TecnologaFarmacuticaII

TEMA1:IntroduccinalestudiodelaTF
1.Definiciones
2.Funcionesypropiedadesdelosexcipientes
3.Objetivodelasformasfarmacuticas
4.Concepto,contextualizacinyobjetivosdelaasignatura
5.Perspectivasfuturasdelatecnologafarmacutica
TEMA2:Preformulacindemedicamentos(I)
1.Conceptodepreformulacin
2.Aspectosgeneralesaconsiderareneldesarrollodeunmedicamento
3.Consideracionesbiofarmacuticas:biodisponibilidad
4.Caractersticasfisiolgicasdelavadeadministracin
5.Factoreslimitantesdelaabsorcin
6.Factoresrelacionadosconelfrmacoqueinfluyenenlasolubilidad
7.Factoresrelacionadosconlaformulacinqueinfluyenenlasolubilidad
8.Ensayosdelavelocidaddedisolucininvitro
9.Correlacininvitroinvivo
TEMA3:PreformulacindefrmacosII
1.Preformulacindemedicamentos
2.ConsideracionesFQeneldesarrollodeunmedicamento
2.1.Estadofsico
2.2.Formaytamaodepartculas
2.3.Cristalinidadypolimorfismo
2.4.Puntodefusin
2.5.Solubilidad
2.6.Propiedadesdeflujo
3.Estudiosdeestabilidad
4.Estudiosdecompatibilidad
TEMA4:EstabilidaddemedicamentosI
1.Aspectoscinticos:ordendereaccinymolecularidad
2.Factoresqueafectanalaestabilidaddefrmacosendisolucin
2.1.Temperatura
2.2.pH
2.3.Fuerzainicaypresenciadesales
2.4.Composicindelmedio
3.Mecanismosdedegradacindefrmacos
4.Estabilidaddefrmacosenfaseslida
1

5.Estabilidadfsicaybiofarmacutica
6.Planificacindeestudiosdeestabilidad
TEMA5:EstabilidaddemedicamentosII
1.Estabilidaddemedicamentos
2.Conservantesutilizadosenlaformulacindemedicamentos
2.1.Antimicrobianosy/oantifngicos
2.1.1.Requisitosdeunconservante
2.1.2.Factoresdelosquedependesuactividad
2.1.3.Mecanismodeaccindelosconservantes
2.1.4.Principalesantimicrobianosutilizados
2.2.Antioxidantes
2.2.1.Factoresqueinfluyenenlaoxidacin
2.2.2.Requisitosdeunantioxidante
2.2.3.Principalesantioxidantesutilizados
2.2.4.Normasbsicasparaevitarlaoxidacin
TEMA6:Aguaparausosfarmacuticos
1.AplicacionesdelaguaenFarmacia
2.Tiposdeagua
3.Mtodosdeobtencindeaguaparausofarmacutico
3.1.Destilacin
3.1.1.Deefectosimple
3.1.2.Dedobleefecto
3.1.3.Portermocompresin
3.2.Intercambioinico
3.3.smosisinversa
3.4.Ultrafiltracin
4.Almacenamientodelagua
5.Validacindesistemasdeaguapurificadayaguaparainyectables
TEMA7:OperacionesconslidospulverulentosI.Pulverizacin
1.Teoradelapulverizacin
2.Efectosdelapulverizacinsobreladistribucindeltamaodepartcula
3.Equipodepulverizacin
3.1.Molinodemartillos
3.2.Molinodecuchillas
3.3.Molinoderodillos
3.4.Molinodebolas
3.5.Micronizadores
4.Criteriosdeseleccindelequipodepulverizacin
TEMA8:OperacionesconslidospulverulentosII.Separacinymezclado
2

1.Separacindeslidos:objetivo
2.Mtodosdeseparacin
2.1.Tamizacin
2.2.Sedimentacin
2.3.Elutriacin
3.Criteriosdeseleccindelprocedimientodeseparacin
4.Mezcladosdeslidos:tiposdemezclas
5.Mecanismosdemezclado
6.Mecanismosdesegregacin
7.ndicesdemezclado
8.Equiposdemezclado
TEMA9:Microencapsulacin
1.Definicin
2.Aplicacionesenfarmacia
3.Materialesderecubrimiento
4.Mtodosdemicroencapsulacin
4.1.Coacervacin(separacindefases)
4.1.1.Coacervacinsimple
4.1.2.Coacervacincompleja
4.2.Extraccinevaporacindisolvente
4.3.Polimerizacininterfacial
4.4.Gelificacininica
4.5.Atomizacinyatomizacincongelacin
4.6.Recubrimientoenlechofluido
5.Caracterizacindemicropartculas
5.1.Caractersticasmorfolgicas,estructurainternaytamaodepartcula
5.2.Rendimientodesuproduccin
5.3.Eficaciadeencapsulacinycontenidoenprincipioactivo
5.4.Estudiodeliberacindelamolculaactiva
5.5.Otros
6.Criteriosparalaseleccindelosmaterialesderecubrimientoydelmtodode
microencapsulacin
TEMA10:Filtracin
1.Caracterizacinyobjetivosdelprocesodefiltracin
2.Modalidadesdefiltracin
2.1.Enprofundidad
2.2.Ensuperficie
3.Factoresqueafectanalavelocidaddefiltracin
3.1.Presin
3

3.2.Filtro,reafiltranteyviscosidaddelmedio
4.Requisitosdeunsistemadefiltracin
5.Materialesfiltrantes
5.1.Sueltos
5.2.Porosos
5.3.Tejidosymembranas
6.Ultrafiltracin
7.Filtracintangencial
8.Dispositivosdefiltracin
9.Filtracindegases
10.Controlesdelprocesodefiltracin
10.1.Ensayosdeintegridad
10.2.Determinacindelcaudal
10.3.Resistenciaalacolmatacin
10.4.Adsorcindecomponentes
10.5.Extrablesdemembrana
11.Filtracinesterilizante
12.Criteriosdeseleccindelsistemadefiltracin
TEMA11:Secadoyliofilizacin
1.Teoradelsecado
2.Humedaddelaire
2.1.Comportamientodeunslidofrentealahumedad
3.Dinmicadelsecado
3.1.Procesodedesecacin
4.Equiposdesecado
4.1.Sistemasestticos
4.2.Sistemasdinmicos
4.2.1.Sistemasdelechoenmovimiento
4.3.Sistemasdelechofluido
4.4.Sistemasneumticos
4.5.Microondas
5.Liofilizacin
5.1.Conceptosbsicos
5.2.Proceso
5.3.Acondicionamiento
5.4.Aditivosdelaliofilizacin
5.5.Controles
TEMA12:Esterilizacin
1.Importanciadelaesterilizacinparalosfarmacuticos
4

2.Conceptodeesterilidad
3.Mtodosdeesterilizacin
3.1.Agentesfsicos:calor
3.1.1.Calorhmedo
3.1.2.Calorseco
3.2.Porradiacin
3.3.Esterilizacinporagentesqumicos
3.4.Mecnica
4.Elaboracinaspticadefrmacos
5.Zonaslimpiaszonasblancaszonasdeambientecontrolado
6.Controldelaesterilidad
7.Seleccindelprocedimientoidneodeesterilizacin
TEMA13:SlidospulverulentosI.Anlisisgranulomtricos
1.Anlisisgranulomtricos.Concepto
2.Medidadeltamaodepartcula
2.1.Dimetrosequivalentes
2.2.Distribucindetamaos
3.Formadelaspartculas
4.Etapasdelanlisisgranulomtrico
5.Tcnicasdeanlisisgranulomtrico
5.1.Tamizacin
5.2.Sedimentacin
5.3.Mtodocoulter
5.4.Difraccindeluzlser
5.5.Microscopia
6.Superficieespecfica
TEMA14:SlidospulverulentosII.Reologa
1.Reologadeslidospulverulentos:concepto
2.Propiedadesdeflujo
2.1.Cohesin
2.2.Equilibrio
2.3.Fuerzasquepromuevenelflujo
2.4.Intensidaddecohesin
2.5.Densidadaparente
2.6.Factordeflujo
3.Mtodosdeevaluacindepropiedadesdeflujo
3.1.Mtodosangulares
3.2.Flujoatravsdeorificios
3.3.Determinacindefuerzasdecizalla
5

3.4.Mtodosdecompactacin
4.Propiedadesdedeformacin
5.Procedimientosdemejoradelaspropiedadesreolgicas
TEMA15:Sistemasdispersoshomogneos.Disolucionesosoluciones
1.Introduccinyconceptostericos
1.1.Disolucin,solventeysoluto
1.2.Solubilidadyexpresindelaconcentracin
1.3.Anlisistermodinmicodelprocesodedisolucin
1.4.Tiposdedisoluciones(ideales,regularesyreales)
2.Factoresqueinfluyenenlasolubilidad
2.1.Factoresdependientesdelmedio
2.2.Factoresdependientesdelslido
2.3.Factoresdependientesdelasinteraccionesendisolucin
2.4.Efectodelosaditivos
3.Tiposdedisolventes
4.Velocidaddedisolucin(NoyesyWhitney)
5.Hidrosolubilizacindefrmacos
TEMA16:Sistemasdispersosheterogneos.Emulsiones
1.Sistemasdispersosheterogneos(SDH):basesfisicoqumicas
1.1.Fenmenosinterfaciales:tensinsuperficialeinterfacial
1.2.Propiedadescinticas
1.3.Propiedadeselctricas:potencialelectrocinticoyteoraDLVO
1.4.Reologadefluidos
2.Emulsiones
2.1.Tiposdeemulsiones
2.2.Eleccindeltipodeemulsiones
2.3.Eleccindelafaseoleosa
2.4.Estabilidaddeemulsionesymecanismosdeestabilizacin
2.5.Inestabilidadqumica
2.6.Preparacindeemulsiones
2.6.1.Formacindeemulsinmediantedispersin
2.6.2.Inversindefase
2.6.3.Temperaturadeinversindefases
2.6.4.Agitacinintermitente
2.7.Caracterizacindelasemulsionesycontrol
3.Emulsificacinyagentesemulsificantes
3.1.Eleccindelemulgente
Tema17:SistemasdispersosheterogneosIII.Suspensionesygeles
1.Suspensiones:conceptoyaplicaciones
6

2.Formulacindesuspensiones:Humectacin
3.Formulacinyestabilidad
3.1.Sedimentacin:sistemasfloculadosydefloculados
3.2.Tamaodepartculaycrecimientodecristales
3.3.Reologa
3.4.Viscosidad
4.Mtodosdepreparacin
5.Caracterizacinycontrol
6.Geles:conceptoytipos(segundapartedeltema)
6.1.Porsucomportamientofrentealagua
6.2.Porelnmerodefases
6.3.Segnsuviscosidad
6.4.Porsuestructura
6.5.Enfuncindelanaturalezadelafaseinternayorigen
7.Mecanismosdeformacindeungel
8.Estabilidadeincompatibilidades
9.Formulacinyelaboracindegeles

TEMA1:IntroduccinalestudiodelaTF
PA:exclusivamenteaquellapartequetieneactividadbiolgica.
Excipientes:aquelloqueayudaalPAaconstituirlaformafarmacutica.
Principioactivo+excipientes:formafarmacutica(pasaporunprocesotecnolgico).
Medicamento:formafarmacuticaconacondicionamiento(blister,caja,etc).

1.Definiciones
PA o frmaco
: es la
sustancia
responsable de la aparicin de un
efecto
farmacolgico que permite cumplir, despus de administrarse el medicamento
enunasituacinpatolgica,conlafinalidaddeseada.
Excipientes ocoadyuvante
: son
sustancias
o mezclasdesustancias
carentes
,
por s mismas,
de actividad farmacolgica que se usan conjuntamente con el
principio activo para
facilitar lapreparacin
y empleo
delmedicamento
. Pueden
serunoovarios.
Materia prima
:toda
sustanciaactivaoinactiva
empleadaenlafabricacin
deun
medicamento, ya permanezca inalterada, se modifique o desaparezca en el
transcursodelproceso.
Medicamento
: todo producto que, convenientemente administrado al
organismo, es capaz de
prevenir, curar, paliar o diagnosticar un estado
patolgico
.
Forma de dosificacin
: se considera el
producto resultante del proceso
tecnolgico que
confiere
al medicamento
caractersticas adecuadas para su
administracin, correcta dosificacin y eficacia teraputica
. Forma de
dosificacinyformafarmacuticaeslomismo(sonsinnimos).
Formas farmacuticas de liberacin convencional / inmediata
: el perfil de
disolucin depende esencialmente de sus propiedades intrnsecas.
Libera de
forma inmediata el principio activo (es la primera que aparece en la grfica:
alcanzaelpicomximodeconcentracinantesquecualquierotra).
Formas farmacuticas de liberacin modificada
: prolongada, retardada o
pulstil. La liberacin
retardada
se retrasa laliberacin(noquieredecirquesea
ms lenta) delprincipio activo conrespectoala liberacinconvencional(de esto
se encargan los
excipientes
, denominados excipiente de liberacin retardada).
Enel casodela
pulstil
noseliberael PAenteroenningnmomentosinoque
se libera de forma
intermitente
(aseguran una liberacin secuencial). En la
8

prolongada
se provoca una alteracin en la cintica (liberacin es ms
lenta
)
delfrmaco(garantizanunaliberacinmslentadelprincipioactivo).

Especialidad farmacutica
: el medicamento de
composicin e informacin
definidas
, de
forma farmacutica y dosificacin determinadas
, dispuesto y
acondicionadoparasudispensacinalpblico.
Frmula magistral
:indica unaindividualizacinalpaciente.Esunmedicamento
destinado a un pacienteindividualizado
preparado porel farmacuticoobajosu
direccin para cumplimentar expresamente una
prescripcin facultativa
detallada
.
Frmula magistral tipificada
:
frmula magistral recogida en el formulario
nacional
por razn de su frecuente uso y utilidad. Una frmula magistral no
siempre indica que tenga que ser un medicamento (con accin teraputica
concreta).
Preparado oficinal
:
medicamentoelaboradoygarantizado porun farmacutico
o bajo su direccin
, dispensado en la farmacia o servicio farmacutico
enumerado y descrito por el Formulario Nacional. A diferencia de la frmula
magistral,siemprehacereferenciaaunmedicamento.
Especialidad farmacutica genrica (EFG): es la especialidad con la
misma
9

forma farmacutica e igual composicin cualitativa y cuantitativa en sustancias

medicinales que otraespecialidadde referencia.Debedemostrarla
equivalencia
teraputica con la especialidad de referencia mediante los correspondientes
estudiosdebioequivalencia.
Producto sanitario
: cualquier
instrumento, dispositivo, equipo, material u otro
artculo,slooencombinacinconotros,confinesde:
Diagnstico,
prevencin
(tirita), control, tratamiento o alivio de una
enfermedadolesin.
Investigacin, sustitucin o
modificacin de la anatoma o deunproceso
fisiolgico(prtesis).
Regulacindeunaconcepcin.
Sistemas teraputicos
: son formas de dosificacin que liberan uno o ms
principiosactivos de forma continua
,bajounapautapreestablecidayduranteun
periodo de tiempo determinado. El trmino sistema teraputico no ha tenido
mucho xito. Es ms frecuente que nos encontremos el trmino sistemas de
liberacin controlada o sistemas vectorizados (cuando el medicamento es
dirigidohaciaundeterminadorganootejidoimplicaneldireccionamientodela
formafarmacuticaaunrganoconcreto).
Sistemas farmacuticos
: productos intermedios
que pueden
dar lugar a
diferentes formas de dosificacin
. Como sistemas farmacuticos podemos
considerarlosslidospulverulentos,lassuspensiones,emulsiones,etc.
Operaciones bsicas
: tambin denominadas operaciones farmacuticas
porque son operaciones
ejecutadas con el fin de obtener una forma de
dosificacin
.
Validacin deprocesos
: definido por laFDAcomo un
programa documentado
que
proporciona
un elevado grado de
seguridad
dequeun proceso especfico,
conduce a la
obtencin de un producto con las especificacionesylos atributos
decalidad
previstos.
Biodisponibilidad
: cantidad
de
principio activo contenido en una forma de
dosificacin
que alcanza inalterado la circulacin sistmica y la velocidad con
queserealizaeste proceso. La biodisponibilidad se ha convertido enuncriterio
determinante para la evaluacin de su calidad. Muy importante de cara a
establecerladosisylaeficaciadelmedicamento.
Biofarmacia
: Disciplina que describe la
aplicacin de los principios
fisicoqumicos, biolgicos, farmacocinticos y tecnolgicos
a laconsecucinde
10

la biodisponibilidad ptima
de los medicamentos. Estudialas caractersticas de
la liberacin del frmaco incluidoenlaformulacinydesuabsorcinatravsde
lamembrana.
Farmacia clnica
: es una parte de las ciencias farmacuticas,
estrechamente
relacionada con el ejercicio de la clnica
.
No es lo mismo que la hospitalaria.
Siempre hace referencia al ejerciciode laclnica.Hace nfasisen el
apropiado
uso de los medicamentos en los pacientes
. Este nfasis se plasma sobre el
medicamentoaplicadoalpacienteynoenelmedicamentoproducto.
Farmacia hospitalaria
:
actividadesrelacionadas con elempleo de
sistemas de
distribucindemedicamentos
quegaranticensucorrectadispensacin:
Dispensacindemedicamentosen
dosisunitarias
.
Laorden(
receta
)mdicaapacienteshospitalizados.
El
reenvasado
demedicamentosysucorrectaidentificacin.
La unidad de preparacin de mezclas
(nutricin parenteral, sueros,
determinadassoluciones).
Suelen contar con un
laboratorio de Galnica
para preparar frmulas
normalizadas,magistrales,etc.

2.Funcionesypropiedadesdelosexcipientes
Un
medicamento
estconstituido por:
unoovariosprincipiosactivos,excipientes
osustanciasauxiliaresymaterialde
acondicionamiento
.
Los
excipientes
o sustancias auxiliares tiene una finalidad diferente al principio
activo. Estn destinadosa proporcionar una
formadepresentacin adecuada
.Pueden
serentidadesqumicasdefinidasomezclasdeorigensintticoonatural.
Enlugardelaexpresinsustanciasauxiliaresseempleanlostrminos:
Excipiente:dellatn
excipere
(recibir).Elexcipienterecibeelprincipioactivo.
Vehculo:elexcipientetransportaalmedicamentohastaellugardeabsorcin.
Coadyuvante:del latn
adyuvare
(ayudar). El excipiente ayudaalprincipioactivo
arealizarsufuncin.
Funciones
delosexcipientes:
Facilitar la administracin del principio activo. Ej: es el caso de los solventes,
aromatizantes (permite la buena aceptacin del principio activo), edulcorantes
(igualqueelaromatizante),colorantes.
Mejorar
la
eficacia
del principio activo: favoreciendo la penetracin de un
principio activo o para su uso en formas de liberacin retardada (aumenta la
11

duracindelaactividadteraputica).
Asegurar la
estabilidad
y, en consecuencia, la
conservacin
hasta que vaya a
ser utilizado. Se utilizan conservantes(antispticos, antifngicos, antioxidantes)
ytampones,quepermitenajustarelpH.
Existe una
propiedad comn
a todos los excipientes: la
inercia
. No existe
ningndisolventequeseainerte.
Un excipiente debe ser
inerte con respecto al principio activo (no puede
aumentar ni inhibir la actividad delprincipio activo. No sepuede sustituir
un excipiente por otro al azar. Existen excipientes que retienen los
principios activos. Ej: los polvos adsorbentes o excipientes de pomadas
cuyo coeficiente de distribucin es poco afn a la cesin del principio
activo. Por otra parte, un incremento en la actividad del principio activo
puedegenerartoxicidad.
Inercia conrespecto al
materialde acondicionamiento
: a vecesaparecen
problemasconexcipienteslquidosopastosos.
Inercia con respecto al
organismo
: en principio, el excipiente no debe
tener actividad propia alguna. La neutralidad absoluta con respecto al
organismo no existe. El agua es el nico disolvente perfectamente
tolerado. En la eleccin de un excipiente se debe considerar la relacin
beneficioriesgo.
Lafalta deinercia sedebe avecesala presenciadeimpurezas:tpicode
excipientesobtenidosporpolimerizacinenpresenciadecatalizadores.
Un excipiente viene
definido por sus caractersticas fisicoqumicas (tamao de
partcula, solubilidad) y
tecnolgicas
(capacidad de flujo si es baja no ser
adecuado para preparar formas farmacuticas orales solubles). A veces, en la
formulacin de un medicamento, la distincin entre principio activoyexcipiente
noesevidente.Ej:excipienteenpomadas:enestecasoelexcipientesirvecomo
vehculo,perotambinsirveparalahidratacindelapiel.

3.Objetivodelasformasfarmacuticas
Losobjetivos quesepersiguenconla
transformacindeunprincipioactivoen
una forma de dosificacin son muy numerosos. Como ms habituales, los
siguientes:
Posibilitarlaadministracin
deprincipioactivoutilizados
endosismuyreducidas.
Proteger
elprincipioactivodelosagentesatmosfricos.
Protegerelprincipioactivodelosefectosdestructivosdelmediogstrico.
Mejorar
lascaractersticasorganolpticasdelprincipioactivo.
Proporcionarformaslquidas
apartirdeprincipiosactivosslidos.
12

Posibilitarlaadministracin
deprincipioactivoatravsdeunadeterminadava.
Controlarlaabsorcin
deunprincipioactivo.
Dirigirselectivamente
elprincipioactivoadeterminadosrganosotejidos.

4.Concepto,contextualizacinyobjetivosdelaasignatura
Farmacia galnica: desarrollo, elaboracin y administracin de losmedicamentos
con vistas a la obtencin de una respuesta teraputica. Galnico: Claudius Galenus,
mdico y farmacutico, quien vivi en el S. II. Se interes por la formulacin de
medicamentosyproporciondetallessobrelaformadeprepararlos.
La tecnologa farmacutica se ocupa de todos los aspectos relacionados con el
diseo
, la
elaboracin
y
evaluacin
de las formas de dosificacin de los
medicamentos. La tecnologa farmacuticaesla nica asignatura dentro delGrado en
Farmaciaque trata deldiseo, elaboracin, evaluacin y control demedicamentos. Se
apoya en otras materias troncales como: FQ, Fisiologa, Tcnicas analticas,
Farmacologa,BiofarmaciayFarmaciaClnica.
Competencias relacionadas con la asignatura: conocimiento de las propiedades
FQ y biofarmacuticas de los principio activo y excipientes, as como las posibles
interacciones entre ambos. Estabilidad de los principios activos y sistemas
farmacuticos, as como de los mtodos de estudio. Operacionesbsicas y procesos
tecnolgicosrelacionadosconlaelaboracinycontroldemedicamentos.
El objetivo es conocer todos aquellos principiosque nos vanaayudaraformular
un medicamento bajo la mejorforma farmacutica, lo cual implica lacorrecta eleccin
delosexcipientesyestudiosdepreformulacin.

5.Perspectivasfuturasdelatecnologafarmacutica
La introduccin de un gran nmero de
nuevos excipientes
: excipientes de
compresin directa
. Uno de los problemas principales decaraala preparacin
de comprimidos es la compresin directa (son muy pocos los que se pueden
comprimirdeformadirecta).
Nuevasformulaciones
de
liberacinmodificada
Tecnologadesuspensionesyemulsiones.
Tcnicasdefiltracin
Procesosdegranulacinycompresin.
Nanopartculas
:lasnicascapacesdetratardeterminadostiposdetumores.
Preparacin de
medicamentos biotecnolgicos
: un medicamento
biotecnolgicoesaquelqueest
preparadoapartirdeunorganismovivo
.
13

La terapia gnica es la
utilizacin de genes
en lugar de medicamentos
tradicionales.
Las dos anteriores estn relacionadas. La terapia gnica tiene dos formas de
administrar el gen:
vectores virales (requiere mucho desarrollo para conseguir
transfectar (llegar al rgano, luego al ncleo y provocar la expresin del gen
teraputico) unejemploesun adenovirus: se leretiralapartedainadelvirusy
sedeja laparte queesresponsabledelainfeccinyaccin.Elproblemaesque
estos vectores tienen muchos efectos secundarios) y vectores no virales (son
sistemas sintticos, formas farmacuticas como liposomas, nanopartculas
polimricas que son capaces de actuar como vectores o vehculos hacia el
rganoocluladiana.Sesueletrabajarconestetipodevectores)
Medicamentos de
terapia avanzada
: estn regulados por la ley 29/2006. Se
consideran
medicamentos de terapia gnica y celular aquellos vectores con
material gentico. Ej: cido nucleico desnudo (se degrada fcilmente requiere
queseintroduzcadentrodeunamicropartculaqueloproteja),
Medicamentos
especiales
: pueden ser
hemoderivados
,
radiofrmacos
,
homeopata
,medicamentosabasedeplantasmedicinales.

14

TEMA2:Preformulacindemedicamentos(I)
1.Conceptodepreformulacin
Con el objetivo de
desarrollar un medicamento seguro, eficaz y estable
, la
preformulacin se encarga de
todos los pasosanteriores
. La preformulacinrequiere:
trabajo multidisciplinar, estudios en varias fases y de estabilidad (el medicamento
puedecambiarconeltiempo).
Para ello, se precisa el
conocimiento
de las caractersticas
tanto
biofarmacuticas
(biodisponibilidad)como
FQdel frmaco queinfluyenenlaeleccin
ydesarrollodelaformafarmacuticafinaldelmedicamento.

2.Aspectosgeneralesaconsiderareneldesarrollodeun
medicamento
Que tenga buenas propiedades farmacolgicas (que tenga ms ventajas que
desventajas):
Caractersticas farmacocinticas
: frmacos de
eliminacin lenta
dan lugar a
formasfarmacuticasde
cesinprolongada
.Esteeselcasodelosanalgsicos.
Finalidad teraputica
: para el tratamiento de un proceso patolgico agudo
interesa un medicamento de liberacin rpida
. En el caso de una alteracin
crnica interesar un medicamento de liberacin prolongada. Por ejemplo, la
nitroglicerina cuando se aplica para el tratamiento del infarto agudo se utiliza
como comprimidos sublinguales, mientrasque siseaplica de forma preventiva,
seutilizaenformadeparchestransdrmicos.
Aceptacin y comodidad de laformafarmacutica:la forma farmacuticadebe
ser cmoda de administrar y bien tolerada por elpaciente (si puedeser, mejor
oraly1 2 veces alda).En laUEel 60%soncpsulasocomprimidos,el16%
lquidosorales,inyectables15%yelresto9%.

3.Consideracionesbiofarmacuticas:biodisponibilidad
Paraconseguirelefectoteraputicobuscadoesnecesarioqueelfrmacolleguea
sulugardeaccin.
La
cantidad
de frmaco y el
tiempo
que tarda en llegar y desaparecer
condicionan la
respuesta farmacolgica (efecto y duracin del efecto). Esta
respuesta
depende
de las
propiedades FQ del frmaco (del frmaco
per s
)yde la
15

formulacin
.
Los
estudios de biodisponibilidad
permiten conocer la
velocidad y magnitud
delaccesodelfrmacoenformainalteradaalacirculacinsistmica.
Para una misma formulacin, cuanto mayor sea el AUC,mayor biodisponibilidad
tendr.
Para dos formulaciones, una A cuya absorcin se produce antes y otra B cuya
absorcinseproducemstarde,laCmaxsealcanzarantesenAqueenB.
En los estudios de biodisponibilidad es importante conocer los factores que
pueden influir en la evaluacin de los parmetros:
Tmax
, Cmax y AUC > estn
relacionadosconel
frmaco
yconla
formafarmacutica
.
Factores relacionados con el frmaco que influyen con los 3 parmetros
comentados anteriormente:
tamao de partcula, polimorfismo, coeficiente de
reparto (afinidad por la parte inmvil),
pKa, solubilidad y la velocidad de
disolucin
.
Factores relacionados con la
forma farmacutica
:
formulacin
,
tecnolgicos
(operacionesbsicascomolapulverizacin,tamizacin,mezclado..)
Factores
fisiolgicos y patologas que afectan directa o indirectamente al
proceso de eliminacin de los frmacos. No es lo mismo la administracin en
nios o adultos
. Algunas ejemplos de patologas son:
enfermedades
del TGI,
cardiovasculares, hepticas, renales (una insuficiencia renal modifica la
eliminacindelfrmaco)ypulmonares.
Factores
biolgicos:
edad, sexo, peso corporal, temperatura
, tiempo de la
administracin, vaciado gstrico,
motilidad, intestinal,
embarazo
,
polimorfismo
gentico,flujosanguneo...

4.Caractersticasfisiolgicasdelavadeadministracin
Cada va tiene caractersticas fisiolgicas propias y por ello distintos
acondicionamientos. Si queremos administrar un medicamento de forma
inmediata
,la vade eleccin ser la
intravenosa
(bolus).Medianteunbolus,se
accede directamente allugar deaccin en un100%de frmaco inalterado. Por
ello, esta va se utiliza como referencia para determinar la biodisponibilidad
en
magnituddelosfrmacosadministradosporotrasvas
.
Cuando el frmaco se administra por va subcutnea o
intramuscular
, para
absorbersetieneque
atravesarelendotelio
deloscapilaresovasoslinfticos.
Si el frmaco se administra por va
oral
, sublingual y bucal, nasal, ocular,
16

transpulmonar y rectal, el lugar de absorcin es un

estrato unicelular
llamado
epitelio
.
Cuando la administracin del frmaco es por va
percutnea
, el frmaco debe
atravesar la piel (
epidermis
), un
estrato pluricelular
formado por una serie de
barrerasheterogneas.
Caractersticasfisiolgicas
delavadeadministracin:
IV
:
Cmax
se alcanza de forma
instantnea
. Es una va de urgencia. No es la
mejor va porque:es
incmoda
, posible aparicin deefectos secundarios(enel
caso de las personas alrgicas a ciertos medicamentos y no lo saben, la
duracin delefecto es menor
porque se elimina antes),necesita
repeticinde
la
dosis (no ocurre en formulaciones en las que con una sola dosis es suficiente
paraalcanzarelefectoteraputico).
IM
: las formulaciones suelen ser
oleosas
(viscosas).
Retrasa la absorcin y
prolonga el efecto teraputico. Cuanto ms densas sean estas formulaciones,
ms
dolorosas
sern.
Oral
: es la va ms preferible por
comodidad
(aunque presenta un efecto ms
lento). Tiene
menorbiodisponibilidad
quela IV y hay quetenerencuentaqueel
principio activo puede
degradarse a pH cido en el estmago
. Tambinpuede
tener
problemasdesolubilidad
.

5.Factoreslimitantesdelaabsorcin
Mecanismosdeabsorcin
delosfrmacos:
Difusin pasiva
: la
mayora
de los frmacos se absorben mediante este
mecanismo.
En funcin de la concentracin
tenemos una
mayor o menor
velocidad
dedifusin.Estosfrmacossiguenla
leydeFick
.
Transporte mediado
: la ecuacin que rige este tipo de transporte es la de
MichaelisMenten,
relacionalavelocidaddeabsorcinenfuncindelavelocidad
mxima de absorcin, de la concentracin de frmaco y del Km (que indica la
concentracin mxima a un tiempo intermedio). A mayor Vm (mayor velocidad
mxima de absorcin) habr mayor velocidad de absorcin (caracterstica de
cadafrmaco).
La
absorcin de un frmaco es consecuencia de
los siguientes procesos:
disgregacin
delaformafarmacutica(paraqueelfrmacose liberetienequesalirde
su forma farmacutica) y liberacin del frmaco:
Disolucin
del frmacoenel medio
fisiolgico (slo el frmaco disuelto puede ser absorbido) y Absorcin a travs de la
membrana (
difusin
) y paso a circulacin sistmica. Estas tres etapas anteriores:
17

disgregacin,disolucinydifusin(3Ds)seenglobandentrodelaetapadeliberacin.
Factor limitante de la absorcin (FL): es aquel
proceso que se desarrolla ms
lentamente
.NotodoslosfrmacostienenelmismoFL.As:
Parafrmacos
pocosolubles
(insolubles):elFLserla
disolucin
delfrmaco.
Enlasformasde
cesinsostenida
:elFLesla
disgregacin
y/o
disolucin
.
Parafrmacosmuylipdicos(vitaminas
liposolubles
):elFLesla
absorcin
.
Para frmacos muy
hidrosolubles
(vitamina B12): el FL es la
absorcin
porque
es necesario un cierto carcter lipdicoparaque el frmacodifunde a travsde
lamembrana(senecesitaunequilibriolipdico)

En primer lugar se tiene que disgregar la forma farmacutica (por ejemplo el

comprimido), obtendremos una suspensin de partculas solubles. A continuacin
tendremosel principioactivodisueltoyfinalmenteelprincipioactivoenelorganismo.El
parmetro que rige el paso desde la suspensin al principio activo disuelto es la
disolucin. El parmetro que rige elpaso de principioactivo disueltoa principio activo
enelorganismoeslaabsorcin.
La
velocidad de disolucin es el factor que mejor se correlaciona (Ec.
NoyesWhitney):
dc/dt=KA(CsC) (dc/dt: velocidad de disolucin K constante de
velocidad A: superficie del slido Cs concentracin a saturacin en el lquido que
rodeaal slidoC concentracineneldisolvente).Amenortamaodepartcula,mayor
superficie de contacto [La
superficie especfica es el nmerode puntos de contacto
18

del slido con el aire: a mayor tamao, menor superficie especfica. La

superficie
general
eselreatotal:cuandolapartculaesmspequea,elreatotalserbaja]
Factores de desintegracin y disolucin a partir de un comprimido. La
desintegracin lleva a grnulos la disgregacin lleva al medicamento libre. Un
comprimidointactoquepresentebajavelocidaddedisolucin:llegaralTGIperonose
absorber. Siel comprimidoseha
desintegrado
ysehadisgregado
,lavelocidadde
disolucin
esmuchoms
rpida
:llegaralTGI,seabsorberypasarasangre.

6.Factoresrelacionadosconelfrmacoqueinfluyenenlasolubilidad
Tamao de partcula
: influye inversamente en lasuperficie especfica
,ysegn
laEc.Noyeswhitney,la
solubilidadaumentaamedidaquedisminuyeeltamao
.
El
punto de fusin
, el
pKa
(condiciona
forma ionizada o no ionizada
) y
coeficientedereparto
(gradode
lipofilia
).
Coeficiente desolubilidad influenciadopor:
ionizacindelapartcula
(notodas
laspartculasseionizandelamismaforma),
sustanciaenformadesal
(lassales
son, generalmente,mssolubles:la estrategiaesformular elfrmacocomosal,
19

generalmentesdica),
formaanhidra
mayorsolubilidadquelahidratada.
Cristalinidad
: cuando un slido pulverulento cristaliza se obtienen distintos
polimorfos que son estructuras cristalinas definidas. Las
formas amorfas
son
menos estables aunque
solubilizan mejor
. Tambin suele ser distinta la
solubilidadentrediferentespolimorfos.

7. Factores relacionados con la formulacin que influyen en la

solubilidad
Los
excipientes influyen tanto en la
solubilidad
como en la
velocidad de
disolucin
,
absorcin
y
biodisponibilidad
delprincipio activo. Importante establecer
interaccionesentreexcipientesyprincipiosactivos.
Ej:los excipientes bsicos (bicarbonato sdico) aumentan lasolubilidad delcido
acetilsaliclico as como su absorcin. Sin embargo, en el caso de carbonato clcico
como excipiente, si se mezcla con tetraciclina, forma complejos y disminuye la
velocidaddedisolucin.
En cualquier estudio de preformulacin es
imprescindible el estudio entre
principio activo y excipiente
(por una parte el principio activo solo y luego con
excipientes).
Los agentes
disgregantes
, al disminuir el tiempo de disgregacin, pueden
aumentar la velocidad de disolucin
,
absorcin y biodisponibilidad deun frmaco con
problemasdesolubilidad.
Los
lubricantes
pueden tener un efecto inverso: suelen ser lipdicos y pueden
disminuir la velocidad de disolucin
,
retrasar la absorcin
(implica retraso en la
absorcin y por tanto perder en biodisponibilidad) y en algunos casos
reducir la
biodisponibilidad
(se utilizan para mejorar el proceso tecnolgico en slidos
pulverulentosdondelacapacidaddeflujodebeserlomsaltaposible).
Los
polmeros de recubrimiento NO hidrosolubles
, suelen
disminuir la
absorcin
, aumentar el Tmax y disminuir el valor de AUC. Si son polmeros
hidrosolubles
se puede conseguir
aumentar la absorcin
, disminuir el Tmax y
aumentarelAUC.Seutilizanenlafabricacindecomprimidosgastrorresistentes.
Formulacin

Ejemplo

Ka

Tmax

AUC

Disgregante

Celulosayalmidn

Lubrificantes

Talcoyestearato

20

Viscosizantes

Derivadoscelulsicos

Agentesde
recubrimiento
hidrosolubles

Hidroxipropilmetilcelulosas

Cubiertosentricos

Acetoftalatodecelulosa

Cubiertasdecesin
sostenida

metilcelulosa,etilcelulosas,
derivadosacrlicos

aumenta/disminuye/sinefecto

8.Ensayosdelavelocidaddedisolucininvitro
Estos ensayos sirven para
conocer la velocidad con la que un frmaco se
disuelve en un medio lquido, generalmente acuoso, y la
cantidad total que se
disuelve
. (el ensayoserealizaensituacionesenlasqueelfrmacosedisuelvarpido
peronoengrancantidad).
Efecto burst
: el frmaco se libera de forma
rpida
y
totalmente
en un corto
periodo detiempo.Esteeselcasodelos
medicamentosgranulados
:100%delfrmaco
seliberaen10mins(microcpsulasrecubiertasconpolmeroacrlico)
Condiciones
delensayo:
Tipoderecipiente
:vidrio,redondode1000mL
Medios de disolucin
: acuoso (fisiolgico), con amortiguadores (pH 17.4) 900
mL. Disolucin en estmago o intestino. [Se suelen emplear 8 vasos a la vez
paraestablecerlavelocidaddedisolucin]
Temperatura
(37C).Formulacionestpicas:32C
Tipodeagitador
(simulacinmovimientosperistlticos):cestillosopaletas
Velocidaddeagitacin
(25150rpm)imitalosmovimientosperistlticos
Los
aparatos
USP para los
ensayos de disolucin son el
mtodo de cestillo
(se
coloca
el comprimido) y el
mtodo dela paleta (elcomprimidova
directoalmedio
dedisolucin).SehadedescribirelmtodoenelPNT.

9.Correlacininvitroinvivo
Es muy importante ya que no todo lo que se disuelve invitro se va a disolver
invivo. Esta correlacin
sepuede establecerenlas formulacionescon frmacos en los
quela
velocidaddedisolucinesfactorlimitantedesuabsorcin
.

21

En general, a
mayor velocidad de disolucin, mayor absorcin y
biodisponibilidad
.
Paralos principiosactivoscon
absorcinoralrpida
:
cambiosenlavelocidadde
disolucinsuelenproporcionarcambiosenlaabsorcinybiodisponibilidad
.
Para los principios activos con
absorcin lenta
:
no existe tanta influencia enla
biodisponibilidad.
Ej: no tiene sentido con
sustancias muy lipfilas (vitaminas liposolubles) o con
steresdeeritromicina,yaque
noexistecorrelacin
.

22

TEMA3:PreformulacindefrmacosII
1.Preformulacindemedicamentos
En general la frecuencia con la que aparecen (salen al mercado) los principios
activosymedicamentosson:slidosmayorquelquidosyasuvezmayorquegases.

2.ConsideracionesFQeneldesarrollodeunmedicamento
2.1.Estadofsico
Entre los frmacos de
naturaleza lquida
que se emplean actualmente se
encuentranla
nitroglicerina
(antianginoso)yel
nitratodeamilo
(vasodilatador).
Los frmacos lquidos entraan algunos problemas adicionales en su
preformulacin(sepuedenvolatilizar).
2.2.Formaytamaodepartculas
Forma
de partculas (
aciculares [aguja],
esfricas
, laminares, aspecto rugosa).
Determinadasformasnosoportandeterminadosprocesosdecompresin.
Tamao medio
de laspartculas.Secorrelacionaconla velocidaddedisoluciny
la
solubilidad
. A menor tamao (aumenta la superficie especfica de contacto con el
disolvente),mayorvelocidaddedisolucinysolubilidad
Las
tcnicas de anlisis granulomtrico habitualmente utilizadas son: la
microscopa
ptica,
tamizacin
analtica,
difraccin de rayo lser y
espectroscopa
de
correlacinfotnica
(estasdosltimassonlasmsespecficas)
2.3.Cristalinidadypolimorfismo
El hbitocristalinoylaestructuracristalinainternadeunfrmacopuedenafectara
algunadesuscaractersticastalescomofluidezyestabilidadqumica.
Hbitocristalino
esladescripcindel
aspectoexterno
deloscristales.
Estructura interna es la
disposicin de los elementos dentro del slido. Un
frmaco con la
misma estructura cristalina interna puede presentar
distintos
hbitosenfuncindelascondicionesdecristalizacin
.
Polimorfismo
es un trmino tcnico queseutiliza para significarque unfrmaco
se puede presentar en
diferentes formas
. Si un frmaco se presenta en dos formas
cristalinas a unatemperatura dada,slounaesestableylaotraeslaformainestableo
23

metaestable
que
suele tender a pasar
a la forma estable
. Los polimorfos son
qumicamente idnticos
, perofsicamentediferentes.Porestasrazonesesfundamental
saberconquformaseesttrabajando.
Presentan distintos puntos de fusin, densidad, flujo,compresibilidad, calores de
fusinydisolucin,solubilidad.
La
estructura interna
de un compuesto
qumico puede sercristalinaoamorfa
(las amorfas
tienen diferente solubilidad respecto a las
cristalinas la forma amorfa no presenta
ordenacin de los tomos). En el caso de las
formas cristalinas podemos tener otras dos
posibilidades: un polimorfo o un aducto molecular
en el que siempre hay presencia de algn otro
componente (como el agua),estosaductospueden
ser no estequiomtricos o estequiomtricos (a su
vez pueden ser solvatos e hidratos dependiendo
del disolvente.El solvatoimplicaque molculas de
disolvente forman parte de laestructuracristalina/
el disolvente de cristalizacin entra a formar parte
de la estructura. Los hidratos suelen ser menos
solubles que las formas anhidras, una cosa es la
solubilidad del frmaco puro en agua y otra que
contenga en su estructura cristalina molculas de agua: stas molculas son las
llamadashidratos).
El polimorfismo es muy importante a la hora de preformular porque puedetener
influencia en lareproducibilidad del proceso de fabricacin. si el polimorfoafecta al
procesodefabricacin,
siempresetrabajarconelmismopolimorfo
.
Fases para investigar el polimorfismo
: se
recristaliza
a partirde un disolvente
(cloroformo, acetona, acetonitrilo, etc) y se forman diferentes formas polimorfas. Se
identifican
estos cristales mediantemicroscopa, mtodostrmicos,difraccinderayos
X,IR(picoscaractersticosdecadaformapolimrfica),etc.
Ademsde estasdostcnicas (
IRy rayos X
) existenlosmtodostrmicosque
midenel
puntodefusin
(diferenteparacadapolimorfo).
La calorimetra diferencial de barrido(
DSC
):nospermite saber si el procesoes
endooexotrmico
ytambinidentificarel
gradodepureza
delfrmaco.
Termogravimetra
: especialmente importante en solvatos e hidratos (cuando
24

calentamos un hidrato o solvato por encima del punto de evaporacin, al final

tendremos un peso inferior que al principio y por diferencia de pesopodremos
conocer si se ha metido disolvente o no: permite diferenciar si es
solvato o
hidrato
).
Tambin se puedenobservarpor
microscopapticayelectrnicadebarrido
(
formayaspecto
delaspartculas)
2.4.Puntodefusin
Existendiferentesformasdedeterminarelpuntodefusin:
Mtododel
capilar
:nocalculalaTexactasinoun
intervalo
.
Microscopa de platina caliente
: calcula el punto de inicio de fusin,
temperaturadefusindelamitaddelamuestraylafusintotal.
Calorimetradiferencialdebarrido(
DSC
):proporcionaun
puntoexactodefusin
,
el
calordefusin
ylapresenciade
impurezas
.
2.5.Solubilidad
Los estudios de solubilidad
no predicen la accinbiolgica
perodaninformacin
para posteriores estudios in vivo. Se pone un exceso de soluto (se satura) en
contacto con el disolvente a una temperatura constante. Se espera a que alcance el
equilibrio. Se filtra el lquido y se determina la cantidad de frmaco que ha pasado a
disolucin.La solubilidad sedetermina a
temperatura ambiente enaguaoa37CypH
7.4(fisiolgico).
Losestudios de solubilidadenla etapa depreformulacinincluyen:determinacin
del pKa, la influencia de la temperatura, el perfil de solubilidad en funcin del pH,
coeficientedereparto.
Determinacin del pKa
: se obtiene al representar el pH frente al log (A/AH)
segn la ecuacin de HendersonHasselbach: pH = pKa + log (A/AH). En los
frmacos de carcter cido o bsico dbil, la determinacin del pKatiene gran
importancia. La relacin del
pKa del frmaco y el pH del medio condiciona el
grado de ionizacin
.
Solo las formas no ionizadas se absorben a travs de la
membrana.
Influencia de la temperatura en la solubilidad: a
mayor temperatura, mayor
solubilidad
. Esto ocurre siempre que se trate de un proceso
endotrmico
, es
decir, que absorba calor (requiere energa). Hayalgunosprincipios activos que
alaumentarla temperatura,disminuyelasolubilidad,estoocurreenlosprocesos
que son exotrmicos(liberan calor/energa). El conocimientodela influenciade
la temperaturaen la solubilidades til paraeldiseodeunaformafarmacutica
yfijarlascondicionesdealmacenamiento.
Perfil dedisolucindelpH
:elpHcondicionala
relacinentrelaformaionizada
25

y no ionizada y por tanto condiciona la solubilidad fundamentalmente si el

frmacoescido y basedbil.La
solubilidad tota
lserfuncin de la solubilidad
de la forma no ionizada (independiente delpH delmedio) y la solubilidadde la
forma ionizada (dependiente del pH del medio), segn la expresin: solubilidad
total:S=S
+C
AH
A
Coeficiente de reparto
: es la medida del grado de lipofilia de un frmaco. Se
determina la solubilidad del frmaco en fase acuosa y enfase oleosa (octanol)
manteniendo contacto directo de las dos fases, a temperatura constante y en
agitacin para favorecer la saturacin. Una vez alcanzado el equilibrio se
determina,tras separacinde lasfases la cantidad defrmacodisueltoen cada
una de ellas. La capacidad para atravesar la membrana biolgica est
relacionada con el CR. Si el
CR es
alto
, es decir, favorable a la fase lipdica,
cabeesperar un
efecto teraputico sostenido
, porque elfrmaco se disuelve en
lafaseoleosa.
Mecanismosdesolubilizacindelfrmaco:
Modificando el frmaco
: cambios en la
estructura qumica (control del pH) o
bienenlaestructura
fsica
.
Polimorfos
(formas
metaestables
ymssolubles)
Modificarel
tamaodepartcula
:
pulverizar
disminuyeeltamao
Preparacin de una serie de
dispersiones slidas (son estructuras que
generalmente se disuelven mejor que los principio activo slidos), cidos
orgnicos,
polietilenglicol
,PVP(aumentalavelocidaddedisolucin).
Formacin de complejos
: un complejo es una entidad que se forma cuando
dosmolculas
,comoporejemplo,unfrmacoyunagentesolubilizante(ligando)
seunenentres
.nD
+mL
=(D
DL
)
S
S
n
S
S
Dseslaconcentracindefrmacolibreendisolucin
Lseslaconcentracindeligandolibreendisolucin
Dn:Lmeslaconcentracindecomplejoendisolucin
Entre los
compuestos formadoresdecomplejos
estnlas
ciclodextrinas
.
Se llaman complejos de inclusin porque el principioactivo estincluido
dentro de lasciclodextrinas. Lasciclodextrinasson oligosacridoscclicos
formadosporunanillo demolculasdeD + glucopiranosa formandouna
estructura troncocnica con una cavidad interior apolar. La superficiede
la ciclodextrina es hidrfila (polar). Las ciclodextrinas aumentan la
velocidad de disolucin de frmacos poco solubles (aumentan su
solubilidad). Dentro de las ciclodextrinas hay 3 posibles: alfa, beta y
gamma (tienen diferente tamao y diferente solubilidad. La que ms se
utilizaesla
beta
,sobretodoenfrmacosantiinflamatorios)
26

Modificacin del
disolvente
(en funcin del disolvente se pueden preparar
diferentes polimorfos). Control del pH. Utilizacin de
cosolventes
(que pueden
ser hidrfilos como el propilenglicol, el sorbitol a 70%, o lipfilos como los
derivados glicridos). Adems se pueden aadir
aceites tensioactivos (forman
micelasquemejoranlasolubilidad).Laadicindesustanciashidrtropas (suelen
serambiflicas)mejoranlasolubilidadenagua.
2.6.Propiedadesdeflujo
Sustanciaspulverulentas:
Clasificacin
segn propiedades de flujo: sustanciasde flujo
libre y
sustancias
cohesivas
.
Propiedades deflujo afectadaspor cambiosdetamaode partcula,densidad,
forma, humedad absorbida (fundamental para evitar que se formen
aglomerados).
Parmetros relacionados con la
fluidez
:
densidad aparente, ngulo de
reposo,compresibilidad
.

27

3.Estudiosdeestabilidad
Objetivos:
Establecer las
causas de alteraciones o factores de inestabilidad del frmaco
(
luz,temperatura,humedad,oxgeno,pH
delmedio).
Determinacin de las
vas de degradacin y la cintica a las que cursan
(
orden cero,uno, etc conoceresteordennos da una idea de cmo vaaserla
estabilidad de ese frmacoesuncondicionanteparapoder
definirlacaducidad
delmedicamento)
28

Identificarlanaturalezadelosposibles
productosdedegradacin
Asegurarla
eficacia
teraputicae
inocuidad
delfrmaco
Obtenerinformacinparael
diseodeposterioresestudios
Estos estudios nos
permiten
fijar la
fecha de caducidad
, determinar las
condiciones de almacenamientos(envasar enrecipientetopaciosileafectalaluz,etc),
precauciones en lamanipulacindelfrmaco(posibilidaddepasoentreformacristalina
y amorfa), el
tipo de recipiente
, el
proceso tecnolgico (determinadas sustancias con
determinados procesos como la compresin, pueden alterarse. En el proceso de
compresin se produce un sobrecalentamientoenla muestraytambinenel proceso
depulverizacin),conocer
cambiosorganolpticos
.
Hay dos formas de realizar estos
estudios
: a
temperatura normal y
estudios
acelerados de estabilidad
, quefuerzan lascondiciones, de tal manera que puedan ser
extrapoladas a las condiciones normales (tener en cuenta que esta extrapolacin no
siempreserposible)
La
degradacin de un frmaco puede tener lugar fundamentalmente por tres
procesos: por
hidrlisis
, por
oxidacin
o por
fotlisis
(por influencia del agua, del
oxgenooporlaluz,respectivamente).
La
hidrlisis
esuna reaccinde
segundoordenporquelavelocidaddereaccin
es proporcional a la concentracin de frmaco. Sin embargo, en
soluciones
acuosas
, dondeel aguasesuelepresentarenexceso,laconcentracindeagua
esconstanteylasreaccionesseajustanauna
cinticadeprimerorden
.
Oxidacin
: es un proceso
importante en la evaluacin preliminar de la
estabilidad
. Compuestoscomolosfenoles,aminasaromticas,aldehdos,teres
y compuestos alifticos insaturados reaccionan fcilmente con eloxgeno. Este
proceso se denomina autooxidacin. Ej: adrenalina, vitamina A y vitamina C.
Esto se evita con antioxidantes, gases inertes, envases hermticos y agentes
quelantes. Una oxidacin significativa se puede poner de manifiesto comouna
prdida de actividad
, un
cambio en los caracteres organolpticos o de ambos.
Laoxidacin,yaveceslahidrlisis,puedensercatalizadosporlaluz.
Fotlisis
: indica la alteracin/degradacin mediante lapresencia dela luz. Hay
sustancias especialmente sensibles como la riboflavina y algunos esteroides.
Esto se evita con envases mbar. Slo las radiaciones UV (longitud de onda
290320 nm) pueden causar fotodegradacin. La fotodegradacin de frmaco
sigue,en general, una cintica ms compleja que ladelasreaccionestrmicas.
El efecto de la luz se puedemanifestar, adems decomounadegradacindel
frmaco, como un cambio en el color, una precipitacin del producto o una
29

modificacinenelpH.
Parasabercunto se degrada una cantidad de frmaco se utilizael
t50
yel
t90
.
La
velocidad de degradacin se expresa entrminos de tiempo: t50(tiempo enel que
la cantidad defrmacose reduce a lamitad) y t90 (tiemponecesarioparaqueun10%
sedegrade,esdecir,paraqueel90%deproductoestinalterado).
La
estabilidad
del principio activo
EN DISOLUCIN se obtiene mediante
disolventes dedistintanaturaleza
.La finalidadesconocerlaestabilidaddelfrmacoen
medios que se utilizan en preformulacin para aumentar su solubilidad: PEG,
propilenglicol, etanol. Las
reacciones en disolucin son ms rpidas que en estado
slido
Estabilidad en cuanto a
pH
: las reacciones en soluciones acuosas son
generalmentecatalizadaspor el pH. Se midela velocidadde degradacina diferentes
pH,manteniendoconstantelatemperatura,fuerzainicayconcentracindedisolvente.
En el estudio de la influencia del pH en la estabilidad qumica de un frmaco son
especialmente tiles los
diagramaspHdegradacin
, querepresentan la
relacinentre
el valor del pH y la constante de velocidad de reaccin
del principio activo. El
punto
mnimo
deestacurvaesel
pHdemximaestabilidad
(grficaconformadev)
Termolabilidad
: los frmacos que son susceptibles de degradarse mediante
temperatura se denominan termolbiles. El frmaco en solucin se almacena a
distintas temperaturas para calcular las energas de activacin (Ea) dela reaccinde
degradacin. La ecuacin de Arrhenius nos da la velocidad de reaccin frente a la
temperatura (conforme aumenta la temperatura, la velocidad de reaccin aumenta
aunque esto depende del tipo de producto que sometemos a la prueba).
Representando el
ln de k frente al inverso dela temperatura
, sila relacin es lineal
se
puede asumir que el
mecanismo de degradacin del frmaco es
constante
alo largo
delintervalodetiempoestudiado.
La
estabilidad
de frmaco
EN ESTADO SLIDO
son estudios mucho ms
complejos que en disolucin. El objetivo es
establecer las condiciones de
almacenamiento
. Influyen en las propiedades FQ delfrmaco: solubilidad, pKa, punto
defusin, formacristalina, pureza,contenido de agua,etc.Paradeterminarelperfilde
estabilidad en estado slido
se toman muestras a distintas temperaturas, humedad,
intensidad de luz,exposicin aloxgeno
.
Sedeben realizarlos estudiosde estabilidad
al estado slidos
cuando se detecte labilidad del frmaco en solucin frente a algn
factorestudiado,sepretenderegistrarelfrmaco.
Mtodos analticos generales para el estudio de latermolabilidad
:
cromatografa
,
30

HPLC
,
fluorescencia espectroscopia
,
rayos IR y X (determinamos los polimorfos),
anlisistrmico(
DSC
,termogravimetra)

4.Estudiosdecompatibilidad
Dentro de los estudios de compatibilidad entre principio activo y excipiente es
fundamental el conocimiento al completo de ambos. El objetivo de estos estudios es
detectar en un tiempo corto, posibles interacciones
fsicas o qumicas entre
frmacos, excipientes y otroselementosque intervengan enlaelaboracindelaforma
farmacutica.
Son necesariosparala seleccin delos excipientes que intervendrn enla forma
farmacutica final. Ejemplo: si en la estructura del frmaco se incluye una funcinde
amina primaria, es aconsejable no usar monosacridos o disacridos para evitar las
reaccionesaminoaldehdo(reaccindemaillard)quedancoloracin.
Dentro de la compatibilidad
en soluciones
: se pueden preparar
granulados
independientes que contengan el principio activo yel
excipiente separadamente
. Otra
estrategia al problema de incompatibilidad entre principio activo y excipiente es la
preparacin de
comprimidos nucleados
en los que un componente se formula en el
ncleoyelotroenlacubiertaexterna.
Durantelos estudios decompatibilidad en
condiciones forzadas dehumedady
temperatura
, tambin debe tenerse en cuenta el
pH de mxima estabilidad y los
procesos tecnolgicos
que pueden afectar (cambiar laforma polimrficaetc): algunos
de estos procesos son la granulacin, pulverizacin, desecacin, granulacin y
compresin.
Los
mtodos analticos empleados son las
tcnicas cromatogrficas
, la
espectroscopia reflectante difusa
, la calorimetra diferencial de barrido (
DSC
),
anlisis
trmico gravimtrico(ATG),
espectroscopa deinfrarrojos ola
modalidad transformada
deFourier
(FTIR).

31

TEMA4:EstabilidaddemedicamentosI
1.Aspectoscinticos:ordendereaccinymolecularidad
Entrelosdistintoscriteriosparavalorarlacalidaddeunfrmaco,seencuentrala
estabilidad.Lainestabilidaddeunmedicamentoconllevanumerosasrepercusiones:

Estabilidad

Qumica

Fsica

Biofarmacutica

Aspectosdeinters

Problemasqueplantea

Disolucin

Faseslida

Disminucindedosisy
consecuentementela
prdidadeeficacia
teraputica.
Adems,cabela
posibilidaddequese
formenproductosde
degradacinquepueden
ser
txicos
.

Faseslida

Seproduceuncambioen
las
caractersticas
organolpticas
(afectaal
medicamentoservido/no
sepuededispensar)y
mecnicas
(hacen
referenciasalas
consecuenciaspara
aplicarlastcnicaspara
comprimir,pulverizar,etc)

Formadedosificacin

Modificacin
dela
biodisponibilidad
del
frmaco

Ordendereaccin
Existe una ecuacin que relaciona la concentracin de dos reactivos con la
velocidaddelareaccin.
El
ordentotal es la
adicin
de losrdenesde cada reactivo (orden n respectoal
primer reactivo y orden m respecto al segundo).El
orden
es el
nmerodemolculas
que intervienen
. La
molecularidad
mide el
nmero demolculas, tomosoiones que
reaccionanenunprocesoelemental.
32

Orden 0
: implica que la
velocidad es independiente de la concentracin de los
reactivos. Tenemos un determinadoreactivo (A) que sedegrada. Lamejormanera de
calcular laconstante develocidad es mediante representacin delaconcentracincon
respectoaltiempo.Lapendientedelarectaeselvalordelaconstante(K
).
0
C=C
K
t
0
0
Orden 1
: la velocidad es
proporcional a la concentracin del reactivo. En este
caso representamos el neperiano de la concentracin con respecto al tiempo: la
pendienteseralaconstante(K
).
1
Orden 2
: son mucho ms complejas e infrecuentes en medicamentos. La
velocidad es
dependiente de la concentracin de dos especies (reactivos). Hay que
tener en cuenta que una reaccin de degradacin puede parecer que se comporta
como unacintica deorden0: esto se denomina
ordendereaccinaparente
,esdecir,
una reaccin puede comportarse con una cintica de orden inferior, aunque sea de
ordensuperior.Ejemplo:en
reaccionesdehidrlisisendisolucionesacuosasdiluidas
.
Semivida de degradacin
: tiempo requerido para disminuir laconcentracin del
reactivoalamitad
delvalororiginal(C=C
/2).
0
Perodo de validez de un frmaco (t90
): es el
tiempo
necesario
para que se
degrade un 10%
del principio activo. Es til para
determinar lacaducidad
. Podramos
decirqueunfrmacocaducacuandosehadegradadomsdel10%desucantidad.
Determinacin del ordende reaccin
:el mtodo msdirectosebasa en medir
la
cantidad de frmaco degradado a distintos tiempos y luego
ajustar los datos en
ecuaciones derivadas para cada orden
.Elmejorajustedarelordendereaccin.Pero
esto a veces da lugar a error, cuando setrataderdenes fraccionarios.Cuandoesto
ocurre,hayun trminoparacalcularel orden de reaccinque sebasaenelclculode
la semivida de degradacin, quese determinaparadistintas concentracionesiniciales
defrmacoyel ordensecalculadelapendiente(logt1/2respectodeC
0 y lapendiente
es1n)

2.Factoresqueafectanalaestabilidaddefrmacosendisolucin
2.1.Temperatura
La
energadeactivacinesla
energanecesariaparaqueunmoldesustancia,a
unatemperatura determinada,alcance elestadodetransicin
.La ecuacinquemideel
efectode latemperatura enla constantedevelocidad es la de Arrhenius: lnK =ln A
E
/RT (A es elfactordefrecuenciayesunaconstanteKeslaconstantedevelocidad,
a
33

Eaes laenergadeactivacin).AlrepresentarlnKconrespectoalainversadeltiempo
podremoscalcularlaEadespejandodelapendiente,siendo:pendiente=Ea/R.
La principal utilidad es
predecir la estabilidad a temperatura normal a partir de
datos a otras temperaturas
. En general las
constantes de velocidad aumentancon la
temperatura
.
2.2.pH
Hidrlisis no catalizada (no bsico, no cido): A + H2O > producto de
degradacin(K
)
0
+
Hidrlisiscon catlisis cida
:A+H
O
> productodedegradacin(K
) (de
3
H+
talmaneraqueamenorpH,lavelocidaddedegradacinaumenta)

Hidrlisis con catlisis bsica

: A + OH
>productodedegradacin(K
)(A
OH
mayorpH,mayorvelocidaddedegradacin
).
El objetivo de conocerlainestabilidad enpresenciadeunmediocidoobsicoes
el
conocimiento del pH de mayor estabilidad para el principio activo (recordar pH de
mxima estabilidad: es aquel que es ptimo para poder formular el medicamento en
condiciones ms estables, este pH vena dado en funcin de la velocidad de
degradacin y en funcin del pH, e interesaba moverse en la basede lagrfica, que
tenaformadeV)
2.3.Fuerzainicaypresenciadesales
La
fuerza inica
se calcula como la
semisuma delproducto dela concentracin
delosdistintosionesmultiplicadosporlasegundapotenciadesuscargas
(z).

1
= 2 C i Z2i

(CieslaconcentracinmolardelinZieslacargadelin)
Mu puedemodificarseporlaadicinalmediodeunelectrolito(Ej:NaCl).Tambin
puedemodificarlavelocidaddedegradacindeunfrmaco.
2.4.Composicindelmedio
Efectodelaconstantedielctricadeldisolvente(psilon)enlaestabilidad.

logK = logK =

KZ a Z b

Zaeslacargadelin,Zbeslacargadelfrmaco.
K =
eslaconstantede
34

velocidadendisolventedeepsiloninfinita.
Cuando representamos log K frente al inverso de la constante dielctrica,
tendremosdos posibilidades: una rectacon pendientepositiva onegativa(dependede
cmoseanlascargasdeZ
yZ
):
A
B
Si los iones tienen
igual carga
: la pendiente es
negativa
. La formulacin en
disolventedepsilonbaja,
disminuirlavelocidaddedegradacin
Si los iones son de
signo opuesto
, la pendiente es
positiva
. Si la constante
dielctricaesbaja,
no
existir
estabilizacin
.

3.Mecanismosdedegradacindefrmacos
Tiposdesustanciasquesufren
hidrlisis
:
amidas
,
steres
.
La
fotlisis es la
captacin deluz queconlleva
activacindelamolculaypuede
pasardoscosas:queemitaenerga(
fluorescencia
)oquese
descomponga
.
Oxidacin
: A + oxgeno = producto de degradacin (autooxidacin, como la
vitaminaA
). Otras sustanciasque se autooxidancon facilidad sonlas
grasas
(conlleva
formacin de radicales libres. La ventaja de que se enrancie una grasa es que es
fcilmentedetectable:loscaracteresorganolpticos
sedetectanrpidamente
).
La
polimerizacin
: es la unin dedos o ms molculas de un frmacopara dar
uncomplejo
.Lanicasolucineslaalteracindelaestructuramolecular.

4.Estabilidaddefrmacosenfaseslida
La
humedad
(teora de la capa hmeda). La humedad interviene en la
degradacin
adsorbindose sobre un slido
, de tal manera que se genera una capa
lquida saturada de frmaco (esto es lo que explica la teora de la capa hmeda, no
indica que el agua se aBsorba sino que se aDsorbe).
La descomposicindel frmaco
sloocurreenestacapa
pH
: en sentido estricto est
definido para sistemas lquidos
, por lo que debe de
existiraguaenelsistema(humedad).

5.Estabilidadfsicaybiofarmacutica
La estabilidad biofarmacutica completa el concepto de caducidad qumica
aadiendolaalteracinenlaliberacindelproducto.
La
velocidad de disolucin del producto en
formas orales slidas debe ser
35

constante a lo largo del periodo de validez de dicho frmaco. Esto significa que un
frmacobiodisponible no debetenervariacionesencuantoalavelocidaddedisolucin
durantetodoelperiododeutilizacin.
La
estabilidad biofarmacutica es especialmente importante en
formas de
cesin controlada (o en frmacoscuyaventanateraputicasea estrecha[en unrango
pequeo de dosis], ya quepuede conllevar una reduccin de dosisounatoxicidadpor
sobredosis)porquesu accinseretardaoprolongaeneltiempo.Haymsprobabilidad
dequelavelocidaddedisolucinseaconstante.

6.Planificacindeestudiosdeestabilidad
Se basan en la obtencin de informacin bsica de la
estabilidad fsica y
qumica
delprincipioactivoysu
compatibilidad
conlosexcipientes.
Los
objetivos
son:
detectar alteraciones
en distintasformulaciones de un mismo
producto.
Predecirelperiododevalidez
y
conocer
rpidamentela
calidad
delproducto.
Seestudia:
La
estabilidadendisolucinyenfaseslida
.
Factoresquealteran
:laluz,temperatura,humedad,oxgeno,etc
Compatibilidadconexcipientes
.
Ejemplo de
interacciones entre principio activo excipientes
: el
cido
acetilsaliclico en presencia de PEG aumenta la velocidad de degradacin
. En
presencia de algunos
lubricantes favorecen la velocidad de hidrlisis
del frmaco en
fase slida. De talmaneraqueamenortamaodepartcula
,elprincipioactivotiendea
sufrir mayor nmero de interacciones y por tanto mayor es la probabilidad de sufrir
alteraciones.
Lasdosestrategiasfundamentalesenelcasodetenerqueformular dosprincipios
activosconinteraccionesson:
granulados independientesquecontenganelprincipio
activoyelexcipienteseparadamente.Obienformularloscomprimidosconncleoen
los que un componente seformula en el ncleoyel otroen la cubiertaexterna (estos
excipientessellamannucleados).
Los
mtodos analticos empleados estn basados en anlisis trmico como el
anlisis trmico gravimtrico
, la
espectroscopia de infrarrojo o en la
modalidad
transformadadeFourier
(yavistos).
Estabilidad de formas de dosificacin
: debe estudiarse la
estabilidad fsica
,
qumica y biofarmacutica para determinar la caducidad. Los estudios a largo plazo
36

requieren mucho ms tiempo y se realizan en condiciones ambientales especificadas

de temperatura y humedad. Los
estudios aceleradosduranmenosyaque se realizan
en condiciones extremas de temperatura y humedad (se extrapolan los datos) (no
siemprepodemosescogerelestudioacelerado)
Estabilidad frente a operaciones bsicas
: la
pulverizacin
es una tcnica que
puede aumentar la temperatura y llevar a
degradacin
durante la esterilizacin es
buenoevitarelcalorenprincipiosactivostermolbiles.

37

TEMA5:EstabilidaddemedicamentosII
1.Estabilidaddemedicamentos
Oxidacin
: es la eliminacin del oxgeno del medio (con el consiguiente
reemplazoporgasesinertes).Hay4tiposde
ANTIOXIDANTES
:
Reductores
: sustancias fcilmente oxidables que
se consumen antes que el
principioactivo
.
cidoascrbico,bisulfitosdico
,metabisulfitosdico,
tiourea
.
Bloqueantes
:
bloquean la cadena de oxidacin sin consumirse
.
steres del
cidoascrbico
,
butilhidroxitolueno
,
tocoferoles
.
Sinrgicos
:
aumentan efectividad de otros antioxidantes (a veces se suelen
combinar).cidoascrbico,
cidoctrico
,cidofosfrico,
cidotartrico
.
Quelantes
: forman complejos con iones que catalizan la oxidacin
,
impidiendo
suaccin
.Salesdelcidoetilendiaminotetraactico(
EDTA
).

2.Conservantesutilizadosenlaformulacindemedicamentos
2.1.Antimicrobianosy/oantifngicos
Hay dos tipos de
conservantes
: los antimicrobianos (de amplio espectro) y los
antifngicos
. Un conservante
antimicrobiano
siempre
inhibe el desarrollo y la
multiplicacin delos microorganismos (es decir, son
bacteriostticos
,noconfundir con
bactericidas.Losbacteriostticosinhiben elcrecimiento(nonecesariamentelosmatan)
mientrasquelosbactericidasmatanalosmicroorganismos.
Resulta imprescindible su uso en:
medicamentos estriles envasados en
recipientes multidosis
(siempre) y
medicamentos no estriles y cosmticos
(lquidos,
semislidos con una fase acuosa, slidos con elevado contenido en humedad o
destinadosaserreconstituidosenagua
).
Sabemos si un determinado
producto est contaminado
mediante cambios
visibles:
Crecimiento visible de
mohos
y/o otros microorganismos en la superficie del
productooenlasparedesdelenvase(materialdeacondicionamiento)
Presencia de
turbidez
o
sedimentacin
(tpico en las
suspensiones
. En
presencia de distintos componentes puede haber precipitacin o no) en los
preparados lquidos. Hay
suspensiones lechosas en las que la turbidez no se
debeacontaminacin
,eselejemplodelospreparadosconcortisonas.
Cambios de
color
por:
variaciones de pH
, potencial redox,
contaminacin
(ej:
azulverdosoporPseudomonas).
38

Aparicinde
burbujas
, espumau
olores
debidosalaformacindegases
enlos
procesosmetablicosdelosmicroorganismos.
Ruptura
de
emulsiones
(en un
baocalientea80 lasemulsionesserompen,
generalmente,en
tresfases
)y
prdidadetextura
enpreparadosdeusotpico.
Los
factoresqueinfluyenenelcrecimientomicrobiano
son:
La presencia de
agua
: es imprescindible para el metabolismo microbiano, por
tanto las fases acuosas son
ms susceptibles a la contaminacin
que las
oleosas.
En las emulsiones los microorganismos migran de la fase grasa a la
acuosa y
tienden a crecer en la interfase
. En estos casos,
los conservadores
idealesson

agentestensioactivos
quetambinseacumulanenesazona.
pH
: condiciona la velocidad de crecimiento de determinados microorganismos.
ElpHdeactivacindetodoslosantimicrobianosnoeselmismo.
Temperatura
de almacenamiento. En general, de
30a 37 grados proliferanlas
bacterias
yde
20a25
los
hongosylevaduras
.
La
presinosmtica
: sieselevadapuede ocasionarla
explosinyroturadela
membrana de los microorganismos. Portanto,los productosmuyconcentrados
pueden ser autoconservantes. As,
concentraciones de glicerina o sorbitol al
4050% inhibenla proliferacin de microorganismos. La mayora delos agentes
contaminantes son aerobios y el oxgeno presente en el envase suele ser
suficienteparaeldesarrollodelosmicroorganismos.
2.1.1.Requisitosdeunconservante
En primer lugar
no
debe ser
txico
(hay sustancias que contienentoxicidada
elevadas dosis, por eso hay que utilizar la mnima dosis posible de
conservantes
),niirritantenisensibilizante.
Debeser
estable
frentealcalor
yal
almacenamientoprolongado
.
Activoabajasconcentraciones
yenun
amplio
intervalode
pH
Muy
soluble
a suconcentracineficaz(cuantomssolublesea,menorcantidad
tendremosqueponer)
Inodoro, incoloro, no voltil, inspido y no provocar cambios organolpticos
(sabor,olor,textura)delmedicamento
Permanecer
establealo largode todala vida tildel producto (que nopierdala
eficacia a pesar de quepase lafechadecaducidad),desdesufabricacinhasta
suconsumo
Ser
fabricadoycontroladoconelniveldehigienerequerido
.
Estar
envasadoadecuadamenteparamantenersuintegridadmicrobiolgica
No
presentar
incompatibilidades
con otros componentes de la formulacin ni
conelmaterialdeacondicionamiento(plstico,vidrio,etc)
39

2.1.2.Factoresdelosquedependesuactividad
Un factor importante es la
concentracin
:hayuna
relacinexponencialentrela
velocidad de destruccin microbiana y la concentracindelagenteconservante
(a mayor concentracin de conservante, la velocidad dedestruccin aumenta).
C 2n + t1 = C 1n + t2 neselcoeficientedeconcentracin.
El
pH
: la actividad de los conservantes se debe principalmente a la forma
no
ionizada
, ya queesla queatraviesalas membranas. Esta fraccin
depende del
pKayporlotantodelpH
delmedio.
La
temperatura
: influye directamente en la velocidad de reaccin. A
mayor
temperatura
,
mayoractividad
conservante.
El efectodel reparto
en sistemasmultifases(emulsiones).Laactividaddepende
de la
concentracin en la fase acuosa
, ya que es aqu donde se produce el
crecimientobacteriano
Otros:
interacciones
concomponentesdelaformulacin.
Tween 80
+ metil
o propil paraben
: forma complejos y anula laactividad
conservante (los parabenes se utilizan mucho como productos
antimicrobianos).
EDTA +
parabenes
: potencia la actividad delconservante(puede formar
complejos aumentando la estabilidad de los mismos), sobre todo en
Pseudomonasaeruginosa.
2.1.3.Mecanismodeaccindelosconservantes

Inhibicin
dela
sntesis
dela
paredcelular
.
Variacin
dela
permeabilidad
delaparedcelular.
Alteracin
delos
procesosmetablicos
celulares.
Inhibicin
delosprocesosde
reproduccin
.

2.1.4.Principalesantimicrobianosutilizados
cidobenzico
Nombres: cido bencenocarboxlico, cido bencenofrmico, cido
bencenomonocarbnico, cido draclico, cido fenilcarboxlico, cido
fenilfrmico, cido fenilmetanoico, carboxibenceno, flores de benju, hidrato de
benzoilo(puedeaparecercontodosesosnombres).
Se utiliza como conservante en
alimentacin
,
preparados farmacuticos y
cosmticos
.
Es antimicrobiano
bacteriosttico
(frenael desarrollo de losmicroorganismos)y
presenta una moderada actividad antimicrobiana frente a grmenes
grampositivos
y poca actividadfrente a gramnegativos,siempreycuando el
pH
40

sea
menorde5
(apHssuperiores,suactividadesnulacomoantimicrobiano).
Esincompatibleconlcalisymetales,essolubleenagua.
Puede
esterilizarseporcalorhmedo
(autoclave)yporfiltracin.
Seutilizaenpreparacionesoralesydeaplicacintpica,siendolaconcentracin
mxima permitida del
0.2% (normalmente se emplean concentraciones entre
0.050.1%).
Encuantoa efectos clnicos,esirritante para losojos (no emplearencolirios)e
irritanteenmucosasypielentratamientosprolongados.

cidosrbico(E200)
Nombres:cido2,4hexadienoico
Es
antimicrobiano
y tambin
antifngico
, activo frente a bacterias, levaduras y
hongos
El
pH
aconsejadoes
inferiora6.5
.
Esmuy
sensible
a la
oxidacin
porloqueesaconsejablesuestabilizacinconla
adicindeantioxidantesfenlicoscomoelgalatodepropilo
Concentraciones usuales: entre
0.05 y 0.2%
. Debe almacenarse enrecipientes
hermticosprotegidosdelaluzyatemperaturamenorde15C.
Efectos clnicos: puededaralergiaeirritacin trasla administracin cutnea de
formacontinuada,yen forma de polvo,el cidosrbicoesirritanteparalosojos
yvasrespiratorias.
Alcoholbenclico
Llamadotambinfenilcarbinol
Este
antimicrobiano
diferencia bastante bien los organismos grampositivos de
los gramnegativos. Es moderadamente activo frente
gram+ pero menos activo
frenteagram.Esinactivofrenteaesporas.
Laventajaesqueesactivoa
ampliosmrgenes
de
pH
.
Esincompatibleconagentesoxidantesycidosfuertes.
Debe ser
envasado
enrecipientes de
metal
ovidrio.Nuncadeplstico(excepto
polipropilenoyplsticosfluorados).
Puede
esterilizarseporcalor
(estufa)
Benzoatosdico
Actacomo
antibacteriano
y
antifngico
.
Debealmacenarseen
envaseshermticos
Laconcentracindebeserentre
0.05y0.1%
peroel
pH
debeser
inferiora5
Clorbutanol
NO
debeemplearseen
pHsuperiora4
41

Es muy
lbil
frente al calor (destruyndose totalmente por esterilizacin en
autoclave)
Los
envases
debenser
hermticos
porquesonalgovoltiles.
Clorurodebenzalconio
Es
antimicrobiano
Seutilizafrentea
grampositivos
(esinactivofrenteagramnegativos).
Secombina conedetato sdico aumentando laactividad frente a
Pseudomonas
aeruginosa
.En presenciadecitratosyfosfatoslaeficaciadeesteantimicrobiano
disminuye.
El
pH
quepermiteesteantimicrobianoesbastanteamplio:entre
4y10
Esmuyfcil trabajarcon elclorurodebenzalconio porquees
soluble en aguay
etanol
.
Este antimicrobiano se aplica en productos oftlmicos, nasales y ticos,
parenteralesdepequeovolumen,lquidosdeadministracintpica,etc.
Permitela
esterilizacinporcalor
.
Elusoporcontactoprolongadopuedeproducir
irritacin
.
Parahidroxibenzoatos(parabenes)
Losparabenescorrespondenalosparahidroxibenzoatos
El
pH
debeestarentre
3y6
Losenvasesdebenser
hermticos
a)parahidroxibenzoatodebutilo(butilparabeno)
Seutilizaenmuchaspreparacionesoftlmicasynasales.
b)parahidroxibenzoatodeetilo(E214)
Su
actividadantimicrobianadisminuyealaumentarelpH
Aplicacinigualalbutilparabeno.
c)parahidroxibenzoatodemetilo(E218)
TambindenominadometilparabenoyNipaginM.
Seutilizanmuchoen
cosmtica
yesparticularmente
efectivocontrabacterias
d)Parahidroxibenzoatodepropilo(E216)
Es un conservante que se utiliza de forma frecuente en combinacin con el
parahidroxibenzoatodemetilo.

42

Antimicrobianosutilizadosenlaformulacindemedicamentos:
Bronopol
Puede actuar frente a
bacterias
y
hongos
. Para que acte frente a hongos, la
concentracin debe elevarse un poco con respecto a la utilizada contra
bacterias.Esmsactivofrentea
gramnegativos
.
Esestable a pHcidopero
sensible
al
calor
(temperaturaselevadasprovocanla
descomposicin).
El intervalo de concentraciones deusooscila entre 0.01 y 0.1%siendo0.1% la
concentracinmximaadmitida.
KathonCG
El
pH
seencuentraentre
2y5.
Se utiliza frente a bacterias
grampositivas
y
gramnegativas
y no suele tener
actividadantifngica.
Elrangodeconcentracinvade
0.02a0.1%
.
Formaldehdo
Esuna sustanciaqueseutilizaaunaconcentracinrelativamentealta (
35%
).Es
muy
irritante
en membranasmucosasperoseutilizaen lquidospara
enjuagues
bucalesypastasdentfricas
comoantisptico..
Timerosal
Actacomo
conservante
dedisolucionesdeusofarmacutico.
Elrangodeconcentracinestalrededorde
0.02%
Biguanidasyamidinas
La
clorhexidina
y sus sales (diclorato, clorhidrato, dihidrocloruro, etc) se utiliza
como
conservante de cremas, geles y lociones
. En forma de solucin para
conservarel
materialquirrgico
estril.
El
PHMB
(polihexametilenobiguanida)sueleser el excipienteempleadoparala
limpiezadelaslentesdecontacto
Acridinas
Clorhidratodeamacrina
:esactivafrentea
grampositivos
y
gramnegativos
.
2.2.Antioxidantes
Existen productosnoacuosos susceptibles de alterarse einclusodescomponerse
encontacto con eloxgeno y para evitarlo (si nopodemosquitareloxgenodelmedio)
utilizaremosantioxidantes.
Las sustancias ms susceptiblesde oxidarse oenranciarse son los
aceites
y las
43

grasas
, producindose
cambios en su olor, color y sabor
.La ventaja deutilizar estas
sustanciasesquesuoxidacinesfcilmentedetectable(asimplevista).
Consecuencias
de la oxidacin:
cambios negativos en las caractersticas
organolpticas
,
disminucin en la actividad teraputica
,
formacin de metabolitos con
distintaactividad
,desconfianzay
menoraceptacin
delproductoporpartedelpaciente.
2.2.1.Factoresqueinfluyenenlaoxidacin
Grado deinsaturacin
deloscidos grasos
. Cuanto
mayor
sea ste
msse
incrementalaposibilidadde
oxidacin
.
Catalizadores
:
metales
como cobre, hierro, nquel,
aceleran el proceso
se
solucionacon un secuestrantecomo EDTAdisdico
.El EDTAvimosqueeraun
agentequelanteantioxidante.

Temperatura
:
por cada 10C de disminucinde latemperatura
,la
velocidadde
reaccinsereducealamitad.
Radiaciones
lumnicas:desencadenany
aceleranelproceso
deoxidacin.
pH
: acta sinrgicamente con las radiaciones. Existe un intervalo de pH de
estabilidad mxima para cualquier preparado que se consigue aadiendo una
sustanciatampn.
Tiempo
:condicionadeformadecisivaelprocesodeoxidacin.
2.2.2.Requisitosdeunantioxidante

Compatible
conloscomponentesdelaformulacin.
Eficaz
abajasconcentraciones.
Soluble
tantoensuformareducidacomooxidada.
Estableyeficazenun
amplio
intervalode
pH
.
Incoloro
atxico
,
novoltil
,
noirritante
.
Termoestable
:quenosedegradeconlatemperatura.
Legalmente admitido
: no todos los conservantes estn regulados y admitidos
desde el punto de vista de su utilizacin (segn van apareciendo efectos
secundariossedecidesobrelamarcha).

Normasparalaincorporacin
deantioxidantes
Los antioxidantes deben
incorporarse en las primeras fases del proceso de
fabricacin
, deforma que lassustancias oxidablesseencuentrenprotegidasen
todomomento.
Un antioxidante solamente puede desarrollar su plena eficacia si se reparte
uniformemente
, a la concentracin necesaria, en el producto que se ha de
proteger,antesdeincorporarloalrestodelafrmula.

44

2.2.3.Principalesantioxidantesutilizados
Losprincipalesantioxidantesutilizadosson:
Bisulfito sdico(E222):seutilizaaunvalorde
pHintermedioyentreun0.01y
1%
.Seutilizaenlaindustriaalimentariacomoantioxidantey
antimicrobiano
Metabisulfito sdico (E223): Antioxidante al
0.01y1%enpreparaciones con
unvalor de
pHcido
. Muyutilizadoenlaindustriaalimentariacomoantioxidante
microbiano
cido ascrbico (E300): se utiliza como antioxidante al
0.11% en
preparaciones farmacuticas y en la industria alimentaria, igual que sus sales
clcicasypotsicas.
cido ctrico (E330):
Acidificante
,
diluyente de opiceos
para aumentar la
dosisendrogadiccin(antioxidantesinrgico)
EDTA
:igualqueelanterior
cidotartrico
:antioxidanteyagente
acidificante
.
Hidroquinona
: es un polvo blanco microcristalino, la concentracin est entre
0.05y0.1%
.Esunpotenteagente
despigmentante
.
cido glico y steres del cido glico
: la ventaja de estos compuestos es
quetienenunagranpotenciaantioxidante.Tambinsonpolvosblancos.
Butilhidroxianisol (E320): puede actuar bien como antioxidante o bien como
antimicrobiano
. En presencia de vitaminas liposolubles se suele aadir para
evitarlaoxidacinporqueaumentalaactividaddelasmismas.BHA+VitaminaA
Butilhidroxitolueno
(BHT,E321):BHT+Vit.AyCarotenos
cido nordihidroguayartico
: se utiliza al
0.05 y 0.1% como
antioxidante en
grasas
.Espolvoincoloroycristalino.
Tocoferol (E307): concentracin mxima
0.05%
. Se usa el alfatocoferol
(vitamina E) es un lquido amarillento muy viscoso soluble en disolventes
orgnicos y
grasas
. Tiene capacidad antioxidante que se potencia cuando se
asociaalavitaminaC.
Palmitato (E304) y
steres de cido ascrbico
: muy
poco soluble en agua
.
Aplicacin: en concentraciones
0.01 a 0.015% en formulaciones con aceites y
grasas
vegetales.
2.2.4.Normasbsicasparaevitarlaoxidacin
Se puede evitar laoxidacin en dosniveles: primero
controlandolosfactores
que la aceleran (evitando el contacto con el oxgeno) y segundo
aadiendo
antioxidantes
.
Para evitar el contacto con el oxgeno hay que realizar el envasado en
recipientes hermticos y recomendar al paciente que los conserve siempre
biencerrados
45

Utilizarenvases que impidan laincidenciadelasradiacionessobreelpreparado

(opacoso
topacio
).
Almacenarlas
lejos
defuentes
decalor
.
Evitar
la presencia de
metales
que puedan catalizar la oxidacin (
utilizar
quelantes
)

46

TEMA6:Aguaparausosfarmacuticos
1.AplicacionesdelaguaenFarmacia
Elaguaesel
principalexcipiente
ovehculoutilizadoenfarmacia.
Sus caractersticas fisicoqumicas le confieren
excelentes propiedades como
disolvente de sustancias polares por su:
elevada constante dielctrica
,
momento dipolar (permite su ionizacin) y puede
formar puentes de hidrgeno
gracias al carcter anfiprtico. Adems de ser el
lquido fisiolgico (buena
toleranciainocuidad/notxico).
Aplicaciones: como
vehculodefrmacos
,tambinformapartedelosprocesos
de
lavado
de maquinaria y frascos (material de acondicionamiento)y
mediode
transporte

detransferenciatrmica
(vapor).

2.Tiposdeagua
SegnsuOBTENCIN
:
Agua
potable
:destinada alconsumohumano.Esla
baseparaelrestodeaguas
deusofarmacutico.
Agua
purificada
: lquido limpio,incoloro, inodoro e inspido. Seobtienesiempre
por
desmineralizacin del agua potable
mediante distintas tcnicas de
purificacin del agua: destilacin, intercambio inico, smosis, etc. En el agua
para
dilisis
hay una serie de requisitos o lmites que deben ser respetados:
existe un
lmite de alcalinidad
. Este agua se usa en fabricacin de formas
farmacuticas
.
Agua parapreparacinde
inyectables
:eselaguadestinadaalapreparacinde
medicamentos de uso parenteral como excipiente acuoso o para ladilucin de
preparados parenterales, de preparacin extempornea. Debe estar
libre de
pirgenos (son sustancias queaumentanla temperatura). Seobtieneapartirde
la
destilacindelaguapotableopurificada
yhaydostipos:
Aguaparapreparacionesdeinyectables
agranel
Agua
estril
para preparaciones inyectables: esel aguapara preparados
inyectables a granel distribuida en ampollas o recipientes cerrados y
esterilizados por calor. Exenta de pirgenos y de partculas en
suspensin.
Segn la USP 35NF 31 (2013) Farmacopea americana, formulario nacional 31.
Contemplahasta8tiposdeagua:
1. Agua para
inyeccin
:esel
aguapurificada por destilacinuotroprocedimiento
detalmanera queno contiene sustanciasaadidas
.El aguadepartidasiempre
47

eselaguapotable.
2. Agua bacteriosttica para inyeccin
:eselaguapreparadadesdeelaguapara
inyeccin, esterilizada y envasada adecuadamente, conteniendo 1 o ms
agentes

antimicrobianos
.
3. Agua
estril parainhalacin
:utilizadaentodos losdispositivosparainhalacin.
Nocontieneagentesantimicrobianos
ypartedelaguaparainyeccin.
4. Agua
estril para inyeccin
: preparada desde el agua para inyeccin,
esterilizada
yenvasadaadecuadamente.
Nocontieneagentesantimicrobianosni
otrassustanciasaadidas
5. Agua estril para irrigacin
: preparada desde el agua para inyeccin,
esterilizada
y
envasada
adecuadamente.
6. Agua
purificada
: no necesariamente es agua estril. Es el agua obtenida por
procesos de
purificacin del agua a partir del agua potable
.
No contiene
sustancias aadidas
. Seusa como
ingredienteen preparacionesoficinalesyen
testyensayos.
7. Agua
estril purificada
: es
agua purificada esterilizada y
envasada
adecuadamente.
Nocontieneagentesantimicrobianos
.
8. Agua para
hemodilisis
: cumple los
requisitos de agua potable y
no contiene
agentesantimicrobianos
.
Lafarmacopeaamericanaesmuyestricta.
Tiposdeaguasegnla
FARMACOPEAEUROPEA
:
Agua para
inyeccin
: es el agua destinada ala preparacindemedicamentos
parala
administracinparenteral
.
Aguaparainyeccin
agranel
:cuandoseutilizacomo
vehculo
Agua
estril
para inyeccin: cuando se usa para
disolver o diluir
sustanciaso en preparacionesparaadministracinparenteral.Eselagua
para inyeccin a granel envasada en recipientescerradosyesterilizados
porcalor.
Agua
altamentepurificada
:esaguade
altacalidadbiolgica
.
Agua
purificada
: es el agua para preparacin de medicamentos distintos a
aquellosquerequierenserestrilesyapirgenos
.Puedeser:
Agua purificada a granel
:obtenida por destilacinuotro procedimientoa
partirdeaguapotable.
Agua purificada
envasada
: agua purificada envasada a granel y
almacenada y que cumple con la calidad microbiana. No contiene
sustanciasaadidas.

3.Mtodosdeobtencindeaguaparausofarmacutico
48

Aguadered.Todospartendela
descalcificacin
(ablandamiento:eliminacinde
ionesdecalcioymagnesio)
medianteintercambiadorescatinicos
.
3.1.Destilacin
Operacindeseparacinenlaquepor
cambiodeestadofsico(evaporacin)es
posible
separar un lquido delos slidos disueltos enl
o bien separarlos lquidos de
una mezcla. Es
dependiente de la temperatura
(importante en procesos de
termocompresin)
ylapresin
.Requiereaportedeenerga.
3 sistemas a nivel industrial: destilacin de
efecto simple
, de
doble efecto y por
termocompresin
. Dependiendo del procedimiento utilizado obtendremos agua de
distintas caractersticas: por ejemplo, el agua bidestilada se logra mediante la
destilacindedobleefecto.
3.1.1.Deefectosimple
Tenemosagua:sufre calentamientohasta quellegaaevaporacin.Trasposterior
enfriamientoseproducecondensacin.
Eldispositivotienedospartes:
Un
evaporador
, que
calienta
el agua a una temperatura superior a
100C
.
Dentro del evaporador hay un sistema denominado
deflector
que
evita el paso
degotculasnodestiladas
(aumentalacalidaddelaguafinaldestilada)
El
condensador
orefrigerante,
condensalosvapores
.
Losmaterialesdelequiposonmuyimportantes,detalmaneraqueelevaporadory
condensador son de
acero inoxidable o de
vidrio neutro para evitar cesin de
impurezas
.
3.1.2.Dedobleefecto
La diferencia fundamental es que la destilacin de doble efecto consta de dos
evaporadores
.Seobtieneaguabidestilada.Elprocedimientoeselsiguiente:
El agua
atraviesa el condensador y se calientay
sereparte entredoscalderas
(caldera1y2).
La
caldera 1 o de primer efecto se calienta por vapor sobrecalentado o por
resistencias elctricas (
P > 1 atm
).Elagua hiervea
temperatura >100C(P=
1.5atm,hiervea110C)
El vapor a 110C llega a la
caldera 2ode2 efectodondela
P=Patm
.Elagua
hierve a
100C . El vapor generado en la caldera 2 se condensa en el
condensador y termina de enfriarse en el refrigerante, donde se une al agua
condensadaprovenientedelacaldera1.
49

3.1.3.Portermocompresin
La termocompresin implica siempre
presininferior ala atmosfrica
y esoes
lo que caracteriza ladestilacin mediante este procedimiento. Elagua se introduce en
la caldera donde se calienta como siempre mediante una serie de resistencias
elctricas y en el momento en el que se alcanza la temperatura de
96C
hay un
dispositivo que es elcompresor que lo que haceesdisminuirla presinde la caldera.
Disminuyela presinde lacalderayaumentalapresinenelcondensador
.Elaguade
la caldera (dondela presinesmenor) hervir a menor temperatura. El
vapor deagua
se comprime (aumentala presin) y
condensa en elcondensador
.Elagua terminade
enfriarse en el serpentn de enfriamiento. Este es el procedimiento
ms usado en la
industria.
3.2.Intercambioinico
Adems de la destilacin, otro procedimiento para obtener agua destilada es el
intercambioinico.
Las
zeolitas
son
mineralesque tiene lacapacidaddeperdersustomosdesodio
cuando se sumergen en una solucin clcica
. Se intercambian calcio por sodio. El
intercambiopuedeser
reversible
(sisevuelveaintroducirensolucinsdica).
Las
permutitas
suelenser
silicoaluminatosalcalinoshidratados
.Eliminan
el
calcio
ymagnesio
peronootrosiones.Nosontilesparaelintercambiodeotrotipodeiones.
Estas dos sustancias (zeolitas y permutitas) pueden formar parte de lo que se
denomina un
sistema de resinas cambiadoras deiones
: soncompuestos sintticos
insolublesconionesintercambiadores.
Intercambioinico
: proceso por elque losiones unidos a gruposfuncionalesen
la superficie de un slido
son cambiados por iones de igual carga presentes en una
disolucin en la que se sumerge elslido. Enla resina:
la partequese intercambiase
denomina
contrain
,
lapartequepermanece
unidaalaresinaesel
infijo
.
Las
resinas
se obtienen mediante: condensacin de formaldehdo con fenol o
aminao porcopolimerizacin. La copolimerizacinimplicalautilizacindeestirenocon
divinilbenceno.Aestaestructurasele aadengruposactivos(hacenquefuncionende
unadeterminadamanera no hayunnicotipoderesinasinoquehaydiferentestipos
enfuncindelgrupoactivo),pudiendoser:
Catinicasfuertes
:
derivadasdeuncidofuerte
(SO
H
).
4
2
Si contienen
grupos carboxlicos como es el caso del cido actico, se
denominanresinas
catinicasdbiles
.
50

Cuando tienen
grupos amonio (
cuaternarios
) reciben el nombre de resinas
aninicasfuertes
.
Cuando tienen
grupos amonio (
secundarios y terciarios
) reciben el nombre de
resinas
aninicasdbiles
.

Procesodeintercambioinico:
Sitenemosunaresinadeintercambiocatinicofuerte:
+
RSO
H+Na
RSO
Na+
H+

3
3
comosepuedever,seobtienen
protoneslibres
Si tenemosuna resinadeintercambioaninicofuerte,loqueobtendremossern
gruposhidroxilo
.
Si utilizamos una
resina catinica fuerte
, obtenemos un agua libre de cationes
pero con unexceso de cido (de protones, este exceso de protones da lugara loque
sedenomina
aguacida
).
Enel casodeemplearresinasaninicasobtendremosaguasinanionesybsica
(
aguabsica
).
Si no interesa tener agua cida o bsica lo que hacemos es
conectar en serie
resinaaninicacatinica
producindosela
neutralizacin
degruposH+yOH.
Las resinas deben
regenerarse con soluciones de cido fuerte (si son resinas
catinicas)oconsolucionesdebasefuerte(sisonresinasaninicas)
.
3.3.smosisinversa
Lasmosis implica el
paso deagua deuna solucin demenorconcentracin
a otra de mayor concentracin cuando ambas soluciones estn en contacto. Entre
ellasexistesiempreuna membranaque se denominasemipermeable.Estamembrana
slodejapasarelagua.
La smosis puede ser directa o inversa. Si es directa se produce el paso del
recipiente B al A (el B tiene menor concentracin). En la
smosis inversa ocurre lo
contrario gracias a la
aplicacin de una presin mayorala osmtica
,de modo que el
flujo seinvierte:AB(quedandolassalesretenidasenlamembrana.Permiteobtener
aguadesionizada:
aguapurificadasinsales
).
La membrana semipermeable
slo deja pasar agua y retiene una serie de iones
(9099%demineralesy100%decoloides).
Existen dos tipos de membranas
semipermeables:
acetatode celulosa
(
mayor
caudal por superficie. Tubulares (variante): se utilizan en forma plana arrolladas en
51

espiral) y
poliamidas aromticas(menora caudal.En fibras huecas).El caudal indica
elvolumendelquidodepurablequepermiteelsistema.Loprimeroquehayquepensar
antesdeelegirlamembranaeselvolumenquevamosatenerquedestilar.
Caractersticas

Poliamidasaromticas

Acetatodecelulosa

pHtolerados

4a11

4,5a6,5

temperaturade
funcionamiento

35C

30C

Calidad
delamembranasemipermeable:
Altapermeabilidad
alaguapura.
Altaretencindesales
mineralesycomponentesorgnicos.
Baja biodegradabilidad (no pueden ser membranas que se degraden de una
formafcil).
Alta
inercia
(compatibleconmuchassustanciasqumicas).
Que acten en un
amplio
margen de
pH
. Laspoliamidas aromticas presentan
unmayorrangodepHperotienenmenorcaudalquelasdeacetatodecelulosa.
Queseanrelativamente
finas
(pocoespesor)y
resistentes
.
Que tengan buena
estabilidad en el tiempo para mantener la eficacia de la
membrana.

Eficaciadelasmosisinversa
3
Retiene todos los elementos coloidales con tamao superior a 510
micras
.
Retiene: 9296% de iones monovalentes, 9498% de iones divalentes, 9799.9% de
iones trivalentes. Retienen casi todas las sustancias orgnicas de peso molecular
superior a 100
. Aquellas sustancias cuyo peso molecular sea inferior a 70 slo son
retenidas en parte.
Elimina totalmente bacterias, hongos, algas y virus
. Elimina casi
completamente: protenas y pirgenos (si el agua se utiliza para agua de inyectables
hayquerealizarelestudiodepirgenos)
La
eficaciadeunainstalacin
desmosisinversaseconoceporunosparmetros.
ndice de conversin
. Y = Qp/Qa 100.
Qa es el caudal de agua de
alimentacin.
Qp es el caudal de agua producida. Los valores normales de Y
oscilanentre
50y75
.
ndice de rechazo de sales
: Rs= (1 Cp/Ca) 100.
Cpesla concentracinde
sales en el agua obtenida.
Ca es la concentracin de sales de agua de
alimentacin.
Rs
:
cuanto ms cerca de 100 mejor
es la calidad del agua
obtenida.Generalmente Rs=95%.Nosindicaqusalesnoestnenelaguafinal
52

(obtenida).
La smosis inversa permite obtener
agua pura desde el punto de vista
microbiolgico, pero
insuficientedesdeel puntode vistaqumico
.Debeser
tratada
con procesos complementarios (desgasificacin, destilacin) para conseguir la
purificacin total
. Se usa para la desalinizacin deaguas.A nivel industrial se usa un
sistema mixto en serie
:sistemade
smosis inversa + sistema de
intercambioinico
.
Los 3 mtodos (destilacin, intercambio inico y smosis inversa) permiten obtener
aguapurificada.Muchasvecessernecesariocombinarmsdeunmtodo.
3.4.Ultrafiltracin
Consiste en la
separacin
delas molculas disueltas en un fluido
enfuncinde
la forma y tamao molecular
. La
presin
a la que se trabaja es
caracterstica
:
fuerza de presinentre 0.3 y 7 atmsferas
. Se utiliza para
separar
ciertas
sustancias
quesehanunidoafrmacos
(importante).
Las
membranas
que se utilizan enultrafiltracin sonespecficasdeesteproceso:
sondereducido espesorypermeables (tienenquedejarpasarelmayorcaudalposible
de agua),
eliminan molculas orgnicas a partir de cierto tamao, partculas no
disueltas,
microorganismos
y
virus
. Normalmente son de
naturaleza polimrica y el
tamao de poro suele sermuypequeo.Estascaractersticassonlasidealesparauna
buena membrana ultrafiltracin. Recordar que la diferencia con la filtracin
convencionaleslapresinalaquesetrabaja.
El
intervalodeeficacia es el
intervalo
comprendidoentre los
pesos moleculares
mnimo y mximo de los solutos
que
, respectivamente,
pasan y son retenidos por la
membrana.
El
peso molecular nominal de corte
hace referencia a la
capacidad
de la
membrana para
retener el 90% de todas las molculas de
peso
molecular
superioral
establecido
.
A diferencia de la microfiltracin, en la que interesa solo el filtrado. En la
ultrafiltracin
interesatantoelfiltradocomoloquequedadel
(elretenido).
Aplicacionesdelaultrafiltracin
:
Concentracin

Interesaconcentrar en elcaso quetengamosungranvolumen

(interesa reducir el volumen,de tal manera que lossolutos se
concentran)

Purificacin

Interesa purificar
soluciones medicamentosas, dispersiones
coloidales
53

Eliminacin

Eliminar sustancias de carcter pirognico (agua para

inyectablesdebeestarsiempreausentedepirgenos).

Separacin
fraccionada

Se utiliza sobre todo en el caso de que tengamos

medicamentos unidos a protenas plasmticas
, es
importante romper la uninparaqueno se vea perjudicadoel
beneficioteraputicodelmedicamento

Adems tiene otras aplicaciones:

preparacin de muestras antes del anlisis
instrumental (determinados disolventes deben ser ultrafiltrados) o en biologa
molecular.En
equipos
(aparatos)
delaboratorio
,paraquenosebloqueen.

4.Almacenamientodelagua
El
agua purificada debe almacenarse en recipientes de
acero inoxidable con
respiradero de filtro hidrfobo de 0.45 mm para control de aire (evita el paso de
partculas que puedan estar suspendidas en el agua). Adems para asegurarnos de
que la calidad del agua se mantiene a lo largo de todo eltiempodealmacenamiento
hayunrequisito queesque elagua debe estar
recirculandoentredosrecipientesbajo
la presencia de luz ultravioleta
. Las radiaciones ultravioletas tienen capacidad de
destruirciertosmicroorganismos.
54

Si el
agua
es
parainyectables
, hayunrequisitoespecficoquehacereferenciaa
la temperatura. Los tanques son de acero inoxidable que permiten recirculacin
continuaylatemperaturadebeserconstante
superiora70C
.
Siempresedebe
validarelsistema
despusdelalmacenamiento

5.Validacindesistemasdeaguapurificadayaguaparainyectables
Las
NCF
describen deformaprecisa lascondiciones que debeseguirunproceso
de
validacin
. Indican que las
fuentes de agua, el equipo
de tratamiento y el
agua
tratada deben
controlarse de forma peridica
, a fin de detectar cualquier
contaminacinqumica,biolgicaoendotoxinas.
Hay una serie de
especificaciones
que no vienen en la NCF pero s en la
farmacopea americana (
USP 36NF 31) y es el
nivel de endotoxinas
del agua para
inyeccin:elnivelpermitidodeendotoxinasdebeserinferiora
0.25unidades/mL
.
Engeneral, un protocolo devalidacindebesiempreincluir3tiposde
ensayos
:la
cualificacin del
estado fsico de las instalaciones
, cualificacin de las
operaciones
(todas las validaciones deben tener sus PNT correspondientes), los ensayos o
controles analticos (estos ensayos son qumicos o bacteriolgicos dependiendo del
tipodesustanciaquetengamos).
Ensayodepirgenos
Los
pirgenos
sonaquellassustanciascapacesde
aumentardeformaanormalla
temperatura (fiebre). Haydiferentes microogranismosquepuedenproduciresteefecto.
Las exo y endotoxinas son capaces de provocar esta respuesta biolgica y las
endotoxinassonlasmspeligrosas
.
Endotoxinas
. son sustancias extremadamente
estables al calor
, por ello son
ms graves. El almacenamiento de aguas con endotoxinas se suele hacer a
temperaturasmuyaltas.
Exotoxinas
:son
termolbiles
.
El test de pirgenos en conejos es el mtodo oficial para la determinacin de
estas sustancias: se les inyecta el agua y se mide su temperatura. Este test es muy
bueno pero presenta una serie de limitaciones: la primera es que hay una gran
variabilidad
por ser un modelo in vivo, es un mtodo
costoso
(los conejos valen una
pasta) y el nivel de deteccin
(
sensibilidad del test. El mnimo nivel detectable es 0.1
ng/mL,siestamospordebajodeestendicenosabremossihayendotoxinas).
Ante estas limitaciones se utiliza otro test: testLAL
(Limulus Amebocyte Lysate)
que permite el
ensayo semicuantitativo de endotoxinas bacterianas
. Permite detectar,
55

medianteuna
reaccindecoagulacin
,lapresenciadeendotoxinas(hacereaccionarel
lisadodeamebocitosdelimuloquejuntoconlasendotoxinasproducenuncogulo).

56

TEMA7:OperacionesconslidospulverulentosI.
Pulverizacin
1.Teoradelapulverizacin
Fundamentalmente se realizan tres tipos de operaciones con slidos
pulverulentos:
pulverizacin
, separacin en funcin del tamao de partcula y
mezclado
. Estas operaciones son fundamentales para que el principio activo est
perfectamente
distribuido en la mezcla y para que la
eficacia teraputica no se vea
mermada
Elobjetivofundamentaldela
pulverizacin
es
disminuireltamaodepartcula
.
Esta reduccin se realiza por medios mecnicos. Lo que pretendemos a la hora de
pulverizar un slido pulverulento es: aumentar la biodisponibilidad (al disminuir el
tamao de partcula, la superficie especfica aumenta. Esto es especialmente
importante cuando el medicamento es poco soluble en agua. La solubilidad depende
del tamaode partcula, frmacos como lagriseofulvinadebensiempreformularse con
untamaodepartculaquepermitaunasolubilidadadecuada),
distribucinhomognea
(losensayos deuniformidaddecontenidoenprincipioactivoindicanquetodosloslotes
que preparamos deben tener la misma composicin en principio activo. Esto se hace
posible asegurndose de que la mezcla inicial de polvo contiene el principio activo
distribuido de
forma homognea
), la
forma de las partculas(no eslo mismo preparar
una forma farmacutica con una partcula esfrica o acicular. Las formas esfricas
aumentan mucho la manipulacindela partcula),
granulometra similar (es decir,que
la mayora de las partculas 99.9% de ese slido pulverulento tengan el mismo
tamaodepartcula).
Riesgos
: la
alta temperatura (es especialmente importante este aumento de la
temperatura en medicamentos termolbiles),
alteraciones de laestructuracristalina en
F con polimorfismo, al disminuir el tamao
empeoran las propiedades de flujo (en la
prctica de la lactosa, haba que mezclarla bien con el estearato pero sin llegar a
pulverizar,porquetiendeaformargranulados).
Paraentender la pulverizacinesnecesario saber qutipodeslidospuedenser
sometidos a esta operacin y dependiendodel tipo deslidoque tengamos, se usar
untipodepulverizacinuotra.
Partimos de que la presin sobre una partculaslida provoca una
deformacin
quepuede ser plsticaoelstica,dependiendodeladeformacintambinseaplicarn

57

diferentestcnicasdepulverizacin.
La deformacin
elstica
es aquella que cesa cuando lo hace la fuerza
deformadora, existe
relacin lineal entre la presin y la magnitud dedeformacin(ley
deHooke).
En un slido
plstico
:
ladeformacinse mantiene an cuando hemos quitado la
fuerza deformadora
. A pequeas presiones el comportamiento es similar al elstico.
Cuando se supera el lmite elstico
, la
deformacin
es
permanentemente elstica
,
dejandodeserlarelacin,entrepresinydeformacin,lineal.

La mayora de los slidos cristalinos suelen ser elsticos (slidos quebradizos)

mientras que los
plsticos
generalmenteson
slidos
amorfos
o microcristalinos.Esto
influye en la
resistenciaalafractura
:esmsdifcilromperunchiclequeunagoma.Los
s
lidosplsticos tienenuna
mayorresistencia a lafragmentacinpor su capacidadde
reestructuracindelosenlacesrotos.
Dentro dela operacinde pulverizacin, en los plsticosexisteunarelacinentre
la deformacin y temperatura: a
mayorTEMPERATURA msdifcildefracturar
porque
aumenta la movilidad de las dislocaciones. Un slido con unas dislocaciones
desordenadas es mucho msdifcil deromperquesielslidotieneunasdislocaciones
ordenadas. Eseesel motivo por elcuallatemperaturainfluyeenladeformacindelos
slidosplsticos(pensarenromperalgoqueestfundido).
Sin embargo, determinados tipos de slidos, denominadosfibrosossoportanuna
gran deformacin sin fractura, son el caso de las
fibras
, que son muy
difciles de
romper
por pulverizacin. Estudiamos la deformacin y fragmentacin mediante la
aplicacindefuerzasconmquinassencillasdepresinycompresin.
Ademsde la temperatura influyenotrosfactoresenlapulverizacin.La
DUREZA
(escala de Mohs):
cuanto ms duroes elslido
mayor energa de fragmentacin
. Los
slidos excesivamente duros presentan el problema de que podemos desgastar los
58

equipos(equiposenformadebolas,rodillos,etc)ypuededarlugaracontaminacin.
Tipos de
mecanismos de fragmentacin
: un slido se puede fragmentar por
compresin
(cascanueces),
impacto
(martillo),roceo
desgaste
(lima),
corte
(tijeras).
Segn las propiedades del slido hay que usar un mecanismo u otro
(importancia de saber el tipo de slido pulverulento de partida). En el caso de tener
materiales
quebradizos
: la mejor manera no ser por corte o desgaste sino por
compresinoimpacto
. Si elmateriales
fibroso
la mejor maneraderomperelmaterial
espor
corte
.
La humedad tiene un papel importante en la pulverizacin. En teora
a mayor
humedad(>5%)mayordificultadenlapulverizacinporaumentodelaadhesividad.Sin
embargo,en lapulverizacin por vahmeda sepuederealizarelprocedimientoconla
mxima eficacia
: se obtienen pulverizados con
menor tamao de partcula que por
pulverizacin va seca. Se utiliza la va hmeda en aquellos materiales pastosos
(semislidos), en los que se le aade agua a la pasta. Tambin es bueno para
frmacos termosensibles
(termolbiles) por realizarse a menor temperatura (recordar
que en el proceso de pulverizacin por compresinsepuede producir unaumento de
temperaturaimportante).

2.Efectosdelapulverizacinsobreladistribucindeltamaode
partcula
Adems del
cambio en el tamao de la partcula
, la pulverizacin produce un
cambio de distribucin
. Tambin puede cambiar la
forma
: dependiendo de si la
formaeraesfrica,acicular,fibrosa,etc.lapulverizacinpodaverseafectada).Cuando
utilizamos el mecanismo de compresin o impacto, solemos obtener unas partculas
que no son completamente esfricassino ms bienaciculares(irregulares)si usamos
elroceydesgaste,laspartculassuelensermsesfricas.
Por tanto, la forma final
de la partcula
depende del mecanismo de
pulverizacin.

3.Equipodepulverizacin
Paraclasificarelequipodepulverizacinsesiguendiversoscriterios:
Dependiendo del
mecanismo
de pulverizacin: puede ser por
compresin
,
impacto
,
roce
odesgastey
corte
.
Por
tamao
del producto pulverizado: pulverizacin
grosera
(tamao de
partcula mayor de 840 micras), pulverizacin
intermedia
(entre 840 a 75
59

micras),
fina
(menorde75)y
ultrafina
(alrededorde1micra).
Dependiendo de la
forma
que trabajen (rgimende funcionamiento) puedeser
continuo
o
discontinuo
.
Segnla
modalidad
depulverizacin:
seca
y
hmeda
.
Todo equipo de pulverizacin tiene
3 elementos comunes (ya sea por
compresin, desgaste o roce): una tolva de alimentacin (pordonde
se introduce el
producto
a pulverizar), una
cmara depulverizacin(eslaquevaaser
distinta
enlos
diferentes equipos de pulverizacin) y finalmente el
dispositivo de descarga
(recipientedondeserecogeelslidopulverulentounavezfinalizadalapulverizacin).
3.1.Molinodemartillos
Consiste en unacmaraconunrotorquecontieneunconjuntodemartillosqueva
golpeando el slido, estosmartillos giranaaltavelocidad detalmanera queconforme
pasaeltiempovadisminuyendoeltamaodepartcula.Losproductosquebradizos
son
los que se introducen en esta mquina (la reduccin del tamao es por
impacto
).
Permitereducireltamaodepartculahasta
2050micras
(segnelmaterial).
Factoresquerigenlaeficaciadelproceso:
Velocidad de giro del rotor: en principio a
mayor velocidad del rotor, mayor
arrastre de partculas de menor tamao
, disminuye el ngulo de incidencia
partculatamiz (partculas de menor tamao lo atraviesan ms fcilmente). El
espesor del tamiz tambin condiciona el tamao de las partculas que
abandonanlacmaradepulverizacin.
Velocidad de alimentacin del molino (sepuede obstruirla tolva oprolongar
excesivamente el proceso de pulverizacin): tiene
efecto sobre la duracin del
proceso y tambin sobre la
cantidad de producto que se puede aadir para
pulverizarlo, cuando esta cantidad se excede aparece roce y desgaste y
disminuyelaeficaciaperolasformassuelensermsesfricas.
Limitaciones
: se alcanzan
altas temperaturas (ojo frmacostermolbiles) y fcil
obstruccin
deltamiz.
Ventajas
:facilidadde
mantenimiento
,
limpieza
e
instalacin
.
3.2.Molinodecuchillas
El molino de cuchillas es igual al de martillos, lo nico quela cmaraen vez de
tener martillos que golpean el slido, tiene
cuchillas
que cortan. Generalmente la
velocidadde rotacin esmenor(eldemartilloserade10000rpmyesteesde
200900
rpm
).
Hay una seriedefactoresque influyen de forma decisivaenlaeficacia:
distancia
60

de las cuchillas y adecuado

mantenimiento
de los filos (deben estarafiladas). Este
tipo de molino tiene un sistema de pulverizacin grosera o intermedia (mxima
reduccindetamaoes
100micras
).
3.3.Molinoderodillos
Son
dosrodilloslisos quegiranensentidoinversodetalmaneraqueelslido
pulverulento cae entre losdosrodillosyconformevagirandoelslidova disminuyendo
su tamao de partcula. La fragmentacin se produce por
compresin
(no es por
impacto ni porcorte como en losanteriores) y generalmentedalugar a un
tamaode
partculaintermedia
.
Factores de los que depende la eficacia del proceso: fundamentalmente la
distancia
que hayentrelosrodillos(siesgrandeeltamaodepartculasermayory
sies menorel tamaode partculasermenor).Unadelasventajasfundamentaleses
que esta tcnica da lugar a un tamao departculamuy uniforme
. Prcticamenteel
100%delamuestratieneelmismostamaodepartcula.
3.4.Molinodebolas
No tiene un sistema de giro o movimiento sino que lo que se mueve de alguna
formaestodo el sistema (esunsistemacilndricorotatorioconbolasensuinterior
quegolpeanalslido).Enesteequipodepulverizacintenemoslacombinacindetres
mecanismosdiferentes: por
impacto
(porlasbolas),
roceydesgaste
.Estesistemase
denominasistemadepulverizacinfinoporqueescapazdeobtenerpartculasdehasta
10micrasdetamaoyseutilizapara
materialesdurosoabrasivos(sisonblandosno
soportanlapresinqueseproduceporgolpe).
Factores que condicionan la eficacia del proceso de pulverizacin mediante el
molino de bolas: el primer factor es la
velocidadde rotacin (el nmero de impactos
aumenta cuanto ms rpido gira), el tamao de las bolas (a mayor tamao mayor
fuerza de impacto. Si el tamao esgrande, la pulverizacinesporimpacto, sisonde
menor tamao, la pulverizacin es por roce o desgaste). La
carga de bolas es
aproximadamente la mitad del volumen del cilindro (punto de mximaeficacia).De la
misma manera no es bueno llenar todo el molino con el slido pulverulento sino que
hayque
llenarlo1/3delvolumendelacmara
.
Ventajas
. se pueden utilizar
muchos materiales y permite la
pulverizacin va
hmeda
.
Desventajas
: es un proceso querequiere ms
tiempo
quelosanteriores,tambin
requiere mayor
energa
(consumo energtico) porque eltiempoesmselevadoylas
operacionesde
limpieza
suelensermscomplicadas
61

3.5.Micronizadores
Enlos micronizadores se utiliza laenerga deunfluido(
corrientedeaireogasa
presin
) para reducir el tamao de partcula. El gas a presin
arrastra el material
(efecto Venturi), que entra en la cmara y con las distintas corrientes provoca
turbulencias y
choques a alta velocidad
, producindose la fragmentacin. El
mecanismo es por
impacto
. El producto micronizado es similar al que obtenemos
mediantelatcnicaultrafina(
tamao
departcula
muypequeo
).
Esta tcnica no puede ser utilizada de forma general (tiene una serie de
requisitos): el
material inicial
debe ser de untamao
inferior a 50 micras
(50micras
eseltamaomximoparaempezarlamicronizacindelpolvo).Eltamaode
partcula
final
est entre
0.5 y 20 micras y como principal ventaja est en que como
no
se
produce un aumento de temperatura
importante permite pulverizar los frmacos
termolbiles.
No
obstantenoestilpara
materialesfibrososoplsticos
.

4.Criteriosdeseleccindelequipodepulverizacin
Saber qu
propiedades
tiene la sustancia a pulverizar, en cuanto a dureza,
elasticidad,friabilidad,porcentajedehumedad,etc.
La
estructura
dela naturaleza del principio activoysensibilidadalcalor(sise
degradaono).
El
tamao
delas partculasqueyopretendo obtenerytambineltamao delas
partculas de lasque partimos(enla micronizacin el tamaodepartculainicial
nopuedesermayorde50micras)
La
forma
delaspartculas:esfricas,aciculares,etc
La
cantidad
sometida a tratamiento (noes lomismo pulverizar una formulacin
magistralquevariastoneladasdeprincipioactivo)

62

Tipode
molino

Mecanismode
pulverizacin

Lmite
inferiorde
tamaode
partcula
(m)

Materiales
adecuados

No
adecuados

Fibrosos
Adhesivos
Bajopunto
defusin

Martillos

Impacto+roce

40

Quebradizos
Noabrasivos
Pocoabrasivos

Cuchillos

Corte

100

Fibrosos

Duros
Friables
Abrasivos

Rodillos

Compresin

75

Blandos

Abrasivos
Fibrosos
Fibrosos
Blandos
Fibrosos
Adhesivos

Bolas

Impacto+roce

10

Moderadamente
duros
Abrasivos

Micronizadores

Impacto+roce

0.5

Moderadamente
duros
Friables

63

TEMA8:OperacionesconslidospulverulentosII.
Separacinymezclado
1.Separacindeslidos:objetivo
Fundamentalmenteserealizantres tipos deactividades(operaciones)conslidos
pulverulentos: pulverizacin, separacin en funcin del tamao de partcula y
mezclado.
El objetivoes
mejorarlabiodisponibilidadconunamejoradelascondicionesde
absorcin, etc. De tal manera que mediante la eliminacin de partculas que no
interesan, podemos
mejorar el flujo (elegimos las partculas que fluyen mejor).
Adems si podemos
discriminar el tamao de partcula de una misma mezcla,
podremoselegiraquellostamaosquellevenaunaabsorcinmximaeficaz.
Ejemplo: vapulmonar.Cuandoel principioactivoesrelativamentegrande(mayor
de 5 micras) se aprecia que se retiene en la zona superior del rbol respiratorio.
Mientras que tamaos de partculapequeos(menosdeunamicra)seexpulsanconel
aireespirado(nointeresa).Portantoeltamaodepartculadebeestarentre1y5.

2.Mtodosdeseparacin
2.1.Tamizacin
El objetivo de la
tamizacin
es la
separacin de distintas fracciones de una
mezclapulverulenta(ogranulado)
enfuncindeltamao
(departcula).
TIPOS
detamices:
Convencionales
(usados en prcticas): son unas mallas de
hilo de bronce
,
acero
o
nylon
detalmaneraquetienensiempreunaaberturay
anchurademalla
definidas
, siendoel lmite inferior 38 micras (hemos utilizado de 100, 300,600y
900) y se suelen
colocar de forma apilada (escala de tamices o fijacin en
cascada).
Especiales
: se obtienen porfotograbado ypresentanunconjuntode
orificiosde
distintos dimetro de tal forma que es posible discriminar distintos tamaos de
partcula.Ellmiteinferioresde
20micras
.
Tamiz
rotatorio
, tenemos 3 partes diferenciadas y en cada unahaydiferentes
tamaosdepartcula.
Tamiz
vibratorio
Obtenemos2fraccionesdespusdeltamizado:
64

laque
noatraviesa
eltamiz,llamada
rechazo
ogrueso
la que
atraviesa
la malla (tamao menor que la abertura de la malla) se
denomina
cernido
ofino).
Lo ideal es que que siempre tengamos 2 fracciones granulomtricas. Es mucho
ms fcil separar tamaos de partculas de 100 y 900 que si los tamaos son muy
prximos. El 100% de eficacia se obtiene cuando tenemos 2 fracciones cuyas
distribucionesdetamaosnosesuperponen.
La
EFICACIA del tamiz es funcindeuna relacin entrela cantidaddeproducto
inicial y final
. Por tanto la eficiencia de un tamiz (E
) se define como la relacin o
t
cocienteexistenteentre elporcentaje deproductoque
experimentalmentehapasadoa
travs de l y el porcentaje de producto que tericamente es capaz de atravesarlo
(cuantomscercanoa1mejor).
FactoresquecausanERRORES
enlatamizacin:
Sobrecarga
detamices:seobstruyenlosporosdeltamiz
Tamao
excesivamente
pequeo
delproductoatamizar
Lapresencia de fuerzas electrostticasque provocanadhesindelaspartculas
entres.Dificultanelprocesodeseparacinportamizacin.
Existenciade
humedad
queprovocalaaglomeracindelaspartculas
Caractersticas propias de la adherencia de algunas sustancias (se adhieren a
lasparedesdeltamiz)
Existencia de una
alta concentracin de partculas con tamao casi idnticoal
deaberturadeltamiz
(seatascaenelporo).
Existendostiposde
TCNICAS
:
Tcnica para unsolo tamiz
:adicionarcantidad conocida de producto.Agotarlo
en un tiempo determinado. Determinar el cernido (cantidad de producto que
atraviesaeltamiz)yrechazo(cantidadquequedaretenida).
Tcnica para n tamices
: orden decreciente de abertura de malla (montaje en
cascada. Obtencin de n+1 fracciones granulomtricas. Resultado: distribucin
incrementalen peso de las partculasque constituyen elslido. Acada fraccin
se asigna como dimetro equivalente la media aritmtica de las aberturas que
demalladelostamicesentrelosquequedaretenido.
Promocindel
pasodepartculas
atravsdeltamiz
Tamizacin
manual
: es el mtodo ms sencillo y simple, consiste en un
movimientodevaivnyrotacin.
Tamizacinpor
vibracin
: es una plataformavibratoriasobrelacualsecolocael
tamizypodemoscontrolarlafrecuenciayamplituddelavibracin.
65

Tamizacin por
ultrasonidos
: se utiliza para pequeas cantidades de principio
activocontamaospequeos.
Tamizacin por
corriente de aire
: corriente de aire a presin asociado a brazo
mecnicogiratorio:doblefuerza,presinsuccin.
Tamizacin
hmeda
:setamizaunasuspensin(noesunslidopulverulento)de
partculas.Seutiliza
sielproductotiendeaformaraglomerados
.
Aspectoscrticos
delprocesodetamizacin
Calibrado
de tamices: se descalibran con el uso. Se calibran mediante
microscopa (slamente si la abertura de malla es superior a25 micras). Cada
2030 anlisis, se tamiza conproductosdereferencia(delos cualesse conoce
perfectamenteeltamaodepartcula)
Carga de material y tiempo de tamizacin: la carga pequeallevaaerrores de
pesajeelevados.Laexcesivacargaaumentaeltiempodetamizacin
Formadelapartcula
:esfricaoirregular.
Propiedades
del material:
cohesividad
: aglomerados, adhesin a hilos deltamiz
(se resuelve aadiendo slice coloidal o tamizacin hmeda).
Cargas
electrostticas
:adhesinahilosdeltamiz.
2.2.Sedimentacin
El fundamentoestenquelavelocidaddesedimentacindependedeltamao
yespredecibleporlaecuacindeStokes:
d2 g(ps p1 )

V =

18

v:velocidaddesedimentacin
d:dimetro
(psp1):densidaddelaspartculasydelfluido
nu:viscosidaddelfluido
Mtodos
Cmara de sedimentacin continua
: consta de una entrada superior de la
suspensindeslido.Dentrodelacmaraactandostiposdefuerza:laprimera
esla propiafuerza delmovimiento delfluido y la segundaeslagravedad,detal
manera que amayor tamaode partcula, antes caer.Amayortamao,mayor
verticalidad (antes cae). Esto ocurre siempre en cmaras de sedimentacin
continuas.
Sedimentacin
centrfuga
(multicmaras centrfugas): en funcindel tamao de
partcula se pueden discriminar fracciones granulomtricas diferentes. El lmite
inferior de tamao que permite separar la sedimentacin por
gravedad
son
2
micras
.Lasedimentacin
centrfuga
permitehasta
0.5micras
.
66

Separadoresciclnicos
: tambin tiene unacentrfuga.Consisteenlaseparacin
departculassuspendidasenunacorrientedeaire.
2.3.Elutriacin
Puede considerarse como
variante de la sedimentacin
. Consiste en la
introduccin de lamuestra a separar en un aparato dondehayuna
corrientede fluido
,
en el que se encuentran las partculas, y que va
en sentido contrario al flujo de
sedimentacin (nicamente sedimentarn aquellas partculas cuya velocidad sea
mayorqueladelmovimientodelfluido).
El aguaseutilizacomoprincipalfluido.Elproblemavienecuandotenemos
slidos
hidrosolubles
,enestoscasossesustituyeel
aguaporcorrientesdeaire
.
Ellmiteinferiordeseparacinesde
10micras
.Paraseparacindemenortamao
seutilizanelutriadorescentrfugos(menorde1micra).

3.Criteriosdeseleccindelprocedimientodeseparacin
Enfuncindel:1)Tamaodepartcula,2)Solubilidaddelslido

Tcnica

Intervalodetamaode
partcula
(m)

Fluidoutilizado

Tamizacin

510000

Aire

Sedimentacinpor
gravedad
centrfuga
ciclones

210000
20.1
125

Agua
Aguaoaire
Aire

Elutriacin

por
gravedad
centrfuga

10200
200.2

Aireoagua
Aireoagua

La diferencia fundamental entre la sedimentacin por gravedad y centrfuga est

eneltamaodepartcula(gravedad:210000ycentrfuga20.1).
*Nota: no usar nunca suspensiones acuosas para la separacin de principios
activoshidrosolubles.

4.Mezcladosdeslidos:tiposdemezclas
Una cosa es separar y otramezclar. El
mezclado
es fundamentalparaconseguir
una
concentracin eficaz (se ve ms adelante). La operacin de mezclado consiste
67

en hacer lo ms homognea posible la asociacin de distintos componentes slidos

pastosos,lquidosogaseosos.
El mezclado es muy importante en relacin a la
uniformidad de contenido
del
principio activo en lamezcla (que haya la mismaproporcin en todos lospuntosde la
muestra).Tambinesimportante aniveldela
biodisponibilidadfinal:dependiendode
cmo sea el mezclado, la biodisponibilidad de los compuestos cambia de forma
sustancial. Ejemplo: la digoxina e hidrocortisona en comprimidos tienen la
biodisponibilidadenfuncindelmtododemezcladoutilizado.
Existen varios
TIPOS de mezclas
: la mezcla
ordenada
siemprese produce con
componentes cohesivos
, por ejemplo productos micronizados. La mezcla aleatoriase
produce con componentes que son poco cohesivos. Las sustancias que son poco
cohesivas tienen flujo libre (mucho flujo) mientras que las que son ms cohesivas
fluyen menos. El
problema de la mezcla ordenada es la
rotura de aglomerados (los
componentes cohesivos se aglomeran entre s yesmuydifcil romperlos). Enel caso
de la mezcla
aleatoria
el
problema
principal es lo que se denomina
segregacin
, la
segregacin implica siempre una separacin deuna partedela mezcladel total de la
mezcla,esunfenmenoquesiempresedebeevitar.

5.Mecanismosdemezclado
Tenemosfundamentalmente2mecanismosbsicosdemezclado:porunaparteel
mecanismoconvectivoyporotrapartemecanismodifusivo.
El mecanismo
convectivo
implica la transferencia o movimiento de grupos de
partculas de un componente aregiones ocupadasporel otro. Un
grupode partculas
sedesplazaenbloque
.
Enel mecanismo
difusivo
,la transferenciase produce por
partculasindividuales
deuncomponentearegionesocupadasporotro.Nohaydesplazamientoenbloque.

6.Mecanismosdesegregacin
En materiales poco cohesivos existe una tendencia a la segregacin. La
segregacin puedeproducirse por
gravedad
: siexistendiferenciasgrandesdetamao
o
densidad
deloscomponentes.
En mezclas ordenadas (
cohesivos
), el mecanismo de segregacin es por
desplazamiento
delas partculasadsorbidasal aadiralamezclaotroscomponentes
con mayor afinidad por un portador. Este portador secuestra las partculas. El

68

secuestrantesustituyealaspartculasdelamuestr
a
.

7.ndicesdemezclado
Paracuantificarsi elmezcladoes
buenoomalo
utilizamosunparmetroquenos
indica el grado de homogeneidad que se denomina
ndice de mezclado
. Se toman
muestras en distintos puntos de una mezcla y
anlisis
de la proporcin de un
componenteencadaunadeellas.
El valor de la
desviacin estndar entre muestras para la proporcin de ese
componente mide la
homogeneidad
de la mezcla. Cuanto
menor
es, mejor ser la
mezcla(
mayorhomogeneidaddelamezcla
).
Los nombres de los que describieron los ndices de mezclado fueron Poole,
Lacey, Ashton y Valentin. Suvalor
aumenta a medidaque lamuestrase homogeniza
hastaun
valorde
1
(mezclaperfectaocompleta).
Es importante que la toma de muestra se realice de forma correcta: debemos
tomar un
nmero
de muestras suficientemente
elevado
y que sea
representativo
. El
nmero mnimo de muestras que se deben tomar es 10
. El tamao de la muestra
tambin es importante, el tamao debe estar en relacin con el fin de la mezcla
(tamaode muestra fijadoen funcin delfindelamezcla).Enmezclaspococohesivas
latomademuestranodebeinducirlasegregacin.

8.Equiposdemezclado
Losmezcladores se clasificanenfuncindeldispositivoquegeneraelmovimiento
delaspartculas.
Mezcladores
mviles
:loque
rota
esel
recipiente
enteroquecontienelamezcla.
Mezcladores
estticos
que se dividen en dos: losquetienen un dispositivode
agitacin interna y los que no
tienen un dispositivo deagitacininterna.Eneste
casoel recipienteno se mueve pero siquehay unconjuntode elementosensu
interiorqueprovocanelmovimiento
yconsecuentementeelmezclado.
Mezcladores
estticos sin movimiento
: elmezcladoseproduceporprogresin
delmaterialensuinteriorperosinqueexistaundispositivodeagitacin
.
Enfuncindecmotrabajenseclasificanen:losquetrabajandeforma
continua
o
losquetrabajan
porlotes
.
En el mezclador mvil
lo que se mueve es todo el sistema, gira sobre su eje
horizontal. En funcin dela forma del mezclador mviltenemos: losqueson en forma
deV,los cbicos, los cilndricosylosdedoblecono.Tienenaccindemezcladosuave
69

y de tipo
difusivo
. Es muy importante ver qu condiciona la eficacia de este tipo de
aparato. La
eficacia
de mezclado depende sobre todo de lacargadel material y dela
velocidad de rotacin
. La mxima eficacia se da cuando sellena1/3 del volumendel
recipiente yaunavelocidadderotacinqueestentre
30y100rpm
. Hayqueteneren
cuenta que la velocidad ser menor cuanto mayor sea el tamao del mezclador.
Aquellos mezcladores que cargan mucha cantidad tendrn que ser sometidos a una
velocidadinferior.
Losmezcladores en
V sonmuy verstilesysepuedenusara
pequeaymediana
escala
. Los mezcladores
trbula
provoca un conjunto de turbulencias dentro del
sistema quedalugar a unmezclado a
bastantevelocidad
.Elmezclado de
doble cono
seutilizaparamezclados
industriales
.
La ventaja de los mezcladores mviles es la facilidad de operaciones de carga
,
descarga,limpiezaymantenimiento
La desventaja de los mezcladores mviles es que haypeligrode
segregacin
en
materialespococohesivos
.
El mezclador estticoconagitacin interna
.Losquetienenagitacininternase
dividenen2:mezcladordecintasymezcladororbitaldetornillointerno.
En el mezclador de
cintas
lo que tenemos es un dispositivo de agitacin que
consiste en
dos cintas helicoidales que giran sobre el mismo eje pero en sentido
contrario de tal manera queseproduceun movimiento de la mezcla quedalugaraun
mezclado tipo
convectivo
(quenodifusivo. Movil: difusivoEsttico: convectivo).Como
estn sometidos a elevadas presiones no se recomiendaparamateriales friables (son
materiales blandos que se erosionan fcilmente. Se desgastan fcilmente). La
desventaja de este sistema es que existen lo que se denominan zonas muertas, son
zonasenlasquenoactaelmezclado.
El mezclador
orbital de tornillo produce movimiento gracias a un
recipiente
troncocnicocon brazoarticuladounidoauntornilloyelmovimientovapor
rotacin
del
brazo.Esunacombinacinequilibradade
mezcladifusivayconectiva
.
Los mezcladores de
doble Z y planetarios (tambin son mezcladores estticos
conagitacininterna) se utilizanfundamentalmenteparael
premezclado
demateriales,
es decir, cuando vamos a someter el producto a
granulacin por va hmeda
. La
ventajade estetipo de mezclador es quelas zonasmuertas
son
mnimas(aumentala
eficaciademezclado).
El
mezclador esttico sin movimiento produce movimiento porque existe una
70

serie de conducciones que llevan tabiques incompletos en su interior y el paso de

material a su travs provoca subdivisin y recombinacin. Este mtodo es adecuado
para
materialesdesegregacinfcil
yelmecanismoes
convectivo
.
Criteriosdeseleccin
deequiposdemezclado:
Siempre que en lamezcla exista uncomponentedemuy
pequea cantidad(en
porcentaje, inferior a 0.51%) son componentes que segregan fcilmente y
usaramosun
equipoquenotengatendenciaaprovocarsegregacin
.
Si pese a todo no podemos evitar el problema de
segregacin
se tiende a
mezclar
el conjunto de la mezcla
endos etapas
: primero mezclamos unaparte
del totalyluegomezclo laspartes restantes.Enlaprimeramezclatenemosuna
parte decomponentemezcladoconlaotraparteyenlasiguienteetapatenemos
laparterestanteconlanuevaparteamezclar.
Aveces esteproblema no se resuelvecon laeleccindelequiposimplementey
debe recurrirse a la
pulverizacin
o
granulacin
para que las mezclas sean
estables.

71

TEMA9:Microencapsulacin
Es una tecnologa muy innovadora. Aunque vayamos a ver la aplicacin de la
microencapsulacin en el mbito farmacutico, hoy en da tambin interesa mucho
tanto en agricultura como en cosmtica. La industriacosmticaincluyeen lascremas
liposomas que liberan vitamina C. Aunque esta disciplina de la microencapsulacin
puede resultarnueva,fueaplicadaporprimeravezenlosaos50.Unodelosprimeros
frmacosquesemicroencapsulfueelAAS.
Recordatorio: Formas farmacuticas: las hay de dos tipos, convencionales
(cpsulas, comprimidos, jarabes, etc)ynuevas formas farmacuticas(micropartculas,
nanopartculasyliposomas).

1.Definicin
La
microencapsulacin
se define como el proceso de
recubrimiento del
principio activo con materiales de distinta naturaleza para dar lugar a partculas de
tamaomicromtrico.
Hay una segunda definicin (le gusta ms a Elisa): es la
tecnologa para
encapsular principios activos lquidos, slidos o gaseosos dentro deun ncleo
adecuado
que
protege al frmaco
, en algunos casos, permite
controlar su
liberacin
. Esta definicinenglobael objetivo de la microencapsulacin: laproteccin
del principio activo y en algunos casos controlar la liberacin (slo en algunos casos
porque depende del tipo de material empleado para elrecubrimiento. Si utilizamos un
material de recubrimiento que se degrade en 3 meses, se conseguira un efecto de
liberacinsostenida).
Tipos de micropartculas (es el trmino general) que podemos encontrarnos,
segnsumorfologayestructurainterna:
Microcpsulas
:
estnformadas poruna
cubiertaexternaquerodeaaunncleo
lquidooslido,esunsistemareservorio
Microesfera
: cuya estructura es una
matriz polimrica
enla cualestincluidoel
principioactivo,sonsistemasmatriciales.
Tienenen
comn
queel
tamao
de partculaes
micromtrico
.Ysedistinguenen
sumorfologayestructurainterna.
Lasprincipales diferenciasentreellasson:lasmicroesferasestncompuestaspor
unsistemamatricial donde el principio activoest incluido en lamatriz,adiferenciade
las microcpsulas que hay un material derecubrimientoque engloba alncleodonde

72

estelprincipioactivo.
El principio activo se puede encontrar tanto en las microesferas como en las
microcpsulas pero, adems de poder encontrarse
dentro
de la micropartcula,
tambin se puede encontrar
adsorbido
en la superficie de la microcpsula. Esto
determina la liberacin:
si no est adsorbido en la superficie la liberacin ser
prolongada
.

2.Aplicacionesenfarmacia
Ventajas que nos ofrece lamicroencapsulacin:tanto a niveltecnolgicocomo a
niveldeconfort.
Tecnolgicas
:
Permite
estabilizar
frmacos inestables frente a agentes externos (como por
ejemplolasvitaminas,queseoxidanmuyfcilmente).
Transformacin de lquidos enformasslidas
: mejoralmacenajeymanipulacin
quelquidos.Esteeselcasodelosaceitesesenciales.
Incorporacin de principios activos incompatibles en la misma forma
farmacutica
. Si tenemos principios activos con distintas solubilidades y
queremos disolver uno con el principio activo en elinterioryotro en elexterior
(adsorbido).
Biofarmacuticasyteraputicas
:
Enmascarar
oloresysabores
Reduccindelefectoirritante
sobrelamucosagstrica
Control de la liberacin del principio activo (sostenida, pulsos, dependiente de
pH, etc. Es la aplicacin ms frecuente de la microencapsulacin. En un
principio no vamos a utilizar la microencapsulacin para enmascarar un olor,
pero si queremos que un principio activo sea de liberacin retardada s que
recurrimos).
Las micropartculas pueden constituir por s mismas una forma farmacutica o
bien seracondicionadasenunaformafarmacuticasecundaria.Estodependedelava
deadministracin.
Principioactivo

Objetivo

Presentacin

Paracetamol

Enmascaramientosabor

Comprimido

AAS

Enmascararsabor,
disminuirirritacin

Comprimidoocpsula
73

gstrica,liberacin
sostenida
Bromocriptina

Liberacinsostenida

Suspensininyectable

Leuprorelina

Liberacinsostenida

Suspensininyectable

Dinitratodeisosorbida

Liberacinsostenida

Cpsula

No se pueden administrar por va intravenosa por el tamao que tienen.

nicamente aquellas inferioresa5micraspodran inyectarsepor va intravenosa pero
habra que controlar si las partculasseagregan (si se agreganformanun grumoque
terminarentrombo).

3.Materialesderecubrimiento
Hasta hace 10 aos no se dispona de los polmeros adecuados para poder
administrarporvaparenteral.Podemosutilizar(losmsrepresentativos):
Grasas
: cera de carnauba,
alcohol estearlico
y
cido esterico
. Las lipasas
gstricassonlasresponsablesdelaliberacin.
Protenas
:
gelatina
(primera protena que se utiliz para el material de
recubrimiento)y
albmina
.
Polmeros
(son los quemsseutilizan): son de trestipos,
naturales
(
alginato
,
dextrano
, goma arbiga, quitosano),
semisintticos
(derivados
celulsicos
) y
sintticos
(derivados
acrlicos
presentan solubilidad en funcin del pH, y los
polisteres son biodegradablesynosepodrnutilizarporvaparenteralelque
ms se utiliza es el
cido polilcticogliclico
, tambinconocido como PLGA.
Se est utilizando contra el tratamiento de infarto de miocardio, tambin para
tratamientodecncerycomoantipsictico)

4.Mtodosdemicroencapsulacin
Estn patentados muchsimos mtodos de microencapsulacin. Conforme van
apareciendo nuevos polmeros y nuevos principios activos van apareciendo nuevos
mtodos de microencapsulacin. En 1950 se encapsul el AAS y desde entonces los
mtodos han ido avanzando. Estudiamoslos quems se utilizananivelindustrial, los
dos primeros son los ms utilizados (coacervacin y extraccinevaporacin
disolvente):
4.1.Coacervacin(separacindefases)
74

Est basada en la induccin de la

desolvatacin parcial del polmero que, a
continuacin, se
deposita
en forma de gotculas de coacervado alrededor del
medicamento que se va a encapsular. Est basada en la desolvatacin parcial del
polmero (hay muchas formas: cambio de pH, cambio de temperatura). Una vez que
tenemos solvatos y el polmero se desolvate, se deposita alrededor y en forma de
gotculaselprincipioactivoyseformarlamicropartcula.
Si loestudiamos en msdetalle:tenemosnuestroprincipioactivodispersoen una
solucin en la que se ha dispersado el polmero. Se induce la coacervacin y el
polmero que tenemos disuelto forma unas gotculas. stas se depositan sobre el
principio activo que tenamos disperso, a continuacin esas gotas se van a
fusionar/fundir alrededor del principio activoyseformaruna capa recubierta durapor
enfriamientoyadicindeagentesreticulantes.
Dentro de la coacervacin existen distintos
mtodos
en funcin de la naturaleza
de la fase en la que tengamos disuelto nuestro polmero: en fase acuosa o en fase
orgnica.
La coacervacin en
fase acuosa se utiliza cuando queramos encapsular
principios activos insolubles en agua
. Utilizaremos polmeros que sean
solubles
en
agua. En funcin de si utilizamos uno o ms polmeros, se distinguen a su vez dos
coacervaciones:lasimple(sies1)ocompleja(sihayms).
La coacervacin en
fase orgnica se utiliza con
principios activos solubles en
agua e insolubles en disolventes orgnicos. Se utilizarn
polmeros solubles en
disolventesorgnicos
.
4.1.1.Coacervacinsimple
Tenemos un solo polmero que es soluble en agua. Por ejemplo,la gelatina o el
quitosano. Se inducela coacervacin con laadicin de unnosolventemiscible con el
agua (como etanoloacetona)oadicionando sales (comoel sulfato sdicoyel sulfato
amnico). Tenemos nuestro principioactivodisueltoenagua dispersoen una solucin
acuosade gelatina.Acontinuacin se produce lacoacervacinpor adicindeetanoly
forma (la gelatina) unas gotasdegelatinaalrededor delprincipio activo. Se reduce un
pocola temperatura,lavaremosyfiltraremos para eliminar losrestos de etanolque no
noshacenfalta.Porltimo,seendurecelacpsulaadicionandounaldehido.
4.1.2.Coacervacincompleja
Tenemosdos polmeros. Para inducir lacoacervacinnecesitaremos2polmeros
que presentan carga opuesta y de esta forma se van a atraer por las cargas
75

electroestticas. Se suele utilizar un policatin/protena (gelatina o albmina) y un

polianin(comolagomaarbigayelalginato).
Ocurredemaneraespontneacuandoenunmedioacuososemezclandosoms
polmeros que presentan carga opuesta, como consecuencia de la atraccin
electrosttica quesufren.Lainduccindelacoacervacinseproduce poruncambioen
el pH, por tanto, es muyimportante tenercontrolado elpH en todo momento (lacarga
delaprotenapuedevariar),quelarelacinpolicatin/polianinseaadecuada.
Suponemos coacervacinen
fase acuosaycompleja:tenemosunadisolucinde
(goma) acacia y por otroladonuestro principioactivo. Losmezclamosyseformauna
suspensin. Mezclamos la suspensin con una disolucin de gelatina y ajustamos el
pH a 3.8 y se produce una reaccin electrosttica junto con la formacin del
coacervado. Se enfra un poco para que sefusionen lasgotasyaadimos un agente
reticulante.
Coacervacin en
fase orgnica
: principio activo (paracetamol). se utilizan
disolventes orgnicos como cloruro de metileno, acetato d etilo, ciclohexano. La
induccinde lacoacervacin se producepor uncambio de temperatura,adicindeun
nosolventedelpolmeroyadicindeunpolmeroincompatible.
Trabajamos con un polmero llamado etilcelulosa en ciclohexano (es soluble en
ciclohexano a temperaturas superiores a la ambiente). Al polmero disuelto en
ciclohexano a 80 se le aade el principio activo que es el paracetamol. La
coacervacin se induce por un enfriamiento gradualde latemperatura (de 80 a 20)el
polmero ya no es soluble y se forma el coacervado alrededor de las partculas del
principioactivo.
Ventajas
: coacervacin en fase acuosa (
condiciones suaves de elaboracin,
utilizacin de
aguacomodisolvente
, utilizacinde
polmerosnotxicos
).Coacervacin
enfaseorgnica:estilparafrmacossolublesenagua.
Inconvenientes
: se vanaformarmicrocpsulas aglomeradas,presentaproblemas
de escalado industrial (a pequea escala funciona pero a nivel industrial no tira) y
puedehabertoxicidadporpartedelosdisolventesorgnicos.
4.2.Extraccinevaporacindisolvente
Se produce en el seno de una emulsin. El material de recubrimiento que
utilizamos est disueltoen lafase interna. Elprincipio activo estar disueltoo disperso
en la fase interna y el tensioactivo estar siempre en la fase externa. Las
micropartculas las obtendremos evaporandola faseinterna de laemulsin. Por tanto,
tendremosdosetapas:unaquedalugarala
emulsin
(emulsificacin)yotraenlaque
76

habrque
evaporarlafaseinterna
(evaporacin).
Si evaporamos la fase interna, el polmero precipita en forma de gota (tamao
superioraldelprincipioactivo).
A continuacin vemos qu tipo de disolventes podemos usar. En este caso
usamos una
emulsin no acuosa
(
O/O
): lafaseinternaesla orgnica ylaexternaes
oleosa. En una primera etapa preparamos la emulsin (junto con la fase interna se
aade el polmero y elprincipio activo a encapsular)yjunto con lafaseexternaoleosa
(aceite) se aade un tensioactivo (lecitina). Se forma laemulsinO/O y se evapora el
disolvente y por ltimo, con objetivoderecuperar lasmicropartculas,selava,sefiltray
seliofiliza.Estovaldraparaprincipiosactivos
lipfilos
.
En un segundo caso tenemos una emulsin de tipo
O/A
. En la fase interna
tenemos el disolvente orgnico (con el polmero y el principio activo) y en la fase
externa, que es acuosa, tendremos agua y el tensioactivo (alcohol polivinlico).
Preparamos laemulsin(primera etapa)yevaporamosel disolvente y se formarn las
micropartculas.Estovaleparaprincipiosactivos
lipfilos
.
Si tenemosque encapsularun principio activohidrosoluble,nopodremoscambiar
simplemente la emulsin a A/O porque tendramos problemas para evaporar elagua.
Loque se hace esunatripleemulsin(
A/O/A
):faseinternaacuosa,dispersadentrode
unaoleosa,ylasdosanterioresdispersasenunasegundafaseacuosa.Deestaforma,
podremos encapsular principios activos
hidroflicos
. En primer lugar disolvemos el
principioactivoenaguaylamezclamosconeldisolventeorgnico(formaunaemulsin
agua/aceite). Se aade la segunda fase de agua y el tensioactivo y se formara la
emulsinA/O/A.Seusansobretodoparaencapsularprotenas.
Ventajas einconvenientes
delmtododeevaporacinextraccin del disolvente
(en general): en funcin del tipo de emulsin que preparemos, podremos encapsular
principio activo de cualquier solubilidad. Si preparamosuna
O/Apodremos encapsular
frmacos muy
lipoflicos
o solubles en disolventes apolares. si usamos una
O/O
podremos encapsular frmacos
moderadamente lipoflicos
o solubles en disolvente
poco polares. Con la triple emulsin
A/O/A
podremos encapsular frmacos
hidrosolubles
(pptidosyprotenas).
El principal inconveniente es que en todos ellos se usan disolventes orgnicos:
son txicos, aunque los evaporemos hay que comprobar muy bien que no queda
ningnresiduo.
4.3.Polimerizacininterfacial
Tambin se produce en el seno de una emulsin pero es un poco distinto al
77

mtodo anterior. En este caso se utilizan

monmeros
en vez de polmeros: uno
soluble en la fase acuosa y el otro en la fase orgnica. De esta forma, cuando
preparemos la emulsin. Ambos monmeros migran a la interfaz agua/aceite donde
reaccionan en el momento de la microencapsulacin. nicamente se utilizan
monmeros
acrlicos
(estndentrodelossintticos).
4.4.Gelificacininica
La cubierta de las partculas tiene lugar por una reaccin de gelificacin inica
entre un
polisacrido
(alginatosdico) y un
in de cargaopuesta
(saldecalcio). La
solucin de alginato sdico entra en contacto con el cloruro clcico y se forma la
microcpsula.Seutilizanparaencapsularclulasmadre.
Ventajas
: la microencapsulacin siempre es en condiciones suaves. No hay
solucionesorgnicasynousamoscalor.
Inconveniente
: el tamao de las micropartculas es de milmetros, generalmente
seobtienenpartculasporosasylaliberacindelprincipioactivovaaserrpida.
4.5.Atomizacinyatomizacincongelacin
La
pulverizacin
del material recubierto disuelto o fundido contiene el principio
activoenuna cmaradeevaporacinoenfriamiento.Lacmaradeevaporacintiene
unaparte superior por laqueinyectamoslasolucin.Alaveztieneunaentradadeaire
caliente quehaceque lasolucin salgaen forma de aerosol. Estas gotas irnpor una
cmaradesecadoydalugaralasmicropartculas
Ventajas
: es muy verstil (en cuanto a principios activos como a polmeros),
podemos encapsular principios activos termolbiles e higroscpicos (el tiempo de
contacto delprincipio activo con el aire caliente es muy bajo), tendremos bajosniveles
de disolventes residuales (baja toxicidad), fcilmente transferible a escala industrial,
condicionesaspticas.
Inconvenientes
: coste elevado de utillaje, bajo rendimiento deproduccin(50%),
porosidaddelaspartculas.
Seutilizaenlaindustriaalimentariaparaencapsular
colorantes
.
4.6.Recubrimientoenlechofluido
Requiere utillaje especfico. Se
suspenden
pequeas
partculas
de principio
activo en un lecho de
aire
, al mismo tiempo que se dispersa un agente de
recubrimiento
. La cubiertaseoriginaporevaporacin del agente.Lacorrientedeaire
hace que las partculas estn girandoconstantementeydesde arriba dejamoscaerel

78

materialderecubrimiento.
Ventajas
:podremosusar principioactivo independientemente desuspropiedades
fisicoqumicas,versatilidaddelmaterialderecubrimiento.
Inconvenientes
: irregularidad de las partculas recubiertas (no son esfricas), no
es suficiente un solo ciclo (requiere varios ciclos de recubrimiento para asegurar el
recubrimiento detodaslas micropartculaslo que setraduce en unmayorconsumode
materialderecubrimiento).

5.Caracterizacindemicropartculas
5.1.Caractersticasmorfolgicas,estructurainternaytamaodepartcula
En primer lugar hay que caracterizar la morfologa. Esto se hace utilizando
microscopa electrnica de barrido. Podemos observar si son esfricas o no
(dependiendodel mtodo, algunas partculas no eran esfricas)ysi lasuperficie dela
partculaesporosaono(sinoesporosalaliberacinesmslenta).
El tamao y la distribucin de tamaos de las partculas (condiciona la va de
administracin): se puede conocer por tamizacin, sedimentacin, tcnicas de
difraccin de lser (obtenemos una grfica con formadecampana de Gauss y nos da
el tamao medio de partcula y la distribucin de tamaos. Si la campana es muy
puntiagudaquieredecirqueladistribucindetamaosesbastantehomognea)
5.2.Rendimientodesuproduccin
Esunarelacinentreelpesodemicropartculasylacantidaddematerial
(principioactivomspolmero)quehemosutilizadoparaprepararlas:

Rendimientoproduccin(%) =

P esomicropartculas
100
P esomaterial

Estotieneimportanciadesdeelpuntodevistaeconmico:50microgramos=300
5.3.Eficaciadeencapsulacinycontenidoenprincipioactivo

Cantidaddepaencapsulado
P esoinicialdemicroesferas 100
E ficaciadeencapsulacin(%) = Cantidaddepaencapsulado
Cantidadtericadepa 100

C ontenidoP A(%) =

5.4.Estudiodeliberacindelamolculaactiva
La liberacin depende del principio activo que estemos microencapsulando, del
materialderecubrimientoydel tipodemicropartcula quehayamosobtenido(porosas,
79

consuperficienoporosa).
Cuanto ms rpido se degrada, ms rpida es la liberacin del principio activo.
Generalmente se obtienen grficas parecidas a las de perfusin IV (relaciona
porcentajeliberadofrentealtiempo).
5.5.Otros
Controldedisolventes
orgnicosresiduales.
Estudiodelas
interacciones
delprincipioactivoconelmaterialde
recubrimiento.Determinar
cmoselibera
elprincipioactivo.
Va
parenteral
:sernecesario
ensayosdeesterilidadyapirogenicidad
.
Sison
comprimidos
:
propiedadesdeflujoyresistenciaalacompresin
.

6.Criterios parala seleccin de los materiales de recubrimiento ydel

mtododemicroencapsulacin
Consideracionesparael
diseodelamicrocpsula
:
Para seleccionar el mejor material de recubrimiento hay que fijarse en la va de
administracin
.Siadministramoslaspartculasporvaoralhayqueusarunmaterialde
recubrimiento que no se degrade con la mucosa gstrica. La va de administracin
tambinnosvaa determinareltamaodepartcula(<100micrasporvasubcutneae
intramuscular.
Noexisteunmtodonico
paratodoslosprincipiosactivos.
El objetivo principal de la microencapsulacin es controlar de alguna manera el
comportamiento del principio activo. Hay un gran componente econmico (no es lo
primeroqueseusa).

80

TEMA10:Filtracin
1.Caracterizacinyobjetivosdelprocesodefiltracin
Lafiltracin consiste enunprocesode
separacin
yloquepretendemosseparar
son
partculas slidas de unfluido
.Con estopretendemos2cosas:
aislarmateriales
ensuspensinoen forma precipitada(quelgicamenteinteresaquedesaparezcande
la solucin) o bienobtener
lquidos quesean
transparentes(tienemsintersdesdeel
punto de vista de la tecnologa farmacutica). Tambin se usa como tcnica de
esterilizacin
paramaterialestermolbiles.
El medio poroso puede ser: filtro, lecho filtrante o medio filtrante. El residuo son
slidos que quedan retenidos, en conjunto, formanla torta (depsito queno es capaz
deatravesar el filtro) en lasuperficie defiltro.Ellquidoquesevaafiltrareselefluente
olquidoturbio,yellquidoquepasasedenominafiltrado.
Caractersticas
quedefinenunfiltrouotro:
Caudal
: se mide mediante la determinacin del
tiempo que tarda un
determinado volumen en atravesar el sistema de filtracin
. Hay filtros que
soportan un caudal mayor yotros que tienenmenorcaudal. Elcaudal
aumenta
al aumentar el nmero de poros y dimetro de los mismos. Sin embargo, el
caudal es
inversamente proporcional alespesordelfiltroyviscosidaddellquido
(a menor espesor, mayor caudal. Cuanto ms viscoso es el material, tendr
menorvelocidaddefiltradoyportantomenorcaudal).
Porosidad
: es la
relacin entre el volumen de los poros y el volumentotaldel
filtro
. No es lo mismotener dosporosydeun tamaodepartcula grande, que
200 poros de un tamao de partcula ms pequeo.
Depende del nmero de
porosydeldimetro
mediodelosporos.
Superficie de filtracin
: a mayor rea especfica de filtracin, mayor ser el
caudal.Hacereferenciaala
superficieespecfica
.
Lmite de separacin
: hace referencia a la
dimensin de las partculas ms
pequeasqueelfiltropuederetener
.
Caudal o velocidad de flujo: esel
volumen de lquido que se filtra por unidad
de tiempo (t). Si tenemos el flujo del lquido (J)yel rea delfiltro (A) podemos
determinar el caudal (Q),siendoQ=JA. Seobservaque amayorreadefiltroy
mayorflujo,mayorserelcaudal
.
Coadyuvantes de la filtracin
: son sustancias pulverulentas insolubles e
inertes que se incorporan al fluido que se va a filtrar. Ej:
talco, caoln, carbn
vegetal
.
81

2.Modalidadesdefiltracin
Dependiendodel
tamaodelproducto
aseparar,existen4modalidades:
Filtracin convencional o
clarificante
: retiene partculas relativamente grandes
(hasta
10micras
)ysirvepara
clarificarsoluciones
.
Microfiltracin
:separapartculas pequeas (entre
10y0.1 micras
).
Eliminalas
bacterias en inyectables intravenosos. Es una tcnica muy utilizada para la
administracinporvaparenteral
.
Ultrafiltracin
: separacin de macromolculas de bajo peso molecular (
0.2 y
0.002 micras
).Se usa sobre todo en estudiosdeunindefrmacosaprotenas
plasmticas (seutilizacuando queremos
separar uncompuestoquesehaunido
aunfrmaco
).
smosis inversa
: transferencia de disolvente a travs de la membrana
semipermeable (
0.0020.0003 micras
).No pasan otras molculas(sloelagua).
Seusapara
separarionesdeunfluido
(
desalinizacin
deaguas).
Mecanismosderetencindepartculas
Cribado
:mecnico,partculasretenidaspor
tamaomayoraldelporo
delfiltro.
Adsorcin
: partculas retenidas en canalculos del poro mediante distintas
fuerzas
(electrostticasodeVanderWaals).
Formacin de torta
: todos los materiales que se depositen de formacontinua
lleganaformarlo que hemosdefinidocomotorta.Unavezqueseformalatorta,
sta acta como lecho filtrante. Se produce como accin de los propios
materiales al depositarse en el filtro. En otras palabras,la torta es laporquera
queseva quedandoen el filtro,simplementeporelhechodequeestsfiltrando
algo.
Segn elmecanismode retencin se distinguen dostiposdefiltracin:lafiltracin
enprofundidadylafiltracinensuperficie.
2.1.Enprofundidad
La diferencia fundamental entre la filtracin en profundidad y la filtracin en
superficie es elmecanismode retencin.En lafiltracin en profundidadfuncionan dos
mecanismos que hemos visto: el
cribado y la
adsorcin
. Es una red porosa con
canalculosendondese
retienenlaspartculasdemayortamao
queeldelporo.
Ventajas
que tiene:
no
seda
colmatacinrpida
(podemosfiltraruncaudalgrande
sin que se obstruya o tapone) y poseen
alta capacidad de retencin (no siempre
ocurre).
Desventajas
: se puede
adsorber lquidoenelinteriordeestasmembranas.Puede
82

ocurrir la cesin de impurezas al filtrado. Los

microorganismos
pueden ser
retenidos
con facilidad y contaminar el filtrado y lo ms importante es que
no
tiene
tamao de
poro definido
. Cuando decimos que un tipo de filtro no tiene tamao de poro definido
NO significa que cuantitativamente no podamos trabajar en el intervalo que sabemos
queescapazdefiltrarsinoqueeltamaoprecisodelporonoestdefinido.
2.2.Ensuperficie
Enestecasoelmecanismodefiltracinesel
cribado
mediante
porosdetamao
definido
.En laactualidadseusan
filtros demembranas(conunespesorde100a150
micras). La filtracin es sobre todo por cribadoyenmuy pequea partepuede ocurrir
poradsorcin.
Se usan en microfiltracin y ultrafiltracin. Su
eficacia
depende de: las
propiedades del flujo a tratar (composicin y materiales, temperaturayvolumen), y la
permeabilidad de la membrana (viene condicionada por su morfologa y por la
porosidad).
Ventajas
de filtros de membrana:
tamao de poro controlado
definido (retencin
prcticamente del 100%) (en profundidad el tamao de poro NO est definido),
no
contamina la muestra por no poseer fibras (homogneo), el tamao de poro y la
integridad
son
fciles de determina
r (mediante el ensayo del punto de burbuja:capaz
demedirtanto eltamaodeporocomolaintegridad,esdecir,sielfiltroestrotoono),
el
filtro es
de poco espesor (filtrosdelgados)ypor tantoretienen muypoco lquido en
suinterior.
Desventajas
:rpida
colmatacin
(tiendenaobstruirseconmsfacilidad)

3.Factoresqueafectanalavelocidaddefiltracin
3.1.Presin
Para que se produzca la filtracin, debe existir una
diferencia de presiones a
ambos lados dellechofiltrante.El gradientepuedegenerarsepor:
gravedad
,accinde
fuerza centrfuga o por aplicacin de una presin positiva
(filtracin a presin) o a
presin
negativa (filtracin a vaco. Utilizada a nivel de laboratorio en prcticas de
qumica).
Si
aumentamos
la
presin
,
aumenta
la
velocidad de flujo
. Pero si existe torta
floculenta (gran cantidad), no existe aumento (de lavelocidad de flujo)al aumentarla
presin.
La velocidad de flujo es
mxima en las etapas iniciales de la filtracin,
83

independientementedelapresin,porquetodavanoexistelatorta.
En el caso delos
slidos
, lavelocidad de flujoes
inversamente proporcional
a la
cantidaddetortas
yalacantidadde
materialesensuspensin
.
3.2.Filtro,reafiltranteyviscosidaddelmedio
A
mayor resistencia del filtro,
menor velocidad de flujo
. sta resistencia est
condicionada por elmaterialycaractersticasdelfiltro:amayorporosidadytamaodel
poro, menorresistencia.El caudal del filtrado aumentaalaumentarelreadefiltracin
2
(superficiede10cm
velocidadmayorquesiesde5)
Encuantoa laviscosidaddelmedio:la
viscosidad
esinversamenteproporcionalal
flujo
. Podemos buscar estrategias para incrementar la fluidez (previo al proceso de
filtracin): utilizando disolventes, generalmente de baja viscosidad o aumentando la
temperatura (en caso de soluciones oleosas, como el aceite, a mayor temperatura
mayor fluidez). Lo anterioreraen elcasode lquidos. Enel casodegases,unamayor
temperaturasuponeunamayorviscosidad.

4.Requisitosdeunsistemadefiltracin
Lo ideal es que todos los requisitos se cumplan. En la prctica no se cumplen
todos:
Un filtro debe tener un
elevado poder de retencin
de partculas y
microorganismos.
Alta
resistencia mecnica y qumica (que no se degradepor la presenciade
undisolventefuerte).
Facilidad de desprendimiento de la torta
: si se forma latortala velocidadde
filtracindisminuyede forma importante. Cabelaposibilidadquealaparquese
filtra,sevaya retirando la torta (siparaquitarla torta hay queromperel filtro,el
sistemanonosvale).
Permitir un
volumen alto de filtracin antes de colmatacin. Antes dequese
obstruyadebemoshaberfiltradolamayorcantidadposible.
Elevado caudal defiltracin(volumenfiltradoporunidaddetiempo)conmnima
resistenciaalflujo.
Noextraccindecomponentesdelfiltrodurantefiltracin.
Escasa o nula capacidad de adsorcinde sustancias y componentes debajo
pesomolecular.

5.Materialesfiltrantes
5.1.Sueltos
84

Los filtros sueltos son filtros de

algodn
y
lana de vidrio
. Es aconsejable en
partculasmuygrandes
(secolocanlosfiltrosencuellodeembudo).
5.2.Porosos
Sellamande vidriofritado(laventajadeestevidrioesqueposeeunaaltainercia
qumica).Esunaredrgidaporosacon
carganegativa
.
5.3.Tejidosymembranas
Se utilizan fibras naturales (
algodn
) o
sintticas
(
nylon, tefln
). Tejidos
metlicos
(
rejillas
): son resistentes a la colmatacin pero no se utilizan mucho. Los
principalestiposdematerialesfiltrantesson:
Fibras de celulosa
: retienen entre
0.6 y 55 micras (esto se denomina valor
nominal de retencin, lo vimos cuando estudiabamos la separacin de
sustancias).Son
fibrasytejidosdealgodn
.Elpapeldecelulosatieneestructura
deesponja.
steres de celulosa
: permite trabajara
alta temperatura(mximo80C y tiene
altocaudal
. Generalmenteson
nitrocelulosas
,decarcter
hidroflico
ysepueden
utilizarcon
disolventesorgnicos
.
Fibras de polipropileno (sinttico): la ventaja fundamental es la gran
resistencia
mecnica, qumica y trmica. Son filtros, que ha diferencia de los
steres de celulosa, son
hidrfobos
.. El tamao de poro est entre 25 y 80
micras.
Fibra devidrio
:cabe la posibilidaddequehaya
cesinalfiltradodefragmentos
de fibra (es una desventaja grande). Sin embargo, tiene elevada
resistencia
qumica,trmicayademsesde
bajocoste
(msbaratosquelosdecelulosa)
Filtros de Nylon66
: es mejor que el algodn: se utiliza como material
hidroflico
. La estabilidad mxima es de 80C (por tanto
no
son filtros
autoclavables
)ynosepuedeutilizarcomofiltroaaltatemperatura.
Polisulfona
: son materiales
hidroflicos
ytambintienen laposibilidad de filtrar
unauto
altocaudal
.Son
resistentesaaltastemperaturas
.
Difluoruro de polivinilideno (PVDF): son de
alto caudal y tienen gran
compatibilidadqumica
.Son
hidroflicos
Politetrafluoruro de etileno (Tefln): son filtros
hidrfobos
(a diferencia del
anterior). Se utilizan mucho en filtracin de
gases
y soportan un intervalo de
temperaturaentre
100y260C
.
Policarbonato
: son
hidrfilos
y
autoclavables
(ventajafundamental.Estoimplica
unprocedimiento mucho mssencillo. Mientrassepuedausarautoclavado ser
latcnicadeeleccin).Presentangran
homogeneidadeneltamaodelporo
.

85

6.Ultrafiltracin
La caracterstica diferencial(con respecto a lafiltracin)de laultrafiltracinerala
presencia deuna
presin
quevaentre0.3y7atmsferas.Lasmembranasespecficas
para ultrafiltracin deben cumplir los siguientes requisitos:
membranas de un
reducidoespesor ypermeables
. Generalmentede
naturaleza polimrica
ycon
poros
muy
pequeos
.
Nos
interesael filtrado retenido (adiferenciadelamicrofiltracinqueinteresaba
elfiltrado).
Recordar los conceptos de intervalo de eficacia
: rango comprendido entre los
pesosmoleculares mnimo y mximo delossolutosque, respectivamente,pasanyson
retenidos por la membrana.
Peso molecular nominal de corte
: capacidad de la
membrana para retener el 90% al menos de todos las molculas de Pm mayor al
establecido.

7.Filtracintangencial
Filtra de forma convencional, es decir, de tal manera que el fluido incida
verticalmente (por la fuerza externa que sea). El fluido cursa paralelo sobre la
membrana sin detenerse enningn momento(sedicequeesunprocesoen
continuo
).
Elflujofinalaumentadeformaconsiderableconrespectoalafiltracinconvencional.
Filtracintangencial

Filtracinconvencional

Circulacin
tangencial
delfluido

Flujo
vertical

Lafiltracinestafectadaporunnmero
muchomenordefactores

Lavelocidaddefiltracinseve
afectada
por
muchosfactores(
densidad
,
viscosidad
)

Hayunaposibilidaddequequedeun
mnimodepsito
deproductoenelfiltro

Hay
mucha
ms
torta
.Prdidade
eficaciaporexcesodetorta

86

8.Dispositivosdefiltracin
Disposicin
delosfiltrosanivelindustrial:
El equipo ms simple para lquidos son unos tanques con un fondo falso
perforado
, sobre el cual se colocan los filtros que hemos descrito (Buchner a gran
escala).
Tambin cabe la posibilidad deusar filtros prensa
, estosfiltrosfiltrancantidades
muygrandesconlaideadeobtenerungranrendimientodefiltracin
Dispositivos
defiltracin:
Fuerzaimpulsora

Laboratorio

Industrial

Gravedad

Embudosyfiltrosde
tejidos

Equiposindustriales
(lechosgranularesde
partculas)

Vaco

Presin

Centrifugacin

9.Filtracindegases
El objetivo de esta filtracin es
eliminar polvoogrmenes dispersosenun gas
87

(filtracin de aire). Otra finalidad es

recuperar partculas que pueden haber sido
arrastradas en un proceso farmacotcnico (pueden liberarse al medio una serie de
partculasquehanpodidoserarrastradasporeseproceso).
Seusandiferentestiposdefiltrosdegases:
Marcos
: para eliminar las partculas de aire con
celdas de materialfiltrante en
loscircuitosdeventilacin
.
Placasporosas
devidrioometal.
Mangas filtrantes
: para filtracin de
gases con alta proporcin de slidos
.
(cuandohayunagrancantidaddepartculasslidasenungas).

10.Controlesdelprocesodefiltracin
Serigenpordistintosensayos.Entreellos:
10.1.Ensayosdeintegridad
El primer experimento para controlar la integridad es el ensayo de
punto de
burbuja
, se definecomolapresindeairequedebeaplicarsesobrelamembranapara
desplazar el lquido hasta la aparicin de burbujas
. El punto de burbuja depende del
radio del poro
, de la
tensin superficial y de la
presin aplicada
. Siendo
ngulodecontactodellquidoenlamembrana
r = 2tensinsuperficialcos(
) . Elpuntode burbujaes
mayor a
presinaplicada
menor dimetro de poro. No es un ensayo indicado para filtros en profundidad. Los
filtros en profundidad no poseen un tamao de poro definido. Lo que nos permite
comprobaresteensayoestantolaintegridadcomoeltamaodelporo.

Adems del punto de burbuja, tenemos el ensayo de difusin

. Se realiza si la
superficie del filtro es muy grande (
industria
), donde el punto de burbuja es difcil de
detectar. Consiste en aplicar cierta presin pero inferior al punto de burbuja
, en este
caso el filtro est humedecido. El aire fluye segn la ley de difusin de Fick. Este
ensayo evala la integridad y el tamao de poro adems de la
filtracin de altos
88

volmenes
.
10.2.Determinacindelcaudal
Permite la determinacin del caudal (volumen de lquido que es capaz de
atravesarel filtro sinromperlo) que dauna ideadela
porosidad
y deltamao del poro
(tiene gran inters sobre todo a nivel industrial). Tambin da una idea del
tiempo
invertidoparaqueundeterminadovolumendelquidoatravieseelfiltro
.
10.3.Resistenciaalacolmatacin
Permite calcular el
volumen mximo quela membranapuede filtrarsinobstruirse
.
Depende de la
viscosidad
del fluido,
presin
y
cantidad de partculas en el medio (si
partimos de un mediocon alta carga departculasensuspensinesmuyprobableque
lacolmatacinocurraantes).
10.4.Adsorcindecomponentes
Reducen la velocidad de filtracin cuando obstruyen el filtro: como las
protenas
(la cantidad de protenas adsorbidas se calcula por diferencia entre la cantidad de
protenaen el filtrado y enel fluidoprevio),
molculasdebajopesomolecular
.Haydos
propiedades que condicionan el grado de adsorcin: lanaturaleza delcompuesto y la
interaccinconlamembrana.
10.5.Extrablesdemembrana
Losextrables de membrana son
impurezas
delamembranaquepuedenpasaral
filtrado y contaminarlo. Mide la limpieza de la membrana y la calidad del proceso
(nuncadeben pasar losextrables de membranaal filtrado).Haydostiposdeensayos:
analticos y toxicolgicos. Dentro de los ensayos
analticos
(
cuantifican
):
anlisis
gravimtrico del residuo no voltil, espectrofotometra IR y cromatografa lquida
. Los
ensayos
toxicolgicos
no permiten cuantificar
componentes en el filtrado:
test de
mutagnesis,ensayosdecitotoxicidadyensayosdeinocuidaddelaUSP
.

11.Filtracinesterilizante
Esta modalidad de filtracin
retiene
incluso las
partculasvivas
muypequeas,
como losmicroorganismos.Se realizaa travsdeunfiltroestril
dedimetronominal
deporode
0.22micras (omenos) queterminaenunenvasepreviamenteesterilizado.
Puedenser
esterilizadosenautoclave
(ventaja).
La principal aplicacin es la produccin de medicamentos que necesiten ser
estriles, es el caso de inyectables, colirios, etc. Cuyo principio activo no puede ser
sometidoalcalor,esdecir,
medicamentosestrilesconprincipioactivotermolbil
.
Un filtro esterilizante debe cumplir las condiciones del punto 10 ms las que a
89

continuacinsecitan:
Nodebecederpartculas
aladisolucin.
Debe ser
compatible desde el punto de vista fisicoqumico con el producto a
filtrar.
No debe reaccionar con el principio activo ni con los excipientes del
medicamento.
Niaportarpirgenos
aladisolucin.
Objetivo: el lquido a filtrar debe contener la mnima carga biolgica posible yel
procesodebeefectuarsedeforma
continuayrpida
.

12.Criteriosdeseleccindelsistemadefiltracin
Dequdependeelelegirunsistemadefiltracinuotro?:
Volumendelfluido
quesevaafiltrar(enlaboratoriooenindustria)
Fuerzaimpulsora
(gravedad,vaco,fuerzacentrfuga)
Gradodeseparacin
(microoultrafiltracin)
Productoquesedesea
(filtradooretenido)
Tipodeoperacin
oprocedimiento(continuoodiscontinuo).
La filtracin mediante
presin positiva sobre el lecho filtrante permite obtener
un
volumen
defiltrado
mayor
quesiseaplicavaco.
Cuando filtramos
gases
elfiltroes
hidrfobo
. Cuando esuna
solucinacuosael
filtroes
hidrfilo
.
Elmediofiltrantedebeser
compatible
conelfluido.
Sielfiltrodebeesterilizarse,sedebecomprobarla
resistenciatrmica
.
En caso de que tenga
volmenes muy grandes
, la filtracin se realiza con
presin con gases inertes de N
. Si es con volumen pequeo: vaco o presin
2
conjeringas.
Retencin de partculas: filtracin estril (tamao de poro menor o igual a 0.2
micras).
Silaretencinesgrandeseutilizaunmayortamaodeporo
.

90

TEMA11:Secadoyliofilizacin
La desecacin es una operacin farmacutica bsica cuyo objetivo es la
eliminacin
total o parcial de la
humedad
que posee un cuerposlido,conel fin de
aumentar la estabilidad
(sin agua no hay contaminacin microbiana),
mejorar las
propiedades reolgicas (al aumentar la humedad disminuyen las propiedades
reolgicas) y
facilitar el manejo
. La idea es separar el lquido contenido en un gas,
lquidooslido.

1.Teoradelsecado
La
DESECACIN
eslatransferenciadevapordesdeunslidohmedoalgas
que lo rodea
en funcin de la
presin de vapor (Pv) delagua delslido (normalmente
un slido siempre tiene cierta humedad), del contenido en
humedad del aire y del
aportedeenerga
.3situaciones:
Pvslido> Pvaire
: seproducirla
evaporacin
yelsecadoconsiguientehasta
queambaspresionesseigualen.
Pvslido< Pvaire
: la transferencia de vaporseproduce
desdelaatmsferaal
slido
ycomoconsecuencia,ste
adquirirunamayorhumedad
.
Pv slido = Pv aire
: cuando las dos presiones son iguales, el equilibrio nose
alterahastaquesemodifiquenlascondiciones
decualquieradelasdosfases.
De estas tres situaciones se deduce que la desecacindepende de la humedad
de la atmsfera que rodea al slido, de la humedad propia del slido y delaporte de
energa.
La
HIGROMETRA
estudia la
humedad del aire (relacin entre balances de
materia y energa en mezclas vapor deagua aire). Esto nos lleva ala necesidad de
estudiarelestadodehumedad,oestadohigromtricodelaire.
Existen 4
MTODOS
para medir la humedad: gravimtrico, punto de roco,
higrmetroymtododetemperaturahmedayseca.
Mtodo
gravimtrico
. Es el mtodo ms
preciso
para medir lahumedad en la
queuna
cantidadconocida deaire se hace pasar por unacantidad conocidade
producto qumico absorbentedehumedad
.Seguidamente
semideelincremento
delpeso
delasustancia.
Mtodo de la
temperatura hmeda y seca
: la temperatura hmeda se mide
mediante un termmetro recubiertoporuna funda porosa que est humedecida
por agua(esteaguaseevaporacontinuamente).Esta
evaporacinocasiona
una
91

disminucin
en la
temperatura
,
que ser
proporcional a la evaporacin
e
inversamenteproporcionalalacantidaddehumedadexistenteenlaatmsfera
.
Mtodo del
punto de roco
: una superficie metlica pulida provista de un
termmetro
seenfraporaspiracinde aire.Se registra la temperatura alacual
empieza a formarniebla
y latemperatura ala cual
desaparece tras calentar
. La
mediadeambastemperaturas
seconsideraelpuntoderoco.
Medida mediante
higrmetro
: Este instrumento utiliza ciertosmaterialescuyas
propiedades cambian en contactoconel aireadiferenteshumedadesrelativas.
El higrmetro metlico utiliza
pelo, fibra de madera o plstico
, los cuales
se
expanden o contraen en funcin de los cambios de humedad
. Los
elctricos
utilizan el cambio en la resistencia elctrica de materiales que absorben
humedad.

2.Humedaddelaire
La
humedad
es la
cantidad de agua que contiene una sustancia a unas
condicionesdeterminadasdetemperatura,presinyhumedad
.
La humedad
de saturacin es la
mxima cantidad de vapor de agua que se
puedecontener
.
La humedad
relativa
es la
relacin entre la cantidad de vapor quecontiene una
unidad de masa de aire y la que contendra si estuviese saturado (depende de la
temperatura)
Temperatura

Contenidoenhumedad

10

9.39

15

12.70

20

17

40

30

50

95

2.1.Comportamientodeunslidofrentealahumedad
Existen dos tipos de slidos, los solubles y los insolubles. Los
SOLUBLES
absorben agua del ambiente (hasta que las presiones de vapor se igualen) y se
disuelvenenella.Losinsolublesnosedisuelvenenelaguaambiental.
92

Asuvez,los
INSOLUBLES
se dividen endos: loscuerpos
hmedos
,que
ceden
aguaal airesecoque losrodeahastaalcanzar lahumedad de equilibrio(latensinde
vapor de agua superficial es igual a la del agua a la misma temperatura) y los
higroscpicos
, que tienden a
absorber agua del aire hmedo que los rodea hasta
alcanzar su humedad deequilibrio (presentauna tensindevaporde aguamenorque
ladelaguaalamismatemperatura).
El
agua que puede perder un cuerpo hasta alcanzar el equilibrio se denomina
humedad libre
. El slido higroscpico tiene menos agua de la que tendra en el
equilibrio (capta humedad hasta que llegaal equilibrio). Para entender elestudio de la
interaccin de los cuerpos slidos con la humedad es necesario definir una serie de
magnitudes:
Humedad
total
: el
peso de agua incorporada en la unidad de masa del slido
seco
Humedad de
equilibrio
:aquellaquesealcanzacuandose
igualanlaspresiones
devapordelslidoconladelaire.
Humedad
libre
: es la cantidad de
humedad quepuede perder un slido
trasel
contacto suficientemente prolongado con el aire. La humedad libre es la
diferenciaentrelahumedadtotalylahumedadenequilibrio
.
Agua o humedad
ligada
:agua adsorbidaen forma lquida pero
atrapadaen los
capilares del slido
por la tensin superficial
. No se pierde fcilmente por
evaporacin. Es la
humedad mnima del slido para que deje de comportarse
comohigroscpico
.
Para desplazarse hacia la izquierda en la grfica hay que secar el cuerpo, pero
hay un problema (que es elenvasado: hay que asegurarse queel producto envasado
semantienealolargodeltiempo)asqueesmejorbajarlahumedadambiente.

93

3.Dinmicadelsecado
En el secado existen siempre dos procesos simultneos: una transferencia de
materia (
eliminacin de agua en forma de vapor
) y transferencia de
energa
(eliminacinenformade
calor
variamoslatemperatura).
La
temperatura
se
vara
de tres formas: por
conduccin (por contacto directo,
sin intercambio de materia
, por el que el calor fluye desde un cuerpo a mayor
temperatura a otro de menor temperatura que est en contacto con el primero),
conveccin
(
transferenciadecalorquesecaracterizaporqueseproduce
pormediode
un fluido lquido o gas que transporta el calor entre zonas con diferentes
temperaturas),
radiacin
(transferenciadecalor
porondaselectromagnticas
).
3.1.Procesodedesecacin
Lascondiciones iniciales delmaterial determinan queexistasuficienteaguasobre
la superficie del mismo para saturarelairequelarodea.Enestecaso,la
velocidadde
secado es
gobernada exclusivamente por la velocidad con que el vapor de agua
atraviesapor difusin
lacapa de lquido que rodeaal slido
.Elprocesodedesecacin
tiene4fases:
Induccin
(AB): puede no existir (es muy rpido). Metemos en el equipo de
secado el producto hasta que se equilibra con el ambiente (ajuste de la
temperatura).Esuna
fasecorta
yla
humedaddecrece
pocoapoco.
Periodoantecrtico
:(BC):lo ms caractersticoesla
disminucinconstantede
94

la humedad y por tantola velocidad desecado es constante. Esunalnearecta

(representandovelocidaddesecadofrenteahumedadremanentedelslido).
Punto crtico(C):
todoelaguadelasuperficiesehaevaporado
.Apartirdeeste
puntolavelocidaddesecadovaraylatemperaturaempiezaasubir.
Periodo postcrtico (CDE):
disminuye la velocidad desecado
.Formacin de
costras superficiales
,
aumento de la temperatura del slido y finalmente se
pueden dar
productos de carbonizacin
. La velocidad de secado llegar a 0
cuandonohayaaguadisponible.
A modo de resumen se puede dividir en dos fases: la fase correspondiente al
tramo BC en la que la velocidad de secado es constanteyla fase correspondiente al
tramo CD en la que la velocidad de secado es decreciente y tiene dos perodos: el
primero secorrespondeconlafasededisminucinlinealdelavelocidaddesecadoyel
segundoconladisminucinnolineal.

4.Equiposdesecado
Seclasificansegnelmaterialadesecarysegnlatransferenciaenergtica.
Enfuncindela
transferencia
:conduccin,conveccinyradiacin.
Enfuncin del
material
:
esttico
(enelquenohaymovimientodelaspartculas,
es el caso del sistema de lecho esttico) y
dinmico
(sistema de lecho en
movimiento,sistemadelechofluidoysistemadeneumticos).
Cuando los secaderos son clasificados de acuerdo con el material que se va a
desecar, elcriterioprincipal es lapresencia o ausencia deagitacin dedicho material.
As,un secador que produceexcesivaagitacinestcontraindicadocuandoelmaterial
esfriable yestsujetoaroces.Porelcontrario,sinoimportaquepuedapulverizarseel
producto que sevaadesecar, entonces el tiempo dedesecacinsepuedereduciryel
procesosepuederealizarmseficazmenteutilizandounsecadorqueproduzcaintensa
agitacinduranteelciclodesecado.
4.1.Sistemasestticos
Son sistemas muy usados porque son muy
sencillos. Son sistemas en los cuales
no hay
movimiento relativo entre las partculas del
slido que est siendo desecado, aunque podra
haber
movimiento del volumen total de masa
en desecacin. Por tanto, slo una fraccin del
nmero total de partculas est directamente
expuesta a las fuentes de calor. La superficie de
95

exposicin puede incrementarse disminuyendo elespesordellecho y permitiendoque

elairedesecadofluyaatravsdel.
Los ms comunes son los
armarios de secado (imagen de la derecha), en
ocasiones las bandejas se perforan para favorecerel contactoentre el aire y elslido.
El problema es que el
tamao del lote suele ser
pequeo
(necesitaramos armarios
muy grandes para hacerlo a nivel industrial. El aporte de calor se puede realizar por
conveccinyporconduccin.

Los secaderos de
bandas sin fin constituyen una mejora de los tneles de
secado, ya querealmenteson
equiposcontinuos
.Las vagonetas individualesdeltnel
son reemplazadas por una cinta sin fin, perforada o no. El material no tiene otro
movimientoque el quele comunicala banda,ylacirculacindeairepuedehacerseen
equicorrienteocontracorriente.

Ventajas

Inconvenientes

Procedimiento
simple

Proceso
lento

Utilizablea
pequeaescala

Transferenciadecalor
pocoeficiente

Equipo
econmico

Proceso
no aplicable a materiales
termolbiles

Nohayprdidasdeproductoadesecar Posibilidaddemigracindecomponentes
(importante)
solubleseneldisolventeaeliminar
Versatilidad
en la transferencia de calor
por conduccin (placa calefactadas),
96

conveccin (aire caliente)yradiacin (IR

o microondas). Con esto conseguimos
aumentar la velocidad del secado. Para
calentar a microondas el material debe
tenermomentodipolar(elaguatiene).

4.2.Sistemasdinmicos
4.2.1.Sistemasdelechoenmovimiento
Son sistemas en los cuales las partculas que se van a desecar estn
parcialmente separadas, fluyendo unas sobre otras. El movimiento de las partculas
puede serdebidoasugravedad o agitacin mecnica.Laseparacinresultantedelas
partculas y laexposicin continuadenuevassuperficiespermitenunatransferenciade
masaycalormsrpidaqueenlossecaderosdelechoesttico.
Turbosecadores
. Laidea essimilar alosestticos
pero aplicando movimiento a laspartculas. Tambinse
denominan secadores deplatosopisos.Estnformados
por una serie de bandejas circulares sujetas a un eje
vertical. Laalimentacinentraporlapartesuperiorycae
de plato en plato a travs de aberturas que cada uno
lleva dispuestas de tal forma queen su descensosigue
una trayectoria helicoidal. El paso de producto se
consigue mediante unos brazos rascadores fijos
(dependiendodel modelopueden rotar ono).Elairefro
entra porla parte inferior y saleporlapartesuperior.En
este caso lo que hacemos es mejorar la velocidad de
secado moviendo todo el producto. Esto evita la
aparicindecostras.
Cilindros
secadores
.
Tenemos un cilindro que se
mueve y pasa aire por dentro
del cilindro. A medida que
pasa el aire por dentro del
cilindro, el producto se va
secando. El funcionamientoes
continuo y contracorriente.Los
gases calientes entran por el
97

extremoinferior.
4.3.Sistemasdelechofluido
Son sistemas en los cuales las partculas slidas son parcialmente suspendidas
enunflujo degasque se mueve de formaascendente. Laspartculas alzadascaenal
azar, por lo que la mezcla slidogas resultante acta como un lquido hirviente. El
contacto slidogas es excelente, con lo que la transferencia de masa y calorresulta
mejor queen losdosmtodosanteriores(sistemade lechoenmovimientoysistemade
lechoesttico).
Son losms importantes. Enestoscasostenemosungasquefluyehacia arribaa
travs de un lecho de partculas. El slido, por tanto, est parcialmente suspendido
(estosslidossellamanslidosfluidizados).Haydostipos:verticalesyhorizontales.
Tienen muchas aplicaciones: se usa a nivel industrial para la desecacin,
granulacinyrecubrimientode pequeaspartculas (equipos muyverstiles).Tambin
seusanparaproductosdedifcilmanipulacin(combinacinvacomslechofluido).
El flujode aire es producido por unventilador.Seguidamente,elaireescalentado
ala temperaturaapropiadaenun calentador deaire, fluyendo haciaarribaatravsdel
material hmedo, el cual est situado en una cmara de desecacin encajada a un
soporte con elfondoagujereado. La velocidadde flujodel aireseajusta por medio de
un humectador. En la parte superior dela cmarade desecacin se colocauna bolsa
colectora filtrante para evitar que se escapenlas partculas finas.En laparte superior
de la cmara de secado hay un sistema en spray (sirve para recubrir y granular los
slidos).

98

Siempre que granulas o microencapsulas necesitas un solvente, que va en este

sistema en spray. Por ejemplo en el caso de microencapsulacin, el polmero de
recubrimientoiraenelspray.
Ventajas

Inconvenientes

Transferencia muy eficiente entre la Se puede producirdesgasteexcesivo de

masa y el calor: velocidad de secado algunos materiales con generacin de
elevadaytiempodelprocesocorto.
muchopolvo.
Seminimizael choquede calorsobrelos Las partculas finas pueden migrar y
materiales termolbiles. Se puede secar debenserrecogidasenlosfiltros.
abajatemperatura.
Secadohomogneo.

El movimiento energtico puede inducir

laaparicindecargaselctricas.

Se produce cierto desgaste que da lugar

a un producto ms esfrico y de mayor
fluidez.
El movimiento libre de cada partcula
minimiza el riesgo de migracin de
componenteshidrosolubles.

99

4.4.Sistemasneumticos
Difiere de muchos otros secadores en que slo puede manipular
materiales
fluidos
.Funciona mediante ladispersindel fluido en gotasmuyfinasenelsenodeun
gas caliente en circulacin en el mismo sentido o en contracorriente. Las gotas se
evaporanrpidamenteantesdealcanzarlapareddelacmaradedesecacin.
Son sistemasen loscuales laspartculasquese vanadesecarsonpreparadasy
transportadas en un flujo de gas a alta velocidad. Los sistemas neumticos son
mejores que los sistemas de lecho fluido porque en ellos nohaycanalizacinocorto
circuito de flujo del gas atravs dellecho departculas.Puesto que cadapartcula es
completamenterodeadaporunaenvueltadegasdesecante,latransferenciademasay
caloresextremadamenterpida,porloquelostiemposdesecadosoncortos.
Secado poratomizacin(
spraydryer
):esunsecaderoparamaterialesfluidos.En
este casonosecamosunamasa,unslidopulverulento,etc,aqumetemosun
lquido
.
Este lquido se dispersaen gotas finas en elseno de ungascaliente(comounspray).
Con esto obtenemos partculas con forma esfrica y hueca, avecescon un pequeo
orificio, fragmentadas, con salientes, etc. El equipo es similar al anterior:

Ventajas

Inconvenientes
100

Gran superficie para transferencia de Equipos

caros
y voluminosos: requiere
calorymasa:evaporacinmuy
rpida
deinstalacionesgrandes.
La
temperatura de las partculas se Baja eficiencia trmica: el aire debe
mantiene
baja
. Producto resultante de estar muy caliente para evitar la
formaesfricaycongranfluidez
condensacindeldisolvente.
Producto resultante con elevada Se usan grandes volmenes de aire
densidad aparente y rpidavelocidad de caliente que, en parte, no contribuye al
disolucin
secado
Interesante para productos
termolbiles Difcillimpiezayvalidacin.
(seaplicamuypococalor)

4.5.Microondas
Seutiliza para el secadode
slidos
.Esinteresanteporquesuponeungranahorro
de energa. La aplicacin de la energa microondas para el secado de slidos
representa una particular desviacindelosmediosconvencionalesde secado:enlugar
de aplicar calor externamente a un material, la energa en forma de microondas es
convertidaencalorinternoporinteraccinconelmaterial.
Los secadores microondas industriales ms frecuentes son del tipo lecho en
continuo y esttico, acoplado aflujo de airecaliente. Elsecado por microondas puede
ser usadoparael secadodemateriales farmacuticos a temperaturas ambientebajas,
evitando temperaturas de superficie altas, endurecimientos y migracin de soluto. El
secado a vaco y a temperatura moderada se usa para materiales termolbiles
(enzimas,protenas,vitaminas).
Ventajas

Inconvenientes

Podemossecarms
rpido
a
baja
temperatura

Seaplicaa
lotespequeos

Elevadaeficaciatrmica

No
sepuedetrabajaren
continuo

Elproductoadesecarest
inmvil
:no
hayprdidaporfriccin

Enusosindustriales:necesaria
proteccin
deloperariofrentealas
radiaciones

Calentamiento
uniforme
:bajamigracin
desolutos

nicamentesepuedencalentar
molculasquepresentenconstante
dielctrica
(comoelagua)
101

Equipodeelevadaeficienciay
barato

5.Liofilizacin
Es un proceso de secado pero se diferencia en que en la desecacin
eliminbamos el agua(aplicandoenerga) y en la liofilizacinse
eliminael agua
pero
mediante
congelacin
yposterior
sublimacin
delhieloformado.
Laformade trabajaresdiferentealaquesehavistohastaahora.Esinteresante
porquepermite
conservar
de forma
estable
(nohayreacciones,niaguanicrecimiento
bacteriano) los liofilizados (productos). Para frmacos normales (ibuprofeno,
paracetamol) no es tan interesante (son ms o menosestables y no danproblemas),
son fciles de administrar,etc. Sin embargoexisten otrosproductos ms complicados
como por ejemplo las protenas (si las sometemos a una fuente de calor se
desnaturalizanyenlaliofilizacinestonopasa).
Ventajas

Inconvenientes

Bajatemperatura

Lento

Prdidasmnimas
deconstituyentes

Mucho
gasto

energtico (estn
operativostodo el tiempo,soloseutilizan
cuando realmenteaporta unamejora. En
el caso de protenas es interesante
porquesi laprotenanoestliofilizadase
degradara)

Productofinalporosoyligero

Caro

Solubilidad rpida y completa (tiene el

mismovolumenperosinagua)
No
se producen
contaminaciones
microbiolgicas
ni

degradacin
enzimtica (porque se ha retirado el
agua)
No
hay
oxidacin

5.1.Conceptosbsicos
Diagramas de fases: a la derecha est el
vapor, arribaellquidoyalaizquierdaelslido.
Hasta ahora nosotros nos movamos hacia la
102

derechaenla grfica (
de slido avapor
) y ahora pasamos de
lquidoaslido(haciala
izquierda), disminuyendo la presin por debajo del punto triple (esto significa
temperaturasmenoresde0ypresionesmuybajas).
Descensocrioscpicoytemperaturadeeutexia
:siqueremoscongelaragua,la
temperatura de congelacin es 0. Si hacemos unsistemaque contiene aguaysal, el
sistema tienedoscomponentes: primero se congela elagua,estohacequelasolucin
salinaest siendo desplazada (se concentraporque estenmenosvolumendeagua).
Necesitamos aplicarmstemperatura para congelar todalamuestra.Latemperaturaa
la que toda lamasaest congelada esla temperaturadeeutexia(100%delamasase
encuentra congelada). A medida que aadimos ms componentes al sistema, la
temperaturavavariando(hayqueconocerla).
5.2.Proceso
Como ya se ha indicado, la liofilizacin es la desecacin efectuada a baja
temperatura de un producto previamente congelado, logrndose la sublimacin del
hielo bajo vaco. Es, por tanto, el paso directo de hielo a gas, sin que en ningn
momentoaparezcaelaguaensuestadolquido.
Tiene tres fases: la primera es la
CONGELACIN
(partimos de un producto
congelado al que se le extrae el agua). El proceso debe ser muy
rpido
, si la
congelamos poco a poco aparecen cristales de hielo muy pequeos (deben ser
grandes). Para evitar problemas hay que congelar a
20 grados menos que la
temperatura eutexia (si la temperatura de eutexia de una muestra es 60,habra que
bajarlatemperaturahasta80comomnimo).Importantetenerencuentala
disposicn
de la muestra (disponerla de formaquela
superficie
sea la
mayor
). Si tenemosviales
hay que congelarlos inclinados para aumentar la superficie. Si tenemos una bandeja
tendrquetener2cmdeespesor.
Importante tener en cuenta varios factores: cantidad y naturaleza del producto
(viales o bandejas,pastasomasas), concentracin (influyeentemperaturade eutexia,
amayor concentracin mayor temperatura) y elacondicionamiento.Conestopodemos
decir el tiempo y latemperaturaquenecesitamos para que se lleveacabo el proceso
deliofilizacin.
Lasiguientefaseesla
DESECACINPRIMARIA
.
Partiendo de un producto ya congelado, se procede seguidamente a su
liofilizacin por sublimacin conhielo. Intentamos sublimartodoel aguadela muestra
(proceso inicial) en la que eliminamos todo el agua de la muestra. Esto se hace
aportando
caloryaplicando
vaco
,estohacequeeneldiagrama defases:siaplicamos
103

vaco bajamoshacia abajoenlagrfica(verticalmente)peropormuchoquebajemosla

presinesdifcilconvertirelhieloavapor,poresohayqueaplicarcalor(nosesubepor
encimade 20C, hayque aumentar latemperaturalojustoparasuperarelequilibriode
las fases slidovapor). Si pasamos por encima del punto triple aparecer agua (no
interesa, mantener la presinsiemprebaja).Hayquetenermuchocuidado porquesiel
procesodeliofilizadonosehallevadoacabobien,perdemoslamuestra.

Laltimaetapaesla
DESECACINSECUNDARIA
.
No hemos eliminado el agua dentro del producto (solo la hemos evaporado).Lo
quehacemoses elevarlatemperaturadelproductoparaeliminarelagua residual.Esto
sellevaacaboenvaco.
En la fase de congelacin disminuye la temperatura pero no variamos la presin.
Cuando baja la presin es cuando empieza la fase de desecacin primaria, en esta
fase hay que aplicartemperatura porque la sublimacinesunproceso endotrmico, y
adems hay que aplicar vaco. La temperatura en esta fase se mantiene establealo
largo del tiempo pero el producto sigue estandocongelado(hasta quepasan 15 mins
aprox). La desecacin primaria termina cuando aumenta la presin y temperatura. La
liofilizacin termina despus de la desecacin secundaria, justo en el momento en el
104

quela
presinesconstante(no haynada de aguaparaextraer, lapresin novaraen
todoelsistema).
El equipo deliofilizacin:estformadoporunacmara,uncondensador,ungrupo
devaco(eliminaelvapor),compresorfrigorficoyungrupocalefactor.

5.3.Acondicionamiento
El acondicionamientoesnecesarioyaque son productosque nopuedenestaren
contacto con el aire. Para evitar el aire se utilizan
viales o ampollas (sistemas tipo
ganciclovir). Otra opcin es el
blister aluminioaluminio(tipo ebastel): es importante
mantenerlas condicionesde humedad. Siel proceso deliofilizacin es deunproducto
estrilhayquellevaracabotodoelprocesodeformaestril.
5.4.Aditivosdelaliofilizacin
Este proceso es ms complejo que el de desecacin que hemos visto.
Necesitamos una serie de sustancias:
sustancias de carga
(son sustancias que
despus dan cuerpo al residuo como la lactosa, manitol, glicina... y dan un volumen
mayor). Son productos que en principio novanainfluirconla sustanciaperonos
dan
unvolumenmayor
(favoreceelmanejo).
Tambin hay otras sustancias denominadas
sustancias auxiliares especiales
.
Para mejorar la
conductividad trmica del producto congelado se pueden aadir
algunas
sales
que favorecen la congelacin del conjunto del producto. Tambin se
pueden aadir sustancias para
estabilizar enzimas
: se tienen que mantener las
propiedades de las protenas, se usan algunos
derivados delplasma
.Para
mejorarla
reconstitucin
:
tensioactivos
.Para
mejorarlatemperaturaeutctica
:algunassustancias
lasubenperodependedelamezclaqueestemostratando.
105

5.5.Controles
Del
polvo
Caractersticas organolpticas
: polvo poroso, seco, de aspecto uniforme y
homogneo
Tiempodereconstitucin
orehidratacin:rpidoytotalmente
Humedad residual
: mnima o nula. Por el mtodo de Karlfisher (accin
selectivadelaguaporelreactivoqumico).
Riqueza del frmaco
:ensayocuantitativoparacomprobarlacantidadglobaldel
frmaco
Esterilidad
: todo elprocesosdeprincipio a fin debehacerse en total esterilidad
(material, lugar de trabajo) y despus de terminar el producto hay que
asegurarsedequeestestril.
Del
proceso
Se debe verificar que los principios activos
no se han alterado y comprobar el
gradodehumedadresidual
.
Cuantificacin de lahumedad
:pormtodogravimtrico(pesodelproductoantes
y despus de la desecacin hasta constancia de peso en estufa a 103
2C),
mtodo con arrastre de xileno o volumtrico (medida del volumen de agua
arrastrada por destilacin del xileno en presencia del producto) y mtodo
qumico(conelreactivopiridinayodosulfurosodeKarlFisher).

106

TEMA12:Esterilizacin
1.Importanciadelaesterilizacinparalosfarmacuticos
Es importante de cara a las formas farmacuticas estriles. En los ltimos aos
han cobrado mucha importancia los quimioterpicos (son todos estriles). Esto ha
hechoqueeltemadelaesterilizacincobremuchaimportancia.
Ser necesario buscar nuevas formas de esterilizacin que se adecuen a los
nuevos principios activos. Ha aumentado mucho la demanda de implantes, prtesis,
etc,todosellosdebenserestrilestambin.
Preparacinde
frmacosestriles
:
Hay que cambiar un pocola perspectivadel medicamento:el medicamento es el
conjunto delprincipio activo,elexcipiente,etc,nosloeselprincipioactivo.Llegadosa
este punto,debemospreguntarnossi laesterilizacin lahacemosuna vez queesten
el recipiente definitivo oprimero esterilizamos cada componente por separado y luego
loelaboramostodoencondicionesaspticas
.
Nohayunnicomtododeesterilizacin.

2.Conceptodeesterilidad
Hay que recordar algunos conceptos. La
esterilizacin
es el proceso que
destruye TODA forma de vida microbiana
. Se eliminan todos los microorganismos,
esporas,etc.
Otro concepto importante es la
desinfeccin
, sta consiste en la
destruccin,
inactivacin o eliminacin de microorganismos que puedan causar infeccin u
ocasionarefectosindeseables(enfermedades).
La
asepsia
eselestado
libredemicroorganismosquecausanenfermedad
.
La clave de la esterilizacin es que vamos a destruir toda forma de vida
(importantelo de toda)yen ladesinfeccinslo losque causan enfermedadesuotros
efectosindeseables.

3.Mtodosdeesterilizacin
Los mtodos de esterilizacin se clasifican en funcin del agente que esteriliza:
agentes
FSICOS
(comopuedeserelcalorolasradiaciones):
107

El
calor
(el horno de toda lavida) puedeser secoohmedo (usode autoclave
paraesterilizar).
Las
radiaciones
pueden ser ionizantes (rayos alfa, beta y gamma o no
ionizantes(UV).
Los agentes tambin pueden ser
QUMICOS
, que se dividen en los
gaseosos
(xido de etileno, gas plasma de perxido de hidrgeno) y
no gaseosos
(glutaraldehdo,cloro,yodoyalcohol).
Porltimotendramosagentes
MECNICOS
,comola
ultrafiltracin
.
Tambin se puedenclasificarenlosqueutilizanaltastemperaturasylosqueusan
bajas temperaturas. Los que utilizan altas temperaturas son los que esterilizan por
calor,elrestoutilizanbajastemperaturas.
Resumiendo: se clasifican en funcin del agente que esteriliza o bienen funcin
delatemperaturaqueseutiliza(altaobaja).Ahoraseveendetallecadauno:
3.1.Agentesfsicos:calor
Elcaloreselagentefsico
msutilizadocomomtododeesterilizacin,dehecho
siempre que sea posible vamos a utilizarlo. Lgicamente en principios activos
termolbilesnolopodremosutilizar.
El mecanismo deaccin es diferente en funcinde si el calor es hmedooseco.
El calor
seco
producelaoxidacindemicroorganismos
.Elcalor
hmedo
desnaturaliza
las protenasesencialesparamicroorganismos.Elcalorhmedoessiempremseficaz
ya que tiene mayor poder de penetracin. Si tenemos contaminacin por esporas de
clostridium botulinum, por calor hmedoserequiere 20minutosa120gradosyelcalor
seco160gradosdurante2h(estonoesnecesariosaber)
Laefectividad delcalorcomomtododeesterilizacindependedel
tiempo
ydela
temperatura
.
3.1.1.Calorhmedo
Existen 3 mtodos para calentar por va hmeda: calor en forma de vapor
saturado a alta presin (
autoclave
). Calor mediante
agua hirviendo (100 grados
durante 5 minutos).
Tindalizacin (calor intermitente, a 100 grados durante 2045
minutos y 3 das consecutivos). El ms utilizado de los tres es el autoclave y lo
estudiamosmsafondo:
El autoclaveconsiste en utilizar el
calorenformadevaporsaturadoaaltapresin
(el vapor de por s slo no consigue esterilizarsi no est a presin).Es elmtodo de
108

eleccin en todo material

termorresistente
. La principal ventaja es que es bastante
rpido
:121C durante 15 minutos.Esunmtodo
seguro
(menosfallosytoxicidad,esto
es importante porque cuando veamos los agentes qumicos, el xido de etileno se
queda impregnado en todo aquello que toca, y eso supone toxicidad). Adems el
autoclavees
barato
(mejorrelacincoste/beneficio).
El nico inconveniente es que
no permite la eliminacin de pirgenos
(despirogenizacin). Para ello habra que alcanzar 250300C (no se puede alcanzar
conelautoclave).
El funcionamiento del autoclave: consiste en una resistencia, que se calienta.
Encima de ella hay una bandeja donde vanlas muestras quequeremosesterilizar.El
compartimento (autoclave en s) se llena deagua.Porfuera tenemos un indicador de
presin y temperatura que nos indica el dato numrico de ambas variables en el
interior.
Fases (siguiendo las condiciones de la farmacopea: 121C durante 15min): hay
unprimer periodo de calentamiento: laresistenciavacalentandoelagua.Esteaguase
calienta y genera vapor. Elvapordesplazaal airequehay dentrodela cmara y sale
por un sitio de escape. Cuando se calienta hasta 121 C se cierra la vlvula y se
acumula el vapor (aqu comienzael perodode esterilizacin).Pasadoslos15minutos
comienzaelperiododeenfriamientoporquesedejadecalentar.
Podemos autoclavar materiales de vidrio, materiales textiles (gasas, vendas),
material de goma, instrumental quirrgico de acero inoxidable, soluciones acuosas
envasadosensufrascodefinitivo
No podemos: sustancias oleosas y grasas (impermeables al vapor), polvos,
artculoselectrnicos,materialquenotolerelaexposicinacaloryhumedad.
Ventajasydesventajasdeestemtodo:
Ventajas

Desventajas

Sencillo,eficaz,baratoyrpido

Necesitaunatemperaturaelevadayno
sepuedeaplicaramaterialesplsticos,
salvolosindiciosanteriormente

Puedeesterilizarunagrangamade
materiales

sitenemosatermolbilesnosepueden
esterilizar

Nodejaresiduostxicos

Nosepuedenesterilizarsolucionesno
acuosas
109

Esrpido:destruccindebacteriasy
esporasencortotiempo

Escorrosivosobreciertosinstrumentos
metlicos

Nonosdeterioraelmaterialque
autoclavamos.Salvosisonmetlicos

Elprincipalinconveniente:NOPERMITE
LADESPIROGENIZACIN.

Esaplicableasolucionesacuosas
envasadasensuenvasedefinitivo

Sepuedeaplicaraenvasesplsticosde
propilenoypolietileno,aunquenoes
convenienterepetirsuesterilizacin

3.1.2.Calorseco
Se requiere aire caliente (llama directa o incineracin). Se necesitan mayores
temperaturas para destruir los microorganismos. Segn la farmacopea: 160 grados
durantemsde2hysegnlaUSP:250gradosdurantemsde30minutos.
Laprincipal desventajaesque muchos frmacos no aguantanaltas temperaturas
yproducedaoenelmaterialquirrgico(seoxida).
La esterilizacin por calor seco seaplicaen materiales quenosean inflamables.
En aquellos productos que sean estables al calor pero que no resistan lahumedad y
para aquellosmateriales que sonimpermeables alvapordeagua(todoaquelloqueno
se esteriliza mediante autoclave): derivados de petrleo, grasas, ceras, vaselina,
material quirrgico de acero,
material de vidrio
(muy importante), porcelana. Lo que
nosepuedeesterilizarporcalorsecoeselmaterialtextil,gomayplsticos.
Ventajas

Inconvenientes

Sencillo,eficaz

Necesitaaltatemperatura

Nodejaresiduostxicos

Lento

Noescorrosivoparametalese
instrumentos

Noaplicableamaterialesplsticos

Permitelaesterilizacindesustanciasen
polvoynoacuosas

Permitealavezladespirogenizacin

Aplicableamaterialdevidriousadocomo
acondicionamientodeformas

110

farmacuticas
3.2.Porradiacin
IONIZANTE
(ionizan la materia (como rayosalfa,beta y gamma)yno ionizantes
(radiacinultravioleta).Enfarmaciaseutilizalaradiacingamma.
Radiacin
gamma
: producen iones y radicales libres que
alteran la base de los
cidos nuclicos y estructuras proteicas y lipdicasesenciales para laviabilidadde los
organismos, como consecuencia sonmutagnicasyletales. Seutilizalaradiacinbaja
porque tiene mayor capacidaddepenetracin.El fuente mscomnderayosgamma
esel
cobalto 60
. Enla naturaleza existeel cobalto59, siaestecobaltolometemosen
un reactor nuclear, va a absorber un electrn y se convierte encobalto 60,que no es
estable y quiere volver a cobalto 59, esto lo hace emitiendo una radiacin (queesla
queusamosparaesterilizar).
Lobueno es quesepuede utilizar paramateriales termolbiles(slidosolquidos
dosificados en su envase definitivo) y que no deja residuos txicos en los productos
procesados.
Lomalo es que requiereinstalaciones confuentederadiacindecobalto60(caro
y complejo).Aunqueesunaesterilizacinabajatemperatura,sueleproduciruncambio
decoloryunaumentodefragilidadenvidrioyplsticos.
Podemos esterilizar mediante radiaciones ionizantes gamma todos aquellos
medicamentos lbiles al calor y todo el equipamiento mdico
. Ejemplos: polvos,
pomadas oftlmicas, plasma normal humano, protenas plasmticas, antibiticos,
vitaminas,hormonas,sueros,vacunas,soluciones.
Radiacin
NOIONIZANTE
(UV):
Producecambios en el ADN de los microorganismos que vanainducirerroresen
la replicacin del ADN, lo que ocasiona la muerte de los microorganismos: funcin
germicida y mutagnico.La radiacin UV tiene
bajo poder de penetracin
, loquehace
que se utilice nicamente para esterilizar
superficies
: descontaminacin de suelos,
agua, aire y zonas de procesado de productos farmacuticos. Nunca se usan para
esterilizarmedicamentos.
3.3.Esterilizacinporagentesqumicos
El principal es el
xido de etileno (esterilizante gaseoso ms utilizado para
dispositivosmdicos yfrmacossensiblesalatemperaturayhumedad.Tieneunagran
capacidaddepenetracinyportantosirveparaesterilizarproductosenvasados.
111

El mecanismo de accin es que es un

agente alquilante
: alquila grupos
funcionales delos microorganismos detalmaneraqueinutilizalasfuncionesvitalesdel
microorganismo, esto ocasiona la muerte del microorganismo (mutagnico y
carcinognico). Lo malo del xidode etilenoes que
deja residuotxico(20500horas
de aireacin posterior). El xido de etileno esteriliza a baja temperatura y por esose
utiliza para esterilizar medicamentos a bajas temperaturas, adems requiere de
tiemposprolongadosdeexposicin(siemprehablamosdehoras).
Para conseguir una buena esterilizacin hay que seguir estas condiciones:
temperatura
(la actividad aumenta conformelohacelatemperatura.Lonormalesentre
3
30 y 60),
concentracin de gas esterilizante (entre 400 a 1000 mg/cm
),
humedad
relativa de la atmsfera (debe estar entre 40 y 60% si hay ms del 60% el xido de
etileno se hidroliza y se genera una molcula que es mucho menos efectiva que el
xido de etileno como agente esterilizante. Si lahumedad estpordebajodel 40% no
sevaapoderproducirlareaccindealquilacin),
tiempodeactivacin
(dependientede
lanaturalezadelproducto,siempreesdelordendevariashoras:entre4y12).
Seaplica en medicamentos slidos queseancompatibles(quereaccionencon)el
xido de etileno. Es muy utilizado para esterilizar envases de todo tipo: plsticos,
jeringas,instrumentacinmdica,gomas.
No podemos esterilizar con xido de etileno cuando la naturaleza sea lquida,
slida o gaseosa que no reaccione con xido de etileno. Tampoco se pueden utilizar
sustancias que absorban mucho xido de etileno porque conllevara demasiada
toxicidad (es el caso de textiles, celulosa, metacrilato y caucho). Tampoco se puede
esterilizar cualquier material que se vaya estropear, como magnesio, zinc o estao.
Estosmaterialessedeterioranconelgas.
El xido de etileno es carcinognico y portantolafarmacopearecomiendasuuso
cuando no haya otromtododeesterilizacinalternativo.Losefectossobrelasaludno
suelen ser crnicos, siempre son agudos: el simple contacto con el vapor puede
producir vmitos, nuseas y dolor de cabeza. Por eso hay que utilizar dosmetros
personales,mscaraconfiltroqumico,guantes,botasybatasdeneopreno.
Otros gases alternativos queestnsurgiendoson:el
perxidodehidrgenoen
estado gasplasma.Lamateria puede estaren4estados:slido, lquido,gasyplasma.
El mecanismo es que se producen radicales libres, responsables de matar a los
microorganismos. Esta esterilizacin es a baja temperatura (ideal para principios
activostermolbiles) y adems laprincipal ventaja frenteal xidode etileno es queno
es txico (los productos de degradacinson agua y oxgeno).Lo que pasaesque no
se usa porque es carsimo. Tiene accinbiocida (directamente destruye la membrana
112

celular).
Otros
agentes lquidos
:
yodo
(betadine, es un agente oxidante. Microbicida),
glutaraldehido
(esalquilante aligual que elxidodeetileno.Eseficazenfro),tambin
podemosusar
alcoholes
(el mecanismo de accin esquelesionalamembranacelular.
Ladesventajaesquenodestruyeesporasnivirus),
cloro
yderivados.
3.4.Mecnica
Aqu no se destruyen los microorganismos, simplemente los separamos de la
muestra
. Lo bueno es que no modifica la composicin. Lo malo es que no es una
etapa deesterilizacin terminal (estoquiere decirquenonosvaaservirparafrmacos
envasados en su productodefinitivo,siempreposterioralaesterilizacinvamosatener
quecerrarnuestroenvaseencondicionesaspticas).
Losfiltros ms usadossonlos filtrosde membrana
.Estncompuestasporunos
poros muy pequeos. Al pasar lasolucinpor elfiltro,losmicroorganismosseeliminan
medianteunprocesode tamizadofsico.LaFDAaconsejautilizarfiltrosentornoa 0.22
micras de poro. El inconveniente es que no retiene virus ni pirgenos, aunque s
bacterias.
Cundo se utiliza la filtracin esterilizante en farmacia?: cuando se van a
esterilizar
productos lquidos que contienen sustancias termolbiles (protenas,
vitaminas, hormonas, antibiticos),
filtracin de aire en zonas de procesamiento
asptico (zonas limpias y cabinas de flujo laminar) y en farmacia hospitalaria
(se
utiliza mucho para la preparacin de mezclas intravenosas, en nutricin parenteral y
citostticos).

113

4.Elaboracinaspticadefrmacos
El objetivo de la elaboracin asptica va a ser
mantener la esterilidad
de un
producto que se prepara a partir de otros componentes que se hayan esterilizado
mediante los mtodos que hemos visto.Pensar que hayquepreparar uncoliriocon 3
principios activos que hemos esterilizado mediante los procedimientos que hemos
visto, la elaboracin asptica consiste en que cuando preparemos elcolirio final, siga
siendoestril.
Laelaboracinasptica se requiereen frmacos que nosoportenlaesterilizacin
o que no pueden esterilizarse en su envase definitivo (ejemplo:
emulsiones lipdicas,
preparadosparenteralesopolvosestriles
).

5.Zonaslimpiaszonasblancaszonasdeambientecontrolado
Una zona blanca va a estar compuesta por varias salas y dentro de las cuales
vamos a tener controlado:
nivelesdelimpiezade aire, presin,temperatura y otros
parmetros (humedad relativa) con el objetivo de evitar la contaminacin de estas
salas.Semantienencontroladosparareducirlaintroduccin,generacinyretencinde
contaminacin.Elfactorclavedetodosestoseslafiltracindelaire.Estassalassuelen
114

tener techo y la entrada de aire es a travs de unos filtros, estonos asegura queno
tengamos partculas contaminantes dentro de la sala y as poder trabajar en unas
condicionesestriles.
Se suelen utilizar otras alternativas: trabajar dentro de salas en las cuales no
tengamos aire filtrado pero que tengamos campanas de flujo laminar dentro de las
reas, de tal manera que en mi rea de trabajo el aire est filtrado. Estas campanas
tienenun prefiltroparaeliminarlos contaminantes,unventiladorquefuerzaelpasodel
aireatravsdelosfiltrosyfiltrosdealtaeficacia(HEPA:99.99%oULPA:99.999%)

6.Controldelaesterilidad
Hay que controlar que el proceso de esterilidad se ha llevado a cabo
satisfactoriamente. No podemos tener errores porque en el fondo son frmacos que
vamosainyectarenelpaciente.
Existen 3 tipos de indicadores: los fsicos, los qumicos y los biolgicos(los ms
importantes).
Los
fsicos son medidoresde
presinyde
temperatura(manmetroytermmetro
para constatarlas condicionesfsicas dentro de lacmaradeesterilizacin),presencia
de
termgrafos (indica temperatura alcanzada en el proceso y durante cunto tiempo
sehamantenido).
Los indicadores
qumicos son importantes pero son
orientativos
al igual quelos
fsicos. Consisten en cintas adhesivas que se adhieren almaterialaesterilizar.EStas
cintas adhesivas estn impregnadas de sustancias qumicas que cuando reaccionen
conxido deetileno, con microorganismosocualquierotrocompuestono deseable,se
produce un cambio de color. Si hemos esterilizado con autoclave, usamos el test de
BowieDick:indicadorsensiblealvaporsaturado(verificalapenetracindelvapor).
Losindicadores
biolgicosson losmsimportantes.Vana sertirasimpregnadas
de esporas (resistentes al proceso de esterilizacin que vayamos aesterilizar).Estas
esporas se ponen dentro del autoclave (por ejemplo), se realiza el ciclo de
esterilizacin normal y estas esporas se ponen en un cultivo, se supone que con el
ciclo deesterilizacin lasesporastienenquehabermuerto,sialponerlas encultivo,las
esporasestn vivas (deteccin mediante cambiodecolor,sevuelveturbio,etc)querr
decirqueelprocesodeesterilizacinnohasidosatisfactorio.

7.Seleccindelprocedimientoidneodeesterilizacin

115

Elprocedimientoseeligeenfuncindel
estadodelaformulacin
.
Si es
acuosa
se elige en primer lugar una esterilizacinpor
autoclave
(121C
durante 15 min), si no podemos usar el autoclave: filtracin esterilizante y
procesado asptico. Si tampoco se puede: proceso asptico (sin filtracin
esterilizante).
Cuando tengamos formulaciones lquidas no acuosas o productos polvos
secos: en primer lugar intentaremos esterilizar por
calor seco
(160C durante
120 min), si no podemos se recurre a radiaciones ionizantes. En tercer lugar:
filtracinesterilizantey procesadoasptico.Sinopodemosfiltrar(porejemplosi
el principio activo se va a quedar adsorbido en la membrana del filtro):
procesadoasptico.
En envases de vidrio y material de acero: calor seco a 160 o 220C (eliminar
pirgenos)durante120min.
Para
envasesplsticos
:
xidodeetileno
Tapones de goma
: calor hmedo en
autoclave
con un proceso de
secado
posterior
medianteelusodebolsassemipermeables.
Almacenamiento
del material estril: cuando esterilizamos un producto: Va a
ser estrildeporvida? Depender del procedimientousado? Delascondicionesde
almacenamiento? Si lo esterilizamos con el mtodo correcto y lo almacenamos bien
puede serestril de por vida.Nosenosmantienelaesterilidadsielfrmacoseguarda
ensobredecelulosa y stese almaceneenunasalaconmucha humedad,lacelulosa
seestropeayporconsiguienteelfrmaco.
Cuestiones:
1.
2.
3.
4.
5.

Clasificarlosmtodosdeesterilizacin,deacuerdoconelagenteempleado
Citarlosagentesfsicosyexplicarsumecanismodeaccin
Citarlosagentesmecnicosyexplicarsumecanismodeaccin
Citar2agentesqumicosesterilizantesyexplicarsumecanismodeaccin
Dada una lista de materiales, productos,seleccionarelmtodoycondicionesde
esterilizacin,justificandosueleccin
6. Citar algunos mtodos para comprobar la eficacia de un proceso de
esterilizacin
Caso prctico: preparacin inyectables solucin. Solucin con principio activo
termorresistente envasado en un envase de plstico, como lo esterilizaramos?
Solucin de principio activo termolbil y envasado en unrecipiente de vidrio,comolo
esterilizaramos?

116

117

TEMA13:SlidospulverulentosI.Anlisis
granulomtricos
1.Anlisisgranulomtricos.Concepto
Un slido desdeel punto de tecnologa farmacuticaes un
sistemadiscontinuo
formado por partculas individualizadas
. El hecho de queest hechode partculas
individualizadasconfierepropiedadesrelacionadasconlagranulometra.
Alta importancia en tecnologa farmacutica: es evidente porque es la materia
prima para la elaboracin de formas farmacuticas (suelen ser slidas). O si no: la
materia prima para prepararla forma farmacuticaque no es slida,tambinsueleser
slida.
El anlisisgranulomtrico estudia el tamao,ladistribucindetamaosylaforma
delaspartculas.Elobjetivodelestudioescorrelacionaresastrespropiedades.

2.Medidadeltamaodepartcula
2.1.Dimetrosequivalentes
No sirve para medir eltamao departcula.Loqueocurreesquelamayoradela
partculas no son esfricas, generalmente son irregulares. Si tenemos una partcula
esfrica es relativamente fcil calcular el dimetro de la partcula directamente. Sin
embargo,comosuele ser ms habitual,cuando lapartcula es irregular,
se asociauna
propiedad como elvolumenreaa lo quesedenominadimetro equivalente
. Deesta
maneratenemos:
Dimetroesfricoequivalente:dimetrosdeMartinyFeret.
Dimetro de
Martin
: longitud de la
lnea perpendicular a la escala del
ocular que, viendo dos puntos
extremos de la partcula, divide su
reaproyectadaen2partesiguales.
Dimetro de
Feret
: distancia entre
dos lneas tangentes paralelas al
perfildelapartculayperpendicularesalaescaladelocular.
De qu depende el utilizar esas propiedades: rea, superficie, volumen? El
dimetro equivalente ms adecuado
depende de las propiedades de la partcula
.Si
118

vamos a utilizar el slido pulverulento para preparar una suspensin, el dimetro

equivalente ms adecuado es el dimetro de sedimentacin. En el aparato
seleccionamos esa propiedad y nos da directamente el dimetro en funcin del
dimetro de sedimentacin.Hay quetener en cuenta que: eltamaodepartculadebe
adaptarse a la va de administracin, existe una relacin inversa entreel tamaoyla
superficie especfica (lubricantes debentener pequeo tamaoparaqueactencomo
tales),laoperacinmezcladoestinfluenciadaporeltamao.
Cuantomssealejela formadelas partculas irregulares a la esfrica,mayores
la diferencia entre los valores de los distintos dimetros equivalentes
. Generalmente,
los equipos de anlisisgranulomtrico(equiposdeclculo)suponenquelapartculaes
esfrica.
Losdimetrosequivalentesdeusomsfrecuenteson:
Dimetroequivalente

Definicin

Dimetrode
volumen

Dimetrodeunaesferaquepresentael
mismovolumenquelapartcula

Dimetrode
superficie

Dimetrodeunaesferaquepresentala
mismasuperficiequelapartcula

Dimetrode
reaproyectada

Dimetrodeunaesferaquepresentael
mismovalordereaproyectadaquela
proyeccindelapartcula

Dimetrode
sedimentacin

Dimetrodeunaesfera,delamisma
densidadquelapartcula,quesedimenta
enunfluidoalamismavelocidadquela
partcula

Dimetrode
tamizacin

Dimetrodelamayoresferaque
atraviesaeltamiz

2.2.Distribucindetamaos
Las partculas de un slido generalmente tienen diferente tamao antes de la
pulverizacinypor supuestoantesdelatamizacin.Cuandodecimosqueeltamaode
una partcula es X, siempre nos estamos refiriendo a
tamaos de partcula
promedios
. Para hacer la
medida de la distribucin de tamaos se realiza un
histograma defrecuencias
: obtenemos el
nmero de partculasretenidasfrentealos
valoresdetamao
departcula(enmicras).
119

El
intervalodeclaseesel
tamao que hayentretamices
(untamizrecogede 50
a 100 micras, otro de 100 a 150, otro de 150 a 200, etc), este sera un ejemplo de
intervalosdeclasede50
micrasdeamplitud
(de50en50).

3.Formadelaspartculas
Adems de la distribucin de tamaos, influye de forma decisiva laformade las
partculas:
partculas irregulares fluyen peor
que las esfricas y sobre todo donde
tienegraninfluencialaformaesenlaspropiedadesdeflujo.
Hay dos maneras de estudiar la forma de las partculas. Hay dos mtodos de
anlisis:
directo
(que se realiza por
microscopa
, siempre y cuando el tamao de
partcula nos permita visualizar al microscopio) e
indirectos
(se calcula mediante
factoresdeforma: estos factores deformasecalculan previoconocimientodevolumen
y superficie de la partcula, de tal manera que la relacin volumen/superficie se
denomina factor de forma
: este factor de forma establece cmo de lejos de la
especificidadestlapartcula)

4.Etapasdelanlisisgranulomtrico
Siempre hay que seguir un
protocolo
para realizar el ensayo. Lo primero es
definir el
tipo de informacinque tenemos
(
nuncavamosaver el tamaode
partcula de forma
exhaustiva porque siempre vemos el tamao de partcula
media).
Principio de medida
: si yo se que tengo un tamaode20 micras, hayciertas
tcnicas que no me van a permitir discriminar tamaos de partculas (tan
pequeos): considerar el
tamao aproximado y el tamao de la
muestra
y
dimetroequivalente
.
Seleccin del equipo
: la seleccindel equipo debeser aquel quenospermita
calcular el parmetro que queramos, pero adems hay que tener en cuentael
coste
delequipo(economa)yla
capacidad
(sensibilidad)y
mantenimiento
.
Adquisicin de la muestra
: sustancias pulverulentas segregacin, con lo
quelaspartculaspequeassesitanenlaparteinferiordelosrecipientes.
La sustancias pulverulentas tienden a segregacin. Un aspecto
importantea la horaderealizarunestudiogranulomtricoesasegurarnos
dequela
muestra
es
representativa
Para tener la muestra en las mejores condiciones: (preparacin de la
muestra: que depende delprocedimiento deanlisis granulomtrico y de
las caractersticas del producto). En caso de que tengamos una
suspensin de partculas en agua hay que tener en cuenta que la fase
120

dispersante no se disuelva la muestra, tampoco se deben formar

aglomerados (el agua no adsorbe al soluto en definitiva)ni precipitados.
Lapreparacindelamuestraessumamenteimportante
Realizacin del anlisis
: se realiza el anlisis teniendo en cuenta que los
aparatos estn bien
calibrados
(posteriormenteal ensayoyantesdelmismo).El
anlisisdebeser
representativo
(debetenerunareproducibilidadbuena).

5.Tcnicasdeanlisisgranulomtrico
Criterios de clasificacin: en funcin del intervalo de tamao de partcula y el
tamaodelasmuestras(nopermitentamaomuygrande).
Recordar que las tcnicas de anlisis granulomtrico son: tamizacin
(convencional o especial), sedimentacin (por gravedad o centrfuga), coulter,
difraccin lser (difraccin angular, correlacin fotnica), microscopa (ptica y
electrnica).
5.1.Tamizacin
Tiene como objetivo
separar distintas fracciones granulomtricas en funcin
del tamao
. Existen dostiposde tamices:
convencionales
(
mallas de hilodebronce
)
en el que el lmiteinferiorestabaen
38 micras
.Y los
especiales
que se obtienenpor
fotograbado
y tienen menor variabilidad frente a losconvencionales, su lmiteesde
20
micras
.Tambinhabatamicesrotatoriosyvibratorios.
5.2.Sedimentacin
Est relacionada con el estudio del anlisis granulomtrico, se basa en la
ecuacin de Stokes
, que depende del
dimetrode lapartcula y de la viscosidad del
medio
. A mayor dimetro de partcula, mayor velocidad de sedimentacin y a mayor
viscosidaddefluido,menorvelocidaddesedimentacin.
Cuando las partculassonirregulares:
dimetroequivalentedesedimentacino
destokes:
dimetrodeuna esferade igual densidad que la partcula,quesedimentaa
lamismavelocidadquesta
.
De entre las tcnicas de sedimentacin, la tcnica ms importante es la
sedimentacin por gravedad, de tal manera que se utilizan 3 dispositivos.
Pipeta de
andreasen
, balanza de sedimentacin y luego vienen equipos ms sofisticados como
los equipos automticoscondetector de
rayos X
. Elaparatomediantesta tcnicaes
capazdediscriminartamaosdehasta2micras.
En el caso de utilizar sedimentacin centrfuga el lmite se reduce hasta 0.5
121

micras.
5.3.Mtodocoulter
Partimos de una suspensin de partculas, queestn introducidas en untubo de
vidrio y ste sistemase conectaa dos electrodos, de talmaneraqueloqueinformaes
del
dimetroequivalentedevolumen
ydela
distribucindetamaosennmero
.
5.4.Difraccindeluzlser
Este es el mtodo ms preciso y ms utilizado por excelencia para calcular de
formaprecisa y exactael tamao de partculayladistribucin.Sedenominadifraccin
de luz lser en el que se miden partculas individuales. El aparato es capaz de
determinar tamaos entre
0.5 hasta 900 micras
. Es capaz de discriminar eltamao a
travsde lailuminacindela partcula:
dispersinderadiacinendistintosngulos(la
intensidaddeluzdispersaesfuncindelaformaytamaodelapartcula).
La correlacin fotnica est basada enla difraccinangular deluz lser, mide el
tamao medio deunconjuntodepartculas(aqunoseanalizacadapartculadeforma
individual sino el conjunto de una serie de partcula). Como ventaja importante con
respecto a la difraccin angular de luz lser permite medir partculas de 0.01 a 1
micras.Elfactorque se mide es la fluctuacindela luzdispersa,queestrelacionado
con el tamao, de tal manera que cuanto menor sea el tamao de partcula, la
dispersindelaluzesmayor.
Larepresentacingrficaque nos da tieneformade campana de Gauss (lo ideal
es que esta campaa tenga forma de pico para que ladistribucindel tamaosea lo
ms homognea posible si aparecen varios picos tendremos varios tamaos de
partculasenlamuestraobienpuedehabercontaminacin).
5.5.Microscopia
Presenta una serie de ventajas como desventajas. La principal ventaja de este
mtodo es la
medida directa (anlisis directo) del tamao y no de algunapropiedad
dependientedeste.
Losaparatosutilizadossonelmicroscopiopticoyelelectrnico,dependiendodel
tamao de partcula utilizamos uno u otro: si son grandes utilizamos el microscopio
ptico
(mide tamaos de hasta
1 micra
)ycuando queremos medir tamaosinferiores
recurriremosalmicroscopio
electrnico
,quemidetamaosdehasta
0.01micras
.
El microscopioptico presentados aspectos crticos para quela realizacinde la
tcnica sea correcta: la
preparacin de la muestra se debe siempre
suspenderenun
vehculo adecuado y las partculas deben estar en
orientacin correcta
. En el
microscopio electrnico hay un aspecto crtico: la preparacin de la muestra es
122

diferente a la del microscopio ptico: mediante una tcnica llamada

sombreado
metlico
.

6.Superficieespecfica
La superficie especfica se define como el
nmero de puntos de contacto
directo de una partcula con el medio exterior (aire, etc). La superficie especfica
condiciona de forma importante la
biodisponibilidad
y la solubilidad (la
velocidad de
solucin est directamente relacionada con la superficie especfica y
consecuentemente con la biodisponibilidad del frmaco). La superficie especfica
condicionalavelocidaddedisolucinylas
propiedadesdeflujo
.
Caracterizacin
de una forma sencilla la superficie especfica: mediante una
tcnica de adsorcin de gases a slidos pulverulentos
. La cantidad o el volumen de
nitrgeno adsorbido por el slido, cuando se pone en contacto con mezclas de
nitrgenocon otros gasesque no experimentan adsorcin(caracterizadas lasmezclas
porP/P
).P=presindenitrgenoP
presinvapordesaturacin.
0
0
Sedebe trabajar siempre a 77 grados Kelvin paralarepresentacindeisotermas.
Enel estudiode laisoterma de adsorcin de gas sobre la superficiedeunslido:P/P
0
puedetenerdiferentesvalores:
P/P
reducidas
:
no
se produce un
recubrimiento total
del slido. Cantidad de
0
nitrgenoadsorbidoespequea.
P/P

intermedio
:tenemosunslidocubiertoporuna
monocapa
degas.
0
P/P
alta
: tenemos un volumendegasadsorbidobastantegrandedetalmanera
0
123

quenovemosunamonocapasino
mltiplescapas
adsorbidasenelslido.
Vm es el volumen necesario para formar la monocapa (situacin inicial P/P
).
0
Relacionandoconsuperficieespecficadelslido:

NAmV m

M
Seslasuperficie
Meselvolumenmolardelgas
Neselnmerodeavogadro
Ameselreabarridaporunamolculadelgas

S=

S e = S /G
S
superficieespecfica
e
Geslamasadelamuestra

124

TEMA14:SlidospulverulentosII.Reologa
1.Reologadeslidospulverulentos:concepto
Tiene alta importancia en la tecnologa farmacutica porque influye en 3
operaciones bsicas comosonla
pulverizacin
,la
tamizacin
yel
mezclado
.Estas3
operaciones
condicionan lacalidaddela forma farmacutica. Lareologaestudialas
propiedades de flujo y deformacin de los materiales. Cul es la repercusin
fundamental de un slido pulverulento con
bajas propiedades reolgicas
?
Falta de
uniformidadenpesoyencontenidodeprincipioactivo
.

2.Propiedadesdeflujo
De qu depende que una sustancia fluya mejor o peor? Cualquier slido
pulverulento puedetener un flujo libre o flujodeficiente.Las sustanciasquefluyenbien
sonsustancias de flujolibreylas sustanciasque fluyen peorsedenominansustancias
cohesivas. Qu parmetros estn relacionados con la fluidez? Por una parte la
densidad
aparente delpolvo, el
ngulo de reposo y la
compresibilidad
(muy pocos
excipientessoncapacesdecomprimirsedeformadirecta).
2.1.Cohesin
Estas
fuerzas cohesivas o de cohesin hacen que las partculas permanezcan
unidas entre s (que no tiendan a fluir). Son fuerzas atractivas que pueden ser de 4
tipos diferentes: las denominadas
fuerzas de Van der Waals (a mayor intensidad de
estas fuerzas, menor capacidad de flujo),
fuerzaselectrostticas (cuandosepresentan
deformaimportante danlugarasustanciascohesivas),
fuerzascapilares(surgencomo
consecuencia de unas pelculas acuosas que existen entre los espacios
interparticulares),
fuerzas defriccin(friccinque puedentener laspartculasentres).
Como regla general: para que un slido tenga un buen flujo, la fuerza aplicada debe
superarlasfuerzasdecohesin.
2.2.Equilibrio
Existe un equilibrio entre las fuerzas que impiden el flujo y las fuerzas que
promuevenelflujo.Enunslidoexisteentodomomentoambostiposdefuerzas.
2.3.Fuerzasquepromuevenelflujo
Pueden ser lagravedad, fuerzas mecnicas externas,detal maneraqueamenor
fuerzadecohesin,mayorflujo.
2.4.Intensidaddecohesin
Es
proporcional a la superficie de contacto
: concepto de geometra de
125

empaquetamiento.Elempaquetamientosedefinecomoelvolumenenelespaciodeun
conjunto de partculasque forman un lecho depolvoenequilibrioesttico.Lasituacin
ms sencilla del empaquetamiento es aquellaprovocada por partculasesfricasyde
igualtamao.
La realidad es que tenemos partculas irregulares y es imposible predecir el
empaquetamiento y por tanto el flujo. Lo que se hace es recurrir a una serie de
propiedades del slidocomoeselcaso deladensidadrealyladensidadaparente(son
aproximaciones).
2.5.Densidadaparente
La densidad aparente (Pa) viene en funcin de la masa de partcula (m), del
volumendelapartcula(V)yelvolumeninterparticular(Vi)

m
pa = v+v

Ladensidadreal(P)eslamasapartidodelvolumen.
El cociente entre las densidades (p
/p) nos da la fraccin de empaquetamiento
a
(volumenocupadoporlaspartculas)yesiguala: unomenospsilon(dondepsilones
elvolumendelosespaciosvacosinterparticulares=porosidad).

pa
p

=1

A
mayor grado de empaquetamiento, mayor superficie especfica
(aquellas
partculas con unafraccindeempaquetamientograndesernpartculasconsuperficie
especficagrande)yportanto
mayorcohesividad
.
Ladensidadaparenteformaparte de loque sedenominapropiedadesdeflujo.El
clculodeestevalornumrico nos sirvepara
dosificar unadosisgrandeencpsulaso
sobres (importante la palabra grande) y para cuando la formulacin tenga parte del
principioactivo en muy pequeacantidad(principioactivominoritario)ysu
densidades
muy diferente a la del resto de los componentes (recordar que siempreque hay este
problema de tamaos de partculas distintos o densidades diferentes, el producto
tiendeaagregarse).Elclculodela
densidadaparente
serealizamediante:

da = Vma
(Vaeselvolumendelamasa
sinapelmazar
talcualquedadepositado)
(da=densidadaparentedelamasasinapelmazar)

daa = Vmaa
126

(Vaaeselvolumendelamasa
apelmazada
)

(daa=densidadaparentedelamasaapelmazada)
2.6.Factordeflujo
El factor de flujo es otro parmetro que caracterizael flujo. Si es mayorde 10 el
flujo es ptimo y siesmenor de1.5laspartculasestnmuycohesionadasyel flujoes
bajo

Factordeflujo

Clasificacindelmaterial

>10

Flujolibre

410

Flujofcil

1.54

Cohesivo

<1.5

Muycohesivo(nofluyendeninguna
manera,aestenivelelusodeun
lubricantenomejoraelflujo)

3.Mtodosdeevaluacindepropiedadesdeflujo
Hay que entender que para considerar un estudio reolgico como bueno, es
necesario2omsmtodosparadefinircorrectamenteelcomportamientoreolgico.
3.1.Mtodosangulares
El primeraspectoes la determinacin delngulodereposo(mtodosangulares).
El ngulo de reposo est formado por la superficie lateraldelconoconlahorizontal.A
menor intensidad de fuerza de cohesin, el ngulo es menor, es decir, cuanto
mejor
seala
capacidaddeflujodeunpolvo,
menorngulotendr.Presentauninconveniente:
solo se utiliza cuandolosslidossonpococohesivos,enslidosconaltacohesinfalla
la reproducibilidad. En cuanto a las ventajas tenemos la
sencillez
del mtodo y
aparatos
pocosofisticados
.
Siempre que elngulosea
inferior a 25 grados se consideran sustanciasde
flujo
libre
,esdecir,sustancias que fluyenbien y la montaaque forman es bastante plana.
Sin embargo, ngulos por
encima de 45 grados suelen corresponderse a sustancias
cohesivas
.
3.2.Flujoatravsdeorificios
Adems de los mtodos angulares, existenotros mtodos, como elflujo a travs
de orificios. Mide la facilidad de iniciodelmovimientodel slidoyla velocidad deflujo
de dicho slido. El procedimiento es ms sencillo: a partir de un
embudo o tolva se
127

determina el
tiempo necesario para que fluya un volumen (flujo volumtrico) o masa
(flujo gravimtrico). Tiene varias limitaciones parecidas a las del mtodo angular. Las
ventajassonlasencillezyquelosequiposnosonsofisticados.
3.3.Determinacindefuerzasdecizalla
La determinacin de la fuerza de cizalla es otro mtodo para evaluar las
propiedades de flujo. Se utilizan clulas de cizalla que aplican una fuerza tangencial
para desplazar la parte superior de la clula, de tal manera que loque se mide esla
resistencia al movimiento de ese slido. Lgicamente, a mayor resistencia, mayor
cohesindelslidoyportantomenorcapacidaddeflujo.
El dispositivo ms conocido de esta fuerza de desplazamiento es el que se
denomina
clulade Jenike
:mide lafuerza tangencial para desplazar lapartesuperior
del slido
. A partir de la ecuacin podemos definir el flujo como bueno o malo. Esta
ecuacin viene en funcin de la fuerza de cizalla (tau), fuerza normal (sigma), de la
ordenadaenelorigen(C,cohesin),elvalordesigmaparacuandotaues0(T).

( C )n = (T ) + 1
Sustancias que seaproximana
1fluyenmuybien
,sustanciasqueseaproximana
2fluyenmal
.
3.4.Mtodosdecompactacin
Estos mtodos relacionan una propiedad de los slidos con las capacidades de
flujo, esta propiedad se denomina
compresibilidad
. Es muy importante a la hora de
formular formulaciones orales slidas. Sedefine como la
facilidadde un material para
reducir su volumen al aplicar una fuerza externa
. El porcentaje de compresibilidad
vendrdado en funcindel volumeninicial(V
) y delvolumen finaldespus deaplicar
0
lafuerza.

%compresibilidad = (V 0 VV )100
0

Slidos que fluyen muy malsecompactan mejor queaquellos slidos quefluyenmuy

bien:
Compresibilidad

Propiedadesdeflujo

515

Excelentes

1218

Buenas

128

2135

Deficientes

3338

Muydeficientes

>40

Muy,muydeficientes

Propiedadesdeflujo delosslidospulverulentosenfuncindesucompresibilidad
(latabladearriba):ClasificacindeCarr.
Nombresdeexcipientesconrespectoalafluidezycompresibilidad:
Material

Compresibilidad

Fluidez

Celutab

11

Excelente

Lactosamonohidrato

19

Aceptable

Estearatomagnsico

31

Dbil

Talco

49

Mala

Si hubisemos dejadofluir nicamente estearatomagnsico (en lasprcticas) es

posible que hubiramos tenidodificultadesala hora demedirlas propiedades de flujo
(ngulo dereposo)yaquetieneunacompresibilidadrelativamentealtayportantomala
fluidez.

4.Propiedadesdedeformacin
Cuando se aplican fuerzas sobre un slido, ste se deforma (y stadeformacin
puede serplstica oelstica).stasdeformacionesocurren cuandoseaplicanfuerzas
de intensidad elevada. La deformacin puede serplstica, es decir, mantenida trasel
fin de la fuerza aplicada (permanente, plastilina), o elstica, esdecir, quedesaparece
cuandocesalafuerzaaplicada(nopermanente,goma).
En los slidos
elsticos
veamos como haba una relacin proporcional entre la
fuerza de deformacin y lapresin
.La deformacinaumentahasta unpuntoenelque
seproducela fracturadelslido,lgicamenteconunasobrepresin.Adiferenciadelos
slidos
plsticos
en los que el
momento inicial de la deformacin tenamos un
aumento proporcional a lafuerza,sin embargo,apartir deunpunto,la deformacinse
vuelve plstica
. Por encima del lmite elstico la deformacin es permanentemente

129

plstica,dejandodeserlineal.

5.Procedimientosdemejoradelaspropiedadesreolgicas
Cmo podemos mejorar las propiedades reolgicas de un slido pulverulento?
Para mejorar las propiedades reolgicas se puede actuar sobre 5 aspectos, lo ideal
sera tener una sustancia que
tenga flujo libre y mnima elasticidad
. Para mejorar las
propiedades se puede: cambiar los tamaos, distribucin de tamaos (tamizacin:
seleccionar el tamao de partcula que ms interese), forma (capacidad de flujo de
formaesfricaesdiferentealaacicular),texturasuperficialycontenidoenhumedad.
1. El primer mtodo de mejora de las propiedades reolgicas es el que se
denomina
granulacin
. La granulacin se utiliza mucho para preparar formas
slidas. Es importante porque el producto final presenta homogeneidad de
distribucin detamaos
,un
aumentodel tamao de partcula
,
regularizacinde
la forma y a veces
se corrige la rugosidad superficial
. Estos 4 elementos son
importantesdesdeelpuntodevistademejorarlaspropiedadesreolgicas.
2. La segunda estrategia para mejorar el flujo es laadicinde
lubricantes
, estos
lubricantes
disminuyen las fuerzas de atraccin entre las partculas
(interparticular). Puede ocurrirqueunpolvofluyapeorsiaadimoslubricante,es
el caso del estearato magnsico (importante ajustar bien el porcentaje, ya que
enexcesopuedetenerefectoinverso).
3. La tercera estrategia esla
desecacin
.Hay diferentesmanerasdedesecar un
slido, entre otras,la
atomizacinde partculas
. El proceso de secadofavorece
la
homogeneidad del tamao
, de tal manera que las partculas desecadas son
mshomogneasytambintiendenmsaser
esfricas
(flujolibre).

130

TEMA15:SistemasDispersosHomogneos.
Disolucionesosoluciones
1.Introduccinyconceptostericos
La preparacin de disoluciones es unadelas preparaciones que ms se utilizan.
Para cualquier medicamento siempre hay algnmomento en elque hay quepreparar
una solucin (puede ser como producto final: colirio o producto intermediario: por
ejemplo cuando preparabamos en prcticas la emulsin conalantona, quehabaque
disolverla en elagua). El agua esel disolvente universal porsu bajatoxicidadaunque
la mayor parte de los nuevos principios activos no son solublesenagua y habr que
buscaralternativas.
Es importante la disolucin porque el hecho de tener una principio activo bien
disuelto tiene repercusiones biofarmacuticas y tecnolgicas. En cuanto a las
repercusiones
biofarmacuticas
: aquellos que estn
disueltos
pueden atravesar la
membrana y pueden llegar a la circulacin sistmica. Si no est bien disuelto
tendremoscambiosensubiodisponibilidadyportantoelefectodelprincipioactivoser
variable.
En cuanto a las repercusiones
tecnofarmacuticas
: nos encontramos
frecuentemente con principios activos poco
solubles
en agua, aunque tambin se
puede dar el caso de que el principio activo no sea
estable
en la solucin y la
tecnologa farmacutica tendr que solucionar este problema. La tecnologa
farmacutica tambin se puede utilizar si queremos
acelerar, disminuir o prolongarla
accin
delmedicamentomodificandodealgunamaneralasolubilidad.
1.1.Disolucin,solventeysoluto
Una disolucin es una dispersin molecular constituidapor
2omscomponentes
que forman un
sistema homogneo y monofsico
. stos componentes de las
disoluciones son el disolvente, el soluto y el codisolvente. El
disolvente
es el
componente que tengamos en mayor proporcin (generalmente estn en estado
lquido), el
soluto
es el componente en
menor proporcin (generalmente se incorpora
enestadoslidoolquido).Enalgunoscasosnecesitamos
codisolventes
ocosolventes
que simplemente aumentan la solubilidad del principio activo (los ms tpicos son la
glicerina,eletanolyelpropilenglicol)
La solubilidad se define como la concentracin mxima de soluto capaz de
disolverse en un disolvente determinado a una temperatura concreta. Si fijamos las
condiciones de presin y temperatura, la solubilidad va a ser una constante de
131

equilibrio. Elparacetamolpresenta unasolubilidad en aguade 12.78mg/mL (a20Cy

presinatmosfrica).
La farmacopea (Martindale) generalmente recurre a las expresiones de tipo
cualitativo para expresar lasolubilidad de losprincipios activos.Clasifica los principios
activos en funcin de cunto disolvente necesitan para disolver una parte de soluto
(partesdedisolvente,enpeso,necesariasparadisolverunapartedesoluto):
Trmino

Partesdedisolventenecesariaspara
disolverunapartedesoluto

Muysoluble

Menorde1parte

Fcilmentesoluble

110

Soluble

1030

Pocosoluble

30100

Prcticamenteinsoluble

>1000

1.2.Solubilidadyexpresindelaconcentracin
Lasolubilidadsepuedeproporcionardediferentesmaneras:
En%enpeso(
%p/p
):gdesolutoporcada100grdedisolucin.
En
%p/v
:gramosdesolutoporcada100mLdedisolucin.
Molaridad
:molesdesolutopartidopor1000mLdedisolucin.
Molalidad
:molesdesolutopartidode1000gdedisolvente.
(mo
l
a
l
idaddiso
l
ven
t
e,dospalosverticales)
Fraccinmolar
:molesdesolutoentremolestotalesendisolucin.
Estastresltimassonlasmsprecisas.
1.3.Anlisistermodinmicodelprocesodedisolucin
Estudiamosvarios casos. En elprimerotenemos un solutolquidoyundisolvente
lquido. En elsegundo casounsoluto slido y undisolvente lquido.Sevaadisolver
unsoluto X en undisolventeY demaneraespontnea?Lavariacindelincrementode
la energa libre de Gibbs es igual alincrementodela entalpa dedisolucin menos la
temperatura por lavariacindela entropadedisolucin.Laentalpaeslaenergaque
el sistema es capaz de intercambiar con el medio (puede ser absorcin o cesin de
energa). Laentropaeslaenerganodisponible(daungradodelordenodesordendel
sistema).
132

Gs = Hs T S
Enuna primera parte tenemos que romperlosenlacesentremolculasdelmismo
compuesto:tanto losenlacessolutosolutocomolosdisolventedisolvente.Luegoviene
unasegundaetapaenlaqueseformanlosenlacessolutodisolvente.
Procesodedisolucin(
etapas
)
El trmino disolucin se puede utilizar indistintamente con el proceso de mezcla
(cuandotenemossolutoslquidosydisolventeslquidos).
1. En una
primera etapael solutotieneque vencer lasfuerzas de atraccin entre
sus molculas (proceso endotrmico). Para que esto suceda hay que
aportar
energa
. Las partculas de solvente se van a tener que separar para dejarque
laspartculasdesolutopenetren(
endotrmico
).
2. En la
segunda etapa
se produce la solvatacin del soluto generalmente por
fuerzasdevanderWaalsy/oenlacesdehidrgeno.Esteprocesoes
exotrmico
.
Laspartculasdesolutosonatradasporlaspartculasdelsolvente.
Segundocaso:solutoslidoydisolventelquido
En la primera etapa se produce la fusin del slido (el slido pasa de slido a
lquido). Para que esto suceda, de nuevo hay que aportar energa (proceso
endotrmico).Una vez quetengamoselsolutoenestadolquidosevaamezclarconel
disolvente y ste proceso demezclaseraexactamenteigualqueelprocesodemezcla
que hemos visto para solutos lquidos y disolventes lquidos, en el cual tenemos una
primerapartequevaaserendotrmicayunasegundapartequevaaserexotrmica.
Resumiendo: cuandotengamos
solutolquidoydisolventelquido
: nicamente se
dael proceso de
mezcla
.Si es
slido
(el soluto): primero unaetapa de
fusin
yluego
unasegundade
mezcla
.
Si queremos saber si se va a disolver de manera espontnea tenemos que
conocerla entalpa y entropa dela mezcla (se sustituye en laecuacinde Gibbs)ysi
esnegativalaenergadeGibbsentonceselprocesoesespontneo.Cuandotengamos
unsoluto slido:tienequepasarporelestadolquidoydespusdisolverse.Parapoder
sustituir losparmetros en laecuacindeGibbs,tendremos queconsiderarlaentalpa
defusinylaentropadefusin.
Cundoelprocesoesespontneo?
Cuandoelincrementodelaenergade
Gibbsseanegativo
(espontNEgativo)

133

ComoserelacionalaenergalibrededisolucinconlasolubilidadX
?
2

Gs = RT lnX 2

1.4.Tiposdedisoluciones(ideales,regularesyreales)
Las soluciones pueden ser ideales, regulares y reales. Las soluciones
ideales
(Ley de Raoult) son un modelo idealizado y simplificado en la cual para conocer la
solubilidad ideal en laque la
solubilidad solodepende delas propiedades delsoluto e
independientedeldisolvente queutilicemos.Esunmodeloidealizadoquenoconsidera
las interacciones entre las molculas de los distintos componentes. La disolucin del
soluto depende nicamente de las propiedades del soluto y la solubilidad ideal es
independientedeldisolvente.
Para que el solutosedisuelva igual, independientemente deldisolvente, hay que
considerarque la
entalpadela mezclaes0
(noseabsorbe nisedesprendecalor).El
incrementodelaentalpadedisolucinvaasernicamentelaentalpadefusin

H = H + H f = H f
Lasolubilidadidealesiguala:

lnX 2 =

H f 1
R ( T

T1 )
f

No aparece en ningn lado el disolvente. En farmacia nunca nos vamos a

encontrarestetiposdedisolucionesideales. La
mayoradelosprincipiosactivosen
farmacia forman soluciones reales no ideales, donde
se absorbe o se desprende
calorduranteelprocesodemezcla
.
Otro modelo que podemos utilizar para estimar la solubilidadesla
Ecuacin de
Hildebrand (soluciones regulares). Estas
soluciones regulares son aquellas en las
que hay un
disolvente no polaryun soluto no polar
. Enestecasopodemos aplicarla
ecuacin deHildebrand para estimarla solubilidaddel principioactivo. Adiferencia de
las disoluciones ideales, en stas el calor de la mezcla no es cero sino que es
endotrmico
debido a la cohesin solutodisolvente. Se tiene en cuenta el disolvente
pero nicamentenossirve para predecir lasolubilidad deprincipiosactivosnopolares.
En la ecuacin (que no hace falta aprender) se tieneencuentala variable disolvente
para preparar ladisolucin(adiferenciade laecuacindedisolventesidealesenlaque
noponiamos eldisolventeenningn sitiodelafrmula).Enlarealidadloqueocurrees
que trabajamos con solutos polares ydisolventespolares (el aguaesel disolvente de
eleccin). Como no trabajamos en condiciones que se requieren, no merece la pena
134

utilizarestemtodoparaelclculodelassolubilidad.
Por tanto, predecir la solubilidad de un principio activo es complicado utilizando
frmulas. Lo que se hace es estimar la
solubilidad enagua a partir del coeficiente
de reparto
. que nos va a expresar la
distribucin de un compuesto entre dos fases
inmiscibles entre s, una lipdica (octanol) y otra acuosa (agua). El coeficiente de
reparto octanolagua (kow) es el ms utilizado. El principio activo se distribuye entre
ambas fases hasta que su concentracin en octanol y en agua alcanza el equilibrio.
Nosdirsielprincipioactivotieneafinidadporlafaseacuosaolipdica.

2.Factoresqueinfluyenenlasolubilidad
Factores que dependen del
disolvente
(del medio),entre ellos: la
temperatura
,
la
constantedielctrica
/polaridaddelmedioyel
pH
.
Las
propiedadesdelslidoquequeramosdisolver:los
polimorfismos
,
gradode
cristalinidad
,
hidratos
y
solvatos
.
Factoresquedependendelas
interacciones
queseproducenenladisolucin
Otros factores que pueden afectar a la solubilidad como el efecto de los
aditivos
.
2.1.Factoresdependientesdelmedio
La
temperatura
: los cambios bruscos de la temperatura durante el
almacenamiento pueden afectar a la solubilidad (frmacos poco solubles y en
concentracin prxima a la solubilidad forman un sedimento en el fondo). De forma
general podemos decir que el aumento de temperatura mejora la solubilidad. La
solubilidad est relacionada con el
calor de disolucin (incremento de entalpa de
disolucin), que es igual a la variacin de la entalpadefusin msla variacin dela
entalpa de la muestra. Para la mayor parte de los principios activos va a ser
endotrmico
. Un aporte de calor facilita la solubilidad, por lo tanto, la idea es que
generalmente la solubilidad de una sustancia slida en agua se ve afectada con la
temperatura. En disoluciones
endotrmicas
el
aumento de temperatura aumenta la
solubilidad PERO en disoluciones
exotrmicas
, el
aumento de la temperatura
disminuyelasolubilidad
.
La
polaridad
: lo semejante disuelve a lo semejante. Los lquidos polares
disuelven los slidos polares.El
aguadisuelve estructuras polares(slidos cristalinos)
e hidratos de carbono que presenten un elevado nmero de funciones polares
(sacarosa). Encuantoalos lquidos apolares, disuelvenslidos apolares. Los lquidos
apolares
son los disolventes orgnicos, los ms utilizados son el
benceno
,
acetona
,
diclorometano
,
tetraclorurodecarbono,aceitesyparafinas
.
135

La
constante dielctrica es un parmetro
indicador de la polaridad del medio.
Nos dice si nuestro disolvente es polar o apolar. La constante dielctrica est
relacionada con la capacidad del disolvente para separar iones del soluto. Ms
interesante que la constante dielctrica es el
requerimiento dielctrico
, que son los
valores de constantedielctricaque nos van a proporcionarla solubilidadptimapara
unprincipioactivoconcreto.Ej:elrequerimientodielctricodelacafenaestentre40y
40?,por tantola mejor mezcladedisolventesseraquellacuyaconstante dielctrica
estcomprendidaentreesosvalores.
Los valores ms elevados de constante dielctrica corresponden a los
compuestosmspolares(agua80).
La influencia del
pH del medio. Nos podemos encontrar dos tipos de principios
activos: los ionizables y los no ionizables. En caso de encontrarnos con uno
no
ionizable
los
cambios en el pHdel medionoinfluyenmuchoensusolubilidad(daigual
silotenemosdisueltoaunpHde4ode8).Siqueremosmejorarlasolubilidaddeestos
principios activos ser ms recomendable
jugar con la constante dielctricas o con el
uso de codisolventes (pero no con el pH). Sitenemos sustancias
ionizables
(lasque
ms nos interesan porque la mayora de los compuestos farmacuticos son cidos o
bases dbiles: electrolitos dbiles). Cuando tengamos estos principios activosenuna
disolucin acuosahabrunequilibrio entrelasespeciesnodisociadasylasdisociadas,
eneste sentido, elpH influye en elgradodeionizacin(yelgradodeionizacininfluye
enla solubilidadporquelasespeciesionizadassonmssolublesenagua).Portantola
solubilidaddeloscidosdbilesseincrementaapHalcalinoyladebasesdbilesapH
cido ya queaestos pH se incrementa el porcentajede laformaionizada.Ej:elcido
nalidixico(cido dbil), susolubilidad se incrementacuando trabajamos a pH 9 envez
de a pH 5 (pasa de 0.033 a 27.6 mg/mL). En principios activos anfteros (como las
protenas, aminocidos, sulfamidas y tetraciclinas): el comportamiento cido o bsico
depende del pH. El
punto isoelctrico
es aquel
pH
en que se produce la
mnima
solubilidad
.
2.2.Factoresdependientesdelslido
Polimorfismo es lacapacidadque tienenalgunoscompuestos para cristalizaren
ms de una estructura cristalina
. Polimorfo es cada forma en que un compuesto es
capaz de cristalizar. En el ao 95 estaban descritos 500 principios activos que
presentaban polimorfismo (este efecto es bastante usual). Los polimorfos tienen la
misma entidad qumica pero tienen diferente estructura interna
. Este cambio en la
estructura interna hace que el comportamiento fisicoqumico sea diferente entre
diferentes polimorfos. Ritonavir tiene 2 polimorfos, al analizar la solubilidad en
diferentes mezclashidroalcohlicas:sevequeunaformatienesiempremssolubilidad
136

quelaotra.Laconclusinesquecuandodiseamosunaformafarmacuticalquida,es
necesario conocer si existen polimorfos de los compuestos que intervienen. Siempre
que tengamos unfenomenodepolimorfismo vamosa tenerunanicaformaque va a
ser estableacualquiertemperaturayelrestodelasformasvanasermetaestables.La
forma estable ser la menos soluble y las formas metaestables las ms solubles. Si
volvemosal ejemplo del ritonavir,la forma metaestable es laquemssolubilidadtiene
y la forma estable esla que menos solubilidadtiene.Con eltiempoycon loscambios
de temperatura, las formas metaestables tienen tendencia a convertirse en la forma
estable (y como es menos soluble vamos a poder encontrar fenmenos de
precipitacindelprincipioactivo).
Cuestiones a resolvercuando tratemosconpolimorfos:hayqueconocermuybien
la estabilidad y solubilidad de los distintos polimorfos. Si es la primera vez que
trabajamos con un principio activo deberemos determinar el polimorfo ms estable.
Cmo determinamos si es estable? Determinando la
solubilidad relativa en un
disolvente concreto con los dos polimorfos
(el que sea
menos soluble ser la forma
estable
). Si decidimos trabajar con una forma metaestable (porque presenta una
solubilidad que sea ms interesante) tendremos que estabilizarla bien para que no
paseala forma estableyhabr queconocerbienelintervalodetemperaturaenelque
pasaalaformaestable(ynomantenerlaeneseintervalo).
El segundo factor que estudiamos es la presencia de
hidratos y solvatos
. Hay
sustancias que pueden incorporar en su red cristalina el disolvente
(pseudopolimorfismo). Si incorpora agua se denominan hidratos, si es otro disolvente
se denomina solvatos. cmo afecta esto a la solubilidad? los
hidratos se disuelven
mal con el agua y los solvatos se disuelven bien en agua.
Esto es asporque en los
compuestos hidratados existe una ntima interaccin de laestructuradel cristal conel
agua, encontrndose en un estado termodinmicamente ms estable que el de los
compuestos anhidros. Es decir, que los compuestos hidratados son
termodinmicamente msestables quesushomlogos anhidros y poreso va a costar
msdisolverlos.
Si organizamosloscompuestosdemssolubilidadamenor:solvatos>anhidros>
hidratos.
El
grado de cristalinidad
. Hay compuestos farmacuticos que presentan una
cristalizacin parcial
, es decir, que
coexisten formas cristalinas y amorfas
. Cundo
nosencontramos conestefenmeno?Durantealgunasoperacionesfarmacuticas,por
ejemplo cuando se da un cambiobruscode temperaturaopH, el principio activo va a
tener que cristalinizar y si el cambio de pH o temperatura es muy brusco, no le da
137

tiempo a cristalinizar en la forma adecuada y aparecen las dos formas: cristalinas y

amorfas. Esto tiene ungranefectoaniveldelasolubilidadylavelocidaddedisolucin.
Laformacristalinaesla termodinmicamentemsestableytambinlamenossoluble.
Lasformasamorfastienenportantomayorsolubilidad.Lanovobiocina presentaformas
amorfas ydurante el almacenamientotienden a recristalizar formandoprecipitados del
principioactivo.
2.3.Factoresdependientesdelasinteraccionesendisolucin
De manera general podemos decir que las
interacciones solutosoluto o
disolventedisolvente disminuyen la solubilidad mientras que las solutodisolvente
incrementan la solubilidad. Un ejemplo de interaccin solutosoluto que disminuya la
solubilidad: un principio activo con una estructura hidrfila yotra hidrfoba (reacciona
consigomismo)
2.4.Efectodelosaditivos
Los aditivos ms comunes son la presencia de
sales
. Producen o bien un
incremento de la solubilidad (efecto salino positivo) o bien una disminucin de la
solubilidad (efecto salino negativo). En el caso de la presencia de
azcares
, es
frecuente la preparacin de formas lquidas orales: sacarosa, sorbitol, glucosa, etc.
Pueden producir un
efecto negativoenla solubilidad. Estasmolculasdeazcarvana
reaccionarcon el aguayel aguatendr menor hueco(sitio)disponibleparaestablecer
puentesdehidrgeno,etc.

138

3.Tiposdedisolventes
Enestepuntoestudiamoslosdisolventesmsutilizadosenfarmacia.Alahorade
elegir un disolvente hayque tener encuentaque sea:un disolventede
bajatoxicidad
,
quesea
estable
,que
no
sea
caro
,quesu
manejo
sea
fcil
,quesea
verstil
(quenonos
reaccione con elresto de excipientes)yquepresenteun
bajoimpactomedioambiental
.
Hay msdisolventesparafrmacosque se utilizan demanera externa y menosdelos
queseusandemanerainterna(muchomenosparalosintravenosos).Vamosaveruna
clasificacinenbasealapolaridadyenbasealasolubilidadenagua.
Si los clasificamos segn su
POLARIDAD
encontramos disolventes polares,
semipolares y no polares (de mayor a menor, respectivamente). Los disolventes
polares tienen unaelevadaconstante dielctrica,los semipolares tienenunaconstante
dielctrica intermedia y los no polares presentan una baja constante dielctrica. El
mecanismo de accin por el cual estos disolventes van a conseguir disolver los
principioactivo tambin va a ser distinto. En el caso de losdisolventes
polares
, vana
formar
puentes de hidrgeno con el soluto
y vana
disolversustancias salinasmediante
interaccin in dipolo
. En el caso de los
semipolares
tienen la caracterstica de que
139

van a forrmar
puentes de hidrgeno con el agua (cosolventes) y los
no polares
disuelven otros compuestos por
fuerzas de London
. Ej: polares (agua, alcoholes y
glicoles), semipolares (steres, cetonas y teres) y no polares (hidrocarburos y
aceites).
Tambin podemos clasificar losdisolventesenfuncindesisonono
MISCIBLES
CON EL AGUA
. Tenemos aquellos disolventes que
no sean
acuosos
pero s
hidromiscibles en agua (
alcoholes, polialcoholes, polietilenglicoles y acetona
), los
disolventes liposolubles inmiscibles con el agua que disuelven principios activos
liposolubles (
oleato de etilo se utiliza en frmacos parenterales pero se oxida
fcilmente,
miristato de isopropilo bastante utilizado pero tambin se oxida,
aceites
minerales
vaselina y lanolina que disuelven principio activo liposolubles en la
preparacin de cremasylocionesy
aceitesvegetales
comoaceitesdesemillas:maz,
soja y ricino) y el
agua
. El agua es el disolvente por excelencia, la mayora de las
formas farmacuticas van a tener agua como vehculo principal o como vehculo
auxiliar. cundo utilizamos los disolventes no acuosos hidromiscibles? cuando no
podamos usar el agua como disolvente principal, por ejemplo, cuando tengamos
principios activos poco solubles en agua, cuando tengamos principios activos que se
degradenfcilmenteporel agua(hidrlisis)ycuandoqueramosmodularoprolongarla
absorcin de un principioactivo.qu requerimientos tienenque tenerlos disolventes
no acuosos hidromiscibles? deben ser estables, debentener lacapacidaddedisolver
los principios activos, tienen que ser compatibles con la formulacin y deben tener
inactividadfisiolgicayfarmacolgica (notienenquetenerunefectoporellosmismos).
Los ejemplos ms representativos son los alcoholes, los polialcoholes, los
polietilenglicolesylaacetona.
El
etanol
es un
excipiente de declaracin obligatoria y es el disolvente ms
utilizado, en particular para aplicaciones externas. Adems de su uso como
disolvente, tambin tiene actividad antimicrobiana (mayor del 10%) y tambin
favorece la penetracin percutnea de los principios activos. Los acloholes se
suelen utilizar en mezclas hidroalcohlicas, que se expresan como grado
alcohlicoenvolumenyelmscomnesalcoholoficinalde96C.
El
propilenglicol
es un cosolvente de uso general (se utiliza comocosolvente
para disoluciones orales, parenterales, preparaciones tpicas o soluciones
aerosoles). Potencia la accin de otros conservantes (parabenos). Tiene
propiedades
conservantes
.
La
glicerina
(glicerol) seutilizacomocosolvente en mezclashidroalcohlicasy
la diferenciaconrespecto alos dems es que tienepropiedades
humectantes
y
emolientes
(muy importante en preparacin de formas farmacuticas externas:
dermatolgicas).
140

Los
polietilenglicoles
(xidodepolietileno,polioxietileno,etc)sonlospolmeros
dexidodeetileno,tienenconsistenciavariabledependiendodelpesomolecular
(PEG 300400sonlquidos 600: semislida >3000 slidos).Son higroscpicos
einhiben el crecimientobacteriano.Se utilizan para lapreparacin de frmacos
porvaparenteral,preparacionesoralesycomoviscosizanteencolirios.
La
acetona
se utiliza como
disolvente de polmeros y en la elaboracin de
micropartculas
.

4.Velocidaddedisolucin(NoyesyWhitney)
Se ve en el tema 2 de preformulacin. El anlisis de la velocidad de disolucin
informa de si un principio activo se va a disolver rpido o lento. La velocidad de
disolucin es la mayor o menor rapidez por la que un soluto se nos va a disolver en
unasdeterminadascondiciones(detemperatura,agitacin,etc).
La solubilidad es un concepto esttico (equilibriotermodinmico:la solubilidad es
la mxima concentracin desolutoquesedisuelveenundisolvente determinadoauna
presin y temperatura determinada). El concepto de velocidad de disolucin es un
concepto mucho ms dinmico que nos va a darla concentracinde frmaco que se
nos disuelve por unidad de tiempo. Es importante estudiar este concepto en este
momentoporque siconseguimosmodificarlavelocidaddedisolucinmediantefactores
tecnolgicos, vamos a poder modificar tambin la biodisponibilidad de los principios
activos.
Para que un principio activo se absorba tiene que estar disuelto en una zona
prxima a la que se tiene que absorber. La velocidad de disolucin de formas
farmacuticas slidas (comprimidos, cpsulas) resulta crtica para su accin,
especialmente importante para frmacos poco solubles en agua. Si la velocidad de
disolucin es menorquelavelocidaddeabsorcin,secomprometeelaprovechamiento
delfrmacoysevaacondicionarsubiodisponibilidad.
Qu sucede cuando ponemos un soluto en disolucin? Al poner el principio
activo en disolucin se va a generar alrededor del principio activo una fina capa de
solucin saturada de principio activo. Esta capa es proporcional a la solubilidad del
frmacoyalasuperficiedecontactopartculasmediodedisolucin.
LaleydeNoyesWhitneyeslaleyfundamentaldelavelocidaddedisolucin:

dC/dt = K S(C s C t )
K=constantededisolucin
S=reasuperficialdelfrmacoexpuestoalmediodedisolucin
141

Cs=concentracinasaturacindelfrmacoenelsolvente(solubilidad)
Concentracindelfrmacoendisolucinatiempot
CsCt=gradientedeconcentracin
dC/dt=velocidaddedisolucin
Hay muchos factores que afectan a la velocidad de disolucin, entre ellos:
propiedades fisicoqumicas del principio activo (tamao de partcula es el nico que
estudiamos),lascondicionesdelensayoylaformafarmacutica.
Laley de Noyes Whitney diceque lavelocidaddedisolucinestrelacionadacon
el rea superficial de frmaco expuesta al disolvente. Por tanto, como el rea es un
disolvente proporcional al tamao de las partculas, cuanto menor sea el tamao de
partcula,msrpido senosvaadisolverelprincipioactivo.Qupodemoshacerpara
disminuir el tamao de partcula de los principios activos? Podemos recurrir a la
micronizacinparadisminuireltamaodepartcula.Yaexistenfrmacosquetienenun
principio activo micronizado, como por ejemplo la griseofulvina, que es insoluble en
agua y cuando es administrada por va oralseabsorbe principalmente en elduodeno
(lagriseofulvinaesunantimicticoproducidoporciertasespeciesdePenicillium).

5.Hidrosolubilizacindefrmacos
El agua es el principal vehculo farmacutico para preparar disoluciones. A
menudo, los principios activos soninsolubles enagua a su concentracinteraputica.
Aunque no hayuna regla estricta, se puede considerar queaquellos principios activos
que se disuelvan en agua menos de 1 mg/mL en la zona de pH fisiolgico, van a
presentarproblemasdebiodisponibilidad.
Muy infrecuentemente lo que se hace es modificar la estructura qumica del
principioactivo para que seams soluble. Otras veces se modificasuestructurafsica
(polimorfos, solvatos) y a veces se recurreamtodos farmacotcnicosparaaumentar
lasolubilidad(codisolventes,complejos,etc).
El mtodo
qumico
ms utilizadoesla formacin de sales
. Cuando tengamos un
cido dbil
lo transformaremos en su
sal sdica
y si tenemos un principio activo que
seauna
base dbil
deberemospreparar
sulfatos,fosfatosoclorhidratos
. Lamorfinaen
suformahidratada es una molcula pocosolubleenagua(apenas1gporcada5Lde
agua)lo que hacenlas compaas farmacuticas esproducirsulfatodemorfinaquees
300vecesmshidrosolublequelamolculainicial.
Comomtodos
fsicos
: sitenemos unprincipio activo quepresentepolimorfismo,
para mejorar la solubilidad podemos usar la forma metaestable que sea ms soluble
142

(recordar que dentro delos polimorfos la forma metaestablees lamenosestable pero

la ms soluble). El nico problema es que durante la vida til del frmaco debemos
asegurarnos deque esa forma metaestable no vaapasaralaformaestable(todaslas
formasmetaestablestiendenalaformaestable).
En cuanto a los mtodos
farmacotcnicos
: podemos usar codisolventes.
Recordar que la
solubilidad
de un compuesto no polarpuede mejorarse si sealterala
polaridad
del medio, para ello utilizamos
codisolventes
(quesondisolventesquetienen
unaaccinsinrgicaconelaguayaumentanlasolubilidaddelosprincipiosactivos).La
condicin es que deben ser miscibles entre s (adems de con el agua), deben ser
compatibles con la formulacin e inactivos fisiolgica y farmacolgicamente. La
eleccindepende delas propiedades delprincipio activo y dela vadeadministracin.
Envaoralyparenteralseutilizaeletanol,laglicerina,polietilenglicolesypropilenglicol.
Otro mtodo para mejorar la solubilidad de principios activos poco solubles en
aguaes la formacin de complejos
.En este caso se aadeunligandoqueseuneal
principioactivo y forma un complejo queessoluble.Lasfuerzasatractivasdelprincipio
activoyligando debenser
interacciones no covalentesporque luegoel principioactivo
tiene que separarse del complejo para ejercer su accin (slo el frmaco libre tiene
accin teraputica). Tenemos varios tipos de complejos: los
metlicos
(podemos
utilizar
quelatos
, es unamolculaorgnica unida a un metal,comoporejemplo
EDTA
con hierro
, que se utiliza para mejorarla absorcinintestinaldel hierro),
moleculares
(
cafena con paracetamol mejora la absorcin y biodisponibilidad de la cafena),
inclusin
(
ciclodextrinas
. Las ciclodextrinas son oligosacridos cclicos formados por
un anillo de molculas de Dglucopiranosa formando una estructuratroncocnica con
una cavidad interior apolar esto permite a los solutos poco solubles en agua
acomodarse en su interior. La superficie es hidrfila debido a los grupos hidroxlicos
orientados hacia el exterior lo quepermite aumentarla solubilidad desolutos solubles
enagua).
Dispersiones slidas
: son
dispersiones del principioactivo slido en unamatriz
inerte
. Como soporte se utilizan materiales hidrosolubles con alta capacidad de
absorcin de agua como
polietilenglicoles y azcares
. La preparacin se realiza
mediante tcnicas de fusin, disolucin con un disolvente orgnico o una mezcla de
ambas. Lo que tenemos que conseguir es que nuestro principio activo se encuentre
disperso en la matriz de, por ejemplo, propilenglicol (en el fondo es interponer el
principioactivoenelvehculo).Noesunasimplemezclafsicade2componentes.
Uso de
tensioactivos
para mejorar la solubilidad de los frmacos. Los
tensioactivos son molculas anfiflicas que tienen una parte hidrfila y otra lipfila.
143

Actan como molculas individuales, sin embargo, a una concentracin determinada

(
concentracin micelar crtica o CMC) van a formar unas orientaciones determinadas
llamadas
micelas
.Las micelastienen una parte lipfilaorientadahaciaelinterioryotra
parte hidrfila orientada hacia elexterior,en contacto conelagua.Si elprincipioactivo
esmuy
liposoluble
seencontrar
dentro de lamicela y sieshidrfiloseencontrarpor
fuera. Paraque ocurraesto tieneque estar por encimade laCMC.Si est por debajo
tambintienen propiedadesparamejorarlasolubilizacinporquedisminuyenlatensin
superficial, facilitan la humectacin delos principiosactivosyactansobrela fraccin
lipdicadelamembranaaumentandolapermeabilidaddelosprincipiosactivos.
Hay otros mtodos para mejorar la solubilidad como por ejemplo: el uso de
sustancias alimenticias (aunque se desconoce el mecanismo exacto por el cual
favorece la solubilidad) pero s que se ha observado que la leche aumenta la
solubilidad de la hidroclorotiazida y los zumos defrutasaumentanla solubilidad dela
ciclosporina.

Caso prctico: desarrollo de una inyeccin de levodopa para administracin por

144

va subcutnea (mximo volumende2mL).Elprincipio activo (levodopa)presenta las

siguiente propiedades: aminocido aromtico anftero, ligeramente soluble en agua
(1.65 mg/mL), prcticamente insoluble en alcohol, tamao de partcula inicial de 50
micras y la dosis a administrar es 100 mg. Proponer un mtodo para aumentar la
solubilidad.

145

TEMA16:SistemasDispersosHeterogneos.
Emulsiones
1.Sistemasdispersosheterogneos(SDH):basesfisicoqumicas
Sistemas dispersos heterogneos (SDH de ahora en adelante): son aquellos en
los que una
sustancia
(fase dispersaofaseinterna) se encuentra dividida o
dispersa
en el seno de otra segunda (fase dispersante o fase externa). Suponemos dos
compuestos, A y B. A es insoluble en B, no podemos disolverlo y para poder
administrarlopodemosdividirloenfinaspartculasogotasdentrodelasustanciaB.
Nos podemos encontrar varios tipos de sistemas heterogneos en funcin de la
naturalezadelasfases.
Sistemadisperso

Faseinterna

Faseexterna

Suspensin

Slida

Lquida

Emulsin

Lquida

Lquida

Aerosol

Slidoolquido

Gas

La principal caracterstica de estos sistemas dispersos es que se cortan o

sedimentan. El principal problema en los sistemas
homogneos
es que el principio
activo
nose disuelva en agua
. Enestossistemas
heterogneos
el principalproblema
es que la mezcla es
inestable
: el principio activo sedimenta (suspensiones) o
separacin de fases (emulsiones).Los sistemas son inestables principalmente por 3
motivos.
1. El primero de ellos es la
presencia de una interfase
, en el caso de las
emulsiones tenemos una interfase lquidolquido y en el caso de las
suspensiones ser slidolquido. La presencia de la interfase
depende de la
tensinsuperficial
ylatensin
interfacial
.
2. Laspartculas slidas olquidaspresentanuna
doblecapaelctricaqueinfluye
(las interacciones que se produzcan como consecuencia de estas capas vana
estabilizarodesestabilizarlossistemasheterogneos).
3. Tambininfluyeel
movimientodelaspartculas
(propiedadescinticas).
Ahoravemosunaaunadetenidamente
1.1.Fenmenosinterfaciales:tensinsuperficialeinterfacial
146

La
tensin superficial se manifiesta en la interfaz
lquidovapor
. En el senodel
lquido, cada molcula est sometida a fuerzas que en promedio se anulan. Las
molculas que estn en la superficie estn sujetas a una fuerza neta que las atrae
hacia elinteriordel lquido.Las que estn en el interior dellquidotienenfuerzaneta0
(porque se igualan). Pero lasque estn en lasuperficie,comonose igualan todas las
fuerzas,presentanunafuerzanetahaciaelinterior(nadielestirahaciaarriba).
Todo lquidotiende de manera espontneaadisminuirsusuperficie hastaquesu
energa de superficie sea mnima
. Es este fenmeno el que confiera a la superficie
unascaractersticasdiferentes a lasdelrestodelquidosygeneralatensinsuperficial
y la energalibresuperficial.Enaquellossistemascuya
relacinsuperficie/volumensea
baja
elsistemaser
termodinmicamenteestable
.
Latensin superficial puededefinirse como la
cantidaddeenerganecesariapara
aumentarla superficiedellquido por unidad de rea
. Por lotanto,cualquierintentode
aumentarla superficieva a requerir aportar trabajo. Eltrabajoparaexpandirunlquido
esdiferenteparacadaunodeellos.
La tensin interfacial
es la
energa libre existente en la zona de contacto de 2
lquidos
. Se forma entre 2 lquidos. Las molculas de la interfase estn sometidas a
fuerzas distintas a las que estn sometidas las molculasenel senode cada unode
loslquidos.Estafuerza
evitaque
los2lquidos
emulsionenespontneamente
.
Cuando preparamos una emulsin tenemos dos fases lquidas. Dispersamos un
lquido en forma de gotas dentro de otro lquido. En este caso vamos a tener
nicamentetensin interfacialalrededor decadagota.Paraaumentaresasuperficiese
requiere un aumentoenla energa libre de Gibbs (aumentaal aumentarla superficie).
Laspartculas tiendenaagruparseparareducirsureainterfacial,consiguiendoquela
energalibredeGibbsseamnima.
Todos estos
problemas de la interfase se solucionan adicionando agentes
tensioactivos
. Son molculas de naturaleza anfiflica y se localizan en la interfase y
disminuyen la tensin superficial e interfacial. Existen distintos mecanismos que se
estudian ms adelante.Un ejemplo: impiden el trficode molcula desde la superficie
haciaelinteriordellquidoenbuscadeunestadodemenorenerga.
1.2.Propiedadescinticas
Cmo afecta el movimiento de las partculas en la estabilidad de la emulsin?
Laspartculas siguen un movimientoerrtico sinresponderaningntipo depatrn(de
forma
aleatoria
). Las partculas que tienen menos de 5 micras se mueven de esta
forma. La
velocidad
conlaquesemueven esinversamenteproporcional asutamaoy
147

a la
viscosidad
del medio. Este movimiento errtico se llama
movimiento Browniano
.
Tambin puede fluir mediante la ley de difusin: desde las zonas de mayor a menor
concentracin.
Entonces, stas gotas colisionan y stas
colisiones afectan a la estabilidad
. La
estabilidad dependedelavelocidaddecolisindelaspartculasydela
probabilidadde
que queden unidas (agregados) aumentando su tamao
. Si aumenta el tamao de
partcula, se produce una
separacin de las fases
. Por tanto, la formacin de
agregados nos va a condicionar la estabilidad, la redispersabilidad y la utilidad del
sistema. Existen dos tipos de agregados, los coagulados y los floculados. Los
coagulados
siguen un proceso de
agregacin lento y son agregados
compactos con
poco disolvente
. Los
floculados
siguen un proceso de agregacin
rpido y sern
voluminosos
ypocorgidos.
La fuerza de la gravedad afecta a estos sistemas. Si nuestro sistema no est
estabilizado, la fuerza de la gravedad se manifiesta formando cremas (emulsiones) o
un sedimento (suspensiones). La accin de la gravedad sigue la ley de Stoke (seve
msadelante).
1.3.Propiedadeselctricas:potencialelectrocinticoyteoraDLVO
Sobre la doble capa elctrica: introducimos una partcula en un disolvente polar
como el agua. Nuestra partcula presenta una carga elctricasuperficial. El hechode
quela partcula adquieraunacarga elctricasuperficialvaamodificarladistribucinde
los ionesdel medioenelqueseencuentradispersa
(si tiene carga negativa, retiene los iones de carga
contraria). Portanto,atraerionesdecargaopuesta
y repeler iones de igual carga. Alrededor de la
partcula se genera una capa compacta de
contraiones (si la partcula es negativa pues habr
muchos iones positivos) y unpoco mslejos habr
una electroneutralidad (habr cargas positivas y
negativas: bulk liquid). Por tanto, la partcula est
rodeada de una capa decontraiones (ocapa Stern
S)yotracapadifusa(D)conionesdetodotipo.
Lacargaelctrica de laspartculassecalculamidiendoelpotencialZ.Elpotencial
Z es la diferencia de voltaje entre un plano cerca de la superficie de la partcula y el
voltajedeldisolventeenlazonadeelectroneutralidad.
La
teora DLVO o de potencial electrocintico. Esta teora nos va a servir para
explicar losmecanismos de estabilizacin de los SDH.Nos va a decirsiunsistemava
148

aser estableen funcin delas cargas de lasfuerzas deatraccinyrepulsinentrelas

partculas. Como fuerzas de
atraccin
tenemos las fuerzas de
Van der Waals
. Como
fuerzas de
repulsin
tenemos las fuerzas que son consecuencia de la
doble capa
elctrica que rodea a cada partcula y las debidas al
solapamiento de la doble capa
elctrica.
Qu sucede cuando 2 partculas se acercan? Sus dobles capas elctricas
chocany,segnelpotencialZdeesas partculas,puedenpasar2cosas:sielpotencial
Z es pequeo (por debajo de 25 mV) lafuerza repulsiva entreestas dospartculas no
ser tan grande como para vencer las fuerzas atractivas de Van der Waals y las
partculas formarn agregados. Si el potencial Z es elevado ocurre lo contrario, este
potencialprevienelasunionespartculapartculaymantieneelsistemauniforme.
La
teora DLVO explica la tendencia delas partculasa agregarse o permanecer
separadasalcombinarlaatraccindeVanderWaalsylarepulsinelectrosttica
.
1.4.Reologadefluidos
Lareologaestudialadeformacin
y el flujo de un sistema cuando se le
aplica una fuerza. Segn el
comportamiento reolgico, los fluidos
pueden sertanto newtonianoscomono
newtonianos. En los newtonianos, al
aplicar la fuerza, la viscosidad
permanece constante y en los no
newtonianos la viscosidad cambia al
aplicar la fuerza. Un ejemplo de fluido
newtoniano seran las disoluciones y
cuando cesa la fuera no recupera la
forma inicial. En los no newtonianos la
viscosidad puede aumentar (fluidos
dilatantes o espesante)o disminuir (fluidos pseudoplsticos).El90%delosfluidosson
nonewtonianos,ejemplo:emulsiones,suspensionesygeles.

2.Emulsiones
Una emulsin es un sistema disperso de un lquido en otro con el que es
inmiscible. Una fase est dispersa en el seno de la otra. Tenemos una fase polar o
acuosa y otra fase apolar, orgnica u oleosa. Para que este sistema sea
termodinmicamente estable nos va a hacer falta la presencia de agentes
149

emulsificantes.
En una emulsin tenemos una fase interna, discontinua, glbulos, gotas
(diferentes denominaciones), que es la que se encuentra dispersa.Tambinvamos a
tener una fase externa que es la fase dispersante o fase continua. Y por ltimo el
agenteemulsificante,tambindenominadotensioactivoosurfactante.
2.1.Tiposdeemulsiones
Podemosencontrar variostiposde emulsiones,la primeraparte corresponde ala
fase interna y lasegundaalafaseexterna:aceiteenagua (O/A),aguaenaceite(A/O),
noacuosas(O/O),mltiples(A/O/A,O/A/O)ymicroemulsiones.
2.2.Eleccindeltipodeemulsiones
Alahoradeprepararunaemulsinhayquetenerencuenta:silaemulsinesA/O
osiesO/A,qufaseoleosaelegimosyqutensioactivoselegimos.
Laeleccin del
tipode emulsin dependedela va de administracin
.Lasquese
administran por va
OrAl
sern emulsiones de aceite en agua (
O/A
) para mejorar las
caractersticasorganolpticasdeprincipiosactivoslipfilos.
En el caso de la va
parenteral
se utilizan emulsiones
O/A
. La fase interna va a
presentar tamao de gota inferior a 0.1 micras para evitar todo eltema de agregados
conlosposiblesefectossecundariosquepuedeconllevar.
Por va
tpica
: se utilizan emulsiones
O/A y
A/O
. Las emulsiones O/A son ms
fciles de eliminar y lasA/Osonmsresistentesalagua.LasemulsionesA/Osonms
oclusivas (impiden la evaporacin del agua) y las O/A producen una sensacin ms
frescaporqueelaguaseevaporamsfcilmente.
2.3.Eleccindelafaseoleosa
La fase oleosa puede tener actividad farmacolgica propia o bien puede ser
simplemente el vehculo. En el caso de administracin por va tpica, elegimos una
fase oleosa que tenga propiedades emulgentespor ejemplo. En cuanto alvehculo,no
debe sertxico, hayqueconsiderar laspropiedadesfisicoqumicas delprincipio activo
para elegirlo(si es soluble,termolbil, etc) y considerarlas posiblesmodificacionesen
la absorcindel principioactivo. Algunosejemplos: aceites deorigen vegetal, parafina
lquida,cerasyalcoholesgrasossuperiores.
Factores que determinan la fase externa
: la
solubilidad del emulgente
:
aquella fase en la que el emulgente presente mayorsolubilidad
ser lafase continua.
Esta regla se conoce como laregla empricade
Bancroft
, que noconsigui demostrar
150

cientficamenteporqusucedaesto.
Concentracin volumtrica de la fase interna
: tericamente es posible incluir
hasta un 74% de una fase interna aunque se produce una inversin de fase
aproximadamente enel 60%.No es fcilestabilizarunaemulsinquecontengamenos
del 20% de fase interna. Se clasifican segn la concentracin de fase interna:
emulsiones diluidas (baja concentracin), emulsiones concentradas (concentracin
elevada)yemulsionesmuyconcentradas(70%).
Consistencia de las emulsionespara usoexterno
. Engeneral, lasemulsiones
de fase externa oleosa van a presentar mayor viscosidad que las de fase externa
acuosa. Dependiendo delaviscosidad:losquetienenviscosidadaltaselesdenominan
emulsiones cremosas (crema), los que tienen viscosidad media son emulsiones
semifluidas y los que tienenviscosidad bajasedenominanemulsionesfluidas (lecheo
locin). No hay que ignorar la aceptabilidad del paciente o consumidor ante los
preparadosqueseapliquenporvatpica.
2.4.(Des)Estabilidaddeemulsionesymecanismosdeestabilizacin
Unaemulsinseconsideraquees
estable
cuandoel
tamaodelnmerodegotas
de fase interna por unidad de volumen de fase externa permanece constante en el
tiempo (25 gotas por 25 micras de fase externa, a lahoratienequeserconstantepara
que sea estable). Hay muchas
causas
quepueden originar la
desestabilizacin
delas
emulsiones, tanto fsicas,comoqumicas, comomicrobiolgicas.Noscentramosenlas
fsicas
, stas son: la formacin de
cremas/sedimentacin
,
coalescencia de gotculas
(ruptura de emulsin), formacin de
agregados
(floculacin),
inversin de fases y
crecimientodeOstwald
odifusinmolecular.Inestabilidad
FSICA
:
En cuanto a la
formacin de cremas
, ocurre cuando nuestro sistema est en
reposoyesdebidoala accin de la
gravedad
y a la
diferencia dedensidadesentrela
fase interna y externa. Si la fase interna es menos densa que las de la fase interna,
tienden a acumularse en la superficie de la emulsin y se formarn cremas. Este
proceso de formacin de cremas por sedimentacin no implica la coalescencia ni la
agregacin de las gotas. Es un proceso
reversible
y la emulsin se reconstituye por
agitacin
, el problema es que desde el punto de vista farmacutico el aspecto de la
emulsin no va a ser homogneo (al paciente no legusta),vamos atener errores de
dosificacin y aunque noimplique agregacinde gotas, esposibleque laemulsinse
rompa. Cmo podemos disminuir la velocidad de sedimentacin? Disminuyendo el
tamao de gota en laemulsin, trabajandocon faseinternayexterna condensidades
lo msparecidas posibles, aumentando laviscosidad de lafaseexterna (metilcelulosa
en emulsiones de tipo O/Aparafina o la parafina en emulsiones A/O), almacenar las
151

emulsionesabajatemperatura.
Coalescencia de gotculas (ruptura de emulsin): esun proceso porel cual las
gotculas se unenparaformargotasmayores
.Tienesuorigen enla tensin interfacial
entre lasfases acuosasyoleosas. Siel proceso contina se produce la
separacinde
lasfases
.Esunproceso
irreversible
porquesedestruyelapelculadetensioactivos.
Agregacin
: se pueden formar 2 tipos de agregados (floculados, que son
fcilmente redispersables y los coagulados, que son difcilmente redispersables y
originan problemasdeestabilidadimportantes).Laformacindeagregadosconsisteen
la unin de los glbulos de la fase dispersa en agregados
. La diferencia con la
coalescencia es que la agregacin es
reversible
(la pelcula de tensioactivos
permaneceintacta)yenlacoalescenciaesapelculasedestruye.
Inversin de fases
: la emulsin senos puedecortarporeste fenmeno.Ocurre
en emulsiones que tienen una
elevada concentracin de fase interna
, por
cambios
bruscos detemperatura o por
adicindeotros compuestos
.Existeunatemperaturade
inversin de fases (especfica para cada emulsin) y es la temperatura a la cual la
emulsin cambia de signo. Para cada emulsin hay una temperatura para la cual se
produce la inversin de fases. Ocurre principalmente durante la preparacin de las
emulsiones y es poco probable que durante el momento de almacenamiento se nos
invierten las fases (a no ser que la emulsin interacte con algn componente del
envase).
Crecimiento de Ostwald
o difusin molecular: en este fenmeno loquesucede
es que las
gotas ms pequeas se disuelven en otras mayores aumentando su
tamao. Debido a la diferencia de las presiones internas entre glbulos de distinto
tamao.
Resumiendo todos estos fenmenos, encontramos fenmenos
reversibles
(formacin de
agregados
, estratificacin: formacin de
crema
) y fenmenos
irreversibles
(
inversinde fasesy
coalescencia
).Perohayquetenerencuentaquees
posiblequelosreversiblesseconviertanenirreversiblesconeltiempo.
Inestabilidad
QUMICA
: producida por
incompatibilidades entre los componentes
(tensioactivos con carga opuesta). Tambin puede deberse a precipitacin de
emulsificantes por adicin de compuestos en los que son insolubles en presencia de
electrolitos. Hay un tipo de
reacciones qumicas (enranciamientooxidacinhidrlisis),
quesonreaccionesconeloxgenoatmosfricooporlaaccindemicroorganismos.
Inestabilidad
MICROBIOLGICA
: Las emulsiones se pueden romper por
contaminacin microbiolgica
. Las emulsiones de fase externa acuosavan a serms
152

sensiblesala contaminacin.La contaminacinsemanifiestaenaspectosexternosde

laemulsin.

Paraestabilizarlas emulsiones vamos a aadir

agentesemulsificantes quevan a
tener dos objetivos:
evitar el acercamiento de las gotas y dificultar la ruptura de la
pelculainterfacial
.
A continuacin vamos a ver los principales MECANISMOS DE ACCIN de los
tensioactivos. En primer lugar los tensioactivos estabilizan
termodinmicamente
la
emulsin:
reducen la tensin interfacial ydeestaformaseestabiliza elsistema. Es el
primer mecanismo que pensamos a la hora de estabilizar la emulsin. Podemos
estabilizar unaemulsindesde un punto de vista
electrosttico
:
favoreciendo quelas
partculas se repelan y esto se hace
modificando el potencial Z
de las partculas (y
cuando chocan en vez de permanecer agregadas, se repelen). Este sera el
mecanismo de los tensioactivos
inicos
. Podemos estabilizar la emulsin
mecnicamente
, en este caso en la interfase se van a adherir molculas que van a
estabilizar mecnicamente la emulsin. Forman una interfase fuerte y elstica. Es el
casodetensioactivos
noinicos
(sonmenostxicosymenosdependientesdepH).
Tambin podemos producir cambios en las
propiedadesreolgicas
:
viscosidad
(restringela movilidadde lasgotas y lascolisionesyretardanlaformacindecremas).
Est condicionada (la viscosidad) a que la reologa del sistema resultante sea
aceptable para su aplicacin, es decir, el paciente no se puede poner un cemento
armadosobrelapiel.
2.6.Preparacindeemulsiones
153

2.6.1.Formacindeemulsinmediantedispersin
Se produce una ruptura de la fase interna en gotas y estas gotas deben
estabilizarse en la fase continua antes de que se produzca la coalescencia. Hay una
seriede factores crticos enestemtododepreparacin:sobretodolatemperatura(un
aumento provoca unadisminucindelatensinsuperficialylaviscosidadyporlotanto
un aumento detemperatura favorece la emulsificacin pero tambin nos aumentarel
movimientodelas partculas y favorecer la coalescencia. Hayunatemperaturacrtica
ala cualsemezclanlasfases,queestarporencimadelatemperaturade fusindela
fase oleosa siempre. La temperatura tambin es crtica porque nos modifica la
solubilidaddelostensioactivosnoinicosyproducesumigracinentrelasfases).
2.6.2.Inversindefase
Si nuestra emulsin final es O/A pues empezamos preparando una emulsin
contraria (A/O) concentrada.Detalmaneraqueloquepredominaeslafaseinternayla
fase externaforma una fina pelcula entreesa faseinternaquevaasermuy inestable
y que se va a romper fcilmente en gotas. Si seguimos aadiendo fase interna,
provocamos la inversin de fases (se produce la coalescencia) y la fase externa que
eralaminoritariasetransformaenlasgotasdelafaseinterna.
Sabremos si se ha producido lainversin defases sise ha producido un cambio
enlaviscosidaddelaemulsin.
Resumen: Preparar emulsin concentrada de signo contrario (fase interna en
gotas y fina pelcula de fase externa), al seguir aadiendo fase interna se producela
rupturaysecambianlasfases.
2.6.3.Temperaturadeinversindefases
Se basa en el efecto que ejerce la temperatura en la solubilidad relativa de los
tensioactivos en ambas fases y que determina el signo de la emulsin. Se producen
emulsiones estables y de pequeo tamao degotayaque cercade laTIP latensin
interfacial se reduce y se forman gotas de pequeo tamao. LosdeHLBelevadoson
hidrosolubles y los de HLB bajo son liposolubles (esto en teora, en la prctica lo
tensioactivos no inicos dependen delatemperaturaynosiguenestanorma,porquesi
los calentamos, pasan de ser hidrosolubles a ser liposolubles y por otro lado:la fase
externa viene determinada por la solubilidad el tensioactivo, si jugamos con la
temperaturapodemosinvertirlassolubilidadesdelostensioactivos).
Ejemplo: prepararuna emulsin A/O por elmtododelatemperaturadeinversin
defases. Preparamosuna emulsin de signo contrario(O/A)utilizando untensioactivo
no inico (Tween 20 en el que la temperatura afecta a su solubilidad). Si aumentala
154

temperatura, disminuye la hidrosolubilidad deltensioactivo (tiene HLB 16), aumenta el

tamao de gota y laemulsinserompe.Asuvez,aumentalalipofiliadeltensioactivoy
estabilizaunaemulsinA/O.
2.6.4.Agitacinintermitente
El tiempo que estamos agitando la emulsin es igual de importante que la
temperatura y juega un papel importante enla estabilidadde las emulsiones. Por una
parte vamos a tener que agitar para que se nos formen bien las gotas pero si es
excesivafavorecemoslacoalescencia.
La emulsificacin se hace mejor si se interrumpe la agitacin con periodos de
descanso porque en reposo el emulgente difunde hacia la interfase y facilita la
formacindegotculas(nolohacamosasenprcticasporquenodabatiempo).
Emulsificacinelctrica:
Est basado en el uso de un campo elctrico para dispersar las fases, en este
caso la fase interna pasa por un capilar a travsde un campo elctrico. La interfazse
carga elctricamente, aumentando la inestabilidad y favoreciendo la ruptura de fase
interna,formndosegotasquesedispersanenlafaseexterna.
Equiposque se utilizan en laindustria:agitadoresmecnicos,homogeneizadores,
ultrasonidos, molinos coloidales. Es importantesaberque elequipo elegidodetermina
eltamaodegotadelaemulsinfinal.
agitacinmecnica(10micras)>molinodecoloides(5)>ultrasonidos(1)>
homogeneizadores(300nm)
El agitador mecnicoestformado porunas hlices dispuestasenunavarilla.No
se aconsejan cuando la mezcla tiene alta viscosidad, o sedesea pequeotamao de
gota o se quiere evitar la formacin de espuma. Este mtodotiene el tamao de gota
msgrande.
Los homogeneizadores fuerzan la dispersin de un lquido en otro pasando la
mezcla de ambos por un orificio a presin elevada. Fuerza el paso de la muestra a
presin elevada y se dispersa la fase interna en la fase externa (da tamao de gota
pequeos).Esdifcilcontrolalatemperatura
Losultrasonidos tienenun tamaodegotapequeo pero elinconvenienteesque
sonmscarosquelosquehemosvisto
Los molinos coloidales la mezcla lquida es succionada a travsde una abertura
155

porunrotorquegiraaaltavelocidad.Seformangotasdepequeotamao.
2.7.Caracterizacindelasemulsionesycontrol
Propiedadesdeemulsiones:caracterizareltamaodeglbulo,determinarelsigno
(dependiendo de la va de administracin utilizamos una u otra: mtodo de la gota,
colorantes segn el colorante sea lipfilo o hidrfilo se teir la fase en la que es
soluble, conductividad elctrica, etc), caracterizar latemperaturadeinversindefases
ylavelocidaddeformacindecremasydesedimentacin.
Comunes a todas las formulaciones semislidas y pastosas: caracterizacin de
propiedadesreolgicas,testdeextrusin,viscosidad.
Ensayos de estabilidad de la formulacin: en condiciones drsticas de
temperatura,centrifugacin,agitacin,etc
Para todas las formulaciones farmacuticas: estudios microbiolgicos,
organolpticos,decontroldeenvasado.

3.Emulsificacinyagentesemulsificantes
3.1.Eleccindelemulgente
No hay ninguna regla emprica que diga que un determinado tensioactivo o una
mezcla de emulgentes nos va a dar una emulsinestable.Hay quehacerlo de forma
emprica
.Losemulgentesseeligendeformaparticularparacadaemulsinydebenser
estables, con inercia qumica, inocuos, adecuados al tipo de emulsin (O/A o A/O),
adecuados a la va de administracin (hay muy pocos para va parenteral), no puede
modificarlavelocidaddeabsorcindelprincipioactivo.Lostensioactivossonuntipode
emulgentes,perohayotrostiposdeemulgentes.
Tipos de
emulgentes
: coloides hidrfilos (materiales naturales),
tensioactivos
y
slidos finamente divididos
. El mecanismo de accin entre ellos es diferente. Los
coloideshidrfilosafectanala
viscosidad
ylos
slidosfinamentedivididosactancomo
una
barreramecnica
.
Todos ellos tienen encomnque
se van acolocarenlainterfase
,perodedistinta
forma. Los
coloides hidrfilos
se colocan formando un
pelcula multimolecular
. Las
partculasslidasformanuna
capadeadsorcinylos
tensioactivos
formanuna
pelcula
monomolecular
.
1. Los
tensioactivos
, segn la carga que presenten, van a ser tensioactivos
aninicos,catinicos,anfterosynoinicos
.
2. Los coloidesymaterialesde origen natural
pueden ser:
derivados deesterol
156

(cera abeja, lanolina grasa/alcoholes de lana) y

coloides hidrfilos (O/A)
(polisacridos vegetales/semisintticos). Ejemplo:
carboximetilcelulosa sdica y
goma acacia. La mayora de estos compuestos hay una gran variabilidad
interloteymayorcontaminacinporusodecompuestosvegetales.
3. Las
partculas slidas finamente divididas tenemosloshidrxidosdemetales
pesados
,
arcillas
y
pigmentos
. Seadministra junto conotros emulsificantesque
aumentenlaviscosidad.
Los tensioactivos
no inicos
son los ms importantes delos tensioactivospor
no poseer
carga
: presentan pocos problemas de compatibilidad
,
no
interaccionan
conotroscomponentesdelaformulacin,presentan
bajatoxicidad
y se pueden
administrar por va oral, tpicayparenteral
. Ejemplos: lossteres
del
sorbitn
(span), los
polisorbatos
(tween) y los
alcoholes grasos (alcohol
cetlico). El inconveniente que tienen es que su
solubilidad es
sensible a
cambiosdetemperatura
.
Lostensioactivos
aninicos
tienenuna cabezapolar negativa. Elproblemaque
presenta es quesonmuy
txicos
(demasiado irritanteparausointernoysolose
destinan para
uso tpico
). No obstante son muy
econmicos
. Los ms tpicos
son
jabones
y
compuestossulfonadosysulfatados
.
Los tensioactivos
catinicos
tienen una cabeza polar positiva. Tambin
presentan
toxicidad
pero la ventaja que tienen es que son
bactericidas
(se
utilizan para formulaciones desinfectantes). Son
incompatibles con los
tensioactivos aninicos y tienen pH alcalino. Los ejemplos tpicosson
sales de
amoniocuaternario
ydepiridinio.
Los tensioactivos
anfteros
tienen cabeza polar positiva o negativa
en funcin
delpH
.Ej:
lecitina
(fosfolpido)indicadaennutricinparenteral.
La ley de Bancroft deca que aquella fase en la que el tensioactivo sea soluble,
ser lafaseexterna.La
escalaHLB(Griffin) clasifica losemulgentessegnsu
balance
hidrofilialipofilia
. Informa sobre el tipo de emulsin que se nos formar. No informa
sobre la cantidad de emulgente para formar emulsin estable. Por encima de 8,
emulsiones O/A, por debajo de 8 emulsiones A/O. Una forma de aumentar la
solubilidad de los principios activos en agua es
aadir tensioactivos (pero de
HLB
elevado
).
Tenemosun HLBfinal(tambinllamadocrtico,ptimooderequerimiento)quees
el valor de HLB de una fase lipfila que permite obtener la emulsin ms estable. Si
utilizamos una mezcla de emulgentes o de fases lipfilas, el
HLB crtico depende del
HLBdecadaunodeellosydel%enqueseencuentran
.

157

Las
emulsiones mltiples son sistemas complejos (O/A/O, A/O/A) y se utilizan
comosistemasde
liberacincontrolada
deprincipioactivo.
Las
microemulsiones
comparten
propiedades con las
micelas
y con las
emulsiones
. Con las
micelas
porque se van a producir
de maneraespontnea
.Estn
formadas por una fase acuosa y oleosa, emulgente y coemulgentes (alcoholes de
cadena corta). Se utilizan sobre todo por va
transdrmica
y
tpica
y se utilizan
ampliamente en cosmtica. Tambin se usan en la administracin oral desustancias
liposolubles.
Son sistemas
termodinmicamente estables
por el tamao que tienen las gotas
(menora0.1micra).Comparativaemulsinmicroemulsin:
Emulsin

Microemulsin

Opaca

Transparente

Tamaodegotamayorde1micra

<0.1

Homogeneizacin

Espontnea

Noestabletermodinmicamente

Estable

158

Tema17:SistemasdispersosheterogneosIII.
Suspensionesygeles
1.Suspensiones:conceptoyaplicaciones
Una suspensin implica siempre una
dispersinde partculasinsolublesdeun
slido enun lquido
. Si lapartcula es
soluble
formaparte de una
solucin
ynoeslo
mismo. Si la solucin es
saturada
: el producto soluble supera la solubilidad y hay
precipitado
que no se disuelve. En general poseen un tamao de partcula mayor de
unamicra
.
Seadministranpor
vaoral
oporva
parenteral
y
tpica
.
Slo deben formularse cuando aportan una ventaja importante con respecto a
otras formulaciones. Entre las principales ventajas
: pacientes con dificultades para
ingerir formulaciones slidas
,
medicamentos
que sean
poco estables endisolucin(en
suspensin ganan estabilidad), en
formulaciones de adsorbente de toxinas o para
neutralizarelpH(noseutilizafrecuentemente),cuandosedesea
aumentarlavelocidad
deliberacinycuandosequieremejorarelsabordelosproductos(enmascaramejorel
sabordesagradable).
Lamayor
desventaja
oelprincipalproblemaquetienenestetipodesuspensiones
(fenmeno que siempre se da,sellama
fenmenodeCaking
),queimplicala
formacin
deun
sedimentonoredispersable
.
Una suspensin es
estable
cuando la distribucin de tamaos de partcula es
uniforme y no se forman agregados. Tiene que ser
homognea
durante el tiempo
mnimo establecido (no sirve si solo es estable los primeros 5 minutos), el
sedimento
debe ser
resuspendible
, la
viscosidad
debe ser aquella que
permita la no
sedimentacin (por tanto laredispersin) adems depermitir ladosificacin y evitar la
sedimentacin,el
tamaodepartcula
debeserloms
pequeoyhomogneo
posible.

2.Formulacindesuspensiones:Humectacin
Si el principio activo es mejor o peor
humectante
es la principal causa de
estabilidad
de las suspensiones. Para
controlar
la humectacin: lo que nos interesa
obtener es un
sistematixotrpico
,un sistemade estosesaquelque en situacin de
reposo
tiene una
estructura viscosa (como de gel) pero que
se rompe cuando la
agitamos
. Para que la fase slida se disperse en la lquida, es indispensable que las
partculasdelslidoseanhumectadasporellquido.
159

Se distingue entre los slidos

hidroflicos
(
fcilmente humectables
) y slidos
hidrofbicos
(se humectan con dificultad y hay que usar agenteshumectantes en la
formulacin. La humectacin depende de la tensin interfacial slidolquido.
Dependiendodestatensinelslidopodrsermsomenoshumectable).
La ecuacin que nos indica el mayor o menor
grado de humectabilidad de un
slido esla denominada
ecuacin de Young
,generalmenteseaplica cuandotenemos
frmacos slidosde naturaleza hidrofbica,detalmaneraque esas partculastienden
a humectarse con mucha dificultad (baja humectabilidad). Lo que relaciona esta
ecuacin es la influencia de la tensinsuperficial(gamma)del lquido sobre elngulo
decontactoslidolquido:

cos =

sgsl
lg

sg:interfazslidogas
sl:interfazslidolquido
lg:interfazlquidogas.
Dependiendo delvalor del
nguloalfa
,tendremos un slido conmayorcapacidad
de sedimentar o menor. Cuanto
menor
es el ngulo de contacto,
mayor
es la
humectabilidad
del slido.Cuandoesbajo,seprocedeconelusodetensioactivos(que
modifican la tensin superficial). Las suspensiones son formulaciones idneas para
frmacosconsabordesagradableypreparacionesdeliberacinretardada.
Comoprincipaleshumectantes,seutilizan:
Tensioactivos
. puedenpresentar algunos inconvenientescomola formacinde
espumas o de un sistemadefloculado.Se usan:en lava oral(
Tween y
Span
),
en la va parenteral (
polisorbatos y lecitinas), en uso externo (
lauril sulfato
sdico
).Lavaoralsiempreeslapreferida.
Coloides hidroflicos
: CMC (
carboximetilcelulosa
), goma arbiga, tragacanto,
alginatos.
Disolventes

solublesenagua
:
etanol
,
glicerol
yglicoles...

3.Formulacinyestabilidad
3.1.Sedimentacin:sistemasfloculadosydefloculados
El principal desencadenante de la
inestabilidad
de una suspensin es la
sedimentacin
(peor parmetro). La sedimentacin afecta muchsimo a la estabilidad
sobre todo siel sedimento
noesredispersable
. La sedimentacin se estudiamediante
la ecuacin de Stokes que depende del tamao de partcula, de la densidad e
160

inversamente proporcional de la viscosidad del medio. A

mayor radio de partcula,
mayorsedimentacin
ya
mayorviscosidad
,
menorsedimentacin
.
En la formulacin de la suspensin se debe evaluar la velocidad de
sedimentacin, que en la prctica se sueleexpresar por elcociente R, siendo igual al
cocienteentrelaalturadelsedimentofrentealaalturainicial(hs/h
).
0
En prcticas estudibamos las diferencias entre sistemas floculados y
defloculados. Unasuspensin
floculada
esaquella que forma
agregados
,la
velocidad
de
sedimentacin es
rpida
, los sedimentos son
menos compactos y
redispersables
,
tienen
peorapariencia
y(tienen)lanecesidadderedispersinparaasegurarladosis.
Enelcasodelassuspensiones
defloculadas
:laspartculaspermanecenaisladas
sin
formar
agregados
, cuando se da la
sedimentacin
la
altura
es muy
pequea
, la
velocidad
de
sedimentacin
es
lenta
y
no
suelen ser
redispersable
(no es conveniente
su uso). Tambin se pueden producir coagulados, que son sedimentos densos y
compactosquetampocoseredispersanfcilmente.
Lo ideal es conseguir una suspensin de tal manera que la
floculacin
est
controlada
, para controlar lafloculacin hay que
controlar
el
tamao departcula
,pero
sobre todo la viscosidad del medio: la mejora alternativa es el mtodo de floculacin
controlada que implica formular una suspensin floculada con baja velocidad de
sedimentacin, mediante el
aumento de la viscosidad
. Para ello, pueden utilizarse
diversostiposdefloculanteselectrolitosymetalesmonoydivalentes(acetatos,citratos,
fosfatos),tensioactivos inicos (que actan neutralizando lascargas) y noinicos(que
actanporefectosestricos)ypolmeros(alginatosyderivadosdecelulosa).
3.2.Tamaodepartculaycrecimientodecristales
Sedebe elegir un tamao departculaadecuadoynosometidoavariaciones.Por
ejemplo si pensamos en la va ocular, partculas que sean excesivamente grandes
(mayorde5micras)tienen unatexturadesagradableyprovocanirritacin.Lavelocidad
desedimentacin esmenor con partculasdepequeotamao.Lasmodificacionesdel
hbito cristalino (una sustancia puede sufrir cambios en el hbito cristalino o
transicionespolimrficas)puedeninfluirenlasedimentacin(varatamaodepartcula,
aparienciayenlamejoropeorredispersabilidaddelslido).Elcrecimientocristalinoes
importanteenprincipiosactivospocosolubles.Podemosencontrarnosconlaformacin
de cristales a partir de un slido que hacen que la velocidad de sedimentacin sea
mayor. Las
transiciones polimrficas pueden
modificar el tamao de partcula y
aumentarelprecipitado.
3.3.Reologa
161

Nos referimos a aspectos relacionadosconla viscosidad. Cuando seformulauna

suspensin,desdeunpuntodevistareolgico,interesaque:
Enreposo,
almacenaje
,etc: la
viscosidadaumenteparaevitarlasedimentacin
yagregacin.Cuandolaviscosidadesgrandeseevitalasedimentacin.
Cuando se
agita
: la
viscosidad debe disminuir paraque se pueda
resdispersar
enelprincipioactivo.
Despus de la dosis
: la viscosidad tiene que volver a
aumentar
paraevitarla
inestabilidad.
Los sistemas floculados tienen una viscosidad aparente mayor que las
suspensionesoriginalesycumplenestosrequisitosreolgicos.
3.4.Viscosidad
Seutilizandiversostiposde
agentesviscosizantes
:
Polisacridos
:gomaarbiga,
almidn
,tragacanto.
Derivadosdecelulosa
:
CMC
.
Carbopol
:copolmeros sintticosdecidoacrlicoconalilsacarosa.A
pHentre
6y11aumentalaviscosidad
deformaconsiderable.
Dixido de silicio coloidal
, cuando se dispersa en agua, forma una red
tridimensional.

4.Mtodosdepreparacin
Losmtodossonlosdeprecipitacinydispersin.Elmtodode
PRECIPITACIN
se divide en dos,
dependiendo de cmo tenga lugar la precipitacin del slido: por
cambiodepHoporadicindeundisolventeorgnico.
Si es por
cambio de pH
: se utiliza para formarsuspensionesde principio activo
cuya
solubilidad es
pH dependiente y el
tamao de partcula de las suspensin
depender de la agitacin, velocidad de precipitacin, concentracininicialdelsoluto,
etc.
La precipitacin mediante la
adicin de un disolvente orgnico se utiliza
generalmente con
principios activos insolubles en agua de tal manera que disuelto el
principio activo en un disolvente orgnico (en el que sea soluble), ste disolvente
orgnico debe ser miscible con el agua y todo ello se aade sobre la fase acuosa y
precipita. Entre los inconvenientes de este mtodo est la
eliminacin del disolvente
orgnico
, la preparacin en condiciones estriles, el
control de la temperatura
,
velocidaddeprecipitacin
,etc.
El mtodode
DISPERSIN
implicala
adicin deunslido finamentepulverizado
162

a la fase acuosa
. La pulverizacin puede ser por micronizacin por ejemplo. Los
equipos utilizados son similares a los utilizados en la preparacin de emulsiones (a
nivel industrial). Los aditivos que se utilizan son correctores de la densidad y delpH,
colorantes,aromatizantes,humectantes,conservantes,edulcorantes.

5.Caracterizacinycontrol
La evaluacin de la estabilidad incluye ensayos a tiempo cero y tras distintos
perodos de almacenaje y la comparacin de la estabilidad relativa de series de
suspensiones.
Ensayos:
Volumen de precipitacin
: Evala la estabilidad fsica en funcin de la
velocidad de sedimentacin y de la facilidad de redispersin, por agitacin. La
redispersin es mejor para valores altos de R ya que se forman floculados
voluminosos. Centrifugacin: Provoca una sedimentacinmsrpida.Se utiliza
mucho en la preformulacin para comparar la estabilidad relativa de diferentes
series.
Mtodos reolgicos
: Seutilizan paraevaluar la estabilidad trasel almacenaje.
Se compara la estructura del sistema envejecido con el inicial. A veces, se
determinalaviscosidadaparenteendistintaszonasdelamuestra.
Tamao de partcula y medidas electrocinticas
: El tamao de partcula se
determina por: microscopa, difraccin de luz lser, contadores Coulter. Las
medidas electrocinticas evalan el potencial Z, para el cual la estabilidad es
mxima.
Tipodeformulacin/determinacionesarealizar:
Magistral
:caracteresorganolpticos.
Magistral tipificada y preparados oficinales
: caracteres organolpticos y
verificarelpesoovolumen.
Elaboracin de lotes
: caracteres organolpticos, velocidad de sedimentacin,
densidadrelativa,pH,controlmicrobiolgico,verificacindepesoyvolumen.

6.Geles:conceptoytipos(segundapartedeltema)
Un gelesun sistema coloidalsemirgidoconunmnimo de
doscomponentes
,
enel queambos
sedistribuyendeformacontnuaatravsdelsistema.Enlosgeles,
unasustancia (
fasedispersa
)formauna
matriztridimensionalen el
seno de un lquido
(
fasedispersante
). Principalmenteseaplican sobre la
pielymucosas
,paraejerceruna
163

accintpica.
Losgelessepuedeclasificaratendiendoadiversosaspectos:
6.1.Porsucomportamientofrentealagua
Tenemos dos tipos de geles: geles hidrfilos (hidrogeles) y geles hidrfobos
(oleogelesolipogeles).
Los geles
hidrfilos
la
fase dispersante est formada por
agua
,
glicerol
,
propilenglicol u otros
lquidos hidrfilos
, y en general el
agente gelificante es una
sustancia polimrica (
Carbopol
). Como ventajas se pueden citar que son bien
tolerados
, son fcilmente
lavables
(no dejan residuos) y que producen sensacin de
frescor
. Entre los inconvenientes estn la
incompatibilidad
con numerosos principios
activosysu
tendenciaaladesecacin
(seevaporalafasedispersante).
Los geles
hidrfobos
son vehculos oleosos
oclusivos
de muy diversa
consistencia. Por ejemplo, los geles para el tratamiento de dermatitis crnica por su
accin emolienteylubricante. Los lipogelesseutilizanespecialmenteenformulaciones
oftlmicas. Estn constituidos, en general, por bases hidrocarbonadas (mezclas de
parafina y gelatina), productos grasos semisintticos, y Plastibases (R) obtenidas por
fusin a alta temperatura seguida de enfriamiento rpido de parafina lquida y
polietileno.
Los lipogeles, adems, pueden contener componentes adicionalescomoceras,
que seutilizan en proporcionesreducidas para incrementarla consistencia y por tanto
la estabilidad de los lipogeles, y derivados de lanolina y alcoholes grasos, como el
cetlicoyelcetoestearlicousadosconelmismofin.
6.2.Porelnmerodefases
Los geles pueden ser
monofsicos
, compuestos por una fase lquida, con un
solo componente o con unamezcla de disolventes miscibleso
bifsicos
,compuestos
por dos fases lquidas
inmiscibles
, formando una estructura transparente, con
propiedadesdeun

semislido
.
6.3.Segnsuviscosidad
Puedenser
fluidos
,
semislidos
o
slidos
.
6.4.Porsuestructura
Seclasifican en geles elsticosynoelsticos.Losgeles
elsticos
se
regeneran
por hidratacin
. Pueden
absorber
cantidades elevadas de lquido, que penetra en la
matriz del gel, aumentando mucho su volumen (imbibicin o hinchamiento) pero
tambin el sistema se contrae cuando el lquido intersticial sale fuera de la red
164

polimrica(sinresis)(Ejemplo:agar,
almidn
).
Losgeles
noelsticos sehacenvtreosporsecado
y
pierdenelasticidad.
Nose
hinchan
pueden
absorber ms disolvente pero
no cambiande volumen(Ejemplo:
gel
deslice
).
6.5.Enfuncindelanaturalezadelafaseinternayorigen
Pueden ser sustancias orgnicas e inorgnicas. Las sustancias
orgnicas
pueden ser
polmeros naturales
(
Agar
,
alginatos
, gomas), naturales
modificados
(
Carboximetilcelulosa
, o cualquier derivado de celulosa) y polmeros
sintticos
(
Carbopol
). En la sustancias
inorgnicas
tenemosel
slice
(Aerosil),ademsde otras
sustanciascomoel
xidodealuminio
.
En la gelificacin, las sustancias que intervienen suelen ser normalmente
polmeros,quepuedenserinicosoaninicos.
Gomaarbigaesaninico.
Gomatragacanto:noinico
Carbopol: aninico, soluble en agua y aceite, los geles pseudoplsticos y la
viscosidadesmximaapHentre611.
Slicecoloidal:aninico.
Hidroxipropilcelulosa:noinico.

7.Mecanismosdeformacindeungel
Existendosmecanismos:
1. Mecanismo
dependiente de pH
. Se da con polmeros que gelifican a
determinados valores del pH. En general, dan lugar a
disoluciones cidas
, de
aspecto lechoso
, que
al neutralizarlas con una base adecuada aumenta la
viscosidad
y
disminuyelaturbidez
delsistema.
2. PolmerosquegelificanindependientementedelpHdebidoaque:la
rigidez
del
sistema
aumenta cuando se formanpuentes de hidrgeno entre el disolvente y
elpolmero
.steabsorbeaguaygelifica.

8.Estabilidadeincompatibilidades
Factores que afectan a laestabilidad:temperatura, cambios depH,agitacin,luz,
presencia de electrolitos, etc.Losgeles quecontienen
polmeros acrlicos se alteran
por la luz y por la presencia de iones metlicos. Los agentes gelificantes de
origen
natural y los
derivados de celulosa precisan un control microbiolgico. Los
polmeros de naturaleza aninica son incompatibles con conservadores catinicos.
165

Es conveniente aadir un humectante para evitar la desecacin por evaporacin de

agua.

9.Formulacinyelaboracindegeles
La preparacin de geles es sencilla. Hay que
cuidar que no
se
incorpore aire
durante el proceso de mezclado de componentes. Los componentes son: ellquidoa
gelificar, la sustancia gelificante, una base neutralizante o acidificante cuando la
gelificacinespHdependiente,yelfrmaco
Hay dos maneras de
incorporar elprincipioactivo
.Laprimerasera
disolverlo
en la fase lquida antes de aadir la sustancia gelificante
, mientras que la segunda
sera
aadirlo sobreelgelunavezsehadadolagelificacin
,conposterior
agitacin
.Al
final delprocesode elaboracin se debehacerel correspondiente
controldecalidad
,
queimplica:
identificacin yvaloracindelprincipioactivo
,medicindelaspropiedades
reolgicas
(viscosidadadistintasfuerzasdecizalla)y
ensayosdedesecacin
.

166