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Resoluo n 391, de 9 de agosto de 1999

(DOU 10/08/99)

O Diretor-Presidente da Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria, no uso


de suas atribuies legais que lhe confere o artigo 73, item IX, do
Regimento Interno aprovado pela Resoluo n 1, de 26 de maio de
1999, e considerando:
que a Lei n 9.787, de 10 de fevereiro de 1999 estabeleceu as bases
legais para a instituio do medicamento genrico no Pas; que a mesma
Lei, em seu art. 2, determina a sua regulamentao pelo rgo federal
responsvel pela vigilncia sanitria; que a implantao do
medicamento genrico no Pas prioridade da poltica de medicamentos
do Ministrio da Sade; a necessidade de assegurar a qualidade,
segurana e eficcia do medicamento genrico e garantir sua
intercambialidade com o respectivo produto de referncia, resolve:
Art. 1 Aprovar o Regulamento Tcnico para Medicamentos Genricos.
Art. 2 Determinar que, para o registro de medicamentos genricos, as
empresas interessadas cumpram na ntegra os dispositivos deste
regulamento.
Pargrafo nico. Caso no tenha havido ainda, a divulgao oficial por
parte da ANVS, de um medicamento referncia qualquer, as empresas
interessadas em registrar o seu genrico correspondente, devero
formular questionamento por escrito ANVS, que far a indicao
solicitada e incluir em uma prxima lista, que ser publicada para
conhecimento de todos.
Art. 3 Determinar que somente podero realizar os testes necessrios
para as provas de Bioequivalncia de que trata este Regulamento, as
empresas devidamente autorizadas pela ANVS para esta finalidade.
Pargrafo nico. As empresas interessadas na execuo destes testes,
devero providenciar seu cadastramento junto ANVS e cumprir com os
requisitos legais pertinentes sua atividade.
Art. 4 Esta Resoluo entra em vigor na data da sua publicao.
GONZALO VECINA NETO
REGULAMENTO TCNICO PARA MEDICAMENTOS GENRICOS
1. ABRANGNCIA

2. As provas de biodisponibilidade dos medicamentos em geral e as


provas de bioequivalncia, a aferio da equivalncia teraputica,
o registro, a intercambialidade e a dispensao dos medicamentos
genricos, regem-se por este regulamento.
3. DEFINIES
2.1 Alternativas Farmacuticas - so medicamentos que contm a
mesma molcula terapeuticamente ativa, ou seu precursor, mas no
necessariamente na mesma quantidade, forma farmacutica, sal ou
ster. Devem cumprir, individualmente, com as especificaes
atualizadas da Farmacopia Brasileira e, na ausncia destas, com as de
outros cdigos autorizados pela legislao vigente ou, ainda, com outros
padres aplicveis de qualidade, relacionados identidade, dosagem,
pureza, potncia, uniformidade de contedo, tempo de desintegrao e
velocidade de dissoluo, quando for o caso.
2.2 Biodisponibilidade - indica a velocidade e a extenso de absoro de
um princpio ativo em uma forma de dosagem, a partir de sua curva
concentrao/tempo na circulao sistmica ou sua excreo na urina.
2.3 Denominao Comum Brasileira (DCB) - denominao do frmaco
ou princpio farmacologicamente ativo aprovada pelo rgo federal
responsvel pela vigilncia sanitria.
2.4 Denominao Comum Internacional (DCI) - denominao do
frmaco ou princpio farmacologicamente ativo recomendada pela
Organizao Mundial da Sade.
2.5 Equivalentes Farmacuticos - So medicamentos que contm o
mesmo frmaco, isto , mesmo sal ou ster da mesma molcula
terapeuticamente ativa, na mesma quantidade e forma farmacutica,
podendo ou no conter excipientes idnticos. Devem cumprir com as
mesmas especificaes atualizadas da Farmacopia Brasileira e, na
ausncia destas, com as de outros cdigos autorizados pela legislao
vigente ou, ainda, com outros padres aplicveis de qualidade,
relacionados identidade, dosagem, pureza, potncia, uniformidade de
contedo, tempo de desintegrao e velocidade de dissoluo, quando
for o caso.
2.6 Medicamento - produto farmacutico, tecnicamente obtido ou
elaborado, com finalidade profiltica, curativa, paliativa ou para fins de
diagnstico. uma forma farmacutica terminada que contm o
frmaco, geralmente em associao com adjuvantes farmacotcnicos.
2.7 Medicamentos Bioequivalentes - so equivalentes farmacuticos ou
alternativas farmacuticas que, ao serem administrados na mesma dose
molar, nas mesmas condies experimentais, no apresentam diferenas
estatsticamente significativas em relao biodisponibilidade.

2.8 Medicamento Genrico - medicamento similar a um produto de


referncia ou inovador, que pretende ser com este intercambivel,
geralmente produzido aps a expirao ou renncia da proteo
patentria ou de outros direitos de exclusividade, comprovada a sua
eficcia, segurana e qualidade, e designado pela DCB ou, na sua
ausncia, pela DCI.
2.9 Medicamento Inovador - medicamento apresentando em sua
composio ao menos um frmaco ativo que tenha sido objeto de
patente, mesmo j extinta, por parte da empresa responsvel pelo seu
desenvolvimento e introduo no mercado no pas de origem, e
disponvel no mercado nacional.
2.10 Medicamento de Referncia - medicamento inovador registrado no
rgo federal responsvel pela vigilncia sanitria e comercializado no
Pas, cuja eficcia, segurana e qualidade foram comprovadas
cientificamente junto ao rgo federal competente, por ocasio do
registro.
2.11 Medicamento Similar - aquele que contm o mesmo ou os mesmos
princpios ativos, apresenta a mesma concentrao, forma farmacutica,
via de administrao, posologia e indicao teraputica, preventiva ou
diagnstica do medicamento de referncia registrado no rgo federal
responsvel pela vigilncia sanitria, podendo diferir somente em
caractersticas relativas ao tamanho e forma do produto, prazo de
validade, embalagem, rotulagem, excipientes e veculos, devendo
sempre ser identificado por nome comercial ou marca.
3. CRITRIOS E CONDIES PARA O REGISTRO E O CONTROLE DE
QUALIDADE DOS MEDICAMENTOS GENRICOS
O processo de registro de medicamentos genricos submetido Agncia
Nacional de Vigilncia Sanitria (ANVS) ser composto por trs etapas:
3.1 Primeira etapa: pr-submisso
3.1.1 A empresa dever apresentar projeto contendo:
a. Frmula padro, processo e equipamentos utilizados na fabricao
do medicamento.
b. Protocolo detalhado de estudo de estabilidade, conforme Anexo I.
c. Mtodos analticos empregados.
d. Protocolo de estudo de equivalncia farmacutica, indicando o
medicamento de referncia, com a descrio dos ensaios a serem
realizados.
e. Protocolo de estudo de bioequivalncia, conforme critrios para
realizao dos estudos de bioequivalncia (Item 5 deste
regulamento), apresentado de acordo com o Anexo II. Nos casos

em que no se aplica a realizao de tais estudos, conforme


Anexo V, apresentar justificativa tcnica que fundamente tal
iseno.
3.1.2 Para medicamentos genricos fabricados fora do Pas, todos os
itens acima relacionados devero ser apresentados, sendo que o estudo
de bioequivalncia deve ser realizado utilizando-se como referncia o
medicamento indicado pela ANVS.
3.1.3 Aps aprovao do projeto, a empresa ser autorizada a fabricar
trs lotes do medicamento contendo, no mnimo, 100.000 unidades
farmacotcnicas para as formas farmacuticas slidas de uso oral. Para
as demais formas farmacuticas sero exigidos lotes de, no mnimo, dez
por cento do lote industrial.
a. Cpias de trs dossis completos, consecutivos, de produo e
controle de qualidade.
b. Validao dos mtodos analticos empregados, conforme Anexo III
.
c. Dados de estabilidade dos respectivos lotes, contemplando o prazo
de validade estabelecido.
d. Protocolo de estudo de equivalncia farmacutica, indicando o
medicamento de referncia, com a descrio dos ensaios a serem
realizados.
e. Protocolo de estudo de bioequivalncia, conforme critrios para
realizao dos estudos de bioequivalncia (Item 5 deste
regulamento), apresentado de acordo com o Anexo II. Nos casos
em que no se aplica a realizao de tais estudos, apresentar
justificativa tcnica que fundamente tal iseno.
3.1.5. Na impossibilidade de cumprimento de qualquer dos itens
anteriores, a empresa dever cumprir com a(s) respectiva(s)
exigncia(s) do item 3.1.1.
3.2 Segunda etapa: solicitao de registro - a empresa dever
apresentar a seguinte documentao:
3.2.1 Aspectos legais
a. Comprovante de depsito bancrio em duas vias (original e cpia),
devidamente autenticadas e/ou carimbadas, ou comprovante de
iseno, quando for o caso.
b. Cpia de Licena de Funcionamento da empresa e/ou Alvar
Sanitrio atualizado.

c. Cpia da Autorizao de Funcionamento da empresa publicada no


Dirio Oficial da Unio (DOU).
d. Certificado de Responsabilidade Tcnica emitido pelo Conselho
Regional de Farmcia.
e. Certificado de Boas Prticas de Fabricao e Controle (BPFC)
emitido pela ANVS para a linha de produo na qual o
medicamento, objeto de registro, ser fabricado.
3.2.2 Aspectos tcnicos
3.2.2.1 Formulrios de Petio FP1 e FP2.
3.2.2.2 Relatrio Tcnico, que dever conter:
a) Dados Gerais
a.1) Caracterizao fsica e fsico-qumica de todos os componentes da
frmula contemplando, entre outros, ponto de fuso, solubilidade, pKa,
impurezas, polimorfismo, forma fsica (amorfa/cristalina), solvatao
(solvato/hidrato/anidro) e quiralidade.
a.2) Forma farmacutica.
a.3) Frmula indicando os componentes por dose ou, quando possvel,
por grama, mililitro, unidade padro internacional, relao sal/base e
excessos utilizados.
a.4) Funo que as substncias desempenham na frmula.
a.5) Via de administrao (no caso de formas farmacuticas lquidas
descrever o dosador includo na embalagem, quando houver).
a.6) Instrues de uso, quando for o caso.
a.7) Indicaes, finalidade ou uso a que se destina.
a.8) Contra-indicaes.
a.9) Efeitos colaterais.
a.10) Reaes adversas.
a.11) Restries ou cuidados que devem ser considerados.
a.12) Precaues e advertncias.
a.13) Interao medicamentosa e alimentar.
a.14) Alterao nos exames clnicos laboratoriais.
a.15) Superdosagem: sinais, sintomas e condutas.
a.16) Prazo de validade.
a.17) Cuidados de conservao.
b) Dados de Farmacodinmica
b.1) Mecanismo(s) de ao.
b.2) Posologia (doses mximas e mnimas).
b.3) Justificativa das doses indicadas.
b.4) ndice teraputico.
c) Dados de Farmacocintica
c.1) Absoro.

c.2) Distribuio.
c.3) Biotransformao.
c.4) Excreo.
3.2.3 Aspectos de produo e controle
3.2.3.1 Produo
a) Frmula mestre, de acordo com legislao vigente, incluindo:
a.1) Descrio completa da frmula, designando os componentes
conforme a DCB, DCI ou a denominao descrita no Chemical Abstract
Substance (CAS), respeitando-se esta ordem de prioridade.
a.2) A quantidade de cada substncia dever ser expressa no sistema
mtrico decimal ou unidade padro, indicando sua funo na frmula e a
respectiva referncia de especificao de qualidade, descrita na
Farmacopia Brasileira ou, na ausncia desta, em outros cdigos oficiais
autorizados pela legislao vigente.
b) Validao do processo produtivo contemplando os trs lotes
autorizados na etapa de pr-submisso.
c) A reprodutibilidade de resultados entre o lote utilizado no estudo de
bioequivalncia e os lotes produzidos subseqentemente, deve ser
verificada empregando-se mtodos descritos na Farmacopia Brasileira
ou outros compndios reconhecidos pela legislao vigente. Caso
contrrio, pode-se utilizar os mtodos e especificaes propostos no
dossi de registro do medicamento, realizando-se, quando couber,
estudo de correlao in vitro-in vivo que considere as caractersticas de
solubilidade e de permeabilidade do frmaco.
c.1) O estudo de correlao in vitro-in vivo refere-se ao estabelecimento
de uma relao racional entre parmetros fsico-qumicos e biolgicos de
uma determinada forma farmacutica. Os parmetros biolgicos mais
empregados so ASCo-t e Cmax, calculados aps a administrao do
medicamento aos voluntrios. Por sua vez, as propriedades fsicoqumicas mais utilizadas so aquelas obtidas nos estudos de dissoluo
de frmacos a partir de suas formas de administrao: porcentagem de
frmaco dissolvido em condies especficas ou perfil de dissoluo do
frmaco em funo do tempo.
3.2.3.2 Controle de qualidade
3.2.3.2.1 Matria-prima
a) Excipientes
a.1) Excipientes descritos em compndios oficiais: citar referncia
bibliogrfica.
a.2) Excipientes no descritos em compndios oficiais: apresentar
especificaes e mtodos de anlise adotados.
b) Frmaco
b.1) Frmacos descritos em compndios oficiais: informar as empresas
fabricantes e a rota de sntese; descrever as especificaes, os mtodos

analticos utilizados e a identificao e quantificao de seus principais


contaminantes.
b.2) Frmacos no descritos em compndios oficiais: informar as
empresas fabricantes e a rota de sntese; descrever as especificaes,
os mtodos analticos devidamente validados e a identificao e
quantificao de seus principais contaminantes.
b.3) Ser aceita a indicao de, no mximo, trs empresas fabricantes
do frmaco desde que os parmetros anteriormente citados sejam
informados no processo de registo. Nestes casos, os frmacos dos trs
fabricantes devero cumprir integralmente com as especificaes
adotadas para o frmaco com o qual o medicamento foi desenvolvido e
testado in vivo. No ser exigido novo estudo de bioequivalncia quando
demonstrada a correlao in vitro-in vivo, quando couber. Os resultados
dos estudos in vitro empregando parmetros de dissoluo sero aceitos
desde que fundamentados cientificamente.
3.2.3.2.2 Material de acondicionamento e embalagem
a) Descrever as especificaes e os mtodos analticos utilizados.
3.2.3.2.3 Medicamento
a) Especificaes e mtodos
a.1) Produtos farmacopicos: descrever as especificaes e os mtodos
analticos utilizados, destacando-se, quando for o caso, o(s) ensaio(s) in
vitro que assegure(m) a reprodutibilidade da biodisponibilidade lote-alote, desde que comprovada a correlao in vitro-in vivo.
a.2) Produtos no farmacopicos: descrever as especificaes e os
mtodos analticos utilizados, devidamente validados, destacando-se
ensaio(s) in vitro que assegure(m) a reprodutilibidade da
biodisponibilidade lote-a-lote, quando for o caso; as especificaes de
qualidade devem contemplar aspectos relevantes sua eficcia e
segurana.
b) Equivalncia farmacutica
b.1) A empresa dever comprovar a equivalncia farmacutica em
relao ao medicamento de referncia, mesmo nos casos previstos no
Anexo V, utilizando, quando couber, monografia atualizada da
Farmacopia Brasileira ou, na ausncia desta, de outros cdigos
autorizados pela legislao vigente. Os resultados devem ser
apresentados conforme modelo de relatrio de equivalncia
farmacutica (Anexo IV).
c) Estabilidade
c.1) Apresentar resultados e avaliao do estudo de estabilidade
acelerada dos trs lotes produzidos mediante autorizao na fase de
pr-submisso, de acordo com o protocolo aprovado. Os medicamentos
classificados no item 1.3, da fase de pr-submisso, devero apresentar
dados de estabilidade, contemplando o prazo de validade estabelecido.

c.2) Os medicamentos genricos importados a granel devero


apresentar os resultados e avaliao do teste de estabilidade, no
acondicionamento final de comercializao, realizados de acordo com o
Anexo I.
c.3) A avaliao dos resultados do estudo de estabilidade deve destacar
a projeo do prazo de validade e condies de armazenamento e
distribuio recomendadas.
3.2.4 Aspectos biofarmacotcnicos
a) Resultados e avaliao do estudo de bioequivalncia, cujo protocolo
foi aprovado na fase de pr-submisso, realizado com um dos lotes
produzidos para realizao do teste de estabilidade.
3.2.5 Aspectos de rotulagem e bula
a) Os dizeres de rotulagem e bula devem ser equivalentes aos do
medicamento de referncia, estando de acordo com a legislao
vigente; enviar disquete e duas vias impressas.
3.3 Terceira etapa: ps-registro
3.3.1 Informaes que a empresa dever enviar aps a publicao do
registro:
a) A indicao da distribuio dos primeiros lotes de fabricao (no
mnimo 3), para a ANVS que, a seu critrio, far apreenso para
anlises de controle.
b) Resultados e avaliao final do estudo de estabilidade de longa
durao dos trs lotes produzidos mediante autorizao na fase de prsubmisso, de acordo com o protocolo aprovado.
c) Declarao do prazo de validade e condies de armazenamento e
distribuio definitivos.
d) Relatrio de incidncia de reaes adversas e ineficcia teraputica.
3.3.2 Modificaes que necessitam de aprovao prvia para
implementao:
a) Troca de fabricante.
b) Alteraes rota de sntese do frmaco.
c) Alteraes na frmula e/ou material de acondicionamento e
embalagem.
d) Mudanas no local de fabricao, rea de produo e de
equipamentos utilizados.
e) Aumento ou diminuio do tamanho de lote.
f) Alteraes no processo produtivo.
3.3.2.1 A empresa dever apresentar FP1 e FP2 acompanhados da
documentao exigida pela legislao vigente (item 3.2.1), incluindo
relatrio tcnico relativo aos aspectos inerentes s alteraes propostas.
3.3.3 Efeitos da alimentao sobre a absoro:
a) Estudos de bioequivalncia que avaliem o efeito da alimentao sobre
a absoro de frmacos podero ser requeridos na fase ps-registro.

4. CRITRIOS PARA PROVAS DE BIODISPONIBILIDADE DE


MEDICAMENTOS EM GERAL
As provas de biodisponibilidade de medicamentos devero ser
apresentadas de acordo com o Anexo II.
4.1 Medicamento inovador
a) Para registro de medicamento inovador, a empresa dever apresentar
estudo de biodisponibilidade, exceto para as solues injetveis
administradas por via intravenosa e para qualquer medicamento no
destinado a efeito sistmico.
b) No caso de medicamentos inovadores disponveis no mercado, a
empresa dever comprovar a biodisponibilidade, quando for o caso. No
ser exigido novo estudo quando demonstrada a correlao in vitro-in
vivo, quando couber. Nestes casos, sero aceitos estudos in vitro
empregando-se parmetros de dissoluo.
4.2 Medicamento similar
a) Para registro de medicamento similar, a empresa dever apresentar
estudo de biodisponibilidade, exceto para os medicamentos que se
enquadrem nas situaes previstas no Anexo V.
b) No caso de medicamentos similares disponveis no mercado, a
empresa dever apresentar estudos de biodisponibilidade conforme
cronograma estabelecido pela ANVS, de acordo com o risco sanitrio,
exceto para os medicamentos que se enquadrem nas situaes previstas
no Anexo V.
4.3 Etapas do estudo de biodisponibilidade
4.3.1 Etapa clnica
a) Os medicamentos a serem submetidos ao estudo de
biodisponibilidade devero, inicialmente, ser analisados segundo sua
monografia inscrita na Farmacopia Brasileira e, na falta desta, em
outros cdigos autorizados pela legislao vigente.
b) Geralmente, o estudo de biodisponibilidade realizado atravs da
quantificao do frmaco ou do metablito ativo na circulao
(freqentemente em plasma ou soro), ou atravs de sua quantificao
na urina, quando justificado.
c) O estudo de biodisponibilidade do tipo aberto, aleatrio, cruzado,
onde os voluntrios recebem os medicamentos teste e de referncia
(medicamento administrado por via intravenosa ou, quando no for
indicado, uma soluo oral do frmaco) em ocasies separadas
(perodos), em esquema de dose simples ou mltipla. O intervalo entre
os perodos dever ser de, no mnimo, cinco meias-vidas de eliminao
do frmaco, ou do metablito, quando o mesmo for ativo.
d) O cronograma de coleta das amostras dever contemplar um tempo
igual ou superior a 3 - 5 vezes a meia-vida de eliminao do frmaco,
ou do metablito, quando o mesmo for ativo.

e) O nmero mnimo de voluntrios sadios dever ser de 12, do sexo


masculino (exceto para os casos em que o medicamento seja indicado
apenas para mulheres), com idade entre 18 e 50 anos e capazes de
fornecer seu consentimento livre e esclarecido. A ANVS poder exigir um
nmero maior de voluntrios para frmacos que apresentam grande
variabilidade.
f) O peso dos voluntrios dever estar em um limite de 10% do peso
considerado normal, levando-se em considerao a altura e estrutura
fsica.
g) Deve-se evitar indivduos fumantes e com histrico de abuso de
lcool ou drogas. Caso sejam includos fumantes, os mesmos devem
estar identificados.
h) Medicamentos citotxicos devem ser testados em pacientes
voluntrios, portadores da patologia para a qual o medicamento
indicado, com seu consentimento livre e esclarecido ou de familiares e
mdico assistente, em caso de impossibilidade do mesmo.
i) O investigador deve preencher um formulrio de Registro de Eventos
Adversos e relacionar os procedimentos adotados para controle ou
tratamento dos mesmos.
j) O Projeto de Pesquisa, o Protocolo Experimental e o Termo de
Consentimento Livre e Esclarecido devem ser submetidos a um Comit
de tica em Pesquisa (CEP) credenciado no Comit Nacional de tica em
Pesquisa (CONEP) do Conselho Nacional de Sade/MS.
l) Os voluntrios participantes dos estudos clnicos, que necessitem de
confinamento, devero permanecer em local apropriado que atenda s
Boas Prticas de Clnica (BPC), sob a responsabilidade de um mdico.
4.3.2. Etapa analtica
a) Todas as etapas do estudo devero ser realizadas de acordo com as
normas internacionais de Boas Prticas de Laboratrio (BPL).
b) Os mtodos analticos devem ser validados, conforme Anexo III.
c) Estudos de estabilidade do frmaco nos lquidos biolgicos devem ser
realizados, conforme item 3 do Anexo I.
d) O protocolo analtico dever conter os critrios para reanlise das
amostras. No mais do que 20% das amostras podero ser
reanalisadas.
e) A perda de amostras em qualquer etapa do processo analtico dever
ser justificada.
f) A anlise das amostras poder ser efetuada nas seguintes condies:
sem rplica, em duplicata ou triplicata. Para anlise de amostras em
duplicata, deve-se utilizar o valor mdio, e para triplicata, a mdia dos
dois valores mais prximos.
4.3.3 Anlise dos resultados

4.3.3.1 Os parmetros farmacocinticos sero obtidos das curvas de


concentrao sangunea do frmaco versus tempo e analisados para
determinao da biodisponibilidade.
4.3.3.2 Os seguintes parmetros farmacocinticos devem ser
determinados:
a) rea sob a curva de concentrao sangunea versus tempo, calculada
pelo mtodo dos trapezides, do tempo zero ao tempo t (ASC 0-t), onde t
o tempo relativo ltima concentrao determinada
experimentalmente.
b) rea sob a curva de concentrao sangunea versus tempo, calculada
do tempo zero ao tempo infinito (ASC0-inf), onde ASC0-inf = ASC0-t + Ct/l z,
onde Ct a ltima concentrao do frmaco determinada
experimentalmente e l z a constante de eliminao da fase terminal. A
ASC0-t deve ser igual ou superior a 80% da ASC0-inf .
c) O pico de concentrao mxima (Cmax) do frmaco e/ou metablito e
o tempo para atingir este pico (Tmax) devem ser obtidos diretamente sem
interpolao dos dados.
d) A depurao (D), o volume aparente de distribuio (Vd) e a meiavida de eliminao (t1/2) do frmaco e/ou metablito tambm devem ser
determinados, embora no haja necessidade de tratamento estatstico.
e) Para estudos que empregam doses mltiplas devem ser determinados
os seguintes parmetros:
e.1) ASC0- t calculado no intervalo de dose (t ) no estado de equilbrio.
e.2) Cmax e Tmax, obtidos sem interpolao de dados.
e.3) Concentrao mnima do frmaco (Cmin), determinada no final de
cada intervalo de dose do estado de equilbrio.
e.4) Concentrao mdia do frmaco no estado de equilbrio (C* = ASC 0t /t ).
e.5) Grau de flutuao no estado de equilbrio [GF = (Cmax - Cmin)/C* x
100].
f) No caso de estudos com doses mltiplas deve-se comprovar que o
estado de equilbrio foi alcanado aps a administrao dos
medicamentos teste e de referncia.
g) A biodisponibilidade absoluta (F) do medicamento dever ser
determinada e corresponde frao da dose administrada do frmaco
efetivamente absorvida. calculada atravs da relao entre a rea sob
a curva (ASC0-inf) obtida aps administrao do medicamento teste (Te)
por via extravascular e a ASC0-inf obtida aps administrao do
medicamento de referncia (R) por via intravenosa. Caso a
administrao intravenosa no seja possvel, pode-se empregar uma
soluo contendo o frmaco administrada por via oral. O clculo de F
efetuado atravs da seguinte frmula:
5. CRITRIOS PARA PROVAS DE BIOEQUIVALNCIA DE MEDICAMENTOS
GENRICOS

As provas de bioequivalncia de medicamentos genricos devero


contemplar trs etapas: clnica, analtica e estatstica, e devem ser
apresentadas de acordo com o Anexo II.
5.1 Etapa clnica
a) Os medicamentos teste e de referncia a serem submetidos ao
estudo de bioequivalncia devero, inicialmente, ser analisados segundo
sua monografia inscrita na Farmacopia Brasileira e, na falta desta, em
outros cdigos autorizados pela legislao vigente, seguindo protocolo
de equivalncia farmacutica (Anexo IV). A diferena de teor do frmaco
entre os medicamentos teste e de referncia no deve ser superior a
5% (cinco por cento).
b) No caso de medicamentos genricos com vrias dosagens, com a
mesma forma farmacutica e formulaes equivalentes, o estudo de
bioequivalncia poder ser realizado apenas com aquela de maior
dosagem.
c) O estudo de bioequivalncia geralmente realizado atravs da
quantificao do frmaco ou do metablito ativo na circulao
(freqentemente em plasma ou soro) ou atravs de sua quantificao na
urina, quando justificado. Alternativamente, o estudo poder ser
realizado comparando medidas farmacodinmicas.
d) O estudo de bioequivalncia do tipo aberto, aleatrio, cruzado, onde
os voluntrios recebem os medicamentos teste e de referncia em
ocasies separadas (perodos), em esquema de dose simples ou
mltipla.
e) O nmero de perodos e de seqncias do estudo ser determinado
em funo do nmero de medicamentos em anlise, de forma a
assegurar a validade estatstica. O intervalo entre os perodos dever
ser de, no mnimo, cinco meias-vidas de eliminao do frmaco ou do
metablito, quando o mesmo for ativo.
f) Em geral, emprega-se a quantificao do frmaco em amostras de
sangue, plasma ou soro. O cronograma de coleta das amostras dever
contemplar um tempo igual ou superior a 3 - 5 vezes a meia-vida de
eliminao do frmaco ou do metablito, quando o mesmo for ativo.

g) A bioequivalncia entre o medicamento teste e de referncia tambm


poder ser determinada pela quantificao do frmaco em amostras de
urina, porm somente ser permitido quando justificado.

h) O nmero de voluntrios sadios dever sempre assegurar poder


estatstico suficiente para garantir a confiabilidade dos resultados do
estudo de bioequivalncia. O nmero mnimo de voluntrios ,
geralmente, igual a 24 indivduos, com idade entre 18 e 50 anos e
capazes de fornecer seu consentimento livre e esclarecido.
i) De acordo com o medicamento, os estudos podero ser conduzidos
com voluntrios do sexo masculino, feminino ou ambos, sendo que
neste ltimo caso, o nmero de homens e de mulheres dever ser igual.
j) O peso dos voluntrios dever estar em um limite de 10% do peso
considerado normal para homens e mulheres, levando-se em
considerao a altura e estrutura fsica.
l) Deve-se evitar indivduos fumantes e com histrico de abuso de lcool
ou drogas. Caso sejam includos fumantes, os mesmos devem estar
identificados.
m) Medicamentos citotxicos devem ser testados em pacientes
voluntrios, portadores da patologia para a qual o medicamento
indicado, com seu consentimento livre e esclarecido ou de familiares e
mdico assistente, em caso de impossibilidade do mesmo.
n) O investigador deve preencher um formulrio de Registro de Eventos
Adversos e relacionar os procedimentos adotados para controle ou
tratamento dos mesmos.
o) O Projeto de Pesquisa, o Protocolo Experimental e o Termo de
Consentimento Livre e Esclarecido devem ser submetidos a um Comit
de tica em Pesquisa (CEP) credenciado no Comit Nacional de tica em
Pesquisa (CONEP) do Conselho Nacional de Sade/MS.
p) Os voluntrios participantes dos estudos clnicos, que necessitem de
confinamento, devero permanecer em local apropriado que atenda as
Boas Prticas de Clnica (BPC), sob a responsabilidade de um mdico.
5.2 Etapa analtica
a) Todas as etapas do estudo devero ser realizadas de acordo com as
normas internacionais de Boas Prticas de Laboratrio (BPL).
b) Os mtodos analticos devem ser validados, conforme Anexo III.
c) Estudos de estabilidade do frmaco nos lquidos biolgicos devem ser
realizados, conforme item 3 do Anexo I.
d) O protocolo analtico dever conter os critrios para reanlise das
amostras; no mais do que 20% das amostras podero ser
reanalisadas.
e) Deve-se justificar qualquer perda de amostra.
f) A anlise das amostras poder ser efetuada nas seguintes condies:
sem rplica, em duplicata ou triplicata. Para anlise de amostras em
duplicata, deve-se considerar o valor mdio e para triplicata os dois
valores mais prximos.
g) Todas as determinaes com valores menores do que o LQ, devero
ser consideradas iguais a zero, para os clculos estatsticos.

5.3 Etapa estatstica


5.3.1. Metodologia geral
5.3.1.1 Os parmetros farmacocinticos sero obtidos das curvas de
concentrao sangunea do frmaco versus tempo, e analisados
estatisticamente para determinao da bioequivalncia.
5.3.1.2 Os seguintes parmetros farmacocinticos devem ser
determinados:
a) rea sob a curva de concentrao sangunea versus tempo, calculada
pelo mtodo dos trapezides, do tempo zero ao tempo t (ASC 0-t), onde t
o tempo relativo ltima concentrao determinada
experimentalmente.
b) rea sob a curva de concentrao sangunea versus tempo, calculada
do tempo zero ao tempo infinito (ASC0-inf), onde ASC0-inf = ASC0-t + Ct/l z,
onde Ct a ltima concentrao do frmaco determinada
experimentalmente e l z a constante de eliminao da fase terminal. A
ASC0-t deve ser igual ou superior a 80% da ASC0-inf .
c) O pico de concentrao mxima (Cmax) do frmaco e/ou metablito e
o tempo para atingir este pico (Tmax) devem ser obtidos diretamente sem
interpolao dos dados.
d) A depurao (D), o volume aparente de distribuio (Vd) e a meiavida de eliminao (t1/2) do frmaco e/ou metablito tambm devem ser
determinados, embora no haja necessidade de tratamento estatstico.
e) Para estudos que empregam doses mltiplas devem ser determinados
os seguintes parmetros:
e.1) ASC0- t calculado no intervalo de dose (t ) no estado de equilbrio.
e.2) Cmax e Tmax, obtidos sem interpolao de dados.
e.3) Concentrao mnima do frmaco (Cmin), determinada no final de
cada intervalo de dose do estado de equilbrio.
e.4) Concentrao mdia do frmaco no estado de equilbrio (C* = ASC 0t /t ).
e.5) Grau de flutuao no estado de equilbrio [GF = (Cmax - Cmin)/C* x
100].
f) Para avaliao da bioequivalncia devem ser empregados os
parmetros ASC0-t , Cmax e Tmax .
g) No caso de estudos com doses mltiplas deve-se comprovar que o
estado de equilbrio foi alcanado aps a administrao dos
medicamentos teste e de referncia.
5.3.2. Anlise estatstica
a) Deve-se realizar anlise de varincia (ANOVA) dos parmetros
farmacocinticos ASC0-t e Cmax para avaliar os efeitos de sequncia
(grupo), de voluntrios, de perodo e de tratamento.
b) Para um estudo que emprega uma nica dose dos medicamentos
teste e de referncia, a ANOVA geralmente realizada com os dados de
ASC0-t e Cmax transformados logaritmicamente. A distribuio dos dados

transformados aproxima-se mais a uma distribuio normal em relao


aos dados no transformados.
c) Deve-se empregar para anlise de ASC 0-t e Cmax , dois testes t
unicaudais, com nvel de significncia de = 0,05, construindo-se um
intervalo de confiana (IC) de 90% para a razo entre as mdias dos
valores obtidos com os medicamentos teste e referncia, para cada um
destes parmetros, utilizando-se dados transformados
logaritmicamente. Tmax ser analisado como diferena individual: teste referncia, construindo-se um intervalo de confiana (IC) de 90%,
utilizando-se teste no paramtrico.
d) Dois medicamentos sero considerados bioequivalentes quando o IC
de 90% para a razo entre as mdias de ASC0-t e de Cmax estiver
compreendido entre 80 e 125%. Outros limites de IC de 90% podero
ser aceitos mediante justificativas cientficas. Quando clinicamente
relevante Tmax dever tambm ser considerado.
e) Programas estatsticos validados podem ser utilizados.
f) Quando necessrio, modelos estatsticos apropriados, dependendo do
tipo de estudo de bioequivalncia (por exemplo, de doses mltiplas)
devem ser empregados.
g) No caso de voluntrios que apresentem comportamento discrepante
(outliers) nos parmetros de absoro, em relao aos demais
voluntrios, sua excluso do estudo dever ser justificada. Devero ser
apresentados os resultados do estudo com e sem a incluso de seus
dados.
6. PRESCRIO E DISPENSAO DE MEDICAMENTOS GENRICOS
6.1 Prescrio
a) No mbito do Sistema nico de Sade - SUS, as prescries pelo
profissional responsvel adotaro obrigatoriamente as determinaes a
Denominao Comum Brasileira - DCB, ou, na sua falta, a Denominao
Comum Internacional - DCI.
b) Nos servios privados de sade, a prescrio ficar a critrio do
profissional responsvel, podendo ser realizada sob nome genrico ou
comercial, que dever ressaltar, quando necessrio, as restries
intercambialidade.
6.2 Dispensao
a) Ser permitida ao profissional farmacutico a substituio do
medicamento prescrito, exclusivamente, pelo medicamento genrico
correspondente, salvo restries expressas pelo profissional prescritor.
b) Nestes casos, o profissional farmacutico deve indicar a substituio
realizada na prescrio, apor seu carimbo onde conste seu nome e
nmero de inscrio do Conselho Regional de Farmcia, datar e assinar.
c) Nos casos de prescrio utilizando nome genrico, somente ser
permitida a dispensao do medicamento de referncia ou de um
genrico correspondente.

d) E dever do profissional farmacutico explicar detalhadamente a


dispensao realizada ao paciente ou usurio, bem como fornecer toda a
orientao necessria ao consumo racional do medicamento genrico.
e) A substituio genrica dever ser baseada na relao de
medicamentos genricos aprovados pela Agncia Nacional de Vigilncia
Sanitria e cujos registros tenham sido publicados no Dirio Oficial da
Unio.
f) A relao de medicamentos genricos dever ser divulgada pela ANVS
atravs dos meios de comunicao.
ANEXO I
GUIA PARA A REALIZAO DE ESTUDOS DE ESTABILIDADE
1 Tipos de Estudo
1.1 Estudo de estabilidade acelerada
So os estudos destinados a aumentar a velocidade de degradao
qumica e modificao fsica de uma substncia e/ou alteraes de
caractersticas de forma farmacutica, usando condies foradas de
armazenamento, com o propsito de monitorar as reaes de
degradao e prever o prazo de validade nas condies normais de
armazenamento.
1.2 Estudo de estabilidade de longa durao
So validaes dos experimentos em relao s caractersticas fsicas,
qumicas, biolgicas e microbiolgicas do produto, durante e depois do
prazo de validade esperado.
2 Procedimentos
2.1. Amostragem
2.1.1. Para fins de autorizao: trs lotes
a. Os lotes amostrados devero conter, 100.000 unidades
farmacotcnicas para as formas farmacuticas slidas de uso oral.
b. Para as demais formas farmacuticas ser exigido lotes de, no
mnimo, dez por cento do lote industrial.
c. Os lotes devero ser fabricados com diferentes nmeros de lote de
princpio ativo.
2.1.2. Devem constar no estudo, todos os detalhes sobre o lote:
Nmero de lote
Tamanho do lote
Condies de armazenamento
Resultado dos Ensaios
Data de Fabricao
Tipo de Material de Acondicionamento
Nmero de Amostras testadas por lote
Nmero de Amostras analisadas por perodo

2.1.3 O estudo deve ser executado com o medicamento em seu


acondicionamento original de comercializao.
2.2 Condies dos ensaios
2.2.1 O estudo de estabilidade acelerada deve ser realizado a 40 2
o
C / 75 5% de umidade relativa (UR), durante seis meses, com
anlises em 0, 30, 60, 90, e 180 dias, ou a 50 2 C / 90% 5% de
UR durante trs meses, com anlise em 0, 30, 60 e 90 dias.
2.2.2 O estudo de estabilidade de longa durao deve ser realizado a 30
2 oC / 70 5% de UR, durante o perodo em que se pretende
comprovar a estabilidade do produto. Neste caso, no primeiro ano, as
amostras devem ser analisadas nos tempos 0, 3, 6, 9 e 12 meses, e
depois deste perodo uma vez ao ano.
2.2.3 Para medicamentos cujo frmaco seja sensvel ao calor e que
requeiram armazenamento em condies alternativas de temperatura
mais baixa, os estudos de estabilidade acelerada devero ser
conduzidos, no mnimo, a 15 oC acima da temperatura recomendada
para armazenamento. Este estudo deve ser conduzido por seis meses,
em condies de umidade relativa apropriadas. Outras condies sero
aceitas mediante justificativa.
2.2.4 Consideraes especiais podem ser necessrias para
medicamentos que podem sofrer alteraes fsicas e/ou qumicas devido
a baixa temperatura; por exemplo, suspenses ou emulses que possam
sedimentar; cremes, leos ou preparaes semi-slidas que possam
apresentar alteraes de viscosidade; e, preparaes lquidas que
possam gerar problemas de precipitao, por exemplo, solues
concentradas.
2.2.5 Quando o produto acondicionado em recipientes que
representam uma barreira para o vapor de gua (ampola, frascoampola, seringas preenchidas), no h necessidade de realizar
armazenamento em condies de alta umidade relativa. Baixa umidade
relativa pode afetar de modo adverso produtos lquidos acondicionados
em embalagens semi-permeveis (solues em bolsas plsticas, gotas
nasais em frascos plsticos, e assemelhados). Nestes casos o estudo de
estabilidade acelerado deve ser realizado tambm nestas condies.
2.2.6 O protocolo do estudo deve contemplar avaliaes fsicas,
qumicas, fsico-qumicas, biolgicas e microbiolgicas, quando for o
caso. Deve-se avaliar, tambm, a presena ou formao qualitativa e
quantitativa de sub-produtos e/ou produtos de degradao, utilizandose metodologia adequada.
3 Estudo de estabilidade do frmaco em lquidos biolgicos
a) A estabilidade do frmaco em lquidos biolgicos depende de suas
propriedades qumicas, da matriz biolgica e do material de
acondicionamento utilizado. A estabilidade determinada, para um tipo

matriz e de material de acondicionamento especficos no podem ser


extrapoladas para outros.
b) As determinaes de estabilidade devem utilizar um conjunto de
amostras, preparadas a partir de uma soluo estoque recente do
frmaco em anlise, adicionado a uma matriz biolgica isenta de
interferncia.
3.1 Estabilidade de curta durao
3.1.1 Estabilidade em ciclos de congelamento e descongelamento
a) Deve-se testar a estabilidade do frmaco durante trs ciclos de
congelamento e descongelamento utilizando-se, no mnimo, trs
amostras das concentraes baixa e alta determinadas na validao do
mtodo analtico, nas seguintes condies: as amostras devem ser
congeladas a -20 C, ou outra temperatura indicada para o
armazenamento (por exemplo, -70 C) e mantidas por 24 horas, sendo
ento submetidas ao descongelamento temperatura ambiente. Quando
completamente descongeladas, as amostras devem ser novamente
congeladas a -20 C, por 12 a 24 horas, e assim, sucessivamente, at
completar os trs ciclos.
3.1.2 Estabilidade no tempo e condies de anlise
a) O frmaco deve permanecer estvel durante o tempo de anlise. Para
verificao dessa propriedade utiliza-se, no mnimo, trs amostras das
concentraes baixa e alta determinadas na validao do mtodo
analtico. Cada uma delas ser submetida ao descongelamento natural,
a temperatura ambiente, e mantida nesta condio pelo tempo mximo
esperado para durao do ensaio.
b) Em caso de utilizao de equipamentos que empregam sistemas
automticos de amostragem/injeo, que podem apresentar recurso de
controle de temperatura (por exemplo, refrigerao), deve-se realizar
estudo de estabilidade do frmaco, na amostra processada para anlise,
incluindo o padro interno, na temperatura sob a qual o teste ser
realizado.
3.2 Estabilidade de longa durao
a) O tempo de armazenamento para o estudo de estabilidade de longa
durao deve exceder o intervalo de tempo compreendido entre a coleta
da primeira amostra e a anlise da ltima, de acordo com o cronograma
apresentado no protocolo de estudo de bioequivalncia ou de
biodisponibilidade.
b) A temperatura utilizada no teste deve reproduzir a recomendada para
armazenamento das amostras, normalmente igual a -20 C. Os
resultados devem ser comparados com a mdia daqueles verificados no
primeiro dia do estudo. Para verificao dessa propriedade utiliza-se, no
mnimo, trs amostras das concentraes baixa e alta determinadas na
validao do mtodo analtico.
3.3 Estabilidade das solues-padro

a) A estabilidade das solues-padro do frmaco e de padro interno


no lquido biolgico, temperatura ambiente, deve ser avaliada a partir
de, no mnimo, seis horas aps sua preparao.
b) Tais solues, devem ser refrigeradas ou congeladas por sete a
quatorze dias, ou outro perodo apropriado.
c) Os resultados desse teste devem ser comparados com aqueles
obtidos utilizando-se solues recentemente preparadas do frmaco e
padro interno no lquido biolgico.
3.4 Anlise estatstica dos resultados
a) Qualquer que seja o mtodo estatstico utilizado para avaliar os
resultados dos estudos de estabilidade, este dever estar descrito
claramente no procedimento operacional padro (POP).
4 Disposies Gerais
4.1 Os ensaios de Estabilidade Acelerada permitem estabelecer um
perodo de vida til provisrio. Devem ser complementados com Estudos
de Longa Durao realizados nas condies de armazenamento
determinadas para o produto. Formam parte de um programa de
estabilidade.
4.2 Os resultados dos Estudos de Estabilidade de Longa Durao se
empregam para:
a) estabelecer o perodo de vida til;
b) confirmar o perodo de vida til projetado;
c) recomendar as condies de armazenamento.
4.3 Os Estudos de Estabilidade Acelerada para a determinao do
perodo de vida til e as condies de armazenamento, podem ser
aceitos provisoriamente por um perodo de 6 meses ou 3 meses, em
situaes drsticas, como requisito para o registro de um produto
farmacutico.
4.4 Vencido o perodo definido como provisrio, o perodo de vida til
deve ser confirmado mediante a apresentao de um Estudo de
Estabilidade de Longa Durao.
4.5 O perodo de vida til se determina sempre de acordo com as
condies de armazenamento.
4.6 Se os lotes de um determinado produto apresentam diferentes perfis
de estabilidade, o perodo de vida til proposto deve ser aquele baseado
no lote menos estvel.
4.7 Pode ser estabelecido um perodo de vida til tentativo de 24 meses
quando:
a) o princpio ativo considerado estvel;
b) os estudos realizados de acordo com o protocolo resultarem
positivos;
c) existem dados indicativos de que as formulaes similares tm um
perodo de vida til de 24 meses ou mais;

d) houver continuidade dos Estudos de Longa Durao at alcanar o


perodo de vida til.
4.8 Os produtos que contenham princpios ativos menos estveis ou
formulaes no adequadas para o armazenamento a altas
temperaturas, devero ter um Estudo de Longa Durao mais
prolongado. Neste caso o perodo de vida til proposto no deve exceder
duas vezes o perodo coberto pelo Estudo de Longa Durao.
4.9 Depois de avaliar a estabilidade, o produto pode ser rotulado de
acordo com as seguintes condies de armazenamento:
a) manter a temperatura ambiente (15C a 30C)
b) manter entre 2C e 8C, sob refrigerao
c) manter abaixo de 8C, sob refrigerao
d) manter congelado (-5C a 20C)
e) manter abaixo de -18C
4.10 As informaes adicionais tais como: a) proteger da luz; e, b)
manter em lugar seco, devem-se incluir, sempre e quando no seja para
ocultar problemas de estabilidade.
4.11 Em caso de produtos que requeiram reconstituio ou diluio deve
constar o perodo pelo qual o produto mantm a sua estabilidade depois
da reconstituio, em condies de armazenamento determinadas.
4.12 Os estudos devem ser realizados utilizando o diluente especificado
para reconstituio do produto ou, se existir mais de um, com aquele
que estime obter o produto reconstitudo menos estvel, nas condies
de temperaturas mais desfavorveis.
ANEXO II
GUIA PARA PROTOCOLO E RELATRIO TCNICO DE ESTUDO DE
BIODISPONIBILIDADE OU DE BIOEQUIVALNCIA
1 Ttulo do projeto
2 Investigador principal (pesquisador responsvel)
3 Investigador clnico (deve ser obrigatoriamente um profissional
mdico)
4 Nmero e data do protocolo
5 Objetivo do estudo
6 Delineamento do estudo
6.1 Tipo
6.2 Medicamentos teste e de referncia (descrio, nmero do lote, data
de fabricao, prazo de validade, etc)
6.3 Posologia
6.4 Local e forma de confinamento dos voluntrios
6.5 Horrios de jejum e de alimentao
6.6 Cronograma de coleta das amostras
6.7 Procedimentos para manipulao das amostras
6.8 Mtodos analticos
7 Populao do estudo

7.1 Descrio detalhada (sexo, idade, peso, altura)


7.2 Seleo de voluntrios:
7.2.1 Avaliao Clnica (Histria mdica e exame fsico)
7.2.1. Exames clnicos laboratoriais: eletrocardiograma, exames
hematolgicos, bioqumicos (incluindo provas de funo heptica e
renal), sorolgicos (Hepatite B, Hepatite C, HIV), beta HCG (para as
mulheres) e urina tipo I.
7.3 Critrios de incluso
7.4 Critrios de excluso
7.5 Restries e proibies: antes, durante e aps o estudo
7.6 Critrios para descontinuao ou retirada de voluntrios do estudo.
8 Reaes adversas e procedimentos de emergncia
9 Consideraes ticas
9.1 Princpios bsicos - devem seguir as resolues vigentes do
Conselho Nacional de Sade-Ministrio da Sade (CNS/MS), que
regulamentam as normas de pesquisa em seres humanos.
9.2 Parecer do Comit de tica em Pesquisa (CEP) credenciado no
Comit Nacional de tica em Pesquisa (CONEP) do CNS/MS.
11 Anlise dos dados
11.1 Validao do procedimento analtico
11.2 Tratamento estatstico
12 Apndices
12.1 Amostras de reteno
12.2 Inventrio dos medicamentos utilizados no estudo
12.3 Modelo de termo de consentimento livre e esclarecido
12.4 Formulrio de Registro de Eventos Adversos.
12.5 Lista de randomizao
13 Os documentos a serem submetidos ANVS, juntamente com o
relatrio tcnico do estudo de bioequivalncia so:
13.1 Dados dos estudos de validao
13.2 Curvas de calibrao e respectivas equaes
13.3 Validao das corridas analticas
13.4 Srie completa dos cromatogramas de 20% dos voluntrios, com
curvas de calibrao e controles de qualidade
13.5 Todos os POP, dados originais, clculos de concentrao e reanlise
de amostras.
14 Toda documentao apresentada, referente a fase analtica deve ser
assinada pelo responsvel.
ANEXO III
GUIA PARA VALIDAO DE MTODOS ANALTICOS
1 Consideraes gerais
a) A validao deve garantir, atravs de estudos experimentais, que o
mtodo atenda s exigncias das aplicaes analticas, assegurando a
confiabilidade dos resultados. Para tanto, deve apresentar preciso,

exatido, linearidade, sensibilidade e especificidade adequados


anlise. Desse modo, importante ressaltar que todos os equipamentos
e materiais devem apresentar-se devidamente calibrados e os analistas
dever ser qualificados e adequadamente treinados.
b) Deve-se utilizar padres farmacopicos. Sero admitidos estudos
utilizando padres secundrios desde que seja comprovada sua
certificao.
c) Para os estudos de biodisponibilidade e bioequivalncia deve-se
utilizar padro interno, sempre que mtodos cromatogrficos forem
utilizados. Deve-se justificar a impossibilidade de sua utilizao.
1.1 Preciso
a) A repetibilidade do mtodo verificada atravs de, no mnimo, 9
(nove) determinaes contemplando o limite de variao do
procedimento ou seja, 3 (trs) concentraes, baixa, mdia e alta, com
3 (trs) rplicas cada ou por 6 (seis) determinaes considerando-se a
concentrao mdia correspondente a 100% do esperado.
b) A preciso deve ser determinada em um mesmo dia (preciso intradia) e em dias diferentes (preciso inter-dias).
Preciso = CV% = desvio padro
concentrao mdia determinada
c) Pode ser expressa como desvio padro relativo ou coeficiente de
variao (CV%), no se admitindo valores superiores a 15%.,
1.2 Exatido
a) A exatido do mtodo deve ser determinada aps o estabelecimento
da linearidade, limite de variao e da especificidade do mesmo, sendo
verificada atravs de, no mnimo, 9 (nove) determinaes contemplando
o limite de variao do procedimento ou seja, 3 (trs) concentraes,
baixa, mdia e alta, com 3 (trs) rplicas cada . Os ensaios devem ser
realizados um mesmo dia (exatido intra-dia) e em dias diferentes
(exatido inter-dias).
b) A exatido expressa pela relao entre a concentrao mdia
determinada experimentalmente e a concentrao terica
correspondente.
Exatido = concentrao mdia experimental x 100%
concentrao terica
3. Curva de Calibrao/Linearidade
a) Recomenda-se que sua determinao seja realizada atravs da
anlise de amostras extrada da matriz apropriada, no mnimo, 5 (cinco)
concentraes diferentes. Procedimentos alternativos devem ser
justificados.
b) Quando houver linearidade, os resultados devem ser analisados por
mtodos estatsticos apropriados como, por exemplo, o clculo de
regresso linear pelo mtodo dos mnimos quadrados. Deve-se

apresentar as curvas obtidas (experimental e a resultante do tratamento


matemtico), o coeficiente de correlao linear e o intercepto da reta.
1.4 Intervalos das curvas de calibrao
a) O intervalo da curva de calibrao deriva do estudo de linearidade do
mtodo e depende do objetivo de sua aplicao. As amostras analisadas
dentro do intervalo da curva de calibrao devem apresentar
linearidade, exatido e preciso compatveis.
b) Especificaes mnimas para a curva de calibrao:
b.1) Anlise de frmacos e medicamentos: 80 - 120% da concentrao
terica.
b.2) Uniformidade de contedo: 70 - 130% da concentrao terica.
b.3) Teste de dissoluo: 20% alm do intervalo especificado.
b.4) Determinao de impurezas: do nvel de impureza esperado at
120% do limite mximo especificado . Quando apresentarem
importncia toxicolgica ou efeitos farmacolgicos inesperados, os
limites de quantificao e deteco devem ser adequados s
quantidades de impurezas a serem controladas.
1.5 Especificidade/seletividade
a) Nos estudos de especificidade de mtodos para determinao do teor
do frmaco, procede-se analisando-se soluo padro do mesmo, em
presena de quantidades conhecidas de possveis interferentes
(impurezas/excipientes/produtos de degradao), demonstrando-se que
os resultados no so afetados pela presena de tais componentes. Para
tanto, compara-se os resultados com aqueles obtidos a partir do ensaio
de solues semelhantes isentas do frmaco. Para testes de
determinao de impurezas deve-se demonstrar, tambm, a separao
individual dos interferentes relevantes.
b) Na ausncia de padro do produto de degradao, sub-produto ou
impureza, a especificidade do mtodo pode ser determinada
comparando-se os resultados de anlise das amostras contendo tais
componentes com os resultados de anlise das mesmas amostras
utilizando-se outro mtodo bem caracterizado e validado. Quando
apropriado, nestes casos, deve-se submeter as amostras a condies de
estresse: luz, calor, umidade, hidrlise e oxidao.
1.6 Limite de quantificao (LQ)
a. Estabelecido atravs da anlise de solues contendo
concentraes decrescentes do frmaco at o menor nvel
determinvel com preciso e exatido aceitveis. Pode ser
expresso pela equao:
LQ = DP X 10
ic

onde: DP = desvio padro do intercepto com o eixo do Y de vrias


curvas de calibrao construdas contendo concentraes do frmaco
prximas ao suposto limite de quantificao. O desvio padro pode
ainda ser obtido a partir da anlise de um apropriado nmero de
amostras do branco; ic = inclinao da curva de calibrao.
b) Pode-se, tambm, utilizar a razo de 5:1 entre o sinal e o rudo da
linha de base, devendo-se especificar o mtodo utilizado para
determinao do LQ.
1.7 Limite de deteco (LD)
a. Estabelecido atravs da anlise de solues de concentraes
conhecidas e decrescentes do frmaco, at o menor nvel
detectvel. Recomenda-se que o LD seja de 2 a 3 vezes superior
ao rudo da linha de base. Pode ser expresso pela equao:
LD = DP X 3,3
ic
onde: DP = desvio padro do intercepto com o eixo do Y de vrias
curvas de calibrao construdas contendo concentraes do frmaco
prximas ao suposto limite de quantificao. O desvio padro pode
ainda ser obtido a partir da anlise de um apropriado nmero de
amostras do branco; ic = inclinao da curva de calibrao.
1.8 Robustez
a. A avaliao da robustez deve ser considerada durante a fase de
desenvolvimento do mtodo. Constatando-se suscetibilidade a
variaes nas condies analticas, estas devero ser
adequadamente controladas ou precaues devem ser includas no
procedimento.
Exemplo de variaes:
- Estabilidade das solues analticas
- Tempo de extrao
Variaes tpicas em cromatografia lquida:
- Influncia da variao de pH da fase mvel
- Influncia da variao da composio da fase mvel
- Diferentes colunas (diferentes lotes e/ou fabricantes)
- Temperatura
- Velocidade de fluxo
Variaes tpicas em cromatografia gasosa:
- Diferentes colunas (diferentes lotes e/ou fabricantes)
- Temperatura
- Velocidade de fluxo

2 Consideraes especficas relevantes aos estudos de estabilidade


a. O mtodo analtico empregado deve ser indicador de estabilidade,
demonstrando especificidade e sensibilidade para os produtos de
degradao eventualmente formados no sendo, necessariamente,
o mesmo empregado no teste de determinao do teor.
b. O mtodo analtico para realizao do estudo de estabilidade
dever ser validado observando os parmetros de exatido,
preciso, linearidade, limite de deteco, limite de quantificao,
especificidade, limite de variao e robustez. Esta validao
dever ser realizada em presena dos sub-produtos e/ou produtos
de degradao. Na ausncia de padres, deve-se submeter as
amostras a condies de estresse: luz, calor, umidade, hidrlise e
oxidao.
3 Consideraes especficas relevantes para mtodos bioanalticos
3.1 Validao pr-estudo
3.1.1 Especificidade
a. Analisar amostras da matriz biolgica (sangue, plasma, soro,
urina, ou outra) obtidas de seis indivduos, sendo quatro amostras
normais, uma lipmica e uma hemolisada, sob condies
controladas referentes ao tempo, alimentao e outros fatores
importantes para o estudo. Cada amostra branco deve ser testada
utilizando o procedimento e as condies cromatogrficas e
espectrofotomtricas propostas. Os resultados devem ser
comparados com aqueles obtidos com soluo aquosa do analito,
em concentrao prxima ao LQ.
b. Qualquer amostra branco que apresentar interferncia significativa
no tempo de reteno do frmaco, metablito ou padro interno,
deve ser rejeitada. Caso uma ou mais das amostras analisadas
apresentarem tal interferncia, novas amostras de outros seis
indivduos devem ser testadas. Caso uma ou mais das amostras
deste grupo apresentarem interferncia significativa no tempo de
reteno do frmaco, o mtodo deve ser alterado visando eliminla.
c. Os interferentes podem ser componentes da matriz biolgica,
metablitos, produtos de decomposio e medicamentos utilizados
concomitantemente ao estudo. A interferncia da nicotina, cafena,
produtos de venda isenta de prescrio e metablitos deve ser
considerada sempre que necessrio.

d. Caso o mtodo seja destinado quantificao de mais de um


frmaco, cada um deve ser injetado separadamente para
determinar os tempos de reteno individuais e assegurar que
impurezas de um frmaco no interfiram na anlise do outro.
3.1.2 Curva de calibrao/linearidade
a. Deve-se construir uma curva de calibrao para cada frmaco
utilizando-se mesma matriz biolgica proposta para o estudo. A
curva de calibrao deve incluir a anlise da amostra branco
(matriz biolgica isenta de padro do frmaco e do padro
interno), da amostra zero (matriz biolgica mais o padro interno)
e de cinco a oito amostras contendo padro do frmaco e padro
interno, contemplando o limite de variao esperado (80% da
concentrao mais baixa e 120% da concentrao mais alta que
se pretende analisar), inclusive o LQ.
b. Fatores a serem considerados na avaliao da curva de calibrao:
c. b.1) Desvio menor ou igual a 20% (vinte por cento) em relao a
concentrao nominal para o LQ
b.2) Desvio menor ou igual a 15 % (quinze por cento) em relao
concentrao nominal para as outras concentraes da curva de
calibrao.
b.3) No mnimo quatro de seis concentraes da curva de
calibrao devem cumprir com os critrios anteriores, incluindo o
LQ e a maior concentrao da curva de calibrao.
b.4) O coeficiente de correlao linear deve ser igual ou superior a
0,95.
3.1.3 Limite de quantificao
a) Nenhuma interferncia significativa deve ser apresentada pela
amostra branco no tempo de reteno do frmaco. O LQ deve ser
no mnimo cinco vezes superior a qualquer interferncia da
amostra branco no tempo de reteno do frmaco.
d. O pico de resposta do frmaco no LQ deve ser identificvel e
reprodutvel com preciso de 20% (vinte por cento) e exatido de
80 (oitenta por cento)-120% (cento e vinte por cento).
3.1.4 Preciso

a. Recomenda-se, no mnimo, a anlise de trs concentraes (baixa,


mdia e alta) dentro da faixa de limite esperado, realizando-se
pelo menos cinco rplicas. O CV no deve exceder 15% (quinze
por cento), exceto para o LQ, para o qual se admite valores
menores ou igual a 20% (vinte por cento). Deve-se realizar
anlises em um nico dia e em vrios dias (ensaios intra-dia e
inter-dias), conforme descrito no item 1 deste anexo.
3.1.5 Exatido
a. Determina-se pela anlise de amostras contendo quantidades
conhecidas de frmaco, em de trs concentraes (baixa, mdia e
alta) dentro da faixa de limite esperado, realizando-se pelo menos
cinco rplicas. O desvio no deve exceder 15% (quinze por cento),
exceto para o LQ, para o qual se admite valores menores ou iguais
a 20% (vinte por cento). As anlises devem ser realizadas em um
nico dia e em vrios dias.
3.1.6 Recuperao
a. A recuperao mede a eficincia do procedimento de extrao de
um mtodo analtico dentro de um limite de variao.
Porcentagens de recuperao prximas a 100% so desejveis,
porm, admite-se valores menores, por exemplo, de 50 a 60%,
desde que a recuperao seja precisa e exata. Este teste deve ser
realizado comparando-se os resultados analticos de amostras
extradas a partir de trs concentraes (baixa, mdia e alta) com
os resultados obtidos com solues padro no extradas, que
representam 100% de recuperao.
3.2 Controle de qualidade (CQ)
3.2.1 CQ do limite de quantificao (CQ-LQ): mesma concentrao de
LQ
3.2.2 CQ de baixa concentrao (CQB): menor ou igual 3 x LQ
3.2.3 CQ de mdia concentrao (CQM): aproximadamente a mdia
entre CQB e CQA
3.2.4 CQ de alta concentrao (CQA): 75 a 90% da maior concentrao
da curva de calibrao
3.3 Critrios de aceitao
O mtodo analtico considerado validado quando cumpre com os
seguintes critrios:
3.3.1 Preciso: os CVs calculados a partir de matrizes biolgicas obtidas
no mnimo, de trs indivduos, para CQB, CQM e CQA devem ser
menores ou iguais a 15%, e menores ou iguais a 20% para CQ-LQ.

3.3.2 Exatido: deve apresentar valores compreendidos dentro de mais


ou menos 15% do valor nominal para CQB, CQM e CQA, e de mais ou
menos 20% para CQ-LQ, calculados a partir de matrizes biolgicas
obtidas de, no mnimo, trs indivduos.
3.3.3 Sensibilidade: a menor concentrao da curva de calibrao pode
ser aceita como o LQ do mtodo quando o CV para CQ-LQ, calculado a
partir de matrizes biolgicas obtidas de, no mnimo, trs indivduos, for
inferior ou igual a 20%.
3.3.4 Especificidade: a resposta de picos interferentes no tempo de
reteno do frmaco deve ser inferior a 20% da resposta do LQ. A
resposta de picos interferentes no tempo de reteno do frmaco e do
padro interno devem ser inferiores, respectivamente, a 20% e 5% da
resposta na concentrao utilizada.
3.3.5 Com o mtodo analtico validado, sua preciso e exatido devem
ser monitoradas continuamente para assegurar desempenho
satisfatrio. Para atingir este objetivo, seis amostras de controle de
qualidade (duas CQB, duas CQM e duas CQA) devem ser analisadas,
juntamente com as demais amostras, a intervalos adequados,
dependendo do nmero total de amostras. Os resultados das amostras
do CQ serviro de base para aceitao ou rejeio da corrida analtica.
No mnimo, quatro de seis amostras de CQ podem apresentar desvio de
mais ou menos 20% do seu respectivo valor nominal. Duas de seis
amostras de CQ podem estar fora destes limites, mas no para a mesma
concentrao.
ANEXO IV
GUIA PARA MODELO DE RELATRIO DE ESTUDO DE EQUIVALNCIA
FARMACUTICA
Os estudos de equivalncia farmacutica devem apresentar:
Descrio dos medicamentos teste e de referncia, de acordo com a
Farmacopia Brasileira ou outros cdigos autorizados pela legislao
vigente ou ainda outros padres aplicveis aos quais os mesmos sero
submetidos.
1. Nome
2. Fabricante (somente para o medicamento de referncia)
3. Forma farmacutica
4. Frmaco (sal, ster, etc)
5. Dose declarada
6. Apresentao
7. Via de administrao
8. Data de fabricao e prazo de validade
2.0 Laudo analtico

2.1 Dever ser emitido por laboratrio especializado que cumpre com as
Boas Prticas de Laboratrio (BPL) e que empregue mtodos analticos
descritos no dossi de registro do medicamento.
2.2 O laudo dever especificar os respectivos mtodos analticos.
ANEXO V
GUIA PARA ISENO ESTUDOS DE BIOEQUIVALNCIA
9. Para alguns medicamentos, incluindo solues parenterais, a
intercambialidade adequadamente assegurada pela implementao
das Boas Prticas de Fabricao.
2. Porm, para classes de produtos biolgicos, como as vacinas, soros,
produtos derivados do plasma e do sangue humano, e produtos obtidos
por biotecnologia, o conceito de intercambialidade depende, tambm, de
outras consideraes, requerendo, em alguns casos, estudos clnicos
que comprovem sua eficcia teraputica.
3. Desse modo, estudos de bioequivalncia no so necessrios para os
seguintes tipos de medicamentos:
3.1 Medicamentos cujo frmaco apresenta alta solubilidade e alta
permeabilidade, com biodisponibilidade absoluta (F) superior a 90%
(noventa por cento) e dissoluo, a partir da forma farmacutica, maior
que 85% em at 15 minutos, empregando-se 900 mL de HCl 0,1M,
utilizando-se 100 rpm para o uso de cesto e 50 rpm para o uso de ps.
3.1.1. Neste contexto, considerados frmaco de alta solubilidade em
gua aquele que, na maior dosagem por forma farmacutica, for
completamente solvel em 250 ml de cada um dos trs tampes
farmacopeicos na faixa de pH 1 a 8, a 37 C 0,5 (preferentemente, pH
1,0 ; 4,6 e 6,8).
3.1.2 A permeabilidade (Pe, em centmetros por segundo) definida
como a permeabilidade efetiva do frmaco parede de jejuno humano e
inclui a resistncia aparente ao transporte de massa na membrana
intestinal. Frmacos de alta permeabilidade so, geralmente, aqueles
que so estveis nas condies do trato gastrintestinal e que
apresentam biodisponibilidade absoluta maior que 90%, ou aqueles para
os quais essa propriedade foi determinada experimentalmente.
3.2 Medicamentos administrados por via parenteral (intravenosa,
intramuscular, subcutnea ou intratecal), como solues aquosas que
contm o mesmo frmaco, na mesma concentrao em relao ao
medicamento de referncia e, essencialmente, os mesmos excipientes
em concentraes comparveis.
3.3 Solues de uso oral que contm o mesmo frmaco, na mesma
concentrao em relao ao medicamento de referncia e que no
contm excipientes que afetem a motilidade gastrintestinal ou a
absoro do frmaco.
3.4 Gases.

3.5 Ps para reconstituio que resultem em soluo que cumpra com


os requisitos (3.2) e (3.3).
3.6 Solues aquosas ticas ou oftlmicas que contm o mesmo
frmaco, nas mesmas concentraes em relao ao medicamento de
referncia e, essencialmente, os mesmos excipientes em concentraes
comparveis.
3.7 Medicamentos de uso tpico, no destinado a efeito sistmico,
contendo o mesmo frmaco, na mesma concentrao em relao ao
medicamento de referncia e, essencialmente, os mesmos excipientes
em concentraes comparveis.
3.8 Produtos inalatrios ou sprays nasais que so administrados com ou
sem dispositivo, apresentados sob forma de soluo aquosa e contendo
o mesmo frmaco, na mesma concentrao em relao ao medicamento
de referncia e, essencialmente, os mesmos excipientes em
concentraes comparveis.
3.9 Medicamentos de uso oral cujos frmacos no sejam absorvidos no
trato gastro-intestinal.
4. Para os medicamentos classificados nos itens (3.6), (3.7) e (3.8),
responsabilidade do fabricante do medicamento genrico demonstrar
que os excipientes utilizados so essencialmente os mesmos e que esto
presentes em quantidades comparveis quelas do medicamento de
referncia.
4.1 Caso esta informao no possa ser fornecida pelo fabricante, a
mesma dever ser solicitada autoridade sanitria.
ANEXO VI
1 PRIMEIRA LISTA DE MEDICAMENTOS DE REFERNCIA
FARMACO

PRODUTO/ LABORATRI
REFERNCIA
O

CLASSE TERAPUTICA

Acetato de
Provera
Medroxiprogester
ona

Pharmacia & Gestgeno


UpJohn

cido Valprico

Depakene

Abbott

Anticonvulsivante

Alopurinol

Zyloric

Glaxo
Wellcome

Antigota

Amicacina

Novamin

Bristol Myers Antibacteriano

Amilorida +
Hidroclorotiazida

Moduretic

Prodome

Aminofilina

Aminofilina Novartis

Broncodilatador

Amoxicilina

Amoxil

Antibacteriano

SmithKline
Beecham

Diurtico

Ampicilina

Amplacilina Wyeth

Antibacteriano

Artemeter

Paluter

Rhodia

Antimalrico

Atenolol

Atenol

Zeneca

Anti-hipertensivo

Azatioprina

Imuran

Glaxo
Wellcome

Imunossupressor

Benzilpenicilina
Benzatina

Benzetacil

Wyeth

Antibacteriano

Benzilpenicilina
Procana+
Benzilpenicilina
Potssica

Wycillin

Wyeth

Antibacteriano

Captopril

Capoten

Bristol Myers Anti-hipertensivo/ IECA

Carbamazepina

Tegretol

Novartis

Anticonvulsivo e
antihipntico

Carbidopa+levodo Sinemet
pa

Prodome

Antiparksoniano

Cefalexina

Keflex

Ely Lilly

Antibacteriano

Cefazolina

Kefazol

Ely Lilly

Antibacteriano

Ceftazidima

Fortaz

Glaxo
Wellcome

Antibacteriano

Ceftriaxona

Rocefin

Roche

Antibacteriano

Cetoconazol

Nizoral

Jansen Cilag Antimictico

Ciclofosfamida

Genuxal

Asta Mdica Antineoplsico

Ciclosporina

Sandimmun

Novartis

Imunossupressor

Ciprofloxacino

Cipro

Bayer

Antibacteriano

Cisplatina

Platiran

Bristol
Myesrs

Antineoplsico

Citarabina

Aracytin

Pharmacia & Antineoplsico


UpJohn

Citrato de
Tamoxifeno

Tamoxifen

Wyeth

Antineoplsico

Claritromicina

Klaricid

Abbott

Antibacteriano

Clindamicina

Dalacin - c Pharmacia & Antibacteriano


UpJohn

Clofazimina

Lanprene

Novartis

Antimicobacteriano

Clomifeno

Clomid

Medley

Indutor de ovulao

Clonazepam

Rivotril

Roche

Anticonvulsivante

Cloridrato de
Clonidina

Atensina

Boehringer
Ingelheim

Anti - hipertensivo

Cloridrato de
Diltiazem

Cardizen

Boehringer
Ingelhein

Antiarritmico/vasodilatado
r

Cloridrato de
Doxorrubicina

Adriblastina

Pharmacia & Antineoplsico


Up John

Cloridrato de
Hidralazina

Apresolina Novartis

Anti-hipertensivo

Cloridrato de
Lidocana

Xylocana

Astra

Anestsico local

Cloridrato de
Propranolol

Inderal

Zeneca

Anti hipertensivo

Cloridrato de
Verapamil

Dilacoron

Knoll

Antiarrtmico/antihipertens
ivo

Dlozapina

Leponex

Novartis

Antipsictico

Dactinomicina

Cosmegen Merck Sharp Antineoplsico

Dexametasona

Decadron

Prodome

Corticide

Diazepam

Valium

Roche

Ansioltico

Didanosina

Videx

Bristo Myers Antiviral

Digoxina

Digoxina

Glaxo
Wellcome

Cardiotnico

Dinitrato de
Isossorbida

Isordil

Wyeth

Antianginoso

Doxiciclina

Vibramicina Pfizer

Antibacteriano

Espironolactona

Aldactone

Searle

Diurtico

Estavudina

Zeritavir

Bristol Myers Antiviral

Estearato de
Eritromicina

Pantomicina

Abbott

Antibacteriano

Estrognios
Conjugados

Premarin

Wyeth

Terap hormonal
menopausa

Etoposido

Vespesid

Bristol Myers Antineoplsico

Fenitoina

Hidantal

Hoechst
Marion

Anticonvulsivante

Fenobarbital

Gardenal

Rhodia

Anticonvulsivante

Fenoximetilpenicili Pen-ve-oral Bristol Myers Antibacteriano


na
Fitomenadiona

Kanakion

Roche

Anti hemorrgico

Fluconazol

Zoltec

Pfizer

Anti mictico

Fluoruracila

FluoroUracil

Pharmaway

Antineoplsico

Furosemida

Lasix

Hoechst
Marion

Diurtico

Gentamicina

Garamicina Schering
Plough

Antibacteriano

Haloperidol

Haldol

Antipsictico

Heparina Sdica

Liquemine Roche

Anticoagulante

Imipramina

Tofranil

Novartis

Antidepressivo

Lamivudina

Epivir

Glaxo
Wellcome

Antiviral

Levonorgestrel +
Etinilestradiol

Evanor,
Nordette,
Anfertil

Wyeth

Anovulatrio

Levotiroxina

Synthroid

Knoll

Hormnio tireoide

Mefloquina

Lariamar

Roche

Antimalrico

Mercaptopurina

Puri-Methol Glaxo
Wellcome

Antineoplsico

Mesilato de
Saquinavir

Invirase

Roche

Antivirtico

Metotrexato

Metrotex

Rhodia

Antineoplsico

Metronidazol

Flagyl

Rhodia

Antiprotozorio/antiparasit
rio

Minociclina

Minomax

Wyeth

Antibacteriano

Nelfinavir

Viracept

Roche

antiviral

Nifedipino

Adalat

Bayer

Vasodilatador

Janssen
Cilag

Nitrofurantoina

Macrodantina Schering

Plough

Antiinfecciosos para vias


urinrias

Ofloxacino

Floxtat

Antibacteriano

Oxacilino

Staficilin-N Bristol Myers Antibacteriano

Oxitocina

Sintocinon Hoechst
Marion

Estimulante uterino

Piridostigmina

Mestinon

Roche

Antimiastnicos

Praziquantel

Cestox Cisticid

Merck

Trat. Parasitoses
intestinais

Prazozina

Minipress

Pfizer

Antihipertensivo

Prednisona

Meticorten Schering
Plough

Corticide

Procarbazina

Dacarb

Antineoplsico

Propiltiuracila

Propiltiuracil Searle

Antitireideo

Rifampicina

Rifaldin

Hoechst
Marion

Antibacteriano

Salbutamol

Aerolin

Glaxo
Wellcome

Broncodilatador

Roche

Antibacteriano

Sulfametoxazol + Bactrim
Trimetoprima

Janssen

Akzo
Organon

Sulfato de
Bleomicina

Blenoxane Bristol Myers Antineoplsico

Sulfato de
Indinavir

Crixivan

Merck Sharp Antiviral

Sulfato de
Protamina

Protamina

Roche

Antihemorrgico

Tartarato de
Metoprolol

Lopressa

Novartis

Antihipertensivo

Testosterona

Durateston Akzo
Organon

Andrgeno

Trinitrato de
Nitroglicerina

Nitroderm
TTS

Novartis

Antianginoso

Vancomicina

Vancocina

Ely Lilly

Antibacteriano

Varfarina

Marevan

Glaxo
Wellcome

Anticoagulante

Vimblastina

Velban

Ely Lilly

Antineoplsico

Vincristina

Oncovin

Ely Lilly

Antineoplsico

Zalcitabina

Hivid

Roche

Antiviral

Zidovudina

Retrovir

Glaxo
Wellcome

Antiviral