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12/11/2014

Curso: Cincias Biolgicas


Prof. Jeandre Augusto Jaques

Unidade I Digesto, mobilizao e transporte de


gorduras;

Unidade II Catabolismo de lipdeos (liplise);

Unidade III Anabolismo de lipdeos (lipognese).

A biossntese e a degradao dos AG:


Diferentes vias;
Diferentes grupos de enzimas;
Localizao celular distinta.

Os lipdeos so a principal forma de armazenar


energia na maioria dos organismos e os
principais
constituintes
das
membranas
celulares.
Atuam
como
pigmentos,
cofatores,
transportadores,
hormnios,
mensageiros
extracelulares e intracelulares e ncoras para
protenas de membrana.
A capacidade de sintetizar uma variedade de
lipdeos essencial para todos os organismos.

6.

Biossntese de cidos graxos;

7.

Biossntese de triacilgliceris;

A biossntese requer a participao de um


intermedirio de trs carbonos, o malonil-CoA, que
no est envolvido na degradao dos cidos
graxos.

O que necessrio para a biossntese?


Malonil-CoA + Acetil-CoA
Enzima AGS
NADPH
(Malonil-CoA)

12/11/2014

A formao de malonil-CoA a partir de acetil-CoA


um processo irreversvel, catalisado pela acetilCoA-carboxilase.
Ocorre o gasto de 1 ATP para tornar o processo
termodinamicamente favorvel.

4 etapas AGS.

A enzima contm um grupo prosttico, a biotina.


ENTRA

OXIDAO
Cofator
NADH
transportador
FADH2
de eltrons
Grupo
Grupo tiol (-SH)
ativador
da Coenzima A
(CoA)

BIOSSNTESE
NADPH

Dois grupos SH ligados


enzima:
-SH da ACP
-SH de um resduo de cys

As cadeias de carbono dos AG so construdas por


uma sequncia de reaes repetitivas:

O grupamento acila saturado, produzido em cada


srie de reaes em quatro etapas, torna-se o
substrato da condensao subsequente com um
grupo malonila ativado.
Em cada uma das passagens atravs do ciclo, a
cadeia do grupo acila graxo aumenta em dois
carbonos.

Quando o comprimento da cadeia atinge16


carbonos, este produto (palmitato, 16:0) deixa o
ciclo.
Os carbonos C-16 e C-15 do palmitato so
derivados dos tomos de carbono dos grupos metil
e carboxil, respectivamente, de uma acetil-CoA
utilizada diretamente para iniciar o sistema.
Os outros tomos de carbono da cadeia so
originados da acetil-CoA via malonil-CoA.

A AGS I consiste de mltiplos stios ativos

A sntese dos AG catalisada por um sistema


coletivamente conhecido como cido graxo-sintase
(presente no citoplasma).
Com o sistema multienzimtico AGS I, a sntese dos
AG leva a um nico produto, e no so liberados
intermedirios.

Os mltiplos domnios da enzima AGS I de


mamferos atuam como enzimas distintas, porm
ligadas.
O stio ativo de cada enzima encontrado em
diferentes domnios dentro do polipeptdeo maior.
Ao longo do processo de sntese dos AG, os
intermedirios
permanecem
covalentemente
ligados como tiosteres a um de dois grupos tiol.

AGS I de mamfero
(suno) e de fungo
(Thermomyces
lanuginosus)

12/11/2014

Um produto de ligao o grupo SH de um resduo


de cistena (Cys) em um dos domnios.
O outro ponto de ligao o grupo SH da ACP
(protena transportadora de grupos acila), um domnio
distinto do mesmo polipeptdeo.
ACP = acil carrier protein.

A AGS I recebe grupos acetil e malonila

-SH da cys + grupo acetila (C-C)


-SH da ACP + grupo malonila (C-C-C)

Primeira reao

ACP - mantm o sistema unido;


atua como um brao flexvel,
segurando a cadeia acila do AG
em crescimento unida superfcie do complexo da
AGS enquanto transporta os intermedirios da reao
do stio ativo de uma enzima para a prxima.

1 passo da biossntese: carregar os grupos SH

O grupo acetila da acetil-CoA transferido para a


protena ACP e, ento, transferido para o grupo SH da
cistena (Cys) em outro domnio da enzima.
Acetil-CoA acetila + CoA acetil-ACP acetil-SH (Cys)

Segunda reao
Transferncia do grupo malonila da malonil-CoA para
o grupo SH da ACP.

1 reao - condensao
Grupo acetil + grupo malonila ativados
acetoacetil-ACP
liberao do CO2

Malonil-CoA malonila + CoA malonil-ACP

Enzima:
-cetoacil-ACP-sintase
SAI

O grupamento acetil transferido do grupo SH da


cys para o grupo malonila ligado ao grupo SH da
ACP, tornando-se a unidade de dois carbonos
metil-terminal do novo grupo acetoacetila.
O CO2 formado nesta reao o mesmo carbono
originalmente introduzido na malonil-CoA a partir
do HCO3- pela reao da acetil-CoA-carboxilase.
Assim,
a
ligao
covalente do CO2
durante a biossntese
dos AG apenas
transitria.

Por que as clulas tm o trabalho de adicionar CO2


para formar o grupo malonila a partir do grupo acetil,
apenas para perder o CO2 durante a formao de
acetoacetato?

SAI

Na -oxidao, a clivagem da ligao entre dois


grupos acila (clivagem da unidade acetil da cadeia
acila) altamente exergnica.
Na biossntese, a condensao de dois grupos acila
(2 acetil-CoA) altamente endergnica.
O uso de grupos malonila ativados ao invs de
grupos acetil o que torna as reaes de
condensao termodinamicamente favorveis.

12/11/2014

Na 1 reao de sntese, o acoplamento da


condensao descarboxilao do grupo malonila
torna o processo global altamente exergnico.

Desta forma, atravs do uso de grupos malonila


ativados na sntese dos AG e de acetato ativado em
sua degradao, a clula torna os dois processos
termodinamicamente favorveis, apesar de um ser
efetivamente o inverso do outro.

A acetoacetil-ACP formada na
etapa de condensao sofre
agora
reduo
do
grupo
carbonil em C-3, formando D-hidroxibutiril-ACP.
Essa reao catalisada pela cetoacil-ACP-redutase
e
o
doador de eltrons o NADPH.

A energia extra necessria para tornar a sntese dos


AG favorvel fornecida pelo ATP utilizado na
sntese de malonil-CoA a partir de acetil-CoA e
HCO3.

3 reao - desidratao

2 reao reduo do grupo carbonil

4 reao reduo da ligao dupla

Os elementos da gua so
agora removidos dos carbonos
C-2
e
C-3
da
D-hidroxibutiril-ACP,
formando
uma ligao dupla no produto,
trans-2-butenoil-ACP.

Finalmente, a ligao dupla da trans-2-butenoilACP reduzida (saturada), formando butiril-ACP


pela ao da enzima enoil-ACP-redutase.
O doador de eltrons o NADPH.

A enzima que catalisa essa


desidratao a -hidroxiacilACP-desidratase.

Adio de dois carbonos a uma cadeia acil graxo em


crescimento: uma sequncia de 4 etapas. Cada grupo
malonila e acetil (ou acilas maiores) ativado por um
tioster que os une AGS. (1) A condensao de um
grupo acila ativado (um grupo da acetil-CoA o
primeiro grupo acila) e dois carbonos derivados da
malonil-CoA, com a eliminao de CO2 do grupo
malonila, alonga a cadeia acila em dois carbonos. Este
mecanismo est mostrado para ilustrar o papel da
descarboxilao em facilitar a condensao. O produto
-cetnico dessa condensao , ento, reduzido em
3 etapas subsequentes praticamente idnticas s
reaes de -oxidao, mas na sequncia inversa; (2)
o grupo -cetnico reduzido a um lcool;

Adio de dois carbonos a uma cadeia acil graxo


em crescimento: uma sequncia de 4 etapas. (3) a
eliminao de H2O cria uma ligao dupla, e (4) a
ligao dupla reduzida formando o grupo acil
graxo saturado correspondente.

12/11/2014

Incio da 2 rodada do ciclo da sntese dos AG

Concluso da 1 rodada

Prximo passo: 2 rodada

Grupo acil-ACP saturada com 4 C

Transferncia para o SH da cys


Grupo malonila para o SH da ACP
Novo ciclo!

Aps 7 ciclos de condensao e reduo


Na etapa de condensao, todo o grupo butirila ligado ao
SH da Cys trocado pelo grupo carboxil do resduo de
malonila, que perdida como CO2 (em verde). O produto,
um grupo -cetoacila de seis carbonos, contm agora quatro
carbonos derivados da malonil-CoA e dois derivados da
acetil-CoA que iniciou a reao. O grupo -cetoacila passa
pelas etapas (2) a (4) reduo, desidratao e reduo.

Palmitato

O processo global da sntese do palmitato

A biossntese dos AG, como o palmitato, requer


fornecimento de energia qumica de duas formas

1 ATP

2 NADPH

Para ligar o CO2 acetil-CoA, formando malonil-CoA.


Reduo de ligaes duplas.

CUSTO ADICIONAL
Acetil-CoA

+2 ATP

(Mitocndria)

Acetil-CoA
(Citoplasma)

*3 ATPs por unidade de 2 carbonos!

A cadeia acil graxo cresce em unidades de dois carbonos doadas pelo


malonato ativado, com perda de CO2 a cada adio. O grupo acetil inicial est
sombreado em amarelo, C-1 e C-2 do malonato esto sombreados em rosa, e
o carbono liberado como CO--2 est sombreado em verde. Aps a adio de
cada unidade de dois carbonos, redues convertem a cadeia em crescimento
em cido graxo saturado de quatro, seis e em seguida, oito carbonos, e assim
por diante. O produto final o palmitato (16:0)

HEPATCITOS (citosol)

A relao [NADH]/NAD+]

A relao [NADPH]/[NADP+] ~ 75

HEPATCITOS (mitocndria)

Piruvato

Aminocidos

cidos graxos

Acetil-CoA

A relao [NADH]/NAD+]
Qual a origem do NADPH ?

Acetil-CoA
(Citoplasma)

Produo de NADPH. 2 vias para a produo de NADPH: (a) enzima mlica e (b) a via das pentoses-fosfato.

12/11/2014

Lanadeira para a transferncia de grupos acetil da mitocndria para o citosol

Lanadeira para a transferncia de grupos acetil da mitocndria para o


citosol. A membrana mitocondrial externa livremente permevel a todos
esses compostos. O piruvato derivado do catabolismo dos aminocidos na
matriz mitocondrial ou da glicose por gliclise no citosol convertido em
acetil-CoA na matriz. Os grupos acetil saem da mitocndria como citrato; no
citosol, eles so liberados na forma de acetil-CoA para a sntese dos AG. O
oxaloacetato reduzido a malato, que pode retornar matriz mitocondrial,
onde convertido em oxaloacetato. O principal destino do malato citoslico
a oxidao pela enzima mlica, gerando NADPH citoslico; o piruvato
produzido retorna matriz mitocondrial.

O ciclo consome 2 ATPs


para cada molcula de
acetil-CoA
entregue
para a sntese de AG!

Regulao alostrica

Combustvel

Necessidades energticas
Regulao covalente

Excesso AG TAG
Palmitoil-CoA

Acetil-CoA-carboxilase

Etapa limitante
Ponto de regulao
Regulao da sntese doa AGs. Nas clulas de
vertebrados, tanto a regulao alostrica como
a modificao covalente dependente de
hormnios influenciam o fluxo
dos
precursores para a formao de malonil-CoA.
Nos vegetais, a acetil-CoA-carboxilase
ativada pelas variaes na [Mg2+] e no pH que
acompanham a iluminao.

A maior parte dos AG sintetizados ou ingeridos


por um organismo possui um de dois destinos:
A incorporao em fosfolipdeos de membrana.
A incorporao em triacilgliceris (TAG) para o
armazenamento de energia metablica.

Regulao coordenada da sntese e da degradao dos AG. Duas enzimas so essenciais na coordenao do
metabolismo dos cidos graxos: a acetil-CoA-carboxilase (ACC), a primeira enzima na sntese dos AG, e a carnitinaacil-transferase I, que limita o transporte de AG para dentro da matriz mitocondrial para a -oxidao. A ingesto de
uma dieta rica em carboidratos aumenta o nvel de glicose no sangue e, portanto, (1) ativa a liberao de insulina.
(2) A protena-fosfatase dependente de insulina desfosforila a ACC, ativando-a. (3) A ACC catalisa a formao de
malonil-CoA ( o primeiro intermedirio da sntese de AG), e (4) a malonil-CoA inibe a carnitina-acil-transferase I,
impedindo assim a entrada de AG na matriz mitocondrial. Quando os nveis de glicose no sangue baixam entre as
refeies, (5) a liberao de glucagon ativa a protena-cinase dependente de AMPc (PKA) que (6) fosforila e inativa a
ACC. A concentrao de malonil-CoA baixa, a inibio da entrada de AG na matriz mitocondrial aliviada, e (7) os
AG entram na matriz mitocondrial e (8) tornam-se o principal combustvel.

12/11/2014

O destino dos AG ... necessidades momentneas?

Fosfolipdeos:

Durante o crescimento rpido

Acil-CoA-sintetases

Acil graxo-CoA

(ativao na -oxidao)

Sntese de novas membranas

Triacilgliceris:

Glicerol-3-P-desidrogenase

Glicerol-3-P

(Diidroxiacetona-P + NADH)

Suprimento abundante de alimento


Fase de crescimento
Glicerol-cinase
(Glicerol)

Biossntese do
cido fosfatdico

O cido fosfatdico
na biossntese
de lipdios

Glicerol-3-P
+
Acil graxo-CoA