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25/10/2014

Curso: Cincias Biolgicas


Prof. Jeandre Augusto Jaques

No fgado, a acetil-CoA pode ser convertida a


corpos cetnicos combustveis hidrossolveis
exportados para o crebro e outros tecidos
quando a glicose no est disponvel.
O mecanismo da oxidao dos cidos graxos
essencialmente o mesmo nos diversos
organismos: o processo repetitivo de quatro
etapas, chamado de -oxidao, por meio do
qual os cidos graxos so convertidos a acetilCoA.

A oxidao de cidos graxos (AG) de cadeia


longa a acetil-CoA uma via central de
produo de energia em muitos organismos e
tecidos.
No corao e no fgado dos mamferos, por
exemplo, ela fornece at 80% das necessidades
energticas em todas as circunstncias
fisiolgicas.

Triacilgliceris
(TAG)
armazenamento:

Possuem uma energia de oxidao completa mais de 2x


maior que a produzida pela mesma massa de carboidratos.

Extrema insolubilidade dos lipdeos na gua.

Os TAG se agregam em gotculas lipdicas, que no


aumentam a osmolaridade do citosol e no so solvatadas.
Nos polissacardeos de armazenamento, ao contrrio, a

gua de solvatao pode ser responsvel por 2/3 do peso


total das molculas armazenadas.

A oxidao completa dos cidos


graxos a CO2 e H2O ocorre em
trs etapas:

Por serem insolveis em gua, os triacilgliceris


ingeridos devem ser emulsificados antes que
possam ser digeridos por enzimas hidrossolveis
no intestino.

A oxidao dos cidos graxos de


cadeia longa a fragmentos de
dois carbonos, na forma de
acetil-CoA (-oxidao);

Os triacilgliceris absorvidos no intestino ou


mobilizados dos tecidos de armazenamento devem
ser carregados no sangue ligados a protenas que
neutralizem a sua insolubilidade.

A oxidao de acetil-CoA a CO2


no ciclo do cido ctrico;

de

Cadeias longas de alquil dos seus cidos graxos


altamente reduzidas.

No entanto, os TAG apresentam problemas em seu


papel como combustveis:

combustveis

Transferncia de eltrons dos


transportadores
de
eltrons
reduzidos cadeia respiratria
mitocondrial.

25/10/2014

Unidade I Digesto, mobilizao e transporte de


gorduras;

Unidade II Catabolismo de lipdeos (liplise);

Unidade III Anabolismo de lipdeos (lipognese).

As clulas podem obter combustveis de cidos


graxos de trs fontes:
Gorduras na dieta;
Armazenadas em clulas como gotculas de lipdeo;
Sintetizadas em um rgo para exportao a outro.

Os vertebrados, por exemplo, obtm gorduras na dieta,


mobilizam gorduras armazenadas em tecidos especializados
(tecido adiposo adipcitos) e, no fgado, convertem o
excesso dos carboidratos da dieta em gordura para
exportao aos demais tecidos.

2) Lipases intestinais - A formao de micelas


aumenta o acesso das molculas de lipdeo ao das
lipases hidrossolveis no intestino, e a ao das
lipases converte os TAG em monoacilgliceris e
diacilgliceris, cidos graxos livres e glicerol.
3) Absoro - Esses produtos da ao da lipase se
difundem para dentro das clulas epiteliais que
revestem a superfcie intestinal (a mucosa intestinal).
4) Quilomcrons - Na mucosa intestinal, eles so
convertidos em TAG e empacotados com o colesterol
da dieta e protenas especficas em agregados de
lipoprotenas chamados de quilomcrons.

1.

Digesto de gorduras da dieta;

2.

Mobilizao e transporte de gorduras.

1) Micelas mistas- Nos vertebrados, antes que os


TAGs possam ser absorvidos atravs da parece
intestinal, eles precisam ser convertidos de
partculas de gordura macroscpicas insolveis em
micelas microscpicas finamente dispersas.
Essa solubilizao realizada pelos sais biliares que
so compostos anfipticos que atuam como
detergentes biolgicos, convertendo as gorduras da
dieta em micelas mistas de sais biliares e
triacilgliceris.

5) Sistema linftico - As pores proteicas das


lipoprotenas so reconhecidas por receptores nas
superfcies celulares. Na absoro de lipdeos no
intestino,
os
quilomcrons,
que
contm
a
apolipoprotena C-II (apoC-II), se deslocam da
mucosa intestinal para o sistema linftico e ento
entram no sangue, que os carrega para os msculos
e o tecido adiposo.
6) Lipase lipoproteica - Nos capilares desses tecidos,
a enzima extracelular lipase lipoproteica, ativada
pela apoC-II hidrolisa os TAGs em AGs e glicerol.
7) Absoro - O glicerol e os AGs so absorvidos
pelas clulas nos tecidos-alvo.

25/10/2014

As gorduras da dieta so absorvidas no intestino delgado


8) Oxidao - no msculo, os AG so oxidados para
obter energia;
Reesterificao - no tecido adiposo, eles so
reesterificados para armazenamento na forma de
TAG.

Os lipdeos so armazenados especialmente nos


adipcitos na forma de gotculas lipdicas, com um
centro de steres de esteris e TAG envoltos por uma
monocamada de fosfolipdeos.
A superfcie dessas gotculas revestida com
perilipinas, uma famlia de protenas que restringem o
acesso s gotculas lipdicas.
1) Hormnios - sinalizam a necessidade de energia e os
TAG armazenados no tecido adiposo so mobilizados e
transportados aos tecidos (musculatura esqueltica,
corao e crtex renal) nos quais os AG podem ser
oxidados para a produo de energia.

6) Albumina medida que a lipase sensvel a hormnio


hidrolisa o TAG nos adipcitos, os AG assim liberados
passam dos adipcitos ao sangue, onde eles se ligam
protena albumina srica (serca da da protena srica
total).
* Ligados essa protena solvel, os cidos graxos que de outra
maneira seriam insolveis so transportados aos tecidos como o
msculo esqueltico, o corao e o crtex renal.

7) Captao dos AG Nos tecidos alvo, os AG se


dissociam da albumina e so levados por transportadores
da membrana plasmtica para dentro das clulas
8) Oxidao no micito, por exemplo, os AG so
oxidados para servir de combustvel para as diversas
funes celulares.

2) Adenilil-ciclase produz o segundo mensageiro


intracelular AMPc quando ativada pelos hormnios
adrenalina e glucagon, secretados em resposta aos
baixos nveis de glicose no sangue.
3-4) PKA (protena-cinase dependente de AMPc) fosforila a perilipina A e a lipase sensvel a hormnio
( 23x atividade) no citosol.
O aumento de mais de 50x na mobilizao de gorduras
desencadeado pela adrenalina devido principalmente
fosforilao da perilipina.
5) Lipase sensvel a hormnio uma vez fosforilada, se
desloca at a gotcula de lipdeo, onde ela hidrolisa os
TAG em AG e glicerol.

Mobilizao dos TAGs armazenados no


tecido adiposo. Quando os baixos nveis
de glicose no sangue ativam a liberao
de glucagon, 1 o hormnio se liga ao seu
receptor na membrana do adipcito e
assim 2 estimula a adenilil-ciclase, via
uma protena G, a produzir AMPc. Isso
ativa a PKA, que fosforila 3 a lipase
sensvel a hormnio e 4 as molculas de
perilipina na superfcie da gotcula
lipdica. A fosforilao da perilipina
permite que a lipase sensvel a
hormnio tenha acesso superfcie da
gotcula lipdica, onde 5 ela hidrolisa os
TAG a AG livres. 6 Os AG saem do
adipcito, se ligam albumina srica no
sangue e so transportados no sangue;
eles so liberados da albumina e 7
entram em um micito por meio de um
transportador especfico de AG. 8 No
micito, os AGs so oxidados a CO-2, e a
energia da oxidao conservada em
ATP, que abastece a contrao muscular
e outros tipos de metabolismo que
necessitam de energia no micito.

25/10/2014

Cerca de 95% da energia biologicamente disponvel


dos TAG residem nas suas trs cadeias longas de
AG;
Apenas 5% so fornecidos pela poro glicerol. O
glicerol liberado pela ao da lipase convertido
em gliceraldedo-3-fosfato, que oxidado na
gliclise.

A entrada do glicerol na via


glicoltica. O glicerol liberado pela
ao da lipase fosforilado pela
glicerol-cinase, e o glicerol-3-fosfato
resultante

oxidado
a
diidroxiacetona-fosfato. A enzima
glicoltica triose-fosfato-isomerase
converte esse composto em
gliceraldedo-3-fosfato,
que

oxidado na gliclise.

3.

Circuito da carnitina;

4.

Oxidao de cidos graxos;

5.

Produo de corpos cetnicos.

Circuito da carnitina
1 reao

Catalisada por uma famlia de isoenzimas (para AG


de cadeia curta, intermediria ou longa).

Os AG com comprimento de cadeia de 12 carbonos ou


menos entram na mitocndria sem a ajuda de
transportadores de membrana.
Aqueles com 14 carbonos ou mais, que constituem a
maioria dos AG livres obtidos na dieta ou liberados do
tecido adiposo, no conseguem passar diretamente
atravs das membranas mitocondriais.
Precisam ser ativados e transportados para dentro das
mitocndrias atravs das 3 reaes do circuito da
carnitina.

Circuito da carnitina
2 reao

Acil-CoA-sintetases
cido graxo + CoA + ATP acil-graxo-CoA + AMP + PPi

As enzimas da oxidao de AG nas clulas animais


esto localizadas na matriz mitocondrial.

Formao de uma ligao tioster entre o grupo


carboxil do AG e o grupo SH da CoA para produzir
uma acil graxo-CoA, acoplada clivagem de ATP em
AMP e PPi.

*Os steres de acil graxo-CoA formados no lado citoslico da


membrana externa da mitocndria podem ser transportados para
dentro da mitocndria e oxidados para produzir ATP, ou podem
ser utilizados no citosol para sintetizar lipdeos de membrana

A acil graxo-CoA transesterificada com a carnitina


pela carnitina-acil-transferase I.
Os AG destinados oxidao mitocondrial esto
transitoriamente ligados ao grupo hidroxil da
carnitina, formando acil graxo-carnitina.
O ster de acil graxo-carnitina ento entra na matriz
por meio do transportador acil-carnitina/carnitina da
membrana mitocondrial interna.

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Circuito da carnitina
3 reao

No ltimo passo do circuito da carnitina, o grupo acil


graxo enzimaticamente transferido da carnitina
para a coenzima A intramitocondrial pela carnitinaacil-transferase II.
A carnitina retorna ao espao intermembrana por
meio do transportador acil-carnitina/carnitina.
A converso ao ster de carnitina compromete a
poro acil graxo com o destino oxidativo.

A carnitina-aciltransferase I inibida por malonilCoA, o primeiro intermedirio na sntese de AGs.


Essa inibio evita a sntese e a degradao
simultneas dos AGs.

2 etapa
A oxidao mitocondrial dos AG ocorre em trs etapas:

1 etapa
Na -oxidao, os cidos graxos sofrem remoo
oxidativa de sucessivas unidades de dois carbonos na
forma de acetil-CoA, comeando pela extremidade
carboxlica da cadeia de acil graxo.

Os grupos acetil da acetil-CoA so oxidados a CO2


no ciclo do cido ctrico, que tambm ocorre na
matriz mitocondrial (via comum acetil-CoA
derivada da gliclise).

3 etapa

A formao de cada acetil-CoA requer a remoo


de quatro tomos de hidrognio (4 pares de eltrons e
quatro H+ da poro acil graxo pelas desidrogenases).

Os transportadores de eltrons NADH e FADH2 doam


eltrons para a cadeia respiratria mitocondrial, por
meio da qual os eltrons passam para o O2 com a
concomitante fosforilao de ADP a ATP.

1 reao

Quatro reaes catalisadas por enzimas


constituem a primeira etapa da oxidao de
cidos graxos:

(desidrogenao)

Enzima: acil-CoA desidrogenase (adiciona ligao =)


Grupo prosttico FAD/(FTE*) FADH2 FTE:Q
oxidorredutase Coenzima Q.
Flavoprotena Transferidora de Eltrons.

Desidrogenao
Hidratao
Desidrogenao

1 reao

Tilise

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2 reao

(hidratao)

4 reao

Enzima: enoil-CoA-hidratase.

gua adicionada ligao dupla.

3 reao

Enzima: tiolase.
Promove a reao da -cetoacil-CoA com uma
molcula de CoA livre para separar o fragmento de
dois carbonos da extremidade carboxlica do AG
original como acetil-CoA.

(desidrogenao)

Enzima: -hidroxiacil-CoA-desidrogenase.

NAD+ NADH Complexo I.

O outro produto o tioster de CoA do AG, agora


encurtado em dois tomos de carbono.

2 reao
4 reao
tilise
3 reao

1 reao

2 reao

Cada passagem pelas 4 reaes:


Acetil-CoA
Remoo de 2 pares de eltrons (NADH e FADH2)
Encurtamento do AG em 2C

3 reao

4 reao

A via da -oxidao. Em cada


passagem
atravs
dessa
sequncia de quatro passos, um
resduo acetil (sombreado em
rosa) removido na forma de
acetil-CoA da extremidade
carboxlica da cadeia acil graxo.

Grupo acil-CoA (substrato):


Outro conjunto de 4 reaes ...

CH 3-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-C-S-CoA
S-CoA

Aps 7 passagens pela -oxidao


(7) FADH2 2e- 1,5 ATP

(7) NADH 2e- 2,5 ATP

4 ATPs

por ciclo da -oxidao !!!

A acetil-CoA produzida a partir da oxidao de


AG pode ser oxidada a CO2 e H2O pelo ciclo do
cido ctrico.
Ativao do palmitato a palmitoil-CoA
ATP AMP + PPi
Equivalente a 2 ATPs para ativao
Ganho lquido (palmitato): 106 ATPs

25/10/2014

Produo de ATP durante a oxidao de uma molcula de palmitoil-CoA em


CO2 e H2O
Enzima que catalisa o passo de oxidao

N de ATP/enzima
reduzida formado(s)
diretamente

N de ATP
formados no
final*

Acil-CoA-desidrogenase

7 FADH2

10,5

-Hidroxiacil-CoA-desidrogenase

7 NADH

17,5

Isocitrato-desidrogenase

8 NADH

20

-cetoglutarato-desidrogenase

8 NADH

20

ATP

Succinato-desidrogenase

8 FADH2

12

Malato-desidrogenase

8 NADH

Succinil-CoA-sintetase

SUBTOTAL
TOTAL

20
108

Acil-CoA-sintetase (Circuito da carnitina)

-2
106

A maioria dos AGs nos triacilgliceris e


fosfolipdeos de animais e plantas insaturada,
tendo uma ou mais ligaes duplas.
Ligaes na configurao cis no sofrem a ao
da enoil-CoA-hidratase (2 reao) - adio de H2O
s ligaes duplas trans da 2-enoil-CoA.
Duas enzimas auxiliares so necessrias para a oxidao dos AG insaturados comuns:
Uma isomerase e uma redutase!

Oxidao de um AG monoinsaturado
Oxidao de
um cido graxo
poli-insaturado
A enzima auxiliar 3,2enoil-CoA-isomerase
isomeriza a cis-3-enoilCoA a trans-2-enoil-CoA.
Esse intermedirio ento
sofre a ao das enzimas
restantes da -oxidao
para produzir acetil-CoA e
o ster de coenzima A de
um cido graxo saturado
com 2 carbonos a menos.

A outra enzima auxiliar (uma


redutase) necessria para a
oxidao
de
cidos graxos
poliinsaturados.
A
ao
combinada da 2,4-dienoil-CoAredutase
e
da
enoil-CoAisomerase permite a reentrada
desse intermedirio na via da oxidao
Corrige a a posio e a
configurao da ligao dupla!

Corrige a configurao
da ligao dupla!

A maioria dos lipdeos de ocorrncia natural!

Iniciam a -oxidao da mesma forma.

O problema o AG produto da ltima -oxidao.


Acetil-CoA Ciclo do cido ctrico, ...
Propionil-CoA (3 carbonos) O que fazer?

Entra em uma via diferente, envolvendo 3 enzimas.

Oxidao da propionil-CoA produzida


pela -oxidao de AG de cadeia de
nmero mpar. A sequncia envolve a
carboxilao da propionil-CoA em Dmetilmalonil-CoA e a converso dessa
ltima em succinil-CoA. Essa converso
requer a epimerizao da D- a Lmetilmalonil-CoA, seguida por uma
reao notvel na qual os substituintes
em tomos de carbono adjacentes
trocam de posio.
Aps a carboxilao, e duas
isomerizaes, o produto o
succinil-CoA, que pode entrar no
ciclo do cido ctrico!

25/10/2014

A via tomada depende da taxa de transferncia de


acil graxos-CoA para dentro da mitocndria.

1.
2.

No fgado, a acil graxo-CoA formada no citosol


tem duas vias principais abertas para si:

-oxidao por enzimas na mitocndria,

Biossntese de AG e converso em TAGs e


fosfolipdeos por enzimas do citosol.

O circuito da carnitina o limitante para a


oxidao de AG, sendo um ponto de regulao
importante.
A malonil-CoA biossntese de AG - tem sua
concentrao aumentada quando o animal est
bem suprido de carboidratos e inibe a carnitinaaciltransferase I.

Nos humanos e na maioria dos outros mamferos, a


acetil-CoA formada no fgado durante a oxidao
de AG pode entrar no ciclo do cido ctrico ou
sofrer converso a corpos cetnicos para
exportao para outros tecidos:
Acetona

Acetil-CoA
Regulao coordenada da sntese e da degradao dos AG. Duas enzimas so essenciais na coordenao do
metabolismo dos cidos graxos: a acetil-CoA-carboxilase (ACC), a primeira enzima na sntese dos AG, e a carnitinaacil-transferase I, que limita o transporte de AG para dentro da matriz mitocondrial para a -oxidao. A ingesto de
uma dieta rica em carboidratos aumenta o nvel de glicose no sangue e, portanto, (1) ativa a liberao de insulina.
(2) A protena-fosfatase dependente de insulina desfosforila a ACC, ativando-a. (3) A ACC catalisa a formao de
malonil-CoA ( o primeiro intermedirio da sntese de AG), e (4) a malonil-CoA inibe a carnitina-acil-transferase I,
impedindo assim a entrada de AG na matriz mitocondrial. Quando os nveis de glicose no sangue baixam entre as
refeies, (5) a liberao de glucagon ativa a protena-cinase dependente de AMPc (PKA) que (6) fosforila e inativa a
ACC. A concentrao de malonil-CoA baixa, a inibio da entrada de AG na matriz mitocondrial aliviada, e (7) os
AG entram na matriz mitocondrial e (8) tornam-se o principal combustvel.

A acetona, produzida em quantidades menores que


os outros corpos cetnicos, exalada.

O acetoacetato e o D--hidroxibutirato.
Tecidos extra-hepticos
Convertidos em acetil-CoA
Ciclo do cido ctrico
Msculo esqueltico, cardaco, crtex renal

Jejum prolongado: acetoacetato e D--hidroxibutirato


so muito importantes para o encfalo.

Acetoacetato
D--hidroxibutirato

Formao dos corpos cetnicos


1 passo condensao
Enzima: tiolase (inverso do ltimo passo da -oxidao)
2 Acetil-CoA acetoacetil-CoA + CoA

2 passo condensao
Enzima: HMG-CoA sintase

acetoacetil-CoA + Acetil-CoA HMG-CoA

3 passo clivagem
Enzima: HMG-CoA liase
HMG-CoA Acetoacetato + Acetil-CoA

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NADH

ACETOACETATO

NAD+

D--HIDROXIBUTIRATO

ACETONA

Formao de corpos cetnicos a partir de acetil-CoA. Pessoas


saudveis e bem nutridas produzem corpos cetnicos a uma
taxa relativamente baixa. Quando a acetil-CoA se acumula
(como no jejum prolongado ou diabete no tratado, p.ex.) a
tiolase catalisa a condensao de duas molculas de acetil-CoA
em acetoacetil-CoA, o composto que origina os 3 corpos
cetnicos. As reaes da formao de corpos cetnicos ocorrem
na matriz das mitocndrias no fgado.
O composto de 6 carbonos -hidroxi-metilglutaril-CoA (HMGCoA) tambm um intermedirio da biossntese de esteris,
mas a enzima que forma HMG-CoA naquela via citoslica. A
HMG-CoA-liase est presente somente na matriz mitocondrial.

Oxidao dos corpos cetnicos


Desidrogenao
Enzima: D--hidroxibutirato-desidrogenase
D--hidroxibutirato acetoacetato + NADH

Ativao/esterificao com a Coenzima A (CoA)


Enzima: -cetoacil-CoA-transferase (ou tioforase)

TIOFORASE

acetoacetato + Succinil-CoA acetoacetil-CoA

Clivagem/tilise
Enzima: tiolase
Acetoacetil-CoA 2 Acetil-CoA

Os corpos cetnicos so utilizados como


combustveis em todos os tecidos com
exceo do fgado, que no possui tioforase.
O fgado , portanto, um produtor de corpos
cetnicos para os outros tecidos, mas no
um consumidor!

D--hidroxibutirato como combustvel. O D-hidroxibutirato, sintetizado no fgado, passa para


o sangue e, portanto, para outros tecidos, onde
convertido a acetil-CoA em trs passos. Ele
primeiro oxidado a acetoacetato, que ativado
com a coenzima A doada pela succinil-CoA, e
ento quebrado pela tiolase. A acetil-CoA assim
formada utilizada para a produo de energia.

Durante o jejum prolongado, a gliconeognese


acaba com os intermedirios do ciclo do cido
ctrico.
Desta forma, o fgado desvia a acetil-CoA para a
produo de corpos cetnicos.

25/10/2014

JEJUM Hormnio A___ P__ ACC__


____________-CoA Carnitina acil-transferase!

Oxaloacetato e outros intermedirios

Acetil-CoA

Acelera a formao de corpos cetnicos

Capacidade
hepticos

de

oxidao

pelos

acetoacetato e -OH-butirato

pH sanguneo cetoacidose

tecidos

extraFormao de corpos cetnicos e


exportao a partir do fgado. As
condies
que
promovem
a
gliconeognese (diabete no tratado,
reduo na ingesto de alimento)
desaceleram o ciclo do cido ctrico (pelo
consumo de oxaloacetato) e aumentam a
converso
de
acetil-CoA
em
acetoacetato. A coenzima A liberada
permite a -oxidao continuada de AGs.

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