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ORIGINALES

Mecanismos celulares que son la base

de los efectos antidepresivos de la ketamina:
papel de los receptores del cido alfa-amino3-hidroximetilisoxazol-4-propinico
Sungho Maeng, Carlos A. Zarate Jr, Jing Du, Robert J. Schloesser, Joseph McCammon, Guang Chen
y Husseini K. Manji
Laboratory of Molecular Pathophysiology and Experimental Therapeutics. Mood and Anxiety Disorders Program. National Institute of Mental
Health. National Institutes of Health. Department of Health & Human Services. Bethesda. Maryland. Estados Unidos.

Fundamento: La ketamina tiene efectos

antidepresivos potentes, rpidos y relativamente
sostenidos en pacientes con depresin mayor. La
comprensin de los mecanismos que son la base de los
efectos fascinantes de los antagonistas de la N-metilD-aspartato (NMDA) podra dar lugar a nuevos
frmacos con un inicio rpido de accin.
Mtodos: Para investigar los efectos conductuales
de la ketamina en ratones se usaron los exmenes de
indefensin aprendida, natacin forzada y evitacin
pasiva. Se efectuaron experimentos bioqumicos y
conductuales adicionales para determinar si en las
propiedades de tipo antidepresivo de la ketamina y
otros antagonistas de la NMDA participa la
produccin del receptor del cido alfa-amino-3hidroxi-5-metilisoxazol-4-propinico (AMPA).
Resultados: El tratamiento con dosis de ketamina
inferiores a las anestsicas dio lugar a efectos agudos
y sostenidos de tipo antidepresivo. En estas dosis, la
ketamina no deterior la retencin de los recuerdos
relacionados con el miedo. MK-801 (dizocilpina) y
RO25-6981, un antagonista NR2B selectivo, tambin
tuvieron efectos de tipo antidepresivo; sin embargo,
stos no fueron tan sostenidos como los de ketamina.
El pretratamiento con NBQX, un antagonista del
La presente investigacin se financi a travs del Intramural Research
Program del National Institute of Mental Heath, National Association
for Research on Schizophrenia and Depression (Independent
Investigator Award concedida a CAZ), y la Stanley Research
Foundation (HKM). Los autores no han declarado conflictos de
intereses, relaciones econmicas o de otro tipo.
Publicado previamente en Biol Psychiatry 2008;63:349-352.
Correspondencia: H.K. Manji, MD, FRCPC.
Mood and Anxiety Disorders Program, NIMH.
Bldg 35, 1C-912, 35 Convent Drive. Bethesda, MD 20892.
Estados Unidos.
Correo electrnico: manji@nih.gov

receptor de AMPA, atenu tanto la conducta de tipo

antidepresivo inducida por la ketamina como la
regulacin de los receptores AMPA hipocmpicos
Glu1R1 fosforilados.
Conclusiones: Los antagonistas de la NMDA
pueden producir efectos rpidos de tipo antidepresivo
aumentando el AMPA en relacin con la produccin
de NMDA en circuitos neuronales decisivos.
Palabras clave:
AMPA. Antidepresivo. Depresin. Glutamato. Ketamina. NMDA.
Inicio rpido.

Cellular mechanisms forming the basis of

the antidepressant effects of ketamine: role
of alpha-amino-3-hydroxymethylisoxazol-4propionic acid receptors
Background: Ketamine exerts a robust, rapid,
and relatively sustained antidepressant effect in
patients with major depression. Understanding the
mechanisms underlying the intriguing effects of Nmethyl d-aspartate (NMDA) antagonists could lead to
novel treatments with a rapid onset of action.
Methods: The learned helplessness, forced swim, and
passive avoidance tests were used to investigate
ketamines behavioral effects in mice. Additional
biochemical and behavioral experiments were
undertaken to determine whether the antidepressant-like
properties of ketamine and other NMDA antagonists
involve alpha-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4propionic acid (AMPA) receptor throughput.
Results: Subanesthetic doses of ketamine
treatment caused acute and sustained antidepressantlike effects. At these doses, ketamine did not impair
fear memory retention. MK-801 (dizocilpine) and
Ro25-6981, an NR2B selective antagonist, also exerted
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antidepressant-like effects; these effects, however, were

not sustained as long as those of ketamine. Pretreatment with NBQX, an AMPA receptor antagonist,
attenuated both ketamine-induced antidepressant-like
behavior and regulation of hippocampal
phosphorylated GluR1 AMPA receptors.
Conclusions: NMDA antagonists might exert rapid
antidepressant-like effects by enhancing AMPA relative
to NMDA throughput in critical neuronal circuits.
Key words:
AMPA. Antidepressant. Depression. Glutamate. Ketamine. NMDA.
Rapid-onset.

INTRODUCCIN
Una limitacin importante de los frmacos antidepresivos
monoaminrgicos disponibles es el intervalo de tiempo que
transcurre antes de que produzcan efectos teraputicos que,
con frecuencia, se acerca a varias semanas. Junto con otras
limitaciones, esto ha suscitado un inters por la terapia potencial glutamatrgica1-3. Los estudios clnicos han revelado
que la ketamina, un antagonista de N-metil-D-aspartato
(NMDA) tiene efectos antidepresivos rpidos4. Adems, recientemente, se ha demostrado que administrada en infusin
intravenosa produjo efectos antidepresivos rpidos y relativamente prolongados5. La ketamina aumenta rpidamente
la liberacin de glutamato, un proceso que podra estar mediado por los autorreceptores presinpticos de NMDA y/o
las interneuronas6-9. Adems, la administracin crnica de
frmacos antidepresivos tradicionales aumenta la produccin de cido alfa-amino-3-hidroxi-5-metilisoxazol-4-propinico (AMPA)10. Por lo tanto, formulamos la hiptesis de
que la ketamina tambin podra inducir su efecto antidepresivo rpido aumentando la produccin de AMPA en relacin
con NMDA en los circuitos neuronales decisivos. Adems,
es importante determinar si esos efectos son exclusivos de la
ketamina o son compartidos por otros antagonistas. La comprensin de los mecanismos por los que este anestsico y,
posiblemente, otros antagonistas de la NMDA producen estos efectos fascinantes tiene la posibilidad de traducirse en
nuevos tratamientos.

MATERIAL Y MTODO
Animales y tratamientos
Los ratones (machos, de 20-25 g de peso, Jackson Labs,
Bar Harbor, Maine) se alojaron en un estabulario estndar de
los National Institute of Health (NIH) y se sometieron a los
experimentos despus de un perodo de adaptacin de una semana. En los estudios, tanto conductuales como bioqumicos,
se usaron ketamina (0,5, 2,5 y 10 mg/kg, Sigma, St. Louis,
Missouri), MK-801 (tambin conocido como dizocilpina; 0,5,

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0,1 y 0,2 mg/kg, Sigma), Ro25-6981 (1, 3 y 10 mg/kg, Sigma), imipramina (20 mg/kg, Sigma) y 2,3-dihidroxi-6-nitro-7sulfoamoilbenzo(f)-quinozalina (NBQX; 10 mg/kg, Toronto
Research Chemicals, Ontario, Canad), solos o en combinacin. Todos los procedimientos fueron aprobados por el Animal Care and Use Committee del National Institute of Mental
Health y se realizaron de acuerdo con sus directrices.

Paradigma de la indefensin aprendida

El paradigma de la indefensin aprendida (learned helplessness
[LH]) se determin con el Gemini Avoidance System (San Diego
Instruments, San Diego, California). Previamente, se han descrito
los procedimientos para la induccin de la indefensin (120 descargas ineludibles; 0,45 mA, 15 s de duracin, a intervalos aleatorios, con una media de 45 s), ensayos de cribado de los ratones indefensos (30 ensayos; 0,45 mA; 3 s de duracin; a intervalos aleatorios con una media de 30 s) y el examen del efecto del
tratamiento (30 ensayos; 0,45 mA, duracin de 24 s, a intervalos
aleatorios con una media de 30 s). Los ratones que desarrollaron
indefensin (< 20 fracasos de la huida) se trataron con ketamina o
suero salino. Para determinar si sta produjo efectos agudos de tipo
antidepresivo en ratones, stos se examinaron en busca de indefensin 24 h despus del tratamiento. Para cada ratn, se registraron
tanto el nmero de fracasos como la latencia hasta la huida.

Examen de natacin forzada

El examen de natacin forzada (forced swim test [FST]) se
efectu de acuerdo con los procedimientos utilizados ampliamente. Se puntu la duracin de la inmovilidad durante los ltimos 4 min de una prueba de 6 min; 30 min antes de la primera FST, se administraron ketamina, MK-801, Ro25-6981 (respectivamente, 2,5 mg/kg, 0,5 mg/kg y 3 mg/kg), imipramina
(20 mg/kg) y suero salino. Para investigar los mecanismos que
son la base de los efectos de tipo antidepresivo de los antagonistas de NMDA, 10 min antes de su administracin los animales recibieron una inyeccin de suero salino o NBQX, un
antagonista del receptor AMPA. Para determinar si se mantenan los efectos de tipo antidepresivo en el examen, se someti
a los animales a una segunda FST das despus de la inicial.
Durante este intervalo no se administr tratamiento adicional.

Condicionamiento de evitacin pasiva

El condicionamiento de evitacin pasiva se condujo de acuerdo
con los mtodos descritos prviamente14 con modificaciones menores del Gemini Avoidance System. En pocas palabras, se condicion a los animales con dos descargas consecutivas de 3 s (ineludibles) aplicadas en las patas (0,45 mA) y las latencias de cruce se
determinaron 24 y 48 h ms tarde. Acto seguido, se administr a
los animales una inyeccin de ketamina o de suero salino y se determin de nuevo la latencia de cruce tras 24 h y a las 2 semanas.

Inmunoelectrotransferencia
La inmunoelectrotransferencia del homogeneizado total del
hipocampo de los animales tratados con suero salino, ketamina,
imipramina, NBQX, NBQX con ketamina y NBQX con imipramina se prepar segn lo descrito previamente15. Las intensidades de seal de quimioluminiscencia realzada se cuantificaron con el Kodak IS-4400CF Image Analysis System (Rochester, Nueva York). Los datos se normalizaron contra una muestra
cerebral efectuada en cada prueba de inmunotransferencia para
reducir a un mnimo la variabilidad interinmunotransferencia.

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RESULTADOS
La ketamina en administracin aguda es
efectiva en un modelo que requiere la
administracin repetida de frmacos
antidepresivos monoaminrgicos
El efecto agudo de tipo antidepresivo de la ketamina
se examin con el paradigma de la LH. En general, los
ratones sometidos a este paradigma slo son sensibles a
los frmacos antidepresivos monoaminrgicos despus

Primera FST
180

25

160
20

140

15

10

Inmovilidad (s)

Nmero de fracasos de la huida

(/30 ensayos)

de la administracin repetida durante varios das16. Se

observaron diferencias significativas entre grupos nunca
expuestos (sin induccin previa de indefensin), tratados
con suero salino, y tratados con ketamina en cuanto a
los fracasos de la huida (fig. 1A) y en la latencia hasta la
huida (fig. 1B). En los ratones que desarrollaron indefensin, una inyeccin de ketamina redujo significativamente tanto el nmero de fracasos de la huida (fig. 1A)
como la latencia hasta la huida (fig. 1B). Estos resultados implican que, en ratones, al igual que en el ser humano, la administracin aguda produce efectos rpidos
de tipo antidepresivo.

120

100
80
60
40

20
0

0
No expuestos

Suero salino

Ketamina

Suero salino
D

25

Ketamina

Imipramina

Segunda FST
180
140

15
10

Inmovilidad (s)

Latencia hasta la huida

(/27 s)

160
20

120
100
80
60
40

20
0

0
No expuestos

Suero salino

Ketamina

Suero salino

Ketamina

Imipramina

Figura 1. Efecto de tipo antidepresivo agudo y sostenido de la ketamina. Estos efectos se examinaron mediante el
paradigma de la indefensin aprendida (LH) (A y B) segn lo descrito en Mtodos. Entre los grupos no expuestos (sin induccin de indefensin), tratados con suero salino y tratados con ketamina, se detectaron diferencias
significativas en los fracasos de la huida (A) F(2,19) = 5,2; p = 0,016 y en la latencia hasta la huida (B) F(2,19)
= 6,3; p = 0,008. Para la ketamina tambin se identificaron efectos significativos de disminucin de los fracasos
de la huida (A) (p = 0,02) y en la latencia hasta la huida (B) (p = 0,01). Segn lo descrito en Mtodos, tras la
inyeccin de ketamina, imipramina o suero salino se examinaron los efectos sostenidos de tipo antidepresivo de
la ketamina mediante la prueba de natacin forzada (FST) a los 30 min (C) o a las 2 semanas (D). La inyec-cin
de ketamina o imipramina redujo significativamente los tiempos de inmovilidad en el primer examen (C) F(2,27)
= 4,8; p = 0,016; suero salino frente a ketamina (p = 0,022); suero salino frente a imipramina (p = 0,015. La
inyeccin de ketamina, pero no de imipramina, redujo el tiempo de inmovilidad en el segundo examen (C) F(2,27)
= 4,1; p = 0,028; suero salino frente a ketamina (p = 0,015); suero salino frente a imipramina (p = 0,74). Los
datos representan la media EEM. ap < 0,05. bp < 0,01 frente a tratados con suero salino, anlisis de la variancia, pruebas post hoc de Tukey.
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Efectos de tipo antidepresivo de la ketamina

sostenidos durante 2 semanas
Para determinar si los efectos de tipo antidepresivo de
la ketamina eran de larga duracin en ratones al igual
que en el ser humano, se utiliz la prueba FST17. Los ratones recibieron suero salino, ketamina (2,5 mg/kg) o
imipramina (20 mg/kg) 30 min antes del examen. Como
se esperaba, tanto la ketamina como la imipramina redujeron el tiempo de inmovilidad; sin embargo, cuando se
examin de nuevo a los animales 2 semanas ms tarde
sin un tratamiento adicional, slo los tratados con ketamina continuaban manifestando una inmovilidad reducida (fig. 1C y D). Estos resultados demuestran que el
efecto de tipo antidepresivo de la ketamina puede prolongarse hasta 2 semanas, aunque no el de la imipramina.

La ketamina en las dosis usadas

no interfiere con la retencin del recuerdo
del miedo
En la prueba de evitacin pasiva, todos los animales
se introdujeron en el compartimento oscuro antes de su
adiestramiento con las descargas en las patas; sin embargo, despus de ste, los mismos animales evitaron la entrada en el compartimento (fig. 2A). Despus recibieron
una inyeccin de ketamina o suero salino tras la prueba
de retencin del recuerdo y se los examin de nuevo 24
h y 2 semanas ms tarde en busca de los efectos del tratamiento. El tratamiento con ketamina no alter significativamente la retencin del recuerdo del miedo (fig.
2A), lo que indica que el deterioro de la memoria no
contribuye a los efectos de tipo antidepresivo de la ketamina.

C
p = 0,874

180

300

200

100

p = 0,013

p = 0,039

180

p = 0,037 p = 0,806

160

160

140

140

120
100
80
60

Inmovilidad (s)

Suero salino
Ketamina

Inmovilidad (s)

Latencia de cruce (/360 s)

400

p = 0,003

p = 0,284 p = 0,009

120
100
80
60

40

40

20

20

0
0
s
o
o
h
el
el
na
no
na
no
na n
ina
i
i
ina
i
i
d
d
4
l
lin
lin
l
a
n
o
o
2
s
s
sa
sa
sa
sa
am
am
am
am
r
t
t
te ient u ient de cci semcci
r
o
o
o
o
e
p
e
n
p
r
r
i
i
k
k
A am esp am s ye
er
er
2 e
ue
ue
im
im
+
su
su
de
D str spu a in de a iny
+
X
str
es
es
de
+
+
o
l
s
Q
l
l
e
e
X
d
d
i
i
e
u
lo
Q
D de pu de
QX
QX
ad
ad
NB
ulo
ulo
hc
cu
s
NB
NB
NB
Ve
hc
hc
eh
De
e
e
V
V
V
0

Figura 2. Los efectos antidepresivos de la ketamina requieren la produccin del receptor del cido alfa-amino-3-hidroxi-5-metilisoxazol-4-propinico (AMPA) y no se deben al deterioro de la memoria. Se us la prueba de evitacin pasiva para monitorizar los efectos de la ketamina en el recuerdo segn lo descrito en Mtodos. No se detectaron efectos
significativos (A). El papel de la produccin del receptor de AMPA en los efectos de tipo antidepresivo inducidos por la
ketamina se examin con la prueba de natacin forzada (B y C) segn lo descrito en Mtodos. Los ratones fueron tratados con suero salino o NBQX, un antagonista del receptor de AMPA, 40 min antes y, acto seguido, 30 min antes con
suero salino (B-C), ketamina (B) o imipramina (C). El anlisis de la variancia de dos vas (ANOVA) en el que la ketamina y el NBQX fueron los factores principales en el tiempo medio de inmovilidad revel un efecto principal significativo
del anestsico F(1,74) = 5,4; p = 0,023 y NBQX F(1,47) = 4; p = 0,048, con una interaccin entre factores F(1,74) = 4;
p = 0,028. El NBQX solo no produjo efectos significativos en los tiempos de inmovilidad (B y C); sin embargo, el pretratamiento con NBQX inhibi los efectos de tipo antidepresivo de la ketamina (B). El NBQX no alter los efectos agudos de la imipramina F(1,36) = 517,8; p = 0,0002; NBQX, F(1,36) = 1,45; p = 0,237; interaccin, F(1,36) = 0,08; p = 0,77.
Los datos representan la media EEM, ANOVA de dos vas, pruebas post hoc de Tukey.
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La produccin del receptor de AMPA

es necesaria para el efecto de tipo
antidepresivo de la ketamina

Los efectos de tipo antidepresivo de MK-801

y de Ro25-6981 tambin requieren la
produccin del receptor de AMPA

Para determinar si, segn lo postulado, la ketamina

realiza acciones de tipo antidepresivo facilitando la produccin del receptor de AMPA durante la prueba FST,
utilizamos NBQX (un antagonista del receptor de AMPA) (fig. 2B y C). El NBQX solo no alter significativamente los tiempos de inmovilidad (fig. 2B y C). Adems, el tratamiento con NBQX no afect a la disminucin del tiempo de inmovilidad inducida por imipramina
(fig. 2C); no obstante, atenu significativamente la disminucin del tiempo de inmovilidad inducida por ketamina (fig. 2B).

Para determinar si los efectos de tipo antidepresivo de

los antagonistas NMDA fueron especficos de la ketamina, se efectuaron experimentos con MK-801 (fig. 3A-C) y
con Ro25-6981 (fig. 3D-F) en lmites de dosis de alteracin mnima de la inhibicin prepulso18,19. Se eligi el
MK-801 como el otro antagonista no selectivo de NMDA.
Se seleccion el Ro25-6981, un antagonista selectivo
NR2B, debido al desarrollo clnico de preparados selectivos NR2B para la depresin. Tanto MK-801 como
Ro25-6981 indujeron significativamente reducciones,
dependientes de la dosis, de los tiempos de inmovilidad

MK-801

C
200

Inmovilidad (s)

Inmovilidad (s)

200
150
b

100
b

50

150
100
50

MK-801
200

p = 0,009 p = 0,01

Inmovilidad (s)

150
100
50

0
MK-801
NBQX

0,05

0,1

0,2

150
a

100

0
1

10

+
+
F

200
Inmovilidad (s)

Inmovilidad (s)

200

Ro25-6981

50

150
100
50

0
Ro25-6981
NBQX

0,05

0,1

0,2

Ro25-6981
200

p = 0,002 p = 0,01

Inmovilidad (s)

150
100
50
0

+
+

10

Figura 3. Efectos de tipo antidepresivo de MK-801 y Ro25-6981, un antagonista de NR2B, y papeles de la produccin del
receptor del cido alfa-amino-3-hidroxi-5-metilisoxazol-4-propinico (AMPA) en estos efectos. Los efectos antidepresivos
de MK-801 y Ro25-6981 se examinaron con la prueba de natacin forzada segn lo descrito en Mtodos. La inyeccin
de MK-801 30 min antes de la prueba redujo significativamente el tiempo de inmovilidad de forma dependiente de la dosis (A) F(3,16) = 43,8; p < 0,0001. El pretratamiento con NBQX (un antagonista del receptor de AMPA) (10 mg/kg) bloque el efecto de MK-801 (0,05 mg/kg) (B) F(2,27) = 5,1; p = 0,013; MK-801 frente a MK-801 ms NBQX (p = 0,0801).
El efecto de MK-801 en la inmovilidad no se mantuvo, como mnimo, una semana despus de la inyeccin (C). La inyeccin de Ro25-6981 30 min antes de la prueba redujo el tiempo de inmovilidad de forma dependiente de la dosis (D) F(3,12)
= 7,74; p = 0,004. El pretratamiento con NBQX (10 mg/kg) inhibi los efectos de tipo antidepresivo de Ro25-6981 (3
mg/kg) (E) F(2,23) = 6,8; p = 0,005; Ro25-6981 frente a Ro25-6981 ms NBQX (p = 0,001). Este efecto de reduccin de
la inmovilidad no se mantuvo como mnimo 3 das despus de la inyeccin (F).
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P-GluR1
GluR1

p-GluR1 S845
(porcentaje del basal)

120

p = 0,004

p = 0,02

100
80

DISCUSIN

60
40
20

0
Ketamina
Imipramina
NBQX

+
+

Figura 4. Efectos de la ketamina en las fosforilaciones

hipocmpicas del receptor GluR1 del cido alfa-amino3-hidroxi-5-metilisoxazol-4-propinico (AMPA). Se determin el efecto de ketamina, imipramina y NBQX (un antagonista del receptor de AMPA), solos o combinados, en
las concentraciones hipocmpicas de fosfo-GluR1 (S845)
mediante inmunotransferencia, segn lo descrito en Mtodos. No se detectaron efectos significativos de los tratamientos en los valores totales de GluR1. La inyeccin
de ketamina redujo significativamente las concentraciones hipocmpicas de fosfo-GluR1 (S845) F(5,48) = 2,78;
p = 0,028; grupo de control comparado con ketamina
(p = 0,004); grupo ketamina comparado con ketamina
ms NBQX (p = 0,022). Los valores mostrados son la
media EEM. Anlisis de la variancia, prueba post hoc
de Tukey.

en el examen FST (fig. 3A y D). El pretratamiento con

NBQX, un antagonista del receptor de AMPA, inhibi
notablemente los efectos (fig. 3B y E). Es interesante
destacar que los efectos antidepresivos de MK-801 o
Ro25-6981 (en las dosis utilizadas) no fueron tan prolongados como los de ketamina (fig. 3D y F).

La ketamina regula la fosforilacin

de los receptores GluR1
Se sabe que los receptores de AMPA experimentan
una desensibilizacin en presencia de glutamato, y el estado de fosforilacin del residuo 845 de GluR1 desempea un importante papel en el proceso15. Para obtener
pruebas biolgicas del papel de la produccin de AMPA
en los efectos conductuales inducidos por ketamina, se
monitorizaron los estados de fosforilacin hipocmpica
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del residuo 845 de GluR1 en los animales tratados segn

lo descrito en la figura 2B y C. La inyeccin de ketamina, imipramina o NBQX no modific significativamente
los valores de protenas totales de GluR1 (fig. 4). Sin
embargo, la inyeccin de ketamina se tradujo en una
disminucin significativa de GluR1 fosforilado con
S845 (fig. 4).

En conclusin, los hallazgos identificados en este estudio indican que tanto los antagonistas NMDA no selectivos como los antagonistas NR2B selectivos tienen
efectos antidepresivos regulando la interaccin funcional
entre la produccin de AMPA y NMDA. Los resultados
tambin suscitan la posibilidad de que la combinacin
de frmacos que potencian el AMPA con dosis incluso
ms bajas de antagonistas NMDA podra ser til en el
tratamiento de la depresin y consideramos que merece
un estudio adicional.

AGRADECIMIENTOS
Deseamos expresar nuestro agradecimiento a David
A. Luckenbaugh, bioestadstica, National Institute of
Mental Health Mood and Anxiety Disorders Program,
por su ayuda estadstica y a Ioline Henter por su valiosa
ayuda editorial.
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