Fisiopatologa de la Injuria Renal Aguda

Oscar F. Pavo dos Santos, Sandra M. Laranja, Mirian A. Boim e Nestor Schor
Disciplina de Nefrologa, Escola Paulista de MedicinaEPM,
Universidade Federal de So Paulo UNIFESP
Contacto: nestor.schor@unifesp.br
Brasil

Introduccin
La insuficiencia renal aguda o, ms modernamente, Injuria Renal Aguda (IRA), se caracteriza por una
reduccin abrupta de la funcin renal, que se mantiene por perodos variables, resultando en la inhabilidad de
los riones para ejercer sus funciones bsicas de excrecin y mantenimiento de la homeostasis
hidroelectroltica del organismo. A pesar del sustancial avance en el entendimiento de los mecanismos
fisiopatolgicos de la IRA, as como del tratamiento de la enfermedad, los ndices de mortalidad an continan
siendo excesivamente elevados, en el entorno del 30-50 %.
Las causas de la IRA pueden ser de origen renal, prerrenal o postrenal. La IRA prerrenal es
rpidamente reversible si se corrige su causa y resulta, generalmente, de una reduccin en la perfusin renal,
causada por una serie de eventos que culminan, principalmente, en la disminucin del volumen circulante y,
por lo tanto, del flujo sanguneo renal, como, por ejemplo: deshidratacin (vmito, diarrea, fiebre), uso de
diurticos e insuficiencia cardaca.
La IRA causada por factores intrnsecos al rin se clasifica de acuerdo al principal lugar afectado:
tbulos, intersticio, vasos o glomrulo. La causa ms comn de dao tubular es de origen isqumico o txico,
mientras que la necrosis tubular isqumica puede tener un origen prerrenal, como consecuencia de la
reduccin del flujo sanguneo, especialmente si hay suficiente compromiso como para provocar la muerte de
las clulas tubulares. As, el surgimiento de necrosis cortical irreversible puede producirse durante la isquemia
grave, particularmente si el proceso fisiopatolgico incluye coagulacin microvascular, como, por ejemplo, en
las complicaciones obsttricas, picaduras de vbora y en el sndrome urmico hemoltico.

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La fisiopatologa de la IRA, isqumica o txica, incluye alteraciones estructurales y bioqumicas que

resultan, bsicamente, en compromiso vascular y/o celular que lleva a la vasoconstriccin, alteracin de la
funcin y/o muerte celular, descamacin del epitelio tubular y obstruccin intraluminal, fuga transtubular del
filtrado glomerular e inflamacin.

Factores vasculares y hemodinmicos

La vasoconstriccin intrarrenal es causada por un desequilibrio entre los factores vasoconstrictores y
vasodilatadores, resultante de la accin de agentes vasoactivos, tanto sistmica como local. De esta forma, se
producen modificaciones importantes en la hemodinmica glomerular e intrarrenal como consecuencia
natural de ese desequilibrio. Este mecanismo fisiopatolgico es particularmente importante en la IRA por
frmacos nefrotxicos. Diversas nefrotoxinas son capaces de modificar el ritmo de filtracin glomerular por
inducir alteraciones en varios determinantes de la filtracin glomerular, de modo general, mediada por
hormonas, con activacin de hormonas vasoconstrictoras (angiotensina II, endotelina etc.) y/o inhibicin de
vasodilatadores (prostaglandinas, xido ntrico etc.). Ese desequilibrio resulta en la vasoconstriccin de las
arteriolas aferentes y eferentes, y la contraccin de la clula mesangial y lleva a la reduccin del coeficiente de
ultrafiltracin glomerular (Kf).
De acuerdo a lo mencionado anteriormente, las alteraciones hemodinmicas estn, la mayora de las
veces, mediadas por una accin predominante de hormonas vasoconstrictoras; sin embargo, la va final comn
por la cual estas hormonas realizan sus acciones implica el aumento del calcio intracelular (Ca), tanto en
clulas de la vasculatura como en clulas mesangiales.
En este sentido, varios estudios experimentales muestran que el calcio es uno de los mediadores ms
importantes de la vasoconstriccin intrarrenal. El aumento del calcio libre en el citosol de las clulas de la
musculatura lisa eleva el tono vascular y contribuye a la vasoconstriccin, la cual puede ser revertida o
minimizada por la utilizacin de bloqueadores de los canales de calcio. Los antagonistas del calcio reducen, por
ejemplo, la accin vasoconstrictora de la ciclosporina, minimizando sus efectos sobre la hemodinmica
glomerular, as como previniendo la vasoconstriccin asociada a los contrastes radiolgicos.
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Otra participacin importante del calcio en la cascada fisiopatolgica de la IRA, involucrando la

hemodinmica renal, est relacionada con la contraccin de la clula mesangial. El aumento del Ca es,
generalmente, iniciado por la interaccin de hormonas vasoconstrictoras con sus receptores o por la accin
directa de toxinas.

Lesin tubular
Una de las caractersticas ms destacadas de la IRA isqumica y nefrotxica es el dao de las clulas
tubulares, con consecuencias devastadoras sobre el epitelio tubular que llevan a la necrosis tubular aguda. De
esta forma, los eventos agresores pueden variar de intensidad y causar grados variables de lesin celular, o
sea, modificaciones reversibles de las funciones fisiolgicas de la clula, o irreversibles, que pueden culminar
con la muerte celular. La reversibilidad del dao celular depender de la intensidad, de la duracin y del tipo
de evento desencadenante.
Uno de los eventos ms precoces resultantes de la isquemia, o incluso durante la vigencia de una
nefrotoxina, es la reduccin de los niveles intracelulares de ATP y, por lo tanto, de las porciones de nefrona
que poseen alta tasa de reabsorcin tubular con gasto de energa, como el tbulo proximal y el asa ascendente
gruesa de Henle, que son particularmente ms susceptibles a la isquemia por presentar un elevado consumo
de ATP. Los efectos inmediatos de la deplecin de ATP son: reduccin de la actividad ATPasa de la membrana
citoplasmtica, desequilibrio en las concentraciones intracelulares de electrlitos como Na, K y Ca, y edema
celular. Este desajuste desencadena, a su vez, una serie de eventos que incluyen desestructuracin del
citoesqueleto, prdida de la polaridad celular, prdida de la interaccin clula-clula, produccin de las
especies reactivas de oxgeno (altamente txicas para la clula) y alteraciones del pH intracelular, que pueden
culminar con la muerte de la clula.
Un factor agravante, en la fisiopatologa de la IRA, particularmente en las situaciones de IRA
isqumica, es la dificultad para distinguir los daos causados por la isquemia per se de aquellos causados por la
reperfusin. Esto sucede porque los efectos de la reoxigenacin sbita pueden producir daos accidentales en
la clula por mecanismos que incluyen la formacin de especies reactivas de oxgeno, aumento del influjo de
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calcio y reversin abrupta de la acidosis intratubular.

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Por otro lado, a pesar de la gravedad de la enfermedad, la IRA es, la mayora de las veces, un evento
transitorio y reversible que causa grados variables de lesin celular, en especial al epitelio tubular renal,
pudiendo, sin embargo, volverse irreversible. Este fenmeno es causado por la capacidad de regeneracin y
diferenciacin de las clulas tubulares, restableciendo un epitelio ntegro y funcionante. Incluso en situaciones
ms graves, en las cuales el 90% de las clulas epiteliales del tbulo proximal son destruidas, el 10% de las
clulas remanentes son capaces de entrar en proceso de proliferacin, estimulado por hormonas y factores de
crecimiento, recomponiendo el epitelio tubular.

Puntos clave:
La mayora de las veces las alteraciones
hemodinmicas estn mediadas por la accin
de hormonas vasoconstrictoras.
El calcio es uno de los mediadores ms
importantes de la vasoconstriccin renal.
En la lesin tubular, el tbulo proximal y el asa
ascendente gruesa de Henle son ms
susceptibles a la isquemia por presentar un
elevado consumo de ATP.
Cuadro 1. Principales aspectos de la Fisiopatologa de la IRA.

Las nefrotoxinas representan, luego de la isquemia, la causa ms frecuente de IRA. En el Cuadro 2,

presentamos los principales mecanismos fisiopatolgicos de las frmacos nefrotxicos.

Mecanismo predominante

Frmaco

Reduccin de la perfusin renal y alteracin de la

hemodinmica renal.

Ciclosporina, inhibidores de la enzima convertidora,

anti-inflamatorios no-esteroides, contrastes
radiolgicos, anfotericina B.

Toxicidad tubular directa.

Antibiticos aminoglucsidos, contrastes radiolgicos,

cisplatino, ciclosporina, anfotericina B, solventes

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orgnicos, metales pesados, pentamidina.

Toxicidad tubular Rabdomilisis.

Cocana, etanol, lovastatina.

Obstruccin intratubular Precipitacin.

Aciclovir, sulfonamidas, etilenglicol, quimioterpicos.

Nefritis intersticial alrgica.

Penicilinas, cefalosporinas, sulfonamidas,

ciprofloxacina, diurticos tiazdicos, furosemida,
cimetidina, alopurinol.

Sndrome urmico hemoltico.

Ciclosporina, mitomicina, cocana, quinina.

Cuadro 2. Mecanismos fisiopatolgicos de la IRA asociada a drogas.

Los antibiticos aminoglucsidos, los contrastes radiolgicos y los quimioterpicos como, por ejemplo,
el cisplatino, estn entre los frmacos que pueden causar dao tubular directamente, aunque tambin tengan
participacin sustancial en las modificaciones de la hemodinmica glomerular. Por otro lado, los frmacos
inmunosupresores, como la ciclosporina y FK-506, inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina y
medicamentos antiinflamatorios no-esteroideos pueden causar IRA por inducir, preponderantemente,
modificaciones hemodinmicas.
Ms especficamente, es interesante evaluar algunos aspectos de la fisiopatologa de los frmacos
nefrotxicos ms utilizadas en la prctica mdica.
Los antiinflamatorios no hormonales (AINHS) son ampliamente utilizados en la prctica mdica por sus
efectos analgsico, antipirtico, antitrombognico y antiinflamatorio. La principal accin farmacolgica de
estos frmacos se deriva de su capacidad de inhibir las enzimas ciclooxigenasas que participan en la cascada de
sntesis de las prostaglandinas, y que, por otro lado, tambin son responsables de sus principales efectos
colaterales: ulcerognico y nefrotxico.
Las prostaglandinas (PG) son hormonas locales, formadas a partir de la metabolizacin del cido
araquidnico (AA) por la accin de la enzima ciclooxigenasa.
En condiciones fisiolgicas normales, la sntesis de prostaglandinas en el rin es reducida y, por lo
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tanto, su participacin en el mantenimiento de la funcin renal en estas condiciones es pequea. La inhibicin

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de la sntesis de PG con una variedad de frmacos antiinflamatorios no altera los niveles basales del flujo
plasmtico renal o del ritmo de filtracin glomerular, en condiciones de normalidad. Por otro lado, las PG
desempean un papel importante en el mantenimiento de la funcin renal, en circunstancias acompaadas de
disturbios circulatorios sistmicos o intrarrenales. Durante la deplecin del volumen, por ejemplo, el flujo
sanguneo renal se encuentra reducido, al mismo tiempo que la reabsorcin de sodio, la liberacin de renina y
la capacidad de concentracin urinaria estn elevadas. La mayor parte de estos eventos estn mediados por
hormonas vasoconstrictoras, como angiotensina II, catecolaminas, vasopresina y endotelina. El aumento de los
niveles circulantes de estas hormonas induce a un aumento en la sntesis de PG, en un mecanismo de feedback
positivo. Como las PG tienen un efecto primariamente dilatador sobre la vasculatura renal, su inhibicin
resulta en una exacerbacin de los efectos de hormonas vasoconstrictoras. Por lo tanto, en estas
circunstancias, la administracin de antiinflamatorios no hormonales tendra un efecto sustancialmente
perjudicial para la funcin renal, condiciones estas que pueden ser definidas como aquellas en las cuales la
funcin renal depende de las PG. El papel modulador de las PG es fundamental en varias situaciones
fisiolgicas, como en la deplecin del volumen, o fisiopatolgicas diversas (Cuadro 3), las cuales se asocian a
un aumento en la actividad de los factores vasoconstrictores.

Deplecin de sodio/hipovolemia
Nefritis nefrotxica
Insuficiencia cardaca congestiva/reduccin

del gasto cardaco

Nefrectoma unilateral
Cirrosis heptica con o sin ascitis
Injuria renal aguda
Reduccin en la presin de perfusin renal
Nefrotoxicidad por ciclosporina
Isquemia renal
Hipertensin
Obstruccin uretral
Diabetes
Toxicidad por aminoglucsidos
Envejecimiento
Cuadro 3. Condiciones en que la funcin renal es dependiente de las prostaglandinas.

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Los factores de riesgo para el desarrollo de la nefrotoxicidad por frmacos antiinflamatorios no estn,
necesariamente, restrictos a condiciones caracterizadas por la reduccin del volumen circulatorio efectivo. Un
ejemplo tpico sucede en la insuficiencia renal crnica, en que las PG vasodilatadoras estn elevadas y,
probablemente, participan del mecanismo adaptativo del rin remanente, minimizando el descenso de la
funcin renal global, a costas de aumentar la filtracin por nefrona.
Otras condiciones en las cuales la funcin renal es dependiente de las PG, sintetizadas
independientemente del volumen circulatorio efectivo, incluyen obstruccin uretral, nefrotoxicidad por
contraste urogrfico, por ciclosporina y por gentamicina. En estas situaciones, el aumento en la sntesis de PG
vasodilatadoras se produce en el sentido de minimizar los efectos de vasoconstrictores generados dentro del
rin, como tromboxano, leucotrienos, factor activador de plaquetas y endotelina. La administracin de
antiinflamatorios no hormonales, en este conjunto de situaciones, puede llevar a un descenso exagerado de la
funcin renal, una vez que se produce la asociacin de, por lo menos, dos factores agresivos para el rin: la
nefrotoxicidad y la inhibicin de las PG, participando, de esta manera, en la fisiopatologa de la IRA.
De acuerdo a lo expuesto antes, queda claro que la nefrotoxicidad causada por los antiinflamatorios
no hormonales est relacionada ms directamente a la actividad vasomotora y las funciones tubulares de las
prostaglandinas. A pesar de las expectativas de menor efecto nefrotxico y, por lo tanto, menor incidencia de
IRA con los inhibidores de la COX-2, en la prctica, ambos bloqueos son potencialmente inductores o
contribuyentes en la instalacin de la IRA.
Otro aspecto relacionado a la fisiopatologa de la IRA es la nefrotoxicidad de los contrastes
radiolgicos. Su incidencia es variable, de 10 a 15%, y existen relatos de incidencias de cero a 92%. Son varios
los factores de riesgo para esta nefrotoxicidad: edad, dosis, tipo, lugar de administracin, mltiples
utilizaciones, deshidratacin, hiperuricemia, hipertensin arterial, aterosclerosis, enfermedad vascular
perifrica, insuficiencia cardaca, enfermedad heptica, mieloma mltiple y diabetes mellitus. La existencia
previa de insuficiencia renal, sin embargo, es el gran factor de riesgo para el desarrollo de IRA inducida por un
contraste radiolgico. Algunos autores refieren que la diabetes mellitus y el mieloma mltiple sin la presencia
de insuficiencia renal concomitante no constituyen, aisladamente, un factor de riesgo. Los mecanismos
fisiopatolgicos involucrados se pueden relacionar con la vasoconstriccin, hipoxia medular, toxicidad tubular,
precipitacin proteica intratubular y mecanismos inmunolgicos. La disfuncin renal es, probablemente,
multifactorial y, posiblemente, factores asociados se encuentren presentes en el momento de la utilizacin del

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contraste, desencadenando el cuadro de toxicidad. Aunque los contrastes de baja osmolaridad causen,
significativamente, menos lesiones a las clulas endoteliales, tambin provocan alteraciones a nivel de los
eritrocitos, leucocitos y plaquetas, con estmulo potencial para la liberacin de tromboxano A2, PAF y
endotelina.
Tanto los contrastes inicos como los no-inicos son capaces de promover la liberacin de sustancias
vasoactivas por lesiones endoteliales, con un aumento de hasta el 60% en la produccin de PGI2 y, por lo
tanto, son capaces de estimular el endotelio vascular, con liberacin de prostaciclinas. Los contrastes tambin
son capaces de activar la liberacin de quininas responsables de las propiedades vasodilatadoras de los medios
de contraste, sin embargo, factores relacionados a la quimiotoxicidad podran inducir nucletidos cclicos,
potenciando esta vasodilatacin quinina-dependiente.
Se debe mencionar, en la fisiopatologa de la IRA, la participacin nefrotxica de los aminoglucsidos
que presentan una elevada incidencia y afectan a aproximadamente 20% de los pacientes sometidos a esa
terapia, incidencia que puede llegar a la alarmante cifra de 50%, cuando son instituidas terapias ms
prolongadas con esos frmacos (ms de dos semanas). Clsicamente, el espectro clnico de la toxicidad renal
por aminoglucsidos presenta, por lo menos, seis aspectos caractersticos:
1.

IRA no-oligrica

2.

Disfuncin del tbulo proximal

3.

Hipomagnesemia

4.

Hipocalcemia

5.

Hipocalemia

6.

Recuperacin lenta de la funcin renal.

El tbulo proximal tiene la capacidad de concentrar los aminoglucsidos diversas veces, a diferencia
del distal que, asociado a los mecanismos hemodinmicos, promueve la reduccin de la filtracin glomerular.
Esta sucede por disminucin del flujo sanguneo y del coeficiente de ultrafiltracin glomerular (Kf). Inhibidores
de ciclooxigenasa (indometacina) la potencian, sugiriendo un papel protector fundamental de las PG
vasodilatadoras.
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El factor activador de plaquetas (FAP) tambin participa de esta nefrotoxicidad. Por lo tanto, una
compleja cascada hormonal interfiere en la hemodinmica glomerular, en esta situacin experimental de la
IRA.
LA IRA causada por nefritis intersticial es ms frecuentemente causada por reacciones alrgicas a los
frmacos. A pesar del predominio de un mecanismo fisiopatolgico, la IRA por frmacos nefrotxicos es,
frecuentemente, causada por la asociacin de uno o ms mecanismos. Es ms, la asociacin de isquemia y
nefrotoxinas se observa comnmente, en la prctica mdica, como causa de la IRA, especialmente en
pacientes ms graves.
La IRA postrenal se produce en presencia de obstruccin del trato urinario. La obstruccin de las vas
urinarias puede ser una consecuencia de la hipertrofia prosttica, cncer de prstata o cervical, disturbios
retroperitoneales o vejiga neurognica (causa funcional). Otras causas de insuficiencia postrenal incluyen
factores intraluminales (clculo renal bilateral, necrosis papilar, carcinoma de vejiga etc.) o extraluminales
(fibrosis retroperitoneal, tumor colorrectal etc.). La obstruccin intratubular tambin es causa de IRA y puede
ser consecuencia de la precipitacin de cristales como cido rico, oxalato de calcio, aciclovir y sulfonamida,
entre otros. Cabe destacar que la reversibilidad de la IRA postrenal est relacionada a la duracin de la
obstruccin.
La elevada morbimortalidad de la IRA asociada a sepsis es desafiante, lo que estimula estudios sobre
esta fisiopatologa. Los principales efectores de esta situacin son las endotoxinas que dependen de la
respuesta de los mediadores celulares y de los antagonistas naturales. Esta respuesta es influenciada por la
naturaleza de la endotoxina y por la respuesta gentica del husped. La interaccin de estos factores ocasiona
alteraciones sistmicas implicando numerosas clulas y rganos, que resultan en modificaciones en la
homeostasis de los azcares, grasas y protenas, incluyendo enzimas.
Entre las varias endotoxinas, un grupo representa las ms estudiadas e importantes: los
lipopolisacridos (LPS) que estn localizados en la membrana externa de las bacterias Gram-negativas. Estas
presentan la sustancial heterogeneidad responsable de la diversidad de las propiedades biolgicas, como, por
ejemplo: la activacin del complemento, la produccin de citocinas, la toxicidad, la resistencia a antibiticos
etc. Es importante observar que otras toxinas y molculas, adems de los LPS, pueden inducir a sepsis
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acompaada de IRA. As, molculas del tipo porinas, citolisinas, peptidoglicanos, enterotoxinas etc. pueden
participar del sndrome sptico, induciendo fenmenos equivalentes a los LPS de la E. coli.
El conocimiento ntimo del mecanismo molecular causante de la IRA, en la sepsis, tuvo un importante
avance. El reconocimiento de los LPS por sus clulas blanco se produce a travs del receptor CD14, siendo que
ratones con deficiencia de CD14 son resistentes a los efectos de los LPS. El paso inicial y principal de las
reacciones desencadenadas por los LPS requiere que estos se unan a la protena de unin de los LPS (LPSbinding protein, LBP), formando un complejo, o LPS-LBP, que interactuar con el glicosilfosfatidilinositol (GPI),
que ancla al CD14 en la membrana celular de los neutrfilos polimorfonucleares (PMN). Esta interaccin del
complejo LPS-LBP con el mCD14 (CD14 de membrana) provoca la fosforilacin del complejo: factor nuclear
kappa B (NF-kB) con su inhibidor (I-NF). Esta fosforilacin libera de este complexo al I-NF, permitiendo que el
NF-kB sea transportado al ncleo celular. En el ncleo, este se une a secuencias especficas, en las regiones
promotoras de diversos genes. Un nmero sustancial de genes ha sido descrito como blanco del NF-kB,
responsable del cdigo inicial y de la transcripcin de varias citocinas y quimiocinas, como, por ejemplo: el
TNF-alfa, el PAF, LT y PG, IF-gama, IL-1, 6, 8, 12 etc. Estos, cuando son liberados en la circulacin sistmica,
causan un desequilibrio significativo de la hemodinmica, as como disfuncin celular y de rganos, lo que
resulta en apoptosis/necrosis y, as, puede inducir la muerte del organismo.
Otra va importante sucede cuando el mCD14 es desplazado del GPI de la membrana, siendo liberado
en la circulacin, como factor srico (sCD14). El sCD14, al unirse a los LPS, estimular a otros tipos celulares,
como, por ejemplo: clulas endoteliales y epiteliales, incluyendo las clulas renales. Estas clulas, adems de
liberar a los factores antes mencionados (citocinas y quimiocinas), tambin son capaces de estimular la
formacin de molculas de adhesin, del tipo vascular (VCAM) o intercelular (ICAM), as como selectinas. Estas
protenas son responsables de la adhesin de los polimorfonucleares a las clulas endoteliales, iniciando el
proceso inflamatorio, as como del aumento de permeabilidad vascular, permitiendo un aumento de la salida
del fluido del espacio intravascular hacia el intersticio, causando contraccin de este volumen e hipotensin.
Junto a estas alteraciones, en el tbulo renal, las modificaciones de estas molculas inducen prdida de
adhesin clula-clula o clula-sustrato (membrana basal tubular), con desprendimiento y necrosis de estas
clulas, y formacin de cilindros intratubulares que pueden obstruir los tbulos y contribuir a la prdida de la
funcin renal.
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La combinacin de los efectos directos e indirectos, llevando tanto a la inflamacin como a la

respuesta inmune del husped y lesin tisular, est bastante relacionada con el evento de IRA.
La IRA por sepsis no es un evento aislado, sino que se presenta como constitutiva del Sndrome de
Disfuncin Multiorgnica (SDMO). En esta situacin, la IRA se asocia a la elevada mortalidad, entre 70 y 90%.
A fines didcticos, su fisiopatologa se puede dividir en factores hemodinmicos y no hemodinmicos,
sin embargo, ambos aspectos participan simultneamente en el sndrome sptico. En nuestro Laboratorio, los
factores hemodinmicos evaluados con la infusin de LPS sugieren que el aumento preferencial de la
resistencia de la arteriola aferente induce reducciones en el flujo plasmtico glomerular y una consecuente
reduccin en la filtracin glomerular. En trminos de funcin tubular, los estudios experimentales y en
humanos muestran que la fraccin de excrecin de sodio, en la etapa inicial, es normal (< 1 %). Esto sugiere
que la importante vasoconstriccin inducida por LPS, con reducida oferta de fluido para el tbulo proximal,
permite que este segmento de la nefrona, a pesar de alterado, logre absorber el sodio disponible, que es
discreto. En estados ms avanzados del proceso la lesin tubular progresa y se hace ms extensa, impidiendo
la absorcin, incluso de las pequeas cantidades de sodio disponible.
Varios mediadores y mecanismos neuroendocrinos participan de la endotoxemia. El TNF (Factor de
Necrosis Tumoral) sera uno de los principales mediadores liberados en esta situacin, presentando varias
acciones, en la respuesta del husped a los LPS. El PAF (Factor Activador de Plaquetas), mediador liberado por
los LPS (y tambin por el tromboxano), presenta varias acciones en la hemodinmica glomerular. La
endotelina-1 (ET-1) es un pptido con actividad vasoconstrictora muy potente, induciendo reduccin en la
filtracin glomerular y el en el flujo plasmtico glomerular. Existen varias evidencias relacionando a ET-1 con la
IRA sptica.
La sintasa inducible de xido ntrico (iNOS) ha sido implicada como generadora del NO, cuyo principal
efecto vasodilatador tiene un impacto sustancial en el sndrome sptico. El estmulo para iNOS puede ser
generado va TNF e IL-1 de los macrfagos, por las clulas musculares vasculares lisas y por las clulas
mesangiales. Por otro lado, el NO acta como regulador de la filtracin glomerular, del tono arteriolar,
manteniendo la hemodinmica glomerular. Cuando el NO es inhibido, en el modelo de endotoxemia, se
produce el aumento de la proteinuria, con reduccin de la filtracin glomerular e importante trombosis
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glomerular, sugiriendo que el NO tendra una participacin importante como protector, en la sepsis.

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El tromboxano A2 (TxA2) es uno de los ms potentes vasoconstrictores. Los LPS son un potente
estimulador de la sntesis de TxA2 en el crtex renal, y varias observaciones en modelos experimentales de
sepsis sugieren la participacin del TxA2 en esta situacin, no solo como vasoconstrictor, sino, tambin, en la
liberacin del PAF. Antagonistas selectivos del TxA2 proporcionan proteccin renal a la isquemia. Los
leucotrienos (LT) tambin estn implicados en esta fisiopatologa. Son vasoconstrictores potentes, que causan
reduccin de la filtracin glomerular y del flujo plasmtico renal. Estos estn aumentados durante la sepsis y el
uso de antagonistas de los LT minimiza los efectos de la administracin de LPS.
Otros mediadores vasoactivos tambin estn implicados en este sndrome, como por ejemplo: el
sistema renina-angiotensina (SRA), sistema calicrena-cininas, factor atrial natriurtico, las catecolaminas etc.
El papel del SRA, en la IRA inducida por LPS, es observable por el uso de captopril, que reduce los efectos de
los LPS en la hemodinmica renal.
Las respuestas no hemodinmicas que ocurren debido a la liberacin de mediadores inducidos por las
endotoxinas son capaces de activar el sistema del complemento, de la coagulacin y la cascada de la
fibrinlisis, causando coagulacin intrarrenal.
De esta manera, la IRA inducida por lipotoxinas contina siendo una entidad patolgica de extrema
gravedad, por la complejidad de mecanismos simultneos involucrados y por la dificultad de controlarlos, ya
que son dinmicos y fugaces, sin embargo, con significante efecto biolgico.
Concluyendo, los mecanismos fisiopatolgicos involucrados en la IRA varan segn la dependencia del
agente agresor, pudiendo involucrar desde acciones predominantemente hemodinmicas hasta lesiones
directas a las diferentes clulas renales. La participacin de varias hormonas, mecanismos inflamatorios e
inmunes est presente, tambin, en la dependencia del factor etiolgico o incluso en las cascadas
subsecuentes del fenmeno, que acompaa varias etapas evolutivas de la IRA.

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