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Caractersticas importantes:
Todo lo que se absorbe llega al hgado y desde l se distribuye hacia el resto del cuerpo. Esto es porque es el
nico rgano que recibe sangre arterial ( [O2]) y portal ( [O2]).
Hgado tiene una gran reserva funcional significa que cuando se requiere aumenta la eficiencia de su funcin
cuando hay dao es capaz de funcionar igual.
Los hepatocitos tienen capacidad de regeneracin. En caso de trasplantes, basta con un lbulo. Este se
regenerar hasta alcanzar la relacin peso del rgano-peso corporal. (4% del peso corporal, en humanos tarda
aprox. 1 mes). La capacidad de regeneracin le permite resistir a la accin de agentes txicos.
Anatomo-histologa heptica:
Hgado organizado por lbulos hepticos en los cuales hay estructuras hexagonales y una vena central en el centro del
lbulo, en los extremos una rama de la vena heptica y una de la rama portal, ms el canalculo biliar. Hacia ambos lados
est mirando hacia elcapilar sinusoide heptico.
Las clulas endoteliales son:
Clulas fenestradas: Estn unidas unas a otras por uniones delgadas lo que agiliza el paso de sustancias.
Clulas de Kupffer: Macrfagos hepticos. Van del hgado hacia el capilar.
Clulasestrelladas: Estn entre los endotelios y el hepatocito. Almacenan lpidos.
Esta estructura del hgado permite que los nutrientes difundan rpidamente, as que lo que viene de la sangre
rpidamente llega a los hepatocitos y aqu entre un hepatocito y otro hay un espacio que forma el canalculo biliar. La
clula por una parte est recibiendo sustancias de la sangre, est entregando sustancias a la sangre y adems sintetiza
protenas y est produciendo la bilis.
Consecuencia: El hgado por su funcin y realizacin en el organismo est constantemente expuesto a sustancias que
pueden ser agentes que producen un dao sobre el rgano.
Las sustancias que pueden producir dao son de diferente naturaleza:
frmacos como el paracetamol, hay 600 frmacos que pueden producir dao en el hgado.
Una cosa importante es que las manifestaciones clnicas que se tienen por el dao heptico son independientes del
agente. Significa que frente al etanol habr las mismas manifestaciones que se tienen frente a una hepatitis biliar, en la
etapa aguda. Probablemente en algunos casos, por ejemplo, el aumento de una enzima va a ser muy alta y en los otros
no va a estar muy elevada por qu? Porque lo que se afecta es la funcin del hgado.
Patrn de lesin en las enfermedades hepticas:
Insuficiencia Heptica:
A. Agudo: Instalacin rpida.
B. Crnico: Dao permanece en el tiempo.
Distintas en la parte de la funcin, pero tienen caractersticas clnicas similares.
Manifestaciones clnicas
1. Ictericia relacionada con alteracin del metabolismo de bilirrubina.
2. Ascitis Presin del agua en la cavidad abdominal, dficit de albmina.
3. Hgado graso (esteatosis heptica) Acumulacin de grasa en los hepatocitos.
a)
b)
Caractersticas:
-
Aguda.
Mortalidad si es grave.
Coagulopata
Compromiso multisistmico.
1eras 24 hrs.
24-72 hrs.
72-96 hrs.
4 das-2 semanas
Para solucionar la sobredosis no se hace lavado gstrico, sino que se administran sustancias que conjuguen el
metabolito producido por el paracetamol para eliminar la sustancia txica. Puede ser glutatin o rinasedilsitedina.
Para que haya dao heptico se necesita que el sistema de detoxificacin no funcione y esto solo se logra en la
sobredosis, ya que la concentracin de txicos sobrepasa la capacidad metablica de las enzimas hepticas. Con la
dosis teraputica el paracetamol ingresa al hgado, el hepatocito lo metaboliza, conjuga con cido glucornico y sulfato y
luego se excreta, sin saturarse.
Ej.: Metabolito NAPQI, intermediario del paracetamol. Sustancia hipoxidante (entre xido e hidrgeno), radical libre
altamente reactivo, producido en el hgado, a consecuencia de la 1 fase de metabolizacin. El NAPQI se acumula, y
llega a alguna va de metabolizacin, por ejemplo, se conjuga con glutatin formndose NAPQII y se excreta. Pero si la
va de conjugacin se encuentra saturada, el NAPQI se acumula y daa al hepatocito. Oxida protenas, altera los
componentes celulares y, finalmente, produce necrosis. IMPORTANTE: NAPQI produce dao porque no alcanza a
conjugarse y, si no se conjuga, no se excreta, entonces se acumula en el hgado, produciendo citotoxidad en el
hepatocito, que finalmente, lo lleva a la necrosis.
Si hay necrosis de los hepatocitos, se alteran todas las funciones:
No eliminar NH4+
No metabolizar bilirrubina
No habr sntesis de factores de coagulacin.
En la insuficiencia heptica fulminante el hepatocito no metaboliza NH4+ y, por lo tanto, no hay excrecin de este. Se
acumula. Aqu puede ocurrir que:
1. Sea captado por el msculo y aumente la sntesis de vitamina, que volver al intestino y se volver a
transformar en NH4+, aumentndose aun ms la [NH4+].
2. NH4+ atraviese la BHE, produciendo dao al SNC. [Glutamato] (excitatorio) y [GABA] (inhibitorio). Efecto
inhibitorio del SNC.
RECORDAR: Existe controversia sobre si todas estas manifestaciones clnicas derivan de este aumento de NH4+.
Infecciones virales.
Algunos tipos de hepatitis.
Alcoholismo.
Esteatosis no alcohlica.
Desordenes autoinmunes.
Enfermedad metablica.
No inician dao heptico, sino que contribuyen a que haya dao heptico.
2. Etapa intermedia:
a. Alteracin metabolismo de lpidos Esteatosis heptica.
b. Cirrosis, prdida de la arquitectura heptica. Hay ncleos de regeneracin con hepatocitos con tejido
cicatrizal (fibrtico) rodendolos.
3. Etapa final: Muerte de hepatocitos. Alto % de cirrosis, factor de riesgo para el carcinoma hepatocerebral.
NOTA: Se dice que la causa ms frecuente en la acumulacin de NH4+.
Ante el consumo crnico de OH:
90-100% de hepatocitos estn llenos de grasa, provocando la esteatosis heptica. (Situacin en que los
hepatocitos se tornan parecidos a los adipocitos).
10-25% de bebedores crnicos de OH, desarrollan hepatitis alcohlica Esteatohepatitis. Proceso inflamatorio a
consecuencia de la acumulacin de grasa en el hepatocito:
70% luego de la esteatohepatitis, presenta cirrosis.
20% pasa directamente de la esteatosis a la cirrosis.
Caracs. de la IHC: Prdida progresiva de la funcin heptica. Las manifestaciones aparecen a los 40-60 aos. El tipo de
OH ingerido no tiene relevancia.
Evolucin del cuadro:
Esteatosis heptica Esteatohepatitis Cirrosis Carcinoma hepatocerebral terminal.
Producto Acetaldehdo
Aldehdo deshidrogenasa
cido actico.
Si hay un consumo alto de OH, puede producirse sobredosis y nos encontraramos con la IHA, con una encefalopata
heptica grave.
Acetaldehdo es citotxico. Induce una respuesta inflamatoria (neutrfilos), se produce enema, etc.
NAD sntesis de TGA que se acumulan en el hgado.
OH (y barbitricos) es inductor de la sntesis de Citocromo P450 (en caso de bebedores crnicos). Si sntesis
de Citocromo P450, hay una metabolizacin ms agilizada de frmacos, por lo tanto, habr que aumentar la
dosis teraputica del frmaco para que ejerza su efecto.
Mecanismo de esteatosis:
1) Metabolismo del OH en el citosol ms el catabolismo de acetaldehdo en la mitocondria, produce NAD+, luego
NADH + H+ lo que aumenta la biosntesis de TGA.
2) Metabolismo de OH aumenta la lipolisis perifrica y con esto aumenta el aporte de AG al hgado.
3) Acetaldehdo forma agregados con tubulina y altera la funcin de los microtbulos, lo que disminuye el transporte
de lipoprotenas desde el hgado.
Entonces: El hgado est sobreproduciendo TGC, mientras llegan ms AG y las lipoprotenas que quitan los AG del
hgado no estn funcionando, por lo tanto, los AG se acumulan en pequeas vesculas que llegarn a ser gigantes. AG
son hepatotxicos: Producen estrs oxidativo y dao en hepatocitos.
In superxido
Radicales libres
Factor de necrosis tumoral
Dao en hepatocitos.
Clula de Kupffer produce un NFB que activa a las clulas estrelladas para que sinteticen tejido fibroso (colgeno)
generndose fibrosis por depsito de colgeno en los espacios intercelulares del hgado. Recordar que hay proceso
regenerativo en hepatocitos, pero la activacin de las clulas estrelladas aumenta la sntesis de matriz extracelular.
Adems, el gran paso de LPS moviliza clulas de Kupffer y hay una gran respuesta inflamatoria.
La fibrosis convoca a las IL-8 y MCP-1 (citoquinas) las que si aumentan en sangre desencadenan fiebre, anorexia y baja
de peso, que son los efectos sistmicos del TNF- (presente en la respuesta de la fase aguda). La protena C-reactiva
estar aumentada al ser un proceso inflamatorio, porque se sintetiza en el hgado cuando hay citoquinas circulando.
RESUMEN: El OH contiene etanol que acta sobre los hepatocitos produciendo apoptosis o necrosis, a travs del
aumento de LPS, activa las clulas de Kupffer que activan a la clula estrellada, la metabolizacin del etanol en acetalaldehdo, activa a la clula estrellada, y esta clula estrellada produce matriz extracelular y contribuye a la fibrosis del
hgado.
Arquitectura heptica:
Normal: Hepatocitos (clulas endoteliales), clulas sinusoidales fenestradas y porosas para permitir el paso de
sustancias. Clulas de Kupffer y clulas estrelladas (almacenan vitamina A) inactivadas, entre los hepatocitos y
sinusoides.
Activado: Clula estrellada sintetiza matriz extracelular que se deposita entre los hepatocitos y sinusoides. Disminuye el
paso de O2 y habr hipoxia. La sinusoide fenestrada bajar la tasa de transporte debido a la sobreproduccin de matriz
extracelular. Hepatocitos comienzan a necrosarse por falta de O2 y por la respuesta inmune. La clula estrella libera la
vitamina A y se transforman en un tipo de clula muscular lisa. La resistencia del sinusoide aumenta.
CIRROSIS. Etapa final de una hepatopata crnica. Hay distorsin de la arquitectura normal del hgado con formacin de
ndulos de regeneracin y fibrosis.
Condicin propia de la insuficiencia crnica.
Causas de la cirrosis:
Virus
Clculos
Consumo de etanol
Autoinmune
Metablica
Biliar o colestsica.
Complicaciones de la Cirrosis:
HTA portal. Condicin producida por deficiencia heptica crnica y tambin aguda. Aumentan factores que tienen que
ver con la resistencia vascular: aumento de endotelina que activa el sistema renina-angiotensina-aldosterona, que
disminuye el flujo sanguneo cortical renal, disminuye la filtracin glomerular, disminuye el flujo sanguneo renal y eso
genera insuficiencia renal.
Condicin normal Flujo sanguneo heptico 1500 ml/min, vena porta contribuye con el 70%, presin 10 mmHg.
La baja resistencia de las ramas de la vena porta a nivel de sinusoides asegura la perfusin heptica.
Presin sinusoidal resistencia del flujo en los sinusoides Presin de la vena porta Apertura de colaterales
hacia plexo esofgico.
Hgado graso agudo en la gestacin: Cuadro de insuficiencia heptica aguda que se presenta en las ltimas semanas
de la gestacin. Tiene varias complicaciones para la madre.
Exceso de comida
Alcohol
Hgado graso agudo en la gestacin no lleva a cirrosis. Se soluciona al terminar la gestacin. La etapa de
esteatosis es reversible, no as la etapa de cirrosis.
Bazo.
Mdula sea
Hgado: por las clulas Kupffer.
Alteracin en la excrecin.
Coluria: orina coloreada debido a la presencia de bilirrubina conjugada en la orina (no del urobilingeno)
Ictericia: Coloracin amarilla de piel, mucosa y escleras por depsito de bilirrubina en tejidos.
ICTERICIA
Hiperbilirrubinemia que provoca coloracin amarillenta en la piel, mucosa y escleras por la acumulacin de bilirrubina en
los tejidos.
La Hiperbilirrubinemia se produce cuando:
1. Aumenta la destruccin de eritrocitos. Una de las causas de la alta tasa de hemolisis puede ser la presencia de
anemia megaloblsticas, falciforme o hemolticas.
2. Hay incompatibilidad materna-fetal por el factor Rh sanguneo. Se produce eritroblastosis. Madre libera
anticuerpos contra el Rh del feto y eso produce el aumento de la [bilirrubina].
Hepatitis viral.
Destruccin de hepatocitos.
Frmacos que interfieren con la captacin.
RN Hgado inmaduro no tienen UDP-glucoronil transferasa. La bilirrubina indirecta se acumula. Ocurre en
caso de incompatibilidad de Rh materno-fetal, pues la membrana de lo eritrocitos fetales se destruye con
facilidad y se est produciendo ms bilirrubina que no ser conjugada.
Disminucin de ligandina.
Disminucin de la conjugacin.
Disminucin de la excrecin biliar.
Aumento de la produccin de bilirrubina.
Aumento de la reabsorcin de la BNC.
PROBLEMA MULTIFACTORIAL:
1. Mutaciones en el transportador de fosfatidilcolina (15% de las gestantes - MDR3, factor anti resistencia a drogas
- ABCB4, transportador de fosfatidilcolina) provoca el prurito, porque aumenta la concentracin de sales
biliares.
2. Variaciones genticas en los transportadores de sales biliares (ABCB4 y ABCB11) y del receptor nuclear AB.
3. Aumento de la sensibilidad a estrgenos (17 -estradiol glucornido) explicara por qu se presenta en la
gestacin.
4. Factor hormonal (estrgenos):
a. Disminuyen el transporte de sales biliares (bomba): alteracin de la sulfatacin de las sales biliares. Se
comienzan a excretar como cido biliar.
b. Altera de sulfatacin de las sales biliares (progesterona)
Mecanismo fisiopatolgico:
En diferentes investigaciones se ha observado:
Tratamiento:
Administracin de UDCS, que inhibe la acumulacin de
sales biliares en sangre fomentando su excrecin. As
llegan concentraciones de sales biliares reducidas al
feto, evitando que haya sufrimiento fetal.
Adelantar el parto.
Podra haber muerte sbita si el feto traga meconio.
Pero no est comprobado.
HEPATITIS VIRICAS.
Infeccin de los hepatocitos que produce necrosis e inflamacin en el hgado.
Causas:
Una enfermedad autoinmune, es decir anticuerpos que reaccionan a ciertos componentes, antgenos propios
del hgado
Frmacos, algunas toxinas
Metablicas, ya vimos el hgado graso que podra, en una de las etapas podra desarrollarse una hepatitis, una
esteatoptohepatitis y los
Virus: virus de la hepatitis de la A a la D. Tambin hay otros virus que pueden causarla. A produce procesos
agudos. B y C, agudos y crnicos.
a. Mecanismo fisiopatolgico:
Hay una respuesta inflamatoria producto del dao celular
(necrosis de hepatocitos). Durante el desarrollo de la
respuesta
inflamatoria
encontraremos
mediadores
qumicos, como leucocitos y dentro de ellos los neutrfilos
y luego los macrfagos que fagocitarn al virus. Luego
viene la respuesta inmune de los linfocitos. Una forma de
medir la hepatitis es ver la modificacin en sangre de
estos anticuerpos. Para detectar el virus este tiene que
replicarse.
Si queremos evaluar la progresin de la enfermedad en
clnica pediremos la medicin de las transaminasas
(indicador de dao en hepatocito). Tambin podemos
buscar la presencia de antgenos virales, componentes
del virus y la presencia de algunos virus en sangre. La
respuesta inmune se mide viendo la cantidad de
anticuerpos contra los antgenos virales.
Puede que no haya necrosis celular, pero si haya alteracin en la funcin, sobre todo en la conjugacin de bilirrubina y se
producir ictericia.
b. Curso de la hepatitis
1.
2.
3.
4.
5.
IMPORTANTE: No todos los virus hepatotrpicos son capaces de producir todos estos sndromes clnicos.
c. Manifestaciones clnicas:
1. Perodo prodrmico o preictrico: Antes de que aparezca la ictericia. Durante este perodo hay actividad del
virus, pero es asintomtico. Para cuando haya sntomas, habrn pasado semanas de incubacin.
2. Perodo ictrico.
3. Perodo de convalecencia.
A. Hepatitis A:
Virus de tipo RNA, llega al hgado, se replica en el hepatocito,
sintetiza todas las protenas, excreta sus partculas en la clula
husped. Durante este proceso puede producir necrosis de
hepatocitos. Se excreta por la bilis, no muere con el pH estomacal.
Se transmite por ingestin fecal-oral. nico reservorio es una persona
con infeccin aguda que est eliminando el virus por las heces, que
son las que luego contaminan el agua y los alimentos.
Las transaminasas estn aumentadas, hay ictericia. Slo en el
perodo de liberacin del virus podemos encontrarlo en las heces. Hay
un perodo en que el individuo infectado es slo portador y puede
contaminar alimentos.
Nivel de transaminasas es alto entre la 2 y 6 semana. Aqu ocurre la enfermedad clnica. hay hasta 2
semanas asintomticas.
Infectividad: 2-3 semanas antes y 1-2 semanas despus de la ictericia.
Infeccin confiere inmunidad indefinida.
Hasta la 5 semana se puede medir la viremia.
B. Hepatitis B:
Virus DNA, con dos cubiertas antignicas para el organismo. La proliferacin ocurre en el hepatocito, el virus sintetiza
dentro de aquel, todos sus componentes. El hepatocito expresa antgenos del virus. Se destruye la clula. Acuden los
linfocitos T.
La proliferacin en el hepatocito y luego en la clula puede seguir distintas evoluciones clnicas:
Hepatitis aguda.
Hepatitis fulminante con necrosis masiva e insuficiencia heptica.
Hepatitis crnica con progresin a la cirrosis.
Los marcadores que uno busca estn en la superficie celular (antgenos propios del virus). Los podemos medir en sangre
y tambin medir la actividad de la ADNpol que indica la replicacin del virus. Tambin el aumento de las transaminasas
que nos hablan de la infeccin vrica. El contagio en etapa infectiva es a travs de fluidos corporales.
Causas:
Transfusiones.
Jeringas infectadas.
Directamente transmitidos (relaciones sexuales)