INTRODUCCIN

El alprazolam es un frmaco derivado de las benzodiazepinas que se utiliza

para el tratamiento de los estados de ansiedad, especialmente en las crisis de
angustia como la agorafobia, ataques de pnico y estrs intenso. Tiene un
efecto hipnforo (favorecedor del sueo a corto plazo) y acta disminuyendo la
excitacin del cerebro. Tambin posee cualidades antidepresivas, ya que su
estructura se asemeja a la de los antidepresivos tricclicos por el anillo triazol
agregado a su estructura qumica. Adems tiene propiedades sedanteshipnticas y anticonvulsivas, pero el efecto ms notable es el ansioltico. Sin
embargo, debido a su potencial adictivo y por el desarrollo de tolerancia tras un
perodo relativamente breve, de pocas semanas, se recomienda su
administracin solo en tratamientos de corta duracin. Se trata de una
benzodiazepina de alta potencia y de eliminacin rpida (semivida breve) y
este factor se ha relacionado con una mayor gravedad del sndrome de
abstinencia tras su descontinuacin.

ALPRAZOLAM
El alprazolam es una benzodiazepina oral para el tratamiento de los
desrdenes de ansiedad incluyendo el pnico con o sin agarofobia y la
ansiedad en general. Aunque las benzodiazepinas tambin tienen propiedades
sedantes, es preferible utilizar otros frmacos que tengan menos poder de
adiccin. El alprazolam es a menudo preferible a otras benzodiazeinas como el
clordiazepxido, el clorazepato y el prazepam, por tener una semi-vida ms
corta y metabolitos con una mnima actividad, si bien existen otras
benzodiazepinas como el lorazepam o el oxazepam con duracin todava ms
corta.
El alprazolam es una triazolobenzodiazepina, es decir, posee un anillo
triazolunido a su estructura, y sus efectos son diez veces ms potentes que el
conocido diazepam pero con una vida media de eliminacin ms corta.4Est
indicado en el tratamiento de la ansiedad (neurosis de ansiedad),trastorno de
pnico, ansiedad con sntomas de depresin y crisis de angustia y
ocasionalmente para los ataques convulsivos.
El alprazolam deprime el sistema nervioso central, tambin se une al
receptor GABAA que es responsable de mediar los efectos de cido gammaaminobutrico (GABA) en el cerebro sobre el sistema activador reticular
ascendente bloqueando la excitacin tanto cortical como lmbica. El receptor
GABAA est constituido por hasta 5 subunidades de 19 posibles y los
receptores GABAA con diferentes combinaciones de subunidades poseen
diferentes propiedades, asimismo diferentes ubicaciones en el cerebro, y lo
ms importante, diferentes actividades en lo que respecta a las acciones de las
benzodiazepinas.

Clnicamente, todas las benzodiazepinas causan una depresin del

sistema nervioso central dependiendo de la dosis variando desde las mnimas
alteraciones hasta la hipnosis.

Absorcin: tras una dosis, el frmaco es rpidamente absorbido

alcanzando picos en suero entre 1 y 2 horas despus de la
administracin oral, administrado va sublingual la absorcin y
efectos

se

presentan

en

un

lapso

de

tiempo

de

min

aproximadamente
Distribucin: se distribuye ampliamente en todo el cuerpo. Cerca del
80-90% de la dosis se une a protenas plasmticas.

Metabolismo: se metaboliza en el hgado para ser transformado en

alfa-hidroxialprazolam y en otros metabolitos inactivos

Eliminacin: su vida media de eliminacin es de 12 a 15 h y el tracto
urinario es la principal va de eliminacin y se excreta en forma de
alfa-hidroxialprazolam y metabolitos sin actividad farmacolgica

Como otras triazolobenzodiazepinas el aprazolam muestra interacciones

significativas con otros frmacos que se metabolizan va el citocromo heptico
P-450.
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Alprazolam cinfa 0,25 mg comprimidos EFG
Alprazolam cinfa 0,5 mg comprimidos EFG
Alprazolam cinfa 1 mg comprimidos EFG
Alprazolam cinfa 2 mg comprimidos EFG
2. COMPOSICIN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada comprimido de alprazolam cinfa 2 mg contiene 2 mg de
alprazolam.
Excipientes: Cada comprimido contiene 24 mg de lactosa monohidrato
Cada comprimido de alprazolam cinfa 1 mg contiene 1 mg de
alprazolam.
Excipientes: Cada comprimido contiene 24 mg de lactosa monohidrato
Cada comprimido de alprazolam cinfa 0,5 mg contiene 0,5 mg de
alprazolam.
Excipientes: Cada comprimido contiene 24 mg de lactosa monohidratoy
0,3 mg de amarillo anaranjado S
(E-110).
Cada comprimido de alprazolam cinfa 0,25 mg contiene 0,25 mg de
alprazolam.
Excipientes: Cada comprimido contiene 24 mg de lactosa monohidrato

3. FARMACOCINTICA:
Despus de la administracin oral, el principio activo es rpidamente
absorbido y las concentraciones mximas en plasma se obtienen 1 a 2
horas despus de la administracin.
Despus de la dosis nica de alprazolam, los niveles en plasma son
proporcionales a la dosis administrada: con dosis de 0,50 mg a 3,0 mg se
observaron niveles de 8,0 a 37 ng/ml. Durante la administracin mltiple de
1,5 a 10 mg/da de alprazolam, en dosis divididas, los niveles de equilibrio
fueron de 18,3 a 100 ng/ml. La vida media del alprazolam es 12-15 horas.
El alprazolam y sus metabolitos son excretados principalmente por orina.
Los metabolitos predominantes son: alfa hidroxialprazolam y una
benzofenona derivada de alprazolam.
La actividad biolgica de alfa hidroxialprazolam es aproximadamente la
mitad de la de alprazolam; benzofenona es esencialmente inactiva. Los
niveles en plasma de estos metabolitos son muy bajos, sin embargo, su
vida media es similar a la de alprazolam. Alprazolam no afect a los
tiempos de protrombina o los niveles de warfarina en plasma, en estudios
en voluntarios, a los que se administr warfarina sdica por va oral. In
vitro, la fijacin proteica (protena de suero humano) de alprazolam es de
80%.
Cuando se administr alprazolam marcado con carbono-14 a ratones
preadas, ste apareci uniformemente distribuido en el feto, siendo las
concentraciones del carbono-14 casi iguales a las encontradas en la
sangre y msculo de la madre.
Se ha comparado alprazolam con placebo en estudios clnicos, doble
ciego, en pacientes con diagnstico de ansiedad y asociacin de ansiedaddepresin. Alprazolam fue significativamente mejor que placebo en cada
periodo de evaluacin de estos estudios de 4 semanas, segn se juzg
mediante las siguientes variables: impresin global del mdico, escala de

Hamilton de ansiedad, lista de sntomas, impresin global del paciente y

escala de autoevaluacin.
Adems, el alprazolam fue mejor que placebo en las variables psquicas y
somticas de la escala de Hamilton de ansiedad, y, segn las preguntas
individuales sobre el estado de nimo ansioso, tensin, miedo, insomnio,
sntomas cognitivos, estado de nimo deprimido, sntomas somticos
musculares, sntomas somticos sensoriales, sntomas cardiovasculares,
sntomas

respiratorios,

sntomas

gastrointestinales,

sntomas

genitourinarios, diversos sntomas propios del sistema nervioso vegetativo

y conducta durante la entrevista, en todas las evaluaciones.
Por ltimo, alprazolam fue mejor que placebo en todas las evaluaciones, en
las siguientes variables de la escala de autoevaluacin de sntomas:
somatizacin, obsesivo / compulsivo, interpersonal, depresin, ansiedad y
miscelneos.
En otros estudios clnicos doble ciego, en pacientes con el diagnstico de
ansiedad y ansiedad-depresin, se compar alprazolam con diazepam y
placebo.El alprazolam fue significativamente mejor que diazepam al final de
estos estudios de cuatros semanas, segn se juzg por: impresin global
del mdico, escala de Hamilton de ansiedad, las variables psquicas y
somticas de esta escala y los sntomas individuales del estado de nimo
ansioso, estado de nimo deprimido, tensin, miedo, sntomas cognitivos,
sntomas somticos musculares y sntomas cardiovasculares. Asimismo, el
alprazolam fue superior a diazepam en la evaluacin correspondiente a la
impresin global del paciente.
Por ltimo, alprazolam produjo menor incidencia de efectos secundarios
que diazepam, especialmente en cuanto a somnolencia, aturdimiento,
depresin y confusin. Un nmero significativamente menor de pacientes
con alprazolam abandon los estudios debido a efectos secundarios, en
comparacin con diazepam. En los estudios de laboratorio del sueo en el

hombre, el alprazolam redujo el periodo de latencia del sueo, increment

la duracin del mismo y disminuy el nmero de despertares nocturnos,
produciendo una ligera disminucin de los estadios 3-4 y REM del sueo.
En estudio multinacional sobre crisis de angustia, en su fase a corto plazo,
se estudiaron 526 pacientes con el diagnstico de agorafobia con crisis de
angustia o trastornos por angustia con o sin evitacin fbica: 259 pacientes
recibieron alprazolam y 267 placebo. En este estudio, la dosis de
alprazolam que vari entre 1,0 mg a 10,0 mg al da (dosis media diaria al
final de las 8 semanas de tratamiento fue de 5,7 2,27 mg) fue eficaz para
bloquear o atenuar crisis de angustia y reducir el miedo y la evitacin
fbica.
El alprazolam mejor significativamente la calidad de vida de estos
pacientes, segn se juzg por las evaluaciones del deterioro de la actividad
laboral, social y de ocio, y la vida familiar y responsabilidad del hogar.
Como seguimiento de este estudio a corto plazo, una parte de los
pacientes (180) fueron tratados durante 8 meses con alprazolam,
recibiendo dosis inferiores a las empleadas en estudios de 8 semanas.
Toxicidad: no se ha observado potencial carcinognico de alprazolam en
estudio de bioensayo de 2 aos en ratas, a dosis de hasta 30 mg/kg/da
(150 veces la dosis mxima recomendada) y en ratones a dosis de hasta
10 mg/kg/da (50 veces la dosis mxima recomendada en humanos).
El alprazolam no fue mutagnico en pruebas de microncleo de rata, a
dosis de hasta 100 mg/kg, la cual es 500 veces la dosis diaria mxima
recomendada en humanos de 10 mg/da. Tampoco fue mutagnico in vitro
en el ensayo del dao en DNA/elucin alcalina o en el ensayo de Ames.

El alprazolam no afect la fertilidad en ratas a dosis de hasta 5 mg/kg/da,

lo que supone 25 veces la dosis diaria mxima recomendada en humanos
de 10 mg/da.
4. INTERACCIONES
Algunos imidazoles antifngicos como el ketoconazol y el itraconazol son
potentes inhibidores de la isoenzima CYP3A4, isoenzima que participa de
forma mayoritaria en el metabolismo del alprazolam. La administracin
concomitante de estos frmacos est contraindicada ya que pueden
prolongar las concentraciones plasmticas de la benzodiazepina.
Otros frmacos que tambin inhiben la isoenzima CYP3A4 son la
amiodarona, el amprenavir, cimetidina, dalfopristina, quinupristina, danazol;
diltiazem, fluconazol, fluoxetina, indinavir, isoniazida, INH, itraconazol; los
antibiticos

macrlidos

(por

diritromicin,

eritromicina

and

ejemplo

la

azitromicina,

troleandomicina);

claritromicina,

mibefradil,

miconazol,

mifepristona, RU-486; nefazodona,; nelfinavir, omeprazole, propoxyfeno;

quinidina, quinina, ritonavir, saquinavir, verapami y zafirlukast. El disulfiram y
la fluvoxamina han mostrado tambin reducir el metabolismo heptico de las
benzodiazepinas y del alprazolam [649] aunque no afectan la isoenzima
CYP3A4 tanto como los frmacos antes descritos. La coadministracin de
alprazolam y fluvoxamina aument las concentraciones plasmticas del
primero en un 100%, reduciendo al mismo tiempo el aclaramiento plasmtico
en un 49% y la semivida de eliminacin en un 71%. Los pacientes tratados
con alprazolam y alguna de estas medicaciones debern ser vigilados para
determinar una respuesta alterada a la benzodiazepina.
Los efectos del sobre el sistema nervioso central pueden ser potenciados si
se administran concomitantemente otros frmacos que actan sobre el
sistema nervioso central. Se han descrito efectos aditivos (aumento de la
sedacin o depresin respiratoria con los siguientes frmacos: butorfanol,

nalbufina, pentazocina, fenotiazines, barbituratos, alcohol, entacapona,

algunas antihistaminas H1 (por ejemplo, bromfeniramina, carbinoxamina,
cetirizina,

clorfeniramina,

difenhidramina,

clemastina,

doxilamina,

ciproheptadina,

prometazina,

dimenhidrinato,

trimeprazina),

anestsicos

generales, tramadol, antidepresivos tricclicos y otros ansiolticos, sedantes e

hipnticos. As, se han observado aumentos de las concentraciones
plasmticas de imipramina y desimipramina cuando se administraron
concomintantemente con el alprazolam
Los anticonceptivos orales pueden, igualmente, aumentar los efectos del
alprazolam, ya que inhiben su metabolismo oxidativo incrementando las
concentraciones plasmticas de las benzodiapezinas en las que la oxidacin
participa en el metabolismo. Se ha observado un aumento de los niveles
plasmticos de alprazolam del 18% cuando se administr el frmaco con
anticonceptivos orales
En algn caso se ha observado una interaccin entre la digoxina y el
alprazolam, produciendose una intoxicacin digitlica. Esta puede ser debida
a un aumento de las concentraciones plasmticas de digoxina al interferir el
alprazolam con su fijacin a las protenas del plasma o por un efecto sobre
los tbulos renales reduciendose la eliminacin de la digoxina.
Hasta que se disponga de ms datos, se recomienda una cuidadosa
vigilancia de los niveles plasmticos de digoxina en los pacientes tratados al
mismo tiempo con alprazolam.

a)

GRUPO FARMACOTERAPEUTICO:
Grupo Teraputico: PSICOLEPTICOS
Alprazolam pertenece al grupo farmacoteraputico de los tranquilizantes
(ansiolticos) derivados de benzodiacepina
Solo est indicado cuando la afeccin es grave, el paciente se ve
incapacitado o padece angustia extrema.
ALPRAZOLAM es til para el tratamiento de los diferentes cuadros
asociados con los sntomas de ansiedad como la neurosis de ansiedad,
el trastorno de pnico, etc.
Ansiedad asociada con depresin: Esto se puede describir variadamente
como una mezcla de ansiedad-depresin, ansiedad asociada con la
depresin.
Trastornos de pnico: Esto incluye los trastornos de pnico con o sin
agorafobia.

Tratamiento sintomtico a corto plazo de los trastornos por

ansiedad generalizada moderada a severa

Tratamiento de la ansiedad asociada con depresin.
Tratamiento de trastornos de pnico con o sin agarofobia.

b)

MECANISMO DE ACCION:
Las benzodiazepinas actan a nivel de las regiones lmbica, talmica, e
hipotalmica del sistema nervioso central produciendo una depresin de
su actividad que se traduce en sedacin, hipnosis, relajacin muscular y
actividad anticonvulsivante. Recientes estudios apuntan a que las
benzodiazepimas ejercen sus efectos a travs del complejo receptor
benzodiazepnico-GABA. El cido g-aminiobutrico (GABA) es un
neurotransmisor inhibitorio que acta sobre varios subtipos de
receptores denominados GABA-A y GABA-B. GABA-A es el subtipo de
receptor primario del SNC a travs del cual actan los ansiolticos y
sedantes. Algunos subtipos de receptores benzodiazepnicos parecen
estar acoplados a los receptores GABA-A.
Se conocen tres subtipos de receptores benzodiazepnicos localizados
en el cerebelo y corteza cerebral , los situados en el cortex (BNZ1), los
receptores BNZ2 en la corteza cerebral y la mdula espinal y los
receptores BNZ3 en los tejidos perifricos. La activacin de los BNZ1
induce el sueo, mientras que los frmacos que se unen a los BNZ2
ocasionan relajacin muscular, actividad anticonvulsivante y afectan la
memoria. Las benzodiazepinas se unen de forma inespecfica a los
receptores BNZ1 y BNZ2 lo que exalta los efectos del GABA. A
diferencia de los barbituratos que aumentan las respuestas del GABA
manteniendo abierto durante ms tiempo el canal del Cl-, las
benzodiazepinas aumentan los efectos del GABA lo que permite
mantener abierto el canal de cloro en clulas hiperpolarizadas y evitar
una posterior excitacin de las mismas.
Las BZD ejerceran su accin ansioltica mediante su interaccin con
sitios de unin de alta afinidad ubicados en los receptores cerebrales.
Estos receptores interactuaran con los receptores para el cido
gamaaminobutrico (GABA), potenciando los efectos inhibitorios de este

compuesto. As, el GABA modulara el efecto de otros sistemas

monoaminrgicos, disminuyendo la ansiedad.
Otras investigaciones, informan, indican que la droga disminuira la
sensibilidad de los receptores betaadrenrgicos, especialmente durante
la administracin crnica de dosis altas. Este efecto sera similar al
producido por algunos antidepresivos atpicos (ej. bupropion, litio,
trazodona).

c)

VOLUMEN APARENTE DE DISTRIBUCION:

Volumen aparente de distribucin de 1.02 lt./kg, despus de una dosis
oral nica de 1 mg y de 1.20 lt./kg despus de repetir la dosis

d)

ACLARAMIENTO: total, renal, metablico

Aclaramiento Total= 0,3-0,5 mL/min/kg
Se excreta en un 70-90% va renal. El resto es mediante la bilis
La velocidad de aclaramiento metablico en un 83 % (0,45 frente a 0.27
ml/kg/min).
El aclaramiento plasmtico en un 49% y la semivida de eliminacin en
un 71%.

e)

VIDA MEDIA:
Su vida media es de 10.6 horas en personas de peso normal y de 21.8
horas en obesas.
La vida media de eliminacin del ALPRAZOLAM es de 12 a 15 horas,
siendo la orina la principal va de excrecin.

f)

UNION A PROTEINAS (%):

Unin a protenas = 98-99%

El grado de unin a protenas plasmticas es del 70-80%.
g)

BIODISPONIBILIDAD (%):
Su biodisponibilidad es al menos del 80% (tiempo empleado en alcanzar
la concentracin mxima (Tmax) = 1-2 h). Las concentraciones en
estado de equilibrio son de 18.3 a 100 ng/ml con dosis de 1.5 a 10
mg/da

h)

EFECTO DEL PRIMER PASO (%):

Cabe destacar que se metabolizan intensamente en el hgado y al estar
disminuido el efecto de primer paso heptico con un 80%, se incrementa
la biodisponibilidad de estos frmacos de alta extraccin heptica, por lo
cual aumenta su toxicidad; es necesario tener en cuenta, adems, que
utilizan reacciones fase I para su metabolismo (oxidacin-reduccinhidrlisis), enlentecidas en las personas mayores y ocasionan, por tanto,
mayor duracin de sus efectos. Con excepcin del oxazepam y el
lorazepam, las benzodiazepinas se convierten en metabolitos activos, de
modo que crece su tiempo de vida media y se altera la vida media
biolgica real de estas.

CONCLUSIONES

El

alprazolam

en

estudios

en

animales

las

propiedades

farmacocinticas de la droga en humanos, indican, sugieren que la

toxicidad aguda asociada a su uso (al igual que al de otras BZD) sera
de baja magnitud. Ninguno de los ensayos realizados ha evidenciado el

desarrollo de tolerancia.
Se han informado sntomas de abstinencia (ej. ansiedad e insomnio)
luego de la suspensin abrupta del tratamiento con BZD; no obstante,
estos podran representar la reaparicin de la ansiedad original,

desencadenada por la suspensin del tratamiento.

Desde la introduccin de alprazolam, no se ha informado la aparicin de
convulsiones asociadas a abstinencia a esta droga. En general,

recomiendan, su prescripcin debe ser cautelosa, realizando monitoreos.

La suspensin de la terapia con alprazolam debe efectuarse

gradualmente, para minimizar el riesgo de episodios de abstinencia.

Administrado en forma concomitante con otros frmacos, el alprazolam
no ha evidenciado interacciones medicamentosas severas, al igual que
las otras BZD.

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