corpos cetnicos combustveis hidrossolveis exportados para o crebro e outros tecidos quando a glicose no est disponvel. O mecanismo da oxidao dos cidos graxos essencialmente o mesmo nos diversos organismos: o processo repetitivo de quatro etapas, chamado de -oxidao, por meio do qual os cidos graxos so convertidos a acetilCoA.
A oxidao de cidos graxos (AG) de cadeia
longa a acetil-CoA uma via central de produo de energia em muitos organismos e tecidos. No corao e no fgado dos mamferos, por exemplo, ela fornece at 80% das necessidades energticas em todas as circunstncias fisiolgicas.
Triacilgliceris (TAG) armazenamento:
Possuem uma energia de oxidao completa mais de 2x
maior que a produzida pela mesma massa de carboidratos.
Extrema insolubilidade dos lipdeos na gua.
Os TAG se agregam em gotculas lipdicas, que no
aumentam a osmolaridade do citosol e no so solvatadas. Nos polissacardeos de armazenamento, ao contrrio, a
gua de solvatao pode ser responsvel por 2/3 do peso
total das molculas armazenadas.
A oxidao completa dos cidos
graxos a CO2 e H2O ocorre em trs etapas:
Por serem insolveis em gua, os triacilgliceris
ingeridos devem ser emulsificados antes que possam ser digeridos por enzimas hidrossolveis no intestino.
A oxidao dos cidos graxos de
cadeia longa a fragmentos de dois carbonos, na forma de acetil-CoA (-oxidao);
Os triacilgliceris absorvidos no intestino ou
mobilizados dos tecidos de armazenamento devem ser carregados no sangue ligados a protenas que neutralizem a sua insolubilidade.
A oxidao de acetil-CoA a CO2
no ciclo do cido ctrico;
de
Cadeias longas de alquil dos seus cidos graxos
altamente reduzidas.
No entanto, os TAG apresentam problemas em seu
papel como combustveis:
combustveis
Transferncia de eltrons dos
transportadores de eltrons reduzidos cadeia respiratria mitocondrial.
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Unidade I Digesto, mobilizao e transporte de
gorduras;
Unidade II Catabolismo de lipdeos (liplise);
Unidade III Anabolismo de lipdeos (lipognese).
As clulas podem obter combustveis de cidos
graxos de trs fontes: Gorduras na dieta; Armazenadas em clulas como gotculas de lipdeo; Sintetizadas em um rgo para exportao a outro.
Os vertebrados, por exemplo, obtm gorduras na dieta,
mobilizam gorduras armazenadas em tecidos especializados (tecido adiposo adipcitos) e, no fgado, convertem o excesso dos carboidratos da dieta em gordura para exportao aos demais tecidos.
2) Lipases intestinais - A formao de micelas
aumenta o acesso das molculas de lipdeo ao das lipases hidrossolveis no intestino, e a ao das lipases converte os TAG em monoacilgliceris e diacilgliceris, cidos graxos livres e glicerol. 3) Absoro - Esses produtos da ao da lipase se difundem para dentro das clulas epiteliais que revestem a superfcie intestinal (a mucosa intestinal). 4) Quilomcrons - Na mucosa intestinal, eles so convertidos em TAG e empacotados com o colesterol da dieta e protenas especficas em agregados de lipoprotenas chamados de quilomcrons.
1.
Digesto de gorduras da dieta;
2.
Mobilizao e transporte de gorduras.
1) Micelas mistas- Nos vertebrados, antes que os
TAGs possam ser absorvidos atravs da parece intestinal, eles precisam ser convertidos de partculas de gordura macroscpicas insolveis em micelas microscpicas finamente dispersas. Essa solubilizao realizada pelos sais biliares que so compostos anfipticos que atuam como detergentes biolgicos, convertendo as gorduras da dieta em micelas mistas de sais biliares e triacilgliceris.
5) Sistema linftico - As pores proteicas das
lipoprotenas so reconhecidas por receptores nas superfcies celulares. Na absoro de lipdeos no intestino, os quilomcrons, que contm a apolipoprotena C-II (apoC-II), se deslocam da mucosa intestinal para o sistema linftico e ento entram no sangue, que os carrega para os msculos e o tecido adiposo. 6) Lipase lipoproteica - Nos capilares desses tecidos, a enzima extracelular lipase lipoproteica, ativada pela apoC-II hidrolisa os TAGs em AGs e glicerol. 7) Absoro - O glicerol e os AGs so absorvidos pelas clulas nos tecidos-alvo.
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As gorduras da dieta so absorvidas no intestino delgado
8) Oxidao - no msculo, os AG so oxidados para obter energia; Reesterificao - no tecido adiposo, eles so reesterificados para armazenamento na forma de TAG.
Os lipdeos so armazenados especialmente nos
adipcitos na forma de gotculas lipdicas, com um centro de steres de esteris e TAG envoltos por uma monocamada de fosfolipdeos. A superfcie dessas gotculas revestida com perilipinas, uma famlia de protenas que restringem o acesso s gotculas lipdicas. 1) Hormnios - sinalizam a necessidade de energia e os TAG armazenados no tecido adiposo so mobilizados e transportados aos tecidos (musculatura esqueltica, corao e crtex renal) nos quais os AG podem ser oxidados para a produo de energia.
6) Albumina medida que a lipase sensvel a hormnio
hidrolisa o TAG nos adipcitos, os AG assim liberados passam dos adipcitos ao sangue, onde eles se ligam protena albumina srica (serca da da protena srica total). * Ligados essa protena solvel, os cidos graxos que de outra maneira seriam insolveis so transportados aos tecidos como o msculo esqueltico, o corao e o crtex renal.
7) Captao dos AG Nos tecidos alvo, os AG se
dissociam da albumina e so levados por transportadores da membrana plasmtica para dentro das clulas 8) Oxidao no micito, por exemplo, os AG so oxidados para servir de combustvel para as diversas funes celulares.
2) Adenilil-ciclase produz o segundo mensageiro
intracelular AMPc quando ativada pelos hormnios adrenalina e glucagon, secretados em resposta aos baixos nveis de glicose no sangue. 3-4) PKA (protena-cinase dependente de AMPc) fosforila a perilipina A e a lipase sensvel a hormnio ( 23x atividade) no citosol. O aumento de mais de 50x na mobilizao de gorduras desencadeado pela adrenalina devido principalmente fosforilao da perilipina. 5) Lipase sensvel a hormnio uma vez fosforilada, se desloca at a gotcula de lipdeo, onde ela hidrolisa os TAG em AG e glicerol.
Mobilizao dos TAGs armazenados no
tecido adiposo. Quando os baixos nveis de glicose no sangue ativam a liberao de glucagon, 1 o hormnio se liga ao seu receptor na membrana do adipcito e assim 2 estimula a adenilil-ciclase, via uma protena G, a produzir AMPc. Isso ativa a PKA, que fosforila 3 a lipase sensvel a hormnio e 4 as molculas de perilipina na superfcie da gotcula lipdica. A fosforilao da perilipina permite que a lipase sensvel a hormnio tenha acesso superfcie da gotcula lipdica, onde 5 ela hidrolisa os TAG a AG livres. 6 Os AG saem do adipcito, se ligam albumina srica no sangue e so transportados no sangue; eles so liberados da albumina e 7 entram em um micito por meio de um transportador especfico de AG. 8 No micito, os AGs so oxidados a CO-2, e a energia da oxidao conservada em ATP, que abastece a contrao muscular e outros tipos de metabolismo que necessitam de energia no micito.
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Cerca de 95% da energia biologicamente disponvel
dos TAG residem nas suas trs cadeias longas de AG; Apenas 5% so fornecidos pela poro glicerol. O glicerol liberado pela ao da lipase convertido em gliceraldedo-3-fosfato, que oxidado na gliclise.
A entrada do glicerol na via
glicoltica. O glicerol liberado pela ao da lipase fosforilado pela glicerol-cinase, e o glicerol-3-fosfato resultante
oxidado a diidroxiacetona-fosfato. A enzima glicoltica triose-fosfato-isomerase converte esse composto em gliceraldedo-3-fosfato, que
oxidado na gliclise.
3.
Circuito da carnitina;
4.
Oxidao de cidos graxos;
5.
Produo de corpos cetnicos.
Circuito da carnitina 1 reao
Catalisada por uma famlia de isoenzimas (para AG
de cadeia curta, intermediria ou longa).
Os AG com comprimento de cadeia de 12 carbonos ou
menos entram na mitocndria sem a ajuda de transportadores de membrana. Aqueles com 14 carbonos ou mais, que constituem a maioria dos AG livres obtidos na dieta ou liberados do tecido adiposo, no conseguem passar diretamente atravs das membranas mitocondriais. Precisam ser ativados e transportados para dentro das mitocndrias atravs das 3 reaes do circuito da carnitina.
Circuito da carnitina 2 reao
Acil-CoA-sintetases cido graxo + CoA + ATP acil-graxo-CoA + AMP + PPi
As enzimas da oxidao de AG nas clulas animais
esto localizadas na matriz mitocondrial.
Formao de uma ligao tioster entre o grupo
carboxil do AG e o grupo SH da CoA para produzir uma acil graxo-CoA, acoplada clivagem de ATP em AMP e PPi.
*Os steres de acil graxo-CoA formados no lado citoslico da
membrana externa da mitocndria podem ser transportados para dentro da mitocndria e oxidados para produzir ATP, ou podem ser utilizados no citosol para sintetizar lipdeos de membrana
A acil graxo-CoA transesterificada com a carnitina
pela carnitina-acil-transferase I. Os AG destinados oxidao mitocondrial esto transitoriamente ligados ao grupo hidroxil da carnitina, formando acil graxo-carnitina. O ster de acil graxo-carnitina ento entra na matriz por meio do transportador acil-carnitina/carnitina da membrana mitocondrial interna.
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Circuito da carnitina 3 reao
No ltimo passo do circuito da carnitina, o grupo acil
graxo enzimaticamente transferido da carnitina para a coenzima A intramitocondrial pela carnitinaacil-transferase II. A carnitina retorna ao espao intermembrana por meio do transportador acil-carnitina/carnitina. A converso ao ster de carnitina compromete a poro acil graxo com o destino oxidativo.
A carnitina-aciltransferase I inibida por malonilCoA, o primeiro intermedirio na sntese de AGs.
Essa inibio evita a sntese e a degradao simultneas dos AGs.
2 etapa A oxidao mitocondrial dos AG ocorre em trs etapas:
1 etapa Na -oxidao, os cidos graxos sofrem remoo oxidativa de sucessivas unidades de dois carbonos na forma de acetil-CoA, comeando pela extremidade carboxlica da cadeia de acil graxo.
Os grupos acetil da acetil-CoA so oxidados a CO2
no ciclo do cido ctrico, que tambm ocorre na matriz mitocondrial (via comum acetil-CoA derivada da gliclise).
3 etapa
A formao de cada acetil-CoA requer a remoo
de quatro tomos de hidrognio (4 pares de eltrons e quatro H+ da poro acil graxo pelas desidrogenases).
Os transportadores de eltrons NADH e FADH2 doam
eltrons para a cadeia respiratria mitocondrial, por meio da qual os eltrons passam para o O2 com a concomitante fosforilao de ADP a ATP.
1 reao
Quatro reaes catalisadas por enzimas
constituem a primeira etapa da oxidao de cidos graxos:
(desidrogenao)
Enzima: acil-CoA desidrogenase (adiciona ligao =)
Grupo prosttico FAD/(FTE*) FADH2 FTE:Q oxidorredutase Coenzima Q. Flavoprotena Transferidora de Eltrons.
Desidrogenao Hidratao Desidrogenao
1 reao
Tilise
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2 reao
(hidratao)
4 reao
Enzima: enoil-CoA-hidratase.
gua adicionada ligao dupla.
3 reao
Enzima: tiolase. Promove a reao da -cetoacil-CoA com uma molcula de CoA livre para separar o fragmento de dois carbonos da extremidade carboxlica do AG original como acetil-CoA.
(desidrogenao)
Enzima: -hidroxiacil-CoA-desidrogenase.
NAD+ NADH Complexo I.
O outro produto o tioster de CoA do AG, agora
encurtado em dois tomos de carbono.
2 reao 4 reao tilise 3 reao
1 reao
2 reao
Cada passagem pelas 4 reaes:
Acetil-CoA Remoo de 2 pares de eltrons (NADH e FADH2) Encurtamento do AG em 2C
3 reao
4 reao
A via da -oxidao. Em cada
passagem atravs dessa sequncia de quatro passos, um resduo acetil (sombreado em rosa) removido na forma de acetil-CoA da extremidade carboxlica da cadeia acil graxo.
AG pode ser oxidada a CO2 e H2O pelo ciclo do cido ctrico. Ativao do palmitato a palmitoil-CoA ATP AMP + PPi Equivalente a 2 ATPs para ativao Ganho lquido (palmitato): 106 ATPs
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Produo de ATP durante a oxidao de uma molcula de palmitoil-CoA em
CO2 e H2O Enzima que catalisa o passo de oxidao
N de ATP/enzima reduzida formado(s) diretamente
N de ATP formados no final*
Acil-CoA-desidrogenase
7 FADH2
10,5
-Hidroxiacil-CoA-desidrogenase
7 NADH
17,5
Isocitrato-desidrogenase
8 NADH
20
-cetoglutarato-desidrogenase
8 NADH
20
ATP
Succinato-desidrogenase
8 FADH2
12
Malato-desidrogenase
8 NADH
Succinil-CoA-sintetase
SUBTOTAL TOTAL
20 108
Acil-CoA-sintetase (Circuito da carnitina)
-2 106
A maioria dos AGs nos triacilgliceris e
fosfolipdeos de animais e plantas insaturada, tendo uma ou mais ligaes duplas. Ligaes na configurao cis no sofrem a ao da enoil-CoA-hidratase (2 reao) - adio de H2O s ligaes duplas trans da 2-enoil-CoA. Duas enzimas auxiliares so necessrias para a oxidao dos AG insaturados comuns: Uma isomerase e uma redutase!
Oxidao de um AG monoinsaturado Oxidao de um cido graxo poli-insaturado A enzima auxiliar 3,2enoil-CoA-isomerase isomeriza a cis-3-enoilCoA a trans-2-enoil-CoA. Esse intermedirio ento sofre a ao das enzimas restantes da -oxidao para produzir acetil-CoA e o ster de coenzima A de um cido graxo saturado com 2 carbonos a menos.
A outra enzima auxiliar (uma
redutase) necessria para a oxidao de cidos graxos poliinsaturados. A ao combinada da 2,4-dienoil-CoAredutase e da enoil-CoAisomerase permite a reentrada desse intermedirio na via da oxidao Corrige a a posio e a configurao da ligao dupla!
Corrige a configurao da ligao dupla!
A maioria dos lipdeos de ocorrncia natural!
Iniciam a -oxidao da mesma forma.
O problema o AG produto da ltima -oxidao.
Acetil-CoA Ciclo do cido ctrico, ... Propionil-CoA (3 carbonos) O que fazer?
Entra em uma via diferente, envolvendo 3 enzimas.
Oxidao da propionil-CoA produzida
pela -oxidao de AG de cadeia de nmero mpar. A sequncia envolve a carboxilao da propionil-CoA em Dmetilmalonil-CoA e a converso dessa ltima em succinil-CoA. Essa converso requer a epimerizao da D- a Lmetilmalonil-CoA, seguida por uma reao notvel na qual os substituintes em tomos de carbono adjacentes trocam de posio. Aps a carboxilao, e duas isomerizaes, o produto o succinil-CoA, que pode entrar no ciclo do cido ctrico!
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A via tomada depende da taxa de transferncia de
acil graxos-CoA para dentro da mitocndria.
1. 2.
No fgado, a acil graxo-CoA formada no citosol
tem duas vias principais abertas para si:
-oxidao por enzimas na mitocndria,
Biossntese de AG e converso em TAGs e
fosfolipdeos por enzimas do citosol.
O circuito da carnitina o limitante para a
oxidao de AG, sendo um ponto de regulao importante. A malonil-CoA biossntese de AG - tem sua concentrao aumentada quando o animal est bem suprido de carboidratos e inibe a carnitinaaciltransferase I.
Nos humanos e na maioria dos outros mamferos, a
acetil-CoA formada no fgado durante a oxidao de AG pode entrar no ciclo do cido ctrico ou sofrer converso a corpos cetnicos para exportao para outros tecidos: Acetona
Acetil-CoA Regulao coordenada da sntese e da degradao dos AG. Duas enzimas so essenciais na coordenao do metabolismo dos cidos graxos: a acetil-CoA-carboxilase (ACC), a primeira enzima na sntese dos AG, e a carnitinaacil-transferase I, que limita o transporte de AG para dentro da matriz mitocondrial para a -oxidao. A ingesto de uma dieta rica em carboidratos aumenta o nvel de glicose no sangue e, portanto, (1) ativa a liberao de insulina. (2) A protena-fosfatase dependente de insulina desfosforila a ACC, ativando-a. (3) A ACC catalisa a formao de malonil-CoA ( o primeiro intermedirio da sntese de AG), e (4) a malonil-CoA inibe a carnitina-acil-transferase I, impedindo assim a entrada de AG na matriz mitocondrial. Quando os nveis de glicose no sangue baixam entre as refeies, (5) a liberao de glucagon ativa a protena-cinase dependente de AMPc (PKA) que (6) fosforila e inativa a ACC. A concentrao de malonil-CoA baixa, a inibio da entrada de AG na matriz mitocondrial aliviada, e (7) os AG entram na matriz mitocondrial e (8) tornam-se o principal combustvel.
A acetona, produzida em quantidades menores que
os outros corpos cetnicos, exalada.
O acetoacetato e o D--hidroxibutirato. Tecidos extra-hepticos Convertidos em acetil-CoA Ciclo do cido ctrico Msculo esqueltico, cardaco, crtex renal
Jejum prolongado: acetoacetato e D--hidroxibutirato
so muito importantes para o encfalo.
Acetoacetato D--hidroxibutirato
Formao dos corpos cetnicos
1 passo condensao Enzima: tiolase (inverso do ltimo passo da -oxidao) 2 Acetil-CoA acetoacetil-CoA + CoA
Formao de corpos cetnicos a partir de acetil-CoA. Pessoas
saudveis e bem nutridas produzem corpos cetnicos a uma taxa relativamente baixa. Quando a acetil-CoA se acumula (como no jejum prolongado ou diabete no tratado, p.ex.) a tiolase catalisa a condensao de duas molculas de acetil-CoA em acetoacetil-CoA, o composto que origina os 3 corpos cetnicos. As reaes da formao de corpos cetnicos ocorrem na matriz das mitocndrias no fgado. O composto de 6 carbonos -hidroxi-metilglutaril-CoA (HMGCoA) tambm um intermedirio da biossntese de esteris, mas a enzima que forma HMG-CoA naquela via citoslica. A HMG-CoA-liase est presente somente na matriz mitocondrial.
combustveis em todos os tecidos com exceo do fgado, que no possui tioforase. O fgado , portanto, um produtor de corpos cetnicos para os outros tecidos, mas no um consumidor!
D--hidroxibutirato como combustvel. O D-hidroxibutirato, sintetizado no fgado, passa para
o sangue e, portanto, para outros tecidos, onde convertido a acetil-CoA em trs passos. Ele primeiro oxidado a acetoacetato, que ativado com a coenzima A doada pela succinil-CoA, e ento quebrado pela tiolase. A acetil-CoA assim formada utilizada para a produo de energia.
Durante o jejum prolongado, a gliconeognese
acaba com os intermedirios do ciclo do cido ctrico. Desta forma, o fgado desvia a acetil-CoA para a produo de corpos cetnicos.
25/10/2014
JEJUM Hormnio A___ P__ ACC__
____________-CoA Carnitina acil-transferase!
Oxaloacetato e outros intermedirios
Acetil-CoA
Acelera a formao de corpos cetnicos
Capacidade hepticos
de
oxidao
pelos
acetoacetato e -OH-butirato
pH sanguneo cetoacidose
tecidos
extraFormao de corpos cetnicos e
exportao a partir do fgado. As condies que promovem a gliconeognese (diabete no tratado, reduo na ingesto de alimento) desaceleram o ciclo do cido ctrico (pelo consumo de oxaloacetato) e aumentam a converso de acetil-CoA em acetoacetato. A coenzima A liberada permite a -oxidao continuada de AGs.
![Ficha de trabalho correcção.[1]](https://imgv2-1-f.scribdassets.com/img/document/47892351/149x198/21255aefa8/1352451098?v=1)
