Daniela Reyes Bernal 201214743

Entrega preliminar de proyecto. Nmero 2.

Incidencia de la teora neurotrfica en el desarrollo de desrdenes psiquitricos
con tendencia a comportamientos depresivos.
Introduccin al tema para el lector.
En la actualidad, una de las enfermedades ms recurrentes en la poblacin es la
depresin, cuyo diagnstico puede tornarse difcil dado la incidencia de otras
patologas que afectan el comportamiento como resultado del entorno en donde
nos encontramos (Por ejemplo, los factores ambientales que pueden conllevar a
estrs en la persona y el posible desarrollo de algunos desrdenes que puedan
afectar el comportamiento). Dados los mltiples orgenes y tratamientos que tienen
los desrdenes depresivos, los cientficos han posado sus miradas en una teora
relativamente nueva que podra ayudarles a entender ms la depresin como una
enfermedad de origen neuronal y de sta forma, poder darle una solucin general
a los mltiples tipos de sta patologa clnica.
Introduccin general.
La depresin es un trastorno, como mencion anteriormente, que afecta a una
frecuencia bastante elevada a la poblacin general. En pases como Estados
Unidos, la prevalencia ha sido estimada en aproximadamente un 17% de la
poblacin, lo que es una cantidad alarmante y bastante notoria. sta afeccin
constituye uno de los trastornos psiquitricos ms comunes y es uno de los
problemas mdicos ms frecuentes pero curiosamente con menor cantidad de
diagnstico adecuado. La Organizacin Mundial de la Salud, por medio de un
informe, consider a la depresin como una de las condiciones mdicas que
provoca mayor agobio en el mundo, situndola en cuarto lugar, de acuerdo a los
aos de vida perdidos por muerte prematura o vividos con una discapacidad
severa y de larga duracin. Sin embargo, las personas que pueden tener esa
enfermedad, suelen no recibir una atencin adecuada dada la falta de informacin
completa a la que pueden acceder para saber que ste es un problema que debe
ser tratado clnicamente.
Existen muchas evidencias que sugieren que la depresin tiene un origen de tipo
biolgico. Sin embargo, son relativamente pocos los avances presentados a pesar
de la enorme cantidad de investigacin destinada a develar las bases orgnicas y
de la cantidad de progresos notables. Gracias a esto, an se cuenta con muchas
interrogantes sin respuesta.
Desde una perspectiva actual, las primeras hiptesis biolgicas de la depresin,
desarrolladas entre 1960 y 1970, aparecen de una enorme simplificacin. Sin
embargo, las sucesivas revisiones y formulaciones, ms que desechar las
hiptesis anteriores, las han integrado en modelos comprensivos ms amplios y
complejos.

En este ensayo se expondr la relacin de una teora relativamente nueva, (teora

neurotrfica) y su relacin con los trastornos depresivos y conductas suicidas en
pacientes diagnosticados.
Qu es la depresin? Qu puede causarla normalmente?
En algunas ocasiones, todos nos hemos llegado a sentir melanclicos o tristes.
Sin embargo, y por lo general, estos sentimientos son pasajeros lo cual indica que
en cuestin de das o por mucho, algunas semanas, stos desaparecern.
Cuando una persona sufre de un trastorno depresivo, estos sentimientos
comienzan a interferir en la vida diaria y el desempeo normal de la persona en su
vida y por ende, comienza a causar un dolor para quin padece de esto como para
las personas cercanas quines tambin recibirn gran parte de sta conducta
como impacto directo.
La depresin es una enfermedad comn pero grave y la mayor parte de quienes la
padecen necesitan tratamiento para mejorar.
En la actualidad y a pesar de los avances hechos, muchas personas con una
enfermedad depresiva nunca buscan diagnstico ni tratamiento.
Causas de la depresin (comnmente idealizadas)
Segn el origen de cada cuadro depresivo y teniendo en cuenta que en cada
persona vara su organismo y por ende sus reacciones ante los estmulos, los
tratamientos para cada tipo de depresin varan segn dicho origen. Muchos
estudios han denotado que, quiz una de las razones ms frecuentes para
termianr desarrollando depresin, sea el estrs o nerviosismo que se ha podido ir
manteniendo durante mucho tiempo (por ejemplo meses). En la actualidad se
piensa que este estado mantenido de gran actividad del cerebro podra
desgastar algunos circuitos muy sensibles, provocando los sntomas (Teora
Neurotrfica). [2]
Sin embargo, existen las causas ms generales para el desarrollo de la depresin.
Enfermedades neurolgicas.
Problemas hormonales.
Enfermedades de la inmunidad.
Enfermedades oncolgicas.
Enfermedades infecciosas.
En conclusin, la depresin es un sndrome, es decir, se puede definir como un
conjunto de sntomas con variedad de causas.
Adems de las enfermedades no psiquitricas, una depresin tambin puede ser
una de las manifestaciones de otro tipo de trastorno mental: trastornos de
personalidad, trastorno bipolar por ejemplo.
Independientemente de la causa, se puede ver que es que el sistema lmbico (la
parte del cerebro que regula las emociones) el cual comienza a funcionar de forma
anmala en una persona deprimida.

Factores de riesgo de origen gentico para desarrollar depresin

Existen diversos estudios genealgicos recientes que han revelado que en la lnea
familiar de primer grado (padres, hijos, hermanos) de sujetos con trastorno
depresivo mayor, tienen alrededor de tres veces ms probabilidades de enfermar
de depresin que la poblacin general. [3] Esta cifra vara en diversos estudios,
debido principalmente a diferencias en los criterios diagnsticos y en la seleccin
de la muestra, pero en general concuerdan en el mayor riesgo de los familiares
directos de enfermar de depresin. No obstante, los estudios familiares por s
mismos no pueden establecer cunto del riesgo proviene de factores genticos y
cunto del ambiente familiar compartido.
Los estudios efectuados en gemelos, por lo contrario, concuerdan en concluir que
las influencias genticas son el factor ms importante para explicar la agregacin
familiar de la depresin
De stos estudios surgen mltiples interrogantes de las cuales se destacan tres
por ser las de especial importancia:
a. La relacin entre la depresin monopolar y bipolar.
b. EL papael que ejercen el ambiente y la herencia en cada uno de los casos
por particular.
c. Cmo stos factores pueden llegar a combinarse para determinar el riesgo
de sufrir depresin en una persona.
En el caso de la depresin monopolar y el trastorno bipolar, vemos que ente ellos
existe una relacin familiar. Sin embargo, las cifras obtenidas para la depresin
monopolar son ms elevadas en los familiares de los pacientes bipolares. Por otra
parte, en el caso de los gemelos, vemos como stos tienden a desarrollar el
mismo tipo de enfermedad (por ejemplo, unipolar versus bipolar) que lo que se
podra encontrar por azar. La hiptesis ms popular, apoyada por muchos estudios
aunque no por todos, sostiene que los dos trastornos comparten una misma
susceptibilidad subyacente a enfermar, siendo el trastorno bipolar la forma ms
severa o divergente de la enfermedad
Se ha propuesto la interaccin entre genes y ambiente en la etiologa de la
depresin mayor. La evidencia, si bien es limitada, sugiere que los factores
genticos influencian parcialmente el riesgo total de enfermar y tambin influyen
sobre la sensibilidad de los individuos a los efectos depresognicos de un
ambiente adverso.
Con el conocimiento creciente del genoma humano se ha hecho posible identificar
la localizacin cromosmica de genes que confieren vulnerabilidad para trastornos
complejos, como la depresin mayor y potencialmente poder aislar los genes
mismos. Tcnicas como el ligamiento y el anlisis de asociacin han sido
relativamente exitosas para el estudio de los trastornos mendelianos simples y
algunos complejos, como la enfermedad de Alzheimer. En cambio, para los
trastornos psiquitricos mayores los resultados han sido ms equvocos. Las
dificultades parecen ser inherentes a la naturaleza de estos trastornos y a los
mtodos de investigacin empleados.
En los trastornos complejos, como la depresin mayor, es probable que est
involucrado un gran nmero de genes, de los cules ninguno tiene por s mismo

un gran impacto sobre el riesgo de enfermar. Adems esos genes pueden

interactuar con otros y/o con factores ambientales de riesgo para producir la
enfermedad. Algunos factores de riesgo gentico slo pueden manifestarse en
momentos particulares del desarrollo, como la pubertad.
Por otra parte, las enfermedades genticas complejas ofrecen muchos problemas
conceptuales y estadsticos. El empleo de muchos marcadores, de mltiples
fenotipos posibles y de una variedad de mtodos estadsticos en poblaciones
pequeas, conduce a resultados poco confiables. Las aproximaciones
tradicionales para la deteccin de genes pueden ser inapropiadas en el caso de
los trastornos depresivos. Para obtener resultados concluyentes se requieren
grandes muestras y nuevas tcnicas estadsticas.
Hasta la fecha, ningn hallazgo de asociacin o ligamiento con el trastorno
depresivo mayor ha podido ser suficientemente replicado para ser considerado
como establecido.
Neuroqumica de la depresin
Las primeras hiptesis etiolgicas sobre la depresin se enfocaron en los sistemas
monoaminrgicos. Inicialmente se plante que la depresin se deba a un dficit
en la neurotransmisin monoaminrgica Aunque desde una perspectiva actual las
hiptesis de deplecin de monoaminas parecen una visin sobresimplificada de la
fisiopatologa de la depresin, tuvieron el mrito de estimular la investigacin y el
desarrollo de nuevos frmacos antidepresivos.
Con la introduccin de los inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina, la
investigacin se ha dirigido especialmente hacia el sistema serotoninrgico.
Algunos estudios han demostrado respuestas endocrinas reducidas a agonistas
serotoninrgicos directos e indirectos. Un estudio con tomografa por emisin de
positrones (PET) encontr que la respuesta aplanada en una de estas pruebas
puede reflejar reduccin del metabolismo en la corteza rbito-frontal, ventromedial
y cingulada del cerebro. [7]
Los estudios post-mortem han demostrado un aumento en la densidad de sitios de
unin al receptor de serotonina 5HT2 y una reduccin del nmero de sitios del
transportador de serotonina en el tejido cerebral de pacientes depresivos y
vctimas de suicidio. Adems se ha encontrado un aumento de los autorreceptores
serotoninrgicos 5HT1A en el rafe dorsal del cerebro medio de suicidas con
depresin mayor. Estudios con tomografa por emisin de positrones (PET)
tambin han encontrado una amplia reduccin en los sitios de unin a los
autorreceptores 5HT1A en el cerebro de sujetos con depresin (#26). Por su parte,
investigaciones mediante tomografa computada con emisin de fotones nicos
(SPECT) han revelado una disminucin de la densidad de los sitios de unin al
transportador de serotonina en el cerebro de pacientes depresivos.
Tambin se han estudiado otros sistemas de neurotransmisin. Estudios en
necropsias han demostrado un aumento selectivo en la afinidad de los receptores
noradrenrgicos alfa 2A y una disminucin de la unin al transportador de
noradrenalina en el locus coeruleus de pacientes depresivos. Este ltimo hallazgo
ha sido interpretado como la expresin de una regulacin hacia debajo de la

protena transportadora en respuesta a una insuficiente disponibilidad de

noradrenalina en el espacio sinptico.
Estudios en animales sugieren que tambin el sistema colinrgico est involucrado
en la depresin. En pacientes con depresin mayor se ha observado una
liberacin aumentada de hormona del crecimiento en respuesta a la estimulacin
con piridostigmina, lo que sugiere una disregulacin del sistema colinrgico.
El papel de la neurotransmisin dopaminrgica en la depresin ha sido menos
estudiado. No obstante algunas observaciones experimentales sugieren que la
dopamina juega un papel en algunos aspectos del sndrome depresivo

Qu es el factor neurotrfico derivado del cerebro? Qu son las

neurotrofinas?
El factor neurotrfico [4] derivado del cerebro (BDNF) es un factor neurotrfico que
inicialmente se encontr en el cerebro, pero tambin se encuentra en la periferia.
Ms concretamente, es una protena que tiene la actividad en ciertas neuronas
del sistema nervioso central y el sistema nervioso perifrico, ayuda a la
supervivencia de las neuronas existentes, y potenciar el crecimiento y la
diferenciacin de nuevas neuronas y la sinapsis a travs de axones y dendritas de
germinacin. En el cerebro, est activo en el hipocampo, la corteza, el cerebelo,
el rea ventral tegmental y el cerebro anterior basal, reas vitales para el
aprendizaje, la memoria, la motivacin y el pensamiento superior. El BDNF es el
segundo factor neurotrfico que se caracteriz, despus del NGF y antes de las
neurotrofinas-3. El BDNF es una de las sustancias ms activas para estimular
la neurognesis. Los ratones que nacen sin la capacidad de sintetizar BDNF
sufren defectos en el desarrollo del cerebro y del sistema nervioso sensorial, y
suelen morir poco despus del nacimiento, lo que sugiere que el BDNF juega un
papel importante en el desarrollo neurolgico normal.
A pesar de su nombre, el BDNF se encuentra realmente en una amplia gama de
tejidos y tipos de clulas, no slo el cerebro. Su expresin puede ser vista en la
retina, el SNC, las neuronas motoras, los riones y la prstata.

Representacin en 3D de la protena BDNF en humanos.

(Imagen
rescatada
de
http://www.monografias.com/trabajos85/factor-neurotrofico-derivadocerebro/image001.jpg)

Las neurotrofinas, tambin llamadas factores neurotrficos, son una familia

de protenas que favorecen la supervivencia de las neuronas. Estas sustancias
pertenecen a una familia de factores de crecimiento que son un tipo de protenas
que se vierten al torrente sanguneo y son capaces de unirse a receptores de
determinadas clulas para
estimular
su
supervivencia,
crecimiento
o diferenciacin.
Los factores neurotrficos son secretados por determinados tejidos, siendo una de
sus funciones impedir a las neuronas diana que inicien la muerte celular
programada (apoptosis), permititiendo as que las neuronas sobrevivan. Las
neurotrofinas tambin inducen la diferenciacin celular de clulas progenitoras
para formar neuronas. [8]
La familia de las neurotrofinas est formada por el factor de crecimiento
nervioso (NGF, del ingls, nerve growth factor), el factor neurotrfico derivado del
cerebro(BDNF, del ingls brain-derived neurotrophic factor), la neurotrofina-1 (NT1), la neurotrofina-3 (NT-3), y la neurotrofina-4 (NT-4).
Pertenecen a una clase de factores de crecimiento, protenas secretadas, que son
capaces de enviar seales a algunas clulas para que sobrevivan, se diferencien,
o crezcan. Los factores de crecimiento como las neurotrofinas que promueven la
supervivencia,1 el desarrollo y la funcin 2 de las neuronas se conocen como
factores neurotrficos, que son capaces de sealizar clulas para que sobrevivan,
se diferencien o crezcan.3 Los factores neurotrficos son secretados por
el tejido diana y actan mediante la prevencin de las neuronas asociadas a partir
de iniciar la muerte celular programada - permitiendo as que las neuronas
sobrevivan. Las neurotrofinas tambin inducen la diferenciacin de las clulas
progenitoras para formar neuronas. [6]
Aunque la gran mayora de las neuronas en el cerebro de los mamferos se
forman antes de nacer, las partes del cerebro adulto (por ejemplo, el hipocampo)
mantienen la capacidad de sintetizar nuevas neuronas a partir de clulas madre;
un proceso llamado neurognesis. Las neurotrofinas son sustancias qumicas que
ayudan a estimular y controlar la neurognesis.
Algunos cientficos emplean el trmino "neurotrofinas" como sinnimo de "factor
neurotrfico",4 mientras que la mayora reservan el trmino "neurotrofinas" para
cuatro factores relacionados estructuralmente: el factor de crecimiento nervioso
(NGF), el factor neurotrfico derivado del cerebro (BDNF), las neurotrofinas-3 (NT3), y las neurotrofinas-4 (NT-4). Otro factor neurotrfico, conocido como
neurotrofina-1 novel (NNT1) est estructuralmente relacionada con el NGF, el
BDNF, las NT-3 y las NT-4.
Relacin entre la BDNF y el trastorno depresivo.
Se ha observado que los niveles se ven afectados por el estrs y el cortisol y los
niveles de individuos deprimidos son menores que los de controles sanos,
pudiendo incrementarse luego del tratamiento con antidepresivos. [4]
Niveles anormales ya sean ms altos o ms bajos de los niveles requeridos, se
asocian con diferentes patologas.

Las alteraciones perifricas podran estar relacionadas con la actividad del SNC,
ya que se ha demostrado el pasaje del BDNF a travs de la BHE. Consistente con
la variacin de los niveles del BDNF en los sndromes depresivos, se ha
demostrado que los estresores reducen la expresin de BDNF en regiones
lmbicas del cerebro que median los estados de nimo y que las variaciones de
este factor de crecimiento podran ser responsables de la atrofia hipocampal que
se observa en la depresin. Los estudios sugieren que el BDNF sera el nexo
entre el estrs, la neurognesis y la atrofia hipocampal en esta patologa. Por otro
lado, hay autores que proponen a los niveles sricos de BDNF como marcador
biolgico que refleja la severidad de los sntomas psiquitricos en pacientes con
Lupus Eritematoso Sistmico (LES), una enfermedad autoinmune sistmica que
involucra activacin de mecanismos innatos y adaptativos.Tambin han sido
reportados niveles alterados de
este factor de crecimiento en
otras enfermedades autoinmunes como Artritis Reumatoidea, Dermatitis Atpica,
Fibromialgia y Sndrome de Sjogren. Est descripto que los niveles de BDNF son
incrementados por varias citoquinas, entre ellas TNF-_, IL-6 e IL-1_. Un dato
interesante es que el BDNF juega un papel determinante en el desarrollo de
clulas B, las cuales estn relacionadas con la patofisiologa del LES.
Tomando estos datos en consideracin, los niveles elevados de BDNF resultan de
una hiperactividad del sistema inmune tanto a nivel cerebral como de los
rganos perifricos. Sin embargo, se han visto niveles elevados slo en pacientes
con LES y sntomas psiquitricos, hallazgo que debe ser investigado con ms
detalle. Tambin hay reportes recientes que informan que el BDNF y el Factor de
Crecimiento Nervioso (NGF), estn incrementados en pacientes con
meningoencefalitis que presentaron sntomas psiquitricos. Por lo que es factible
que los niveles elevados sean un reflejo del dao neuronal.
En la depresin se describe un dficit de ARNm para BDNF y menores niveles de
BDNF en la corteza temporal y frontal, de acuerdo a los datos tomados de
los modelos experimentales. En los estudios realizados en pacientes depresivos
se pudo observar menores niveles plasmticos de BDNF, mientras que en los
modelos experimentales de depresin los antidepresivos han demostrado que
pueden prevenir la down regulation del BDNF. Las concentraciones descienden en
respuesta al estrs y la depresin. La carencia de compuestos trficos
desencadena procesos de apoptosis (muerte celular programada) y
despoblamiento neuronal, hallazgo relacionado con cambios observados en
estudios de resonancia magntica, que revelan una disminucin significativa en
el volumen del hipocampo, amgdala y corteza prefrontal medial en sujetos
afectados por cuadros depresivos crnicos. De acuerdo a estos hallazgos, se
concluye que la depresin se asocia con niveles bajos de BDNF y los
antidepresivos, requieren de su accin para ejercer el efecto antidepresivo. Sin
embargo, en primer lugar, todava no hay evidencias de que la disminucin del
BDNF cause en forma directa la depresin y; en segundo lugar, el mecanismo por
el cual la depresin y los antidepresivos afectan el BDNF son todava poco claros
si bien se estn estudiando en forma intensiva.[5]

Las lneas de investigacin actuales ms aceptadas, encuentran que la relacin

con el BDNF estara vinculada con los cambios hipocampales y la disminucin de
la neurognesis hipocampal observada en los modelos de depresin.

Conclusin

An

no

qu

concluir

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