Sntesis Orgnica

Tema 3.- Sntesis de aminas. Aminas primarias: Quimioselectividad. Reactivos

para el sintn NH2-.
Una amina se puede analizar como un compuesto C-X. Una desconexin
anloga ya se ha visto en el tema 1 al tratar el anlisis de los teres. A
continuacin, se indica la retrosntesis de N-alquil,N-metilamina que conduce a
un sintn nitrogenado aninico y a un sintn carbonado catinico (el
carbocatin metilo).

Desconexin de una amina

C-N

N CH3

CH3

Los equivalentes sintticos de los dos sintones que surgen en la

desconexin podran ser la propia amina RNH2 y el yoduro de metilo CH3I. La
sntesis se debera efectuar por reaccin SN2 entre el nuclefilo (la amina) y la
especie electroflica (el yoduro de metilo). El problema de esta sntesis reside
en la falta de quimioselectividad del proceso. Cuando la amina primaria ataque
al yoduro de metilo se formar una amina secundaria, que es ms nucleoflica
que la amina primaria. La amina secundaria competir con la amina primaria en
el ataque al yoduro de metilo y formar una amina terciaria, que a su vez
atacar al CH3I y formar una sal de amonio. El resultado de la reaccin ser
una mezcla de aminas y de la sal de amonio sin inters preparativo.
Sntesis:
R
N H

CH3-I R

H
amina primaria

N CH3

CH3-I

H
amina secundaria

R
N CH3

CH3-I

H3C
amina terciaria

CH3
R

N CH3 I
H3C

sal de amonio

La reaccin de N-alquilacin de las aminas con haluros de alquilo se

puede utilizar en aquellos casos en los que el producto de la reaccin sea
menos reactivo que el producto de partida, ya sea por efectos estricos,
electrnicos, o porque la reaccin es intramolecular. Los tres casos que se dan
a continuacin son ejemplos en los que la sntesis de la amina transcurre con
xito debido a la quimioselectividad que provoca el impedimento estrico, la
disminucin de la densidad electrnica o la reaccin intramolecular

Tema 3

a) Quimioselectividad debida al impedimento estrico.

La reaccin entre la N-t-butil,N-fenilamina y la bromoacetofenona es
quimioselectiva debida al efecto estrico que se acumula sobre el tomo de
nitrgeno.

CH3
Br

+ CH
3

H3C

N
CH3 H

amina secundaria

CH3
CH3

amina terciaria

Este efecto estrico, que afecta al par de electrones solitario del

nitrgeno, se aprecia en la conformacin de mnima energa de la amina
terciaria cuya sntesis se acaba de comentar:

Representacin de mmina energa de la amina terciaria

N=azul oscuro Oxgeno=rojo Hidrgeno=azul claro Carbono=gris
En rosa el par electrnico solitario del nitrgeno

Como se puede ver en la representacin molecular, el par electrnico libre

del tomo de nitrgeno est estricamente bloqueado por la presencia de los
grupos voluminosos, como el grupo t-butilo, que se encuentran enlazados al
nitrgeno.

Sntesis Orgnica

b) Quimioselectividad debida al efecto electrnico.

La reaccin de N-alquilacin de la isopropilamina con el bromoacetato de
etilo es quimioselectiva. Esto se explica por el efecto electrn-atrayente que
ejerce la parte de ster. En el producto de la reaccin el tomo de nitrgeno
experimenta una disminucin de su densidad electrnica debido al efecto
inductivo electrn-atrayente que ejerce el grupo ster. Esta retirada de
densidad electrnica provoca una disminucin de la nucleofilia del tomo de
nitrgeno, lo cual imposibilita una segunda reaccin de N-alquilacin.

Quimioselectividad debido al efecto electrn-atrayente

del grupo ster
H
NH2

Br

COOEt

COOEt

+ HBr

c) quimioselectividad en una reaccin intramolecular

La reaccin que se indica a continuacin es un ejemplo de una reaccin
de N-alquilacin intramolecular. Este tipo de reacciones permiten la obtencin
de compuestos cclicos.
N-alquilacin intramolecular
SN2
MsO

H2N

(intramolecular)

+ MsOH
N
H

Las reacciones intramoleculares que generan ciclos de cinco o seis

eslabones son ms rpidas que las correspondientes reacciones
intermoleculares. El carbono electroflico, que soporta al grupo saliente
mesilato en la reaccin anterior (MsO-), resulta atacado rpidamente por el
grupo amino desde dentro de la estructura (ataque intramolecular) sin que el
ataque del grupo amino de otra molcula externa tenga tiempo de producirse.

Tema 3

Sntesis de aminas mediante mtodos reductivos

a) Sntesis de aminas por reduccin de amidas.
El problema de quimioselectividad que se presenta en la sntesis de
aminas se resuelve empleando reactivos electroflicos que, al contrario que los
haluros de alquilo, originen productos que no reaccionen con las aminas. Los
electrfilos alternativos a los haluros de alquilo son los haluros de acilo, los
aldehdos y las cetonas.
Cuando una amina reacciona con un cloruro de cido se obtiene una
amida.
O

H
R N

+ R
1

O
base

R1

Cl

amina

N
R

amida

Al contrario que una amina, una amida no es nucleoflica en el tomo de

nitrgeno debido a la resonancia con el grupo carbonilo.

O
R1

O
NHR

R1

NHR

estructuras resonantes de una amida

Por tanto, la reaccin de N-acilacin no presenta problemas de

quimioselectividad porque, al contrario que la N-alquilacin, la N-acilacin
origina un producto que es menos reactivo que la amina de partida. La amida
obtenida en el proceso de N-acilacin se reduce con LiAlH4 para convertirla en
amina.:

Sntesis quimioselectiva de aminas mediante N-acilacin/reduccin

O
H
R N
H

+ R
1

amina primaria

O
Cl

base

R1

N
H

amida

LiAlH4

R1

N
H

amina secundaria

Sntesis Orgnica

Un mecanismo que explica la reduccin de amidas a aminas se indica a

continuacin. Este mecanismo se inicia con la reaccin cido-base entre la
amida y el LiAlH4. Este proceso provoca el desprendimiento de hidrgeno y la
formacin de AlH3 y la base conjugada de la amida. El AlH3 es un cido de
Lewis fuerte y se compleja con uno de los pares electrnicos libres del oxgeno
carbonlico. Esta complejacin provoca un aumento de la reactividad del doble
enlace C=N que es atacado nucleoflicamente por el anin hidruro que libera el
LiAlH4. El intermedio tetrahdrico que resulta de esta reaccin regenera el
doble enlace C=N con expulsin concomitante de Li2AlH3O y formacin de una
imina. que genera la base conjugada de la amida y adicin de hidruro al tomo
de carbono carbonlico de la sal de amida, va seguida de la prdida del tomo
de oxgeno en forma de xido de aluminio y de la formacin de una imina:
O
R1

H H

N R
H

H
H
O Al
H
+
Li
N
R1
R

H Al H Li
H

amida
H
H
O Al
H
Li
R1
N

O AlH3 Li
R1

R
H
H Al H Li
H

N R
H

AlH3
+ Li
N
R

R1

Li
AlH 3

H
O Al H Li
H

imina

La imina resultante resulta atacada por el LiAlH4 y se reduce rpidamente

a la amina:
H

AlH3

R1

R1

N
R

H N
R

AlH3 Li

AlH3

H Al H Li
H

H
R1

H N
R

AlH3 Li

+ H2O

R1

H N
R

amina

Tema 3

b) Sntesis de aminas por reduccin de iminas.

Las iminas son los productos de condensacin entre los aldehdos o
cetonas y las aminas

R1

R2

R1

H
amina

aldehido o cetona

R3
R2

+ H 2O

imina

Las iminas se pueden reducir a aminas por reaccin con dadores de

hidruro del tipo del LiAlH4 o NaBH3CN (cianoborohidruro de sodio). Este ltimo
reactivo tiene la ventaja de ser un dador de hidruro que es relativamente
estable en medio cido acuoso. En estas condiciones la imina se encuentra
parcialmente protonada en el tomo de nitrgeno en forma de sal de imonio. La
adicin de hidruro al doble enlace C=N de la sal de imonio es mucho ms
rpida que al doble enlace C=N de una imina debido a la mayor polarizacin
del enlace.
Mecanismo para la reduccin de iminas con NaBH 3CN en medio cido
R3

N
+ H

R1

R2

R1

imina

R3

N
R2

R2

sal de imonio

R3

R1

R3

CN

Na

R1

R2
H
amina

El doble enlace C=N de las iminas tambin se puede reducir mediante un

proceso de hidrogenacin anlogo al de la hidrogenacin de los enlaces dobles
C=C. A menudo, la conversin se efecta mezclando la amina y el compuesto
carbonlico en una atmsfera de hidrgeno y en presencia de un catalizador de
hidrogenacin. En estas condiciones de reaccin, la imina que se va generando
resulta hidrogenada in situ a la amina.

Sntesis Orgnica

R3

O
R1

R2

aldehido o cetona

H2

N
R1

H
amina

R2

R3
N

R1

catali.

R2
H

imina

amina

A continuacin se indican ejemplos de sntesis de aminas mediante la

aplicacin de los mtodos acabados de comentar. El primero de ellos es la
sntesis de la isopropil(1-metilbutil)amina, cuya retrosntesis se indica a
continuacin:

Retrosntesis de una amina secundaria

H

IGF

C-N

NH2

+ O

isopropil(1-metilbutil)amina

La retrosntesis de una amina implica, casi siempre, una etapa previa del
tipo IGF (interconversin de grupo funcional). En este paso la amina se
interconvierte en otro grupo funcional que ya se puede desconectar en el
enlace C-N sin problemas de quimioselectividad. En el caso anterior la amina
secundaria objetivo de la sntesis se convierte en una imina y sta se
desconecta a una amina primaria y a una cetona.
Sntesis
NH2

N
imina

H2, cat

H
N

( o NaBH 3CN)

La amina secundaria anterior tambin se podra haber analizado del

siguiente modo:

Tema 3

Retrosntesis alternativa
H
IGF

C-N

+ H2N

Segn el anlisis anterior la sntesis sera:

H
N

H2 , cat

H2N

( o NaBH 3CN)

imina

En el siguiente esquema se renen cuatro desconexiones alternativas que

se pueden plantear para la sntesis de otra amina secundaria, la
etil(isopentil)amina.
C-N

H 2N

H
imina

IGF

IGF

C-N

NH2

H
imina

N
IGF

H
C-N

NH2

Cl

O
amida

IGF

H
N

C-N

Cl

O
amida

H2N

Sntesis Orgnica

Sntesis de aminas primarias

a) mediante reduccin de iminas y oximas.
Las aminas primarias (RNH2) constituyen un caso particular de aminas.
Uno de los mtodos que se acaban de explicar, el de la reduccin de iminas,
tambin se puede aplicar en la sntesis de aminas primarias. La amina que hay
que emplear en estos casos es el amonaco (NH3). Como las iminas de
amonaco son inestables, las aminas primarias se obtienen mediante el mtodo
de reduccin in situ de las correspondientes iminas:

Sntesis de aminas primarias por hidrogenacin de iminas de amoniaco

R1

O
+

R1

NH3

R2

H2, cat.

NH
R2

R1

o NaBH3CN

NH2
R2

imina de amonaco

Las aminas primarias ramificadas tambin se pueden obtener mediante la

reduccin de oximas.

Sntesis de aminas primarias por reduccin de oximas

R1

N O

+
R2

R1

N OH
R2

hidroxilamina

H2, cat.

R1

o LiAlH 4

NH2
R2

oxima

Por otra parte, el mtodo de reduccin de amidas, que permite la sntesis

de aminas secundarias, no es aplicable en la preparacin de aminas primarias
porque da bajos rendimientos:
O

O
R

Cl

+ NH 3

NH2

NH2

Tema 3

10

b) mediante reduccin de nitrilos.

La hidrogenacin del triple enlace de los nitrilos conduce a aminas
primarias. Este es un mtodo muy empleado en sntesis orgnica porque los
nitrilos se pueden obtener fcilmente mediante la SN2 entre un haluro de alquilo
y una sal de cianuro.

Sntesis de aminas primarias por hidrogenacin de nitrilos

SN2

H2, cat.

R Br + KCN

R C

nitrilo

R CH2 NH2
o LiAlH 4

c) mediante reduccin de azidas.

Las aminas primarias tambin se pueden obtener por reduccin de azidas
de alquilo, que a su vez se obtienen mediante la reaccin SN2 entre haluros de
alquilo y azida sdica (NaN3).

Sntesis de aminas primarias mediante la reduccin de azidas de alquilo

Na

N N N

R Br

azida sdica

S N2
N N N R

azida de alquilo

H 2, cat.

N N N R
o

LiAlH4

H2N R
amina primaria

NaBr

Sntesis Orgnica

11

Sntesis de aminas mediante mtodos no reductivos

a) sntesis de Gabriel de aminas primarias. Reactivos para el sintn NH2La desconexin de una amina primaria en el enlace C-N conduce a dos
sintones, uno de los cuales es el anin amiduro (NH2-).

Desconexin directa de una amina primaria

H
R

C-N
R

H
amina primaria

H
anin amiduro

El anin amiduro tiene existencia real en forma de sales metlicas, como

en el NaNH2 (amiduro sdico). Sin embargo, el anin amiduro no se emplea
como equivalente sinttico en la sntesis de aminas por dos motivos. Uno de
ellos es el ya comentado de la falta de quimioselectividad del proceso. El otro
inconveniente del anin amiduro es su elevada basicidad que le hace participar
muy a menudo en reacciones de eliminacin E2 y no en reacciones S N2.
La sntesis de Gabriel es una metodologa empleada en la sntesis de
aminas primarias que emplea la ftalimida sdica o potsica como equivalente
sinttico del anin amiduro. Este anin se genera fcilmente por reaccin de la
ftalimida con hidrxido sdico o potsico. El anin ftalimida se hace reaccionar
con un haluro de alquilo en una reaccin SN2. El producto de la reaccin es una
N-alquilftalimida. La reaccin se para en el proceso de monoalquilacin porque
la N-alquilftalimida resultante es muy poco nucleoflica y no puede atacar a un
segundo equivalente de haluro de alquilo.
Sntesis de Gabriel de aminas primarias
1. Formacin de la ftalimida potsica
O
N H+
O
ftalimida

O
KOH

N
O
ftalimida potsica

+ H2O

Tema 3

12

2. Reaccin S N2 entre el anin ftalimida y un haluro de alquilo

O
N

O
R Br

SN2

N R

+ KBr

O
N-alquilftalimida

3. Hidrazinlisis de la N-alquilftalimida
O

NH

N R + H2N NH2

NH

hidrazina

H2N R
amina primaria

a) sntesis de aminas primarias mediante la reaccin de Ritter.

Las aminas del tipo t-alquilNH2 no se pueden sintetizar mediante ninguno
de los mtodos descritos anteriormente. El anlisis de este tipo de aminas se
inicia con una etapa de IGF que conduce a una amida. Esta amida se puede
obtener mediante la reaccin de Ritter entre un alcohol terciario y acetonitrilo
(CH3CN) en presencia de una cantidad cataltica de cido.

Retrosntesis de una N-t-alquilamina primaria

R1
R2
R3

IGF
NH2

R1
R2
R3

O
N
H

Ritter

R1
R2

CH3

OH + CH3 C N

R3

El mecanismo de la reaccin de Ritter se inicia con la protonacin del

alcohol y la subsiguiente deshidratacin, lo que genera un carbocatin terciario.
El carbocatin reacciona con el acetonitrilo y forma un intermedio que resulta
atacado por el agua. El compuesto resultante es la forma azaenlica de una
acetamida que se tautomeriza a la forma carbonlica ms estable.

Sntesis Orgnica

13

Mecanismo de la reaccin de Ritter

R1

R1

R2

+ H

OH

R2

R3

R1

H
O

R3

R1

R2
H

O
H

R3

R1
N C CH3

R2

R2

R3

N C CH3

R3
H
O

R1
R2

N C CH3

R3

H
R2

R1

R1

O
N C CH3

R2

R3

O
N C CH3 + H

R3
azaenol de la amida

H
R1

R2

R1

N C CH3

R2

R3

R3

azaenol de la amida

O
N
CH3

H
amida

La amina se obtiene finalmente por hidrlisis de la amida formada en la

reaccin de Ritter:
R1
R2
R3

O
N
H
amida

R1
+

CH3

NaOH

R2

NH2

R3
amina

CH3 COONa