el mecanismo de propagacin de dichas placas es infeccioso. La investigacin

se ha publicado en la revista Molecular Psychiatry.
No obstante, los propios cientficos alertan que pese a haber encontrado este
mecanismo resulta prematuro calificar el Alzheimer de enfermedad infecciosa.
La razn es que ni siquiera se ha establecido la relacin entre estas placas y los
sntomas de la enfermedad, de ah que sea slo una de las hiptesis que se
barajan como causa. Por ejemplo, se barajan razones hereditarias e
incluso factores ambientales. Adems, en otras enfermedades prinicas como
el propio Creutzfeldt-Jakob la acumulacin de priones provoca la muerte, y no
parece que ste sea el caso con las placas del Alzheimer.4

Un grupo de mdicos e investigadores de los Estados Unidos, dirigidos por el

neurlogo Howard J. Federoff de Georgetown University Medical Center,
descubri un grupo de 10 lpidos en sangre que estn por dejado de los niveles
normales aos antes de que una persona presente sntomas tales como prdida
de la memoria. Pueden predecir el deterioro cognitivo con un 90% de precisin.
Algunos de los lpidos identificados por los investigadores son derivados de la
carnitina.5
2 http://www.scielo.cl/scielo.php?pid=S071792272005000200005&script=sci_arttext
3 https://bioquimicadebolsillo.wordpress.com/2014/01/07/nuevos-avances-en-laenfermedad-del-alzheimer/
4 http://www.libertaddigital.com/salud/2011-10-04/el-alzheimer-podria-ser-unaenfermedad-prionica-como-las-vacas-locas-1276437213/
5 https://mariecuriesnews.wordpress.com/2014/03/17/hacia-un-analisi-de-sangrepara-la-enfermedad-de-alzheimer/