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COMISSO DAS DESGRAVADAS 2013 2019

FARMACOLOGIA GERAL
Aula 5 e 6: Farmacocintica geral (adaptada parcialmente de 2013)
Data: 17.Setembro.2014
Anotador: Andreia Curto e Joana Romo
Revisor: Ana Bernardino
Nota prvia: esta aula contm todos os contedos dos slides disponibilizados para a aula respetiva embora alguns dos contedos
tenham sido falados apenas na aula seguinte. Optou-se por juntar tudo nesta aula para haver melhor harmonia entre os slides e as
anotaes das aulas.

1. Introduo
A farmacologia tem vrios ramos. A farmacocintica e farmacodinamia so dois campos indispensveis. Os
conhecimentos de farmacocintica (PK) e farmacodinamia (PD) vo possibilitar-nos o estudo das diversas
classes de frmacos que se agrupam justamente pelas suas propriedades PK e PD.

2. Farmacocintica vs. farmacodinamia


A farmacodinamia estuda o efeito que um frmaco tem no organismo. O mecanismo de ao o objeto de
estudo da PD.
A farmacocintica estuda os efeitos do organismo sobre o frmaco. O organismo pode ser responsvel por
um determinado frmaco no chegar ao seu local de ao e no produzir o efeito desejado. Da que no
chega apenas avaliar o efeito do frmaco sobre o organismo: tambm necessrio avaliar o que o
organismo faz ao frmaco.
Vamos exemplificar: um determinado frmaco administrado por via oral mas tem efeito sistmico, ou seja,
ele deve chegar primeiro corrente sangunea. O que vai acontecer a este frmaco?
Se imaginarmos que este frmaco se encontra na forma de um comprimido, ao ser colocado na boca vai
comear a ser dissolvido (pode inclusivamente sofrer a ao da amilase salivar). Sabemos que no nosso
organismo temos barreiras que servem para nos defender: a amilase salivar e outros enzimas hidrolticos
servem para isso mesmo. So muito teis, por exemplo, contra as toxinas alimentares. Assim, dos 100% da
dose ingerida poderei perder uma boa parte dela logo na boca. Depois, o frmaco tem que ser dissolvido: se
isso no acontecer da melhor forma, mais uma percentagem da dose perdida. Depois, o frmaco chega ao
estmago. A, pode ser total ou parcialmente absorvido e tambm aqui pode ser perdida mais uma
percentagem da dose. Quando o frmaco vai para o intestino, acontece o mesmo. De seguida, chega ao
fgado. Mais de 90% dos frmacos que esto no so metabolizados no fgado exceo dos biolgicos (que
no so administrados por via oral) e dos frmacos muito hidroflicos que so eliminados por via renal e no
tm que ser metabolizados. Depois de todo este processo, o frmaco chega corrente sangunea. A
quantidade que a se vai encontrar pode ou no ser suficiente para que o frmaco exera a sua ao.

O ponto importante deste exemplo perceber que no nos podemos preocupar apenas com a ao do
frmaco mas tambm temos que garantir que este chega numa concentrao tima ao local de ao. A
partir do momento em que o frmaco est no seu local de ao, pronto a exercer o seu efeito, entramos no
campo de estudo da farmacodinamia.
Resumindo: a farmacocintica descreve a relao entre a dose ou doses de um frmaco e a concentrao
desse frmaco no organismo. o efeito que o nosso organismo tem no frmaco. Descreve a relao entre a
dose que administrada e como que ela chega circulao e ao local onde o efeito desejado. Estuda
tambm que concentrao de frmaco vai chegar ao local de ao. Se o organismo tiver um efeito
pronunciado sobre o frmaco, poder haver necessidade de ajuste da dose.
Como se estuda a farmacocintica?
Existem parmetros PK que nos ajudam a saber se um frmaco est a ser absorvido ou no corretamente, se
a concentrao do frmaco elevada e h necessidade de ajuste da dose. Isto estuda-se atravs de uma
curva concentrao vs. tempo.

Figura 1. Curva de concentrao-tempo.

A curva de concentrao vs. tempo tem normalmente o aspeto da figura. Vamos aprender os parmetros
farmacocinticos que podem ser obtidos atravs desta curva. A farmacodinamia estuda-se por curvas dose
vs. efeito e tem normalmente a forma que se observa na figura seguinte.

Figura 2. Curva de dose vs. efeito.

No geral, a farmacologia a interao entre a farmacocintica e a farmacodinamia e estudada atravs de


curvas efeito ao longo do tempo. este o grande objetivo da farmacologia.
importante distinguir estas curvas. Na figura 1 temos uma curva que mostra a variao da concentrao do
frmaco ao longo do tempo. Inicialmente, o frmaco administrado, a sua concentrao sangunea
aumenta at um determinado valor at que se comea a observar um decrscimo que corresponder fase
de eliminao do frmaco. Esta uma curva normal de farmacocintica. Na figura 2 estamos a medir o
efeito. Isto corresponde a um estudo farmacodinmico.

Em que aplicar os conhecimentos de farmacocintica?


Vejamos 5 situaes em que teremos que utilizar os conhecimentos de farmacocintica.
Situao 1 para definir a dose e a via de administrao de um frmaco.
OD = QD = once daily = 1 vez ao dia
Bid= 2 vezes ao dia
Tid= 3 vezes ao dia
Os conhecimentos de farmacocinticos permitem-nos saber que no devemos administrar frmacos que so
protenas por via oral (a no ser que se faa uma formulao que seja capaz de ultrapassar as barreiras do
trato GI) . Isto porque ao pH gstrico, as protenas desnaturam-se (para alm de que existem diversos
enzimas proteolticos).
Algumas vias de administrao so: oral, intravenosa, sublingual, transdrmica, rectal, etc. H cerca de 600
vias de administrao descritas.
Situao 2 para ajuste da dose para um determinado indivduo.
Por exemplo, necessrio tomar em considerao a superfcie corporal do doente, a idade, polimedicao.
Situao 3 para determinar porque no h resposta ao frmaco.
Se um determinado frmaco no est a surtir efeito num doente devemos em primeiro lugar garantir que o
doente est efetivamente a tomar a medicao. Em segundo lugar podemos pensar num problema
farmacocintico.
Situao 4 toxicidade de um frmaco.
Existindo uma reao adversa a um frmaco, descrita ou no, podemos pensar que se trata de um problema
farmacocintico envolvendo, por exemplo, um metabolito txico. A metabolizao dos frmacos ocorre
principalmente no fgado. No entanto, pode ocorrer no rim, intestino, crebro. Quase todas as clulas tm
capacidade de metabolizar frmacos, embora em graus diferentes e sabe-se hoje que podem gerar
metabolitos diferentes. No entanto, o hepatcito o principal local de metabolizao dos frmacos.
Se um dado efeito txico de um frmaco e faz sentir na pele devido a um metabolito txico, isto pode
acontecer por duas vias: ou o metabolito se formou na pele ou se formou no fgado e ao chegar pele
exerceu o seu efeito. Os metabolitos so normalmente os responsveis pela toxicidade de um frmaco.
Frmacos que no so metabolizados so uma mais-valia na clnica porque tm menos potencial para gerar
efeitos txicos.
Situao 5 interaes medicamentosas.
Devemos distinguir inibio e induo.
Na inibio um frmaco inibe outro, porque impede a absoro ou compete com outra molcula para o
centro ativo de um enzima ou um local de ligao de um transportador. Ou seja, o frmaco que no se liga
ou que no metabolizado vai encontrar-se, na circulao, em maior concentrao.

A inibio pode ser competitiva ou no competitiva. No caso da inibio competitiva, o frmaco compete
com outra molcula pelo centro ativo (no caso dos enzimas). J na inibio no competitiva, o frmaco ligase a um centro alstereo (que no o centro ativo) mas que altera a conformao do enzima incapacitando
a ligao de outras molculas ao centro ativo.
Na induo h muito mais enzima que trabalha na mesma velocidade, ao contrrio da inibio. Implica
aumento da expresso genica, atravs da ativao de recetores nucleares.
Do ponto de vista farmacocintico importante identificar dentro da mesma classe de frmacos vantagens
PK de determinados frmacos em relao a outros.
A importncia da farmacocintica

Figura 3. Resumo das caractersticas do medicamento.


importante que existem vrias formas farmacuticas: slidas (cpsulas, drageias, comprimidos), ps,
lquidas (xarope, elixir), suspenses, solues e gases.
O tempo de semivida o tempo que necessrio para atingir metade da concentrao mxima em circulao.
O estado estacionrio s pode ser atingido em toma crnica. O estado estacionrio o momento em que a
velocidade em que o frmaco entra igual velocidade em que o frmaco eliminado. No estado
estacionrio, os parmetros farmacocinticos mantm-se constantes, ou seja, as curvas de concentrao em
funo do tempo vo ser sempre iguais. A partir do estado estacionrio, a concentrao mxima sempre a
mesma (s a se podem fazer raciocnios de farmacocintica).
Qual a relao entre a semivida e o estado estacionrio?
Um frmaco atinge o estado estacionrio ao fim de 3 a 5 semividas.
Existem frmacos que tm semividas de dias. Isto quer dizer que atingem o estado estacionrio em semanas.
Muitas vezes, temos situaes em que comeamos a toma de um frmaco num determinado momento e ele
s atinge o estado estacionrio ao fim de um ms. Da que nas teraputicas crnicas, no primeiro ms, no
se tiram grandes concluses porque o frmaco est a entrar no estado estacionrio. Em situaes de
emergncia, administra-se uma dose de carga, por via endovenosa, para que chegue mais rapidamente ao
estado estacionrio.

Por via endovenosa, podem administrar-se os frmacos em bolus ou em infuso. O bolus rpido e
representa uma administrao nica. A infuso permite controlar a dose ao longo do tempo. As curvas
farmacocinticas dos grficos da administrao em bolus e por infuso so diferentes: na administrao por
bolus a concentrao mxima atingida rapidamente. No grfico da infuso, observaramos uma reta
horizontal paralela ao eixo dos xx (tempo) uma vez que o frmaco est continuamente a ser administrado e
mantm a mesma concentrao.
O que a biodisponibilidade?
a quantidade de frmaco disponvel em circulao para fazer o efeito teraputico. Quando o frmaco
administrado por via oral, a biodisponibilidade muito menor do que quando administramos por via
endovenosa.
Como se efetua o ajuste da dose a doentes com insuficincia renal? Utilizamos os valores da clearence da
creatinina. Num doente com insuficincia renal, a biodisponibilidade vai estar condicionada, porque a
eliminao do frmaco vai estar condicionada (este doente vai eliminar menos frmaco do que a populao
em geral). Ento tem que se fazer um ajuste da dose com base na sua clearance renal.
O seu alvo de ao um dos enzimas que est na via de sntese do ergosterol (lpido de membrana presente
nos fungos e no nos humanos). Este enzima tem muitas semelhanas com o citocromo P450 presente nas
nossas clulas. Assim se explica porque a maioria dos antifngicos (azoles) so inibidores do sistema
enzimtico citocromo P450 e porque so frmacos que tm potencial muito elevado para interaes
medicamentosas. Por exemplo, o sumo de toranja tem um composto que inibidor do citocromo P450.
Um dado interessante que se utiliza esta propriedade do sumo de toranja nos ensaios clnicos. Os
voluntrios que participam nos ensaios bebem sumo de toranja para haver uma inibio basal do citocromo
e diminuir a variabilidade na metabolizao dos frmacos.

3. O ciclo geral dos frmacos no organismo


O frmaco administrado por via oral primeiro vai ser desintegrado e ir estar em soluo. S assim que ele
vai ser absorvido, na mucosa do trato gastrointestinal e chega ao fgado pela circulao portal. At aqui, a
dose que administrada vai-se perdendo (enzimas ao longo do tubo digestivo, pH do estmago,
transportadores e enzimas metabolizadoras). Assim, a quantidade de medicamento que chega circulao
varia e muito menor do que a quantidade ingerida. Isto denomina-se efeito de 1 passagem. O efeito de 1
passagem , ento, a quantidade e a velocidade com que se perde um frmaco at que este chega
circulao sistmica.
Frmacos que tm efeitos de 1 passagem muito acentuados tm normalmente uma baixa
biodisponibilidade uma vez que sofrem muitas perdas. Em termos de valor comercial, os frmacos que tm
maior efeito de 1 passagem tm menor valor. Existem, claro, excees.
Os frmacos na corrente sangunea circulam em duas formas: uma parte livre e outra ligada a protenas.
Alguns frmacos ligam-se com grande afinidade s protenas plasmticas (algumas das mais importantes so
a albumina e a -glicoprotena cida). A partir daqui, os frmacos so distribudos para os tecidos e chega
eventualmente ao local de ao. De seguida, eliminado (convertido ou no em metabolito).

Este ciclo pode ser descrito em 4 fases: absoro, distribuio, metabolismo e excreo. conhecido como
ciclo ADME. Estas fases acontecem todas ao mesmo tempo (numa toma crnica, por exemplo, temos
frmaco a ser absorvido, em circulao e a ser excretado), e este um ciclo dinmico.
importante ter a seguinte noo: at o frmaco mais promissor, se no chegar ao local de ao em
concentrao suficiente para produzir efeito, ineficaz. O frmaco tem que chegar ao local de ao em
concentrao teraputica para ser eficaz.
Uma das estratgias para tornar o frmaco mais eficaz melhorar a sua forma farmacutica. Se por exemplo
um determinado frmaco se degrada a pH gstrico uma das estratgias ser criar um revestimento capaz de
passar pelo estmago sem ser degradado e absorvido no intestino. H formas de ultrapassar certas
fragilidades farmacocinticas dos frmacos melhorando a formulao.
Existe um frmaco antirretroviral, a didadosina, que destrudo ao pH do estmago. O que se fez foi
arranjar um anticido (a cpsula teraputica, por exemplo), o que faz com que o princpio ativo no se
dissolva no estmago, mas sim no intestino, de modo a minimizar as perdas.
A escolha da forma farmacutica feita com base em conhecimentos de farmacocintica.
75% dos custos totais para desenvolver um frmaco so gastos em falhas. A maioria dos medicamente no
obtm o AIM. H cerca de 20 anos, problema com os parmetros farmacocinticos estavam na base da
rejeio de frmacos. Hoje em dia o conhecimento de farmacocintica aumentou imenso e existem modelos
preditivos para testar os parmetros PK dos frmacos. Hoje em dia, o principal motivo para rejeio de
frmacos a toxicidade dos mesmos.
Existem vrios fatores que vo condicionar a resposta ao frmaco, porque alteram a farmacocintica e a
farmacodinmica. Algumas dessas variveis so: idade, doena concomitante, sexo.

Figura 4. Variabilidade PK na resposta a frmacos.

Esta variao farmacocintica importante para todas as pessoas e para todos os frmacos?
Se pensarmos que num grupo alargado de pessoas ao tomarmos a mesma dose no vamos ter
concentraes iguais em circulao. No entanto, se essas concentraes se encontrarem dentro da gama de
concentraes em que o frmaco eficaz, ento o frmaco ter efeito teraputico, ou seja, as
concentraes do frmaco em todos o elementos do grupo encontram-se dentro da janela teraputica.

A janela teraputica corresponde ao intervalo de concentraes nas quais no existe toxicidade nem
falncia teraputica. o intervalo entre a concentrao eficaz mnima e a concentrao txica mnima para
cada frmaco.
A janela teraputica da maioria dos frmacos que esto no mercado larga e ampla. Devemos ter muito
mais ateno questo da variabilidade na resposta inter-individual nas situaes em que a janela
teraputica estreita. Estamos a falar de frmacos antineoplsicos, antivirais ou antibiticos. Nestes caso,
uma concentrao demasiado baixa leva ao desenvolvimento de resistncias e uma concentrao elevada
leva a reaes txicas. Apesar do paracetamol ser um dos frmacos mais hepatotxicos, a margem de
segurana elevada.
Observando a figura seguinte podemos verificar que a maioria dos frmacos tem um comportamento
semelhante, apesar de termos grande variabilidade (frmaco C, por exemplo). Os casos mais preocupantes
so os frmacos com curvas como a D. Esta distribuio bimodal pode ter origens farmacogenticas
nomeadamente pela existncia dos metabolizadores rpidos e lentos. Num futuro prximo ser possvel
testar esta variabilidade na farmacocintica.

Figura 5. Variabilidade da clearence de 4 frmacos.

No existem vias especiais para frmacos


Os sistemas protetores de toxicidade alteram a disposio do frmaco no local de ao (diminuem a
quantidade de frmaco que chega efetivamente ao local de ao).
O local onde h mais reaes de toxicidade o fgado porque recebe os frmacos (as toxinas e os
xenobiticos) via circulao portal e tem muitos enzimas para os metabolizar.
Importa salientar que tudo o que acontece aos xenobiticos acontece aos frmacos, ou seja, vamos ter
interaes com compostos endgenos, com alimentos, etc.
Barreiras que possumos e que levam a uma diminuio da biodisponibilidade:
barreiras fisiolgicas (circulao portal permite a destoxificao, no fgado, das toxinas ingeridas e o
seu efeito de primeira passagem)
pH estmago
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enzimas
membranas
transportadores
Relativamente aos dois ltimos pontos (membranas e transportadores) qual a sua importncia?
A maioria dos frmacos podem chegar ao seu local de ao por transporte paracelular, ou seja, esta a
forma mais comum do frmaco deixar o compartimento intravascular. O transporte paracelular atravs de
gaps intercelulares suficiente para que a maioria das passagens atravs dos capilares seja limitada pelo
fluxo sanguneo (por exemplo, filtrao glomerular).
No entanto, outros frmacos para chegarem ao seu local de ao precisam de atravessar membranas
transporte transcelular. No entanto, os capilares do SNC e da maioria dos tecidos epiteliais tem junes
intercelulares apertadas que limitam o transporte paracelular e por isso todos os passos do ciclo do
medicamento envolvem a passagem atravs das membranas.
Para uma molcula atravessar uma membrana, necessrio que as molculas tenham algumas das
seguintes caractersticas:
lipossolubilidade (molculas menos carregadas atravessam com maior facilidade a membrana);
serem substrato de algum transportador que facilite a sua entrada (no caso de ser uma molcula
mais hidroflica);
baixo peso molecular.
3.1 Tipos de transporte
Difuso passiva a forma mais comum simples ou mediada por protenas. No requer energia.

Figura 6. Difuso passiva e difuso facilitada.

Depende:
intensidade do gradiente de concentrao
rea da membrana exposta ao frmaco
caractersticas do frmaco e da membrana
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A membrana constituda por estruturas lipdicas. Assim, os frmacos, de modo a passarem por ela, devem
estar na forma livre, no ionizada (sem carga) e mais lipossolvel. Se isto no acontecer, existem
transportadores que transportam os frmacos.
Nota: transportador diferente de recetor! O recetor recebe um sinal extracelular e transforma-o numa
cascata de sinalizao intracelular, o transportador leva as substncias para dentro e fora das clulas. Estes
transportadores so muitas vezes alvos de aes do frmaco (por exemplo para inibir o transportador de
glucose, inibir libertao de glutamato nas doenas psiquitricas).

Figura 7. Para os frmacos passarem pela membrana por difuso passiva tm que ser lipossolveis, passar a favor do gradiente de
concentrao, ter menor peso molecular, estar na forma livre e ter menor grau de ionizao.

Um eletrlito uma substncia que em soluo forma ies. Os frmacos podem ser eletrlitos e no
eletrlitos. A maioria dos frmacos eletrlito1. Podemos dizer que so cidos e bases fracas.
Se um frmaco no for eletrlito, a difuso ocorre at se atingir o equilbrio de concentrao do frmaco
livre nos compartimentos. Ou seja, na ausncia de outros fatores, um frmaco ir penetrar numa clula at
que as concentraes intracelular e extracelular deste frmaco sejam iguais. A velocidade de difuso
depende do gradiente de concentrao do frmaco atravs da membrana e da espessura, rea e
permeabilidade da membrana.
Se um frmaco for eletrlito, a distribuio dos frmacos nos compartimentos vai depender do pH. Isto
porque consoante o pH do meio assim as molculas vo ou no estar na sua forma carregada. Vamos utilizar
um exemplo para ilustrar o conceito.
A cafena absorvida maioritariamente ao nvel do estmago. A cafena um cido fraco. Os frmacos que
so bases fracas vo ser principalmente absorvidos no intestino.
Os frmacos que so eletrlitos so cidos e bases fracas e no fortes. Os cidos fortes e as bases fortes
dissociam-se com facilidade, ao passo que os que so cidos ou bases fracas a forma ionizada e a forma
neutra esto em equilbrio. Isto condiciona a absoro.
1

Quimicamente um eletrlito no tem que ter carter cido ou bsico mas, na prtica, podemos usar o termo para
designar ambas as coisas.

Vamos observar a equao de Henderson-Hasselbach.


pK a = pH + log

[HA]
HA
10pKa pH =

[A ]
A

O pKa de um frmaco representa o valor de pH no qual metade do composto se encontra ionizado e d-nos
a fora de um cido (ou de uma base). Um cido fraco tem um pKa normalmente elevado. Isto quer dizer
que quando um cido fraco est em meio cido verifica-se que o pKa do cido fraco mais elevado que o pH
do compartimento. Utilizando a equao acima, sabemos que pKa > pH, logo a maioria do cido fraco estar
na sua forma no ionizada (ou no protonada).
Assim, frmacos cidos fracos so absorvidos em meio cido e frmacos base fracas so absorvidos em
meios bsicos uma vez que nessa gama de pH esto predominantemente nas suas formas no ionizadas. Na
prtica frmacos que so cidos fracos so absorvidos no estmago, ao passo que frmacos que so bases
fracas so absorvidos no intestino.

Figura 8. A absoro de frmacos que so compostos inicos vai depender do pH nos compartimentos e da constante de dissociao
do frmaco (PK) (ion trapping).

Vejamos um exemplo. A cafena um cido fraco e tem um pKa superior ao pH gstrico, logo vai ser
maioritariamente absorvida no estmago. Numa intoxicao com aspirina (cido acetilsaliclico) o que se
deve fazer tentar aumentar o pH gstrico, para o frmaco ser menos absorvido. Podemos, por exemplo,
utilizar leite e, de seguida, levar ao hospital (aumentar o pH da urina, para o frmaco ficar na forma ionizada
e ser eliminado). Vejamos o pH dos vrios compartimentos do organismo.

Figura 9. Nveis normais de pH nos compartimentos orgnicos.

Observando a tabela como que podemos explicar que o intestino seja o rgo de eleio para a absoro?
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Porque tem uma gama de pH to ampla que d para todos os tipos de compostos. A maioria dos frmacos
so absorvidos no duodeno porque a gama de pH bastante alargada. Ao longo do duodeno em primeiro
lugar so absorvidos os cidos fracos e medida que o pH aumenta, so absorvidas as bases fracas. Assim,
os frmacos vo aqui chegar na forma ionizada: quando encontram no pH (por comparao com o seu pKa)
no qual a sua forma predominantemente no ionizada, so absorvidos. Este raciocnio pode ser feito para
vrios rgos podemos ver, por exemplo, que so poucos os frmacos excretados na vagina, no suor ou na
uretra porque a sua gama de pH estreita (claro que se forem frmacos no eletrlitos o raciocnio no se
aplica).

Figura 10. Resumo dos tipos de transporte.

Transportadores importantes em farmacologia


Vamos focar-nos nos transportadores mais importantes em farmacologia. Como sabemos, estes
transportadores transportam substncias endgenas. Neste momento, vamos contudo focar-nos nos
frmacos e nas implicaes farmacocinticas destes transportadores na farmacocintica dos mesmos.
Transportadores ABC (ATP binding cassette)
Estes transportadores efetuam transporte ativo primrio (ou seja, contra o gradiente de concentrao e
mediado por ATP e por oposio ao outro tipo de transportadores que vamos tratar os solute carriers que
efetuam transporte ativo secundrio contra o gradiente mas mediado pela gerao de um gradiente
eletroqumico que ocasiona um fluxo de cargas).
Os transportadores ABC s medeiam o efluxo2. Partindo para um exemplo abstrato de um frmaco que
chega ao lmen intestinal. Para chegar corrente sangunea necessrio entrar para o entercito. Pode
faz-lo por difuso passiva, por exemplo. No entanto, poder existir um transportador de efluxo que o
remova da clula de volta para o lmen intestinal. Isto quer dizer que no vai ser absorvido. Mesmo que o
frmaco seja muito lipoflico e seja capaz de entrar dentro das clulas, desde que seja substrato deste tipo
de transportadores, voltar a sair. Se a sua ao farmacolgica for efetuada intracelular, no ir conseguir
efetu-la. Convm lembrar que estes transportadores se encontram na membrana celular.

Efluxo sada para o exterior da clula. Influxo entrada para o interior da clula.

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Este efluxo mediado por este tipo de transportadores pode contribuir para a diminuio da toxicidade dos
frmacos. Um frmaco muito lipossolvel e que passa a barreira hemato-enceflica, chega ao crebro e
pode ser metabolizado num composto txico, eventualmente menos lipossolvel. Assim, a sua passagem
pela barreira hemato-enceflica mais dificultada e ir acumular-se no interior das clulas. Estes
transportadores de efluxo so capazes de os remover do interior das clulas e assim protege-las dos seus
efeitos txicos.
Existem 7 famlias de transportadores ABC (nos SLC existem muito mais famlias). Vamos ver concretamente
um exemplo de transportador ABC: a glicoprotena P (tambm conhecida como ABCB1 ou MDR1).
A glicoprotena P foi o primeiro transportador de efluxo a ser descoberto na dcada de 90. A sua descoberta
aconteceu porque os investigadores comearam a detetar doentes que tinham resistncia aos frmacos
antitumorais, ou seja, que aps a sua administrao no ocorria a esperada diminuio da proliferao
celular, ou seja, as clulas eram resistente aos frmacos. Quando analisaram a expresso gnica observaram
que a glicoprotena P era mais expressa nas clulas tumorais (hoje sabe-se que as clulas tumorais
expressam muitos transportadores de efluxo). Assim, o frmaco entrava nas clulas tumorais e era
imediatamente expulso, ocasionando a dita resistncia. Como conferia resistncia, o transportador foi
chamado de MDR1 multi drug resistence. Aps a descoberta da glicoprotena P foram identificados mais
de dez transportadores da mesma famlia.
Transportadores SLC (solute carrier)
Enquanto que a famlia dos transportadores ABC est mais envolvida no transporte de frmacos, a famlia
SLC est mais envolvida no transporte de neurotransmissores (serotonina transportadores SERT, por
exemplo). No entanto, tambm participa no transporte de frmacos, sobretudo no que toca sua excreo a
nvel renal.

Figura 11. Resumo dos 2 tipos de transportadores.

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Classificao dos transportadores


Ao observarmos a tabela, verificamos que existem, por vezes, nomes diferentes para o mesmo
transportador. Como j vimos anteriormente, a glicoprotena P pode ser chamada de ABCB1 (tipo de
transportador) ou MDR1 (gene que a codifica).

Figura 12. Classificao dos transportadores3.

Os frmacos que so catinicos e aninicos (carregados) so normalmente substrato dos SLC. Existem
transportadores de caties orgnicos (OCT) e transportadores de anies orgnicos (OAT). Estes
transportadores so muito importante no transporte de substncias a nvel renal.
Na figura 13 podemos ver exemplos de frmacos que so substratos dos transportadores ABC. Se
repararmos, estes transportadores esto sobretudo associados resistncia medicamentosa (que se define
como o momento a partir do qual o doente j no responde teraputica). Vejamos o caso dos antivirais:
estes frmacos tm uma janela teraputica estreita e, sendo substratos dos transportadores ABC, h a
possibilidade do vrus de continuar a replicar e a criar resistncias. Para alm disso, tratando-se de vrus
convm lembrar que eles usam a nossa maquinaria celular e por isso muito difcil conceber um antiviral
seletivo.

Foi especificamente indicado que era necessrio conhecer os BCRP, OCT e OAT.

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Figura 13. Exemplos de frmacos que so substratos dos transportadores da famlia ABC.

Os transportadores so expressos em quase todas as clulas. No domnio da farmacocintica muito


importante conhecer os transportadores das clulas responsveis pela absoro, metabolismo e eliminao
dos frmacos.

Figura 14. Ciclo do medicamento e transportadores.

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Relativamente figura 14 podemos perguntar porque que estes transportadores so essencialmente


expressos nos rgos indicados (intestino, crebro, rins e fgado)?
Porque so os rgos mais expostos s toxinas. O fgado, o intestino e o rim so os rgos responsveis pela
maioria do metabolismo dos produtos txicos e o crebro o rgo cuja funo convm proteger. A
glicoprotena P do crebro, por exemplo, dificulta o tratamento de tumores cerebrais porque o frmaco,
sendo capaz de atravessar a barreira hemato-enceflica, chega s clulas e depois expulso pelos
transportadores.
Assim, as funes destes transportadores so:
mecanismo de defesa fisiolgico para evitar a toxicidade de agentes endgenos e exgenos
(nutrientes essenciais e ies e o resduos celulares, toxinas ambientais, frmacos e outros
xenobiticos);
controlam o influxo e efluxo de substncias endgenas por exemplo, o colesterol exportado para
o exterior das clulas atravs deste tipo de transportadores o que quer dizer que a inibio
farmacolgica destas protenas vai ter um impacto em muitas substncias endgenas, tornando-os
assim alvos pouco comuns da teraputica farmacolgica (embora sejam por vezes alvos
farmacolgicos ver explicao abaixo) ;
possibilitam a passagem de substncias hidroflicas mais polares para o interior das clulas
esto na origem de interaes medicamentosas;
sofrem induo (RFP);
sofrem inibio (RTV, claritromicina, quinidina e verapamilo, espirolactona).
Cerca de 6% dos genes no genoma humano codificam para transportadores ou protenas relacionadas e so
alvo de grande variabilidade gentica o que condiciona a sua atividade.
Ao nvel do SNC e da barreira placentria, os transportadores ajudam a proteger de reaes txicas. A nvel
dos rgos perifricos, esto muitas vezes associados a desenvolvimento de resistncias. Assim se explica
que haja caractersticas dos transportadores que fazem com que a sua manipulao seja um alvo teraputico
potencial. Vamos ver um exemplo concreto desta situao: um doente com infeo HIV. Este vrus tem como
alvo algumas clulas que usa para se replicar: as clulas do SNC, linfcitos (informao transmitida ao feto).
Os frmacos antirretrovirais deviam chegar ao feto, ao crebro e aos linfcitos mas como so substratos da
glicoprotena P, vo sofrer efluxo. No SNC formam-se grupos de clulas chamadas clulas santurio onde o
antirretroviral no capaz de aceder por via da ao da glicoprotena P. Assim, os indivduos infetados com
HIV so medicados com frmacos que pertencem categoria dos inibidores de protease, que ao inibirem a
glicoprotena P, favorecem a entrada dos frmacos antirretrovirais para o interior das clulas (ver figura. O
grande problema desta teraputica so os efeitos secundrios.

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Figura 15. Inibio da glicoprotena P e o seu efeito na terapia antirretroviral em doentes com HIV.

Outros exemplos de transportadores como alvos teraputicos (farmacodinmica):


transportadores de neurotransmissores para doenas do foro psiquitrico (Fluoxetina e SSRI
(SLC6A4))
transportadores de colesterol na doena cardiovascular (Ezetimibe diminui a absoro de colesterol
pelo NPC1L1)
transportadores de nuclesidos na doena oncolgica;
transportadores de glucose no sndrome metablico.
Fatores que condicionam a atividade dos transportadores
Os fatores que condicionam a atividade dos transportadores so:
existncia de inflamao, infeo ou hipxia (por oposio a voluntrios saudveis, usados nos
ensaios clnicos);
fisiolgicos (sexo, raa, idade);
genticos (polimorfismos);
interaes com outros frmacos.
Existe portanto uma grande variabilidade inter-individual no que respeita aos transportadores de efluxo e
isso tem impacto nos parmetros farmacocinticos e farmacodinmicos.

16

Figura 16. A rifampicina leva ao aumento da expresso de glicoprotena P no lmen intestinal, o que pode condicionar interaes
medicamentosas.

4. O ciclo geral dos frmacos no organismo parmetros farmacocinticos


A farmacocintica estuda as seguintes fases do ciclo 4 dos frmacos no organismo:
absoro;
distribuio;
metabolismo;
excreo.
A base para os estudos farmacocinticos a curva de concentrao plasmtica ao longo do tempo.

Figura 17. Curva concentrao - tempo. De notar que esta curva representa a primeira toma do frmaco uma vez que a sua
concentrao inicial zero e trata-se provavelmente de uma toma nica uma vez que a concentrao foi diminuindo e no houve
dose seguinte.

Porque importante estudar a farmacocintica dos frmacos? Quais as suas implicaes na prescrio de
frmacos?

A parte referente ao metabolismo e eliminao est descrita na desgravada 7 e 8.

17

H frmacos que se ligam muito a protenas, outros nem tanto (s a frao livre do frmaco capaz de
efetuar a sua ao farmacolgica). O parmetro farmacocintico que avalia esta ligao s protenas o
volume de distribuio. Uma pessoa que tenha uma patologia que produza mais ou menos albumina pode
ter alteraes no volume de distribuio e o frmaco pode chegar ou no ao seu lugar de ao. Se temos um
doente com caractersticas particulares, atravs dos parmetros farmacocinticos que decidimos o
frmaco adequado para ele. Se um frmaco se liga muito a protenas e temos um doente que tem
insuficincia renal com as protenas plasmticas alteradas, temos que pensar que devemos administrar um
frmaco que se liga mais ou menos a protenas. Dentro da mesma classe, h frmacos diferentes que atuam
da mesma maneira mas so metabolizados de maneira diferente, uns pelo fgado outros pelo rim, etc.
Quais os parmetros farmacocinticos que so importantes avaliar?
Concentrao mxima ou Cmax atinge-se quando a velocidade a que um frmaco entra no organismo
igual concentrao que sai. A Cmax est normalmente relacionada com a toxicidade. Na clnica chama-se o
pico ao Cmax: isto pode no ser muito correto porque podem existir vrios picos, nomeadamente se
existir uma interao com alimentos ou outro frmaco. Se existir uma alterao da distribuio vamos
observar uma curva com 2 picos.
rea sob a curva (AUC) - a AUC d-nos uma ideia da biodisponibilidade do frmaco. Se temos 2 doentes a
tomar a mesma dose um tem uma AUC maior, quer dizer que tem em circulao mais frmaco do que o
outro doente. Maior biodisponibilidade implica uma maior concentrao de frmaco em circulao e til
para a avaliao da exposio total ao frmaco. Um frmaco com efeito de 1 passagem muito acentuado,
vai ter sempre uma AUC mais baixa. Se um doente tem caractersticas que o levam a no absorver tanto ou a
metabolizar mais intensamente um determinado frmaco, a AUC ser mais baixa.
A AUC permite-nos tambm avaliar se h interao medicamentosa ou se a dose administrada
subteraputica. Mas na prtica isto no exequvel. Em vez disso h estudos farmacocinticos que
permitem prever a Cmax, Cmin e toxicidade. Relacionando-as, d para prever a AUC. No entanto, importa
reter que a AUC o parmetro ideal para avaliar a biodisponibilidade de uma frmaco.
Concentrao mnima ou Cmin define-se como a concentrao mais baixa de um frmaco em circulao e
o parmetro que se deve medir para avaliar a eficcia de um frmaco. A determinao da Cmin levanta
problemas uma vez que no possvel determinar com certeza quando atingida uma vez que depende da
clearence de cada doente. No caso de tomas mltiplas podemos observar um decrscimo na concentrao
ao que se segue um aumento com a toma. No podemos afirmar com certeza que a toma foi efetuada
quando se atingiu a Cmin. Da que importe definir um outro conceito a concentrao vale.
Concentrao vale ou Cvale ou Ctrough a concentrao imediatamente antes da toma seguinte (igual ou
no Cmin). Se houver um atraso relativamente toma seguinte, a Cvale menor. A Cvale depende de
vrios fatores nomeadamente a absoro de cada doente e os atrasos na toma.
O tempo de semivida de um frmaco definido como o tempo durante o qual a concentrao do frmaco
no plasma diminui para a metade de seu valor original.
Um conceito importante que apenas possvel avaliar os parmetros farmacocinticos no estado
estacionrio. O estado estacionrio o ponto em que o perfil farmacocintico de um frmaco j no muda
aps a administrao da dose seguinte.

18

Em geral, a dose teraputica de um frmaco a dose que permite manter a concentrao plasmtica
mxima do frmaco abaixo da concentrao txica mnima e a concentrao mais baixa do frmaco acima da
sua concentrao eficaz mnima (abaixo desta concentrao temos doses subteraputicas). Isto corresponde
ao conceito de janela teraputica.
A monitorizao teraputica permite-nos ajustar a dose de um frmaco com base na concentrao do
frmaco, comparativamente com a janela teraputica. Esta monitorizao muito importante para frmacos
com janela teraputica muito estreita. Na monitorizao, mede-se a Cmax e a Cvale e verifica-se se os
valores se encontram dentro da janela teraputica. Caso tal no acontea, necessrio ajustar a dose.
Critrios para a monitorizao teraputica:
correlao entre a concentrao e toxicidade, eficcia ou ambos;
existe elevada variabilidade inter-individual na resposta farmacocintica.

Figura 18. Neste grfico, a linha verde mostra que quanto maior a concentrao do frmaco, maior o efeito (supresso viral), mas
tambm mais efeitos adversos existem. A janela teraputica o compromisso timo entre o mximo de efeito e o mnimo de
toxicidade.

Figura 19. Quando vrios pacientes tomam a mesma dose de medicamento, a concentrao plasmtica pode ser varivel (chega a
variar 100 vezes). Para realizar um ajuste da dose, faz-se variar o intervalo de administrao.

Frmacos que necessitam de ser monitorizados (TDM) por terem uma janela teraputica estreita:
imunossupressores (ciclosporina);
anti convulsionantes (fenitona);
aminoglicosdeos (gentamicina);
anti psicticos (ltio);
antineoplsicos (5-fluoro-uracilo);
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broncodilatadores (teofilina);
cardiotnicos (digoxina, quinidina);
antirretrovirais (PI, NNRTI, maraviroc);
antivirais (ribavirina);
antidiabticos orais (gliburida).

Figura 20. Relao entre dose e intervalos de administrao. O sombreado verde representa as concentraes teraputicas (abaixo
subteraputico) e o sombreado vermelho so concentraes txicas. necessrio administrar vrias doses at se atingir o estado
estacionrio (3-5 semividas do frmaco). Pode fazer-se uma administrao diria de 200 mg ou 4 administraes por dia de 50mg
cada uma (a dose diria a mesma). Na administrao diria curva rosa - h uma grande amplitude entre a concentrao mxima e
a concentrao vale. Neste caso, o melhor dividir as doses com que se administra o frmaco.

4.1 Absoro
A absoro de um frmaco depende de vrios fatores:
via de administrao e forma farmacutica;
caractersticas do frmaco;
estrutura absorvente;
fatores fisiolgicos;
fatores patolgicos.
Fatores fisiolgicos
Porque que nem sempre possvel administrar um frmaco por via oral?
Porque podemos depara-nos com doentes inconscientes , crianas ou doentes com demncia. Para alm
disso, existem outras razes do ponto de vista farmacolgico:
os frmacos podem ser inativados pelo pH do estmago;
os frmacos podem ser inativados pelos enzimas intestinais;
os frmacos podem sofrer efeito de 1 passagem intestinal e heptica.
O efeito de 1 passagem frao ou percentagem do frmaco administrado que removida pela passagem
atravs da parede gastrintestinal, do fgado ou de outros rgos, antes de atingir a circulao sistmica. O
20

efeito de 1 passagem permite-nos a quantificao das perdas e condiciona grandemente a


biodisponibilidade do frmaco.
O efeito de 1 passagem preponderante no fgado pois onde so mais ativamente expressas as enzimas
metabolizadoras e os transportadores (ateno ao facto de que um frmaco administrado por via inalatria
sofre o efeito de 1 passagem no pulmo, no no fgado). Este efeito est relacionado com todas as enzimas
de fase I e fase II. Normalmente falamos do CYP (citocromo P450) pois o mais comum. A teraputica
inalatria tem a vantagem de ser necessria menor quantidade de frmaco para o mesmo efeito por dois
motivos: incio de ao mais rpido e menos efeitos txicos.

Figura 21. Vantagens da teraputica inalatria.

O efeito de 1 passagem um efeito mau?


No. H frmacos que necessitam de passar no fgado para se tornarem farmacologicamente ativos os prfrmacos. So administrados por forma no ativa. Existem outros frmacos que so administrados sob a
forma ativa, e originam metabolitos tambm eles ativos frmacos de longa durao de ao.
Frmacos que sofrem efeito de 1 passagem
Heptica
Propanolol
Morfina
Imipramina
AAS

Intestinal
Metoclopramida
Sulfonamidas
Clorpromazina

Pulmonar
Nortriptilina
Imipramina
Clorpromazina

Podemos ter 4 outcomes possveis da interao entre os parmetros farmacocinticos e mecanismos


fisiolgicos:
1. no h interao;
2. aumenta a absoro por exemplo, por uma melhor dissoluo ou diminuio do efeito de primeira
passagem ou inibio de enzimas metabolizadores e transportadores de efluxo;
3. diminui a absoro por instabilidade dos fludos gstricos, interao qumica com componentes
alimentares, aumento do efeito de primeira passagem, induo de enzimas e transportadores;
4. retarda a absoro por diminuio do esvaziamento gstrico.

21

Os frmacos podem ter interao com alimentos estes so capazes de alterar pH, dificultar desintegrao,
reduzir a superfcie de contacto ou aumentar tempo de contacto, entre outras coisas.

Figura 22. Frmacos com interaes conhecidas com alimentos.

Influncia dos lpidos na absoro de frmacos:


solubilizao intestinal por meio de vesculas e micelas;
interagem com transportadores (uptake e efluxo);
shunt ao efeito de primeira passagem.
Determinados frmacos devem ser consumidos juntamente com alimentos para melhorar a sua absoro,
como por exemplo o saquinavir.

Figura 23. Efeito dos lpidos na absoro de frmacos.

22

Figura 24. Efeito da ingesto de gua na absoro de frmacos.

Formas farmacuticas
A forma farmacutica o estado final que as substncias ativas apresentam depois de serem submetidas s
operaes farmacuticas necessrias, a fim de facilitar a sua administrao e obter o maior efeito
teraputico desejado.
O objetivos das diferentes formas farmacuticas obter um mecanismo de administrao cmodo e seguro
de uma dose definida. A substncia ativa administrada como uma formulao em conjunto com um ou
mais agentes no medicamentosos, com diferentes funes (solubilizar, suspender, espessar, diluir,
emulsificar, estabilizar, conservar, corar, etc.).
A escolha da forma farmacutica depende:
natureza fsico-qumica do frmaco;
mecanismo de ao;
local de ao do medicamento;
dose quantidade de frmaco na forma farmacutica.
Existem vrias formas farmacuticas, como por exemplo:
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formas lquidas;
formas slidas;
formas gasosas;
outras (semisslidas, cutneas e transdrmicas).
Co-formulaes e cART
Existem vrias co-formulaes, como por exemplo:
Abacavir (ABC) guanosina
Emtricitabina (FTC) citosina*
Lamivudina (3TC) citosina*
Zalcitabina (ddC) citosina
Tenofovir adenosina*
Didanosina (ddI) - adenosina
Estavudina (d4T)- timidina
Zidovudina (AZT) timidina
*Atividade TR HBV
As co-formulaes desenvolvidas para via oral so, por exemplo:
Lamivudina/Zidovudina - (COM) Combivir
Abacavir/Lamivudina/Zidovudina - (TZV) Trizivir
Tenofovir/Emtricitabine - Truvada
Abacavir/Lamivudina - Epzicom
Tenofovir/Emtricitabina/Efavirenz - Atripla

Figura 25. Exemplo de uma co-formulao.

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1. Formas lquidas
xarope o princpio ativo encontra-se em soluo ou suspenso concentrada de acar;
elixir o princpio ativo est em veculo hidroalcolico;
gotas nasais o aumento da viscosidade da soluo prolonga o tempo de contacto;
colrios so solues aquosas estreis para uso oftlmico e so isotnicos e com pH neutro.
Doses das formas lquidas:
1 colher de ch = 5 mL
1 colher de sobremesa = 15 mL
1 colher de sopa = 25 mL
2. Formas slidas
comprimidos (p medicamentoso preparado por compresso):
o preparados com ao prolongada, retardada ou contnua preparadas para uma absoro
gradual do frmaco;
o comprimidos de revestimento entrico resistem dissoluo no pH cido do estmago mas
dissolvem-se no pH alcalino do intestino (utilizado para frmacos inativados pelo pH cido).
cpsulas (invlucro gelatinoso de forma oval que envolve a substncia ativa em p ou em grnulos):
o Cpsulas duras (gelatina);
o Cpsulas moles (gelatina + emolientes);
o Preparados com ao prolongada retarda ou contnua.
drageias (comprimidos (forma compactada) + revestimento (cera, acar,...); geralmente coloridos):
o protege molculas frgeis;
o mascara gosto ou odor desagradvel.
pastilhas (pequenos discos que contm frmaco numa base aromatizada. Devem ser completamente
dissolvidos na boca para que se liberte o frmaco. Normalmente exercem o seu efeito na mucosa
oral).
Devemos partir comprimidos?
Os comprimidos so produzidos sob presso, ou seja, devem ser tomados como um todo. Para que na
absoro no se desintegrem e sigam para o local para onde devem ser absorvidos (ou seja, para onde
foram formulados para serem absorvidos). Uma regra, no se partem comprimidos, a no ser aqueles que
possuem um risquinho, ou vrios. Nestes temos a certeza que o princpio ativo est distribudo
uniformemente, e que foi exatamente feito para isso.
Cpsulas duras vs. cpsulas moles?
As cpsulas duras tm dois invlucros. A cpsula pode ser apenas uma proteo do princpio ativo contra os
cidos do estmago, possuir cores para o doente no se enganar no medicamento. No seu interior, o
frmaco encontra-se geralmente no estado slido e pode existir sob a forma de pequenas esferas (de
libertao prolongada, ou seja, o principio ativo encontra-se numa matriz e vai-se libertando desta ao longo
do tempo, para ficar mais tempo no compartimento do estomago ou intestinal, para ser melhor absorvido).
As cpsulas moles tem um invlucro gelatinoso, no dois, e normalmente no seu interior tm um lquido, ou
uma pasta. Estas tambm podem ser coloridas ou ter um revestimento entrico.
25

3. Formas gasosas - aerossis


So utilizadas, por exemplo, na asma, em pessoas inconscientes, etc. Se a pressurizao do aerossol no for
bem feita, as partculas no passam, apenas as mais pequenas (menos de 2 m) que penetram a nvel
pulmonar.
Podemos ter:
inaladores pressurizados de dose controlada:
o formao de aerossol parte integrante do dispositivo;
o libertao dose fixa atravs de uma vlvula de dose controlada;
o fora inspiratria de 1L/s;
o ausncia de cmara expansora: sincronizao da ativao com a inalao, necessrio
habituao, uma desvantagem5.
nebulizadores:
o formao de aerossol parte integrante do dispositivo;
o sem necessidade de sincronizao;
o esforo inspiratrio mnimo (vantajoso para pessoas com patologias e crianas).
inaladores de p seco:
o formao de aerossol est totalmente dependente do esforo inspiratrio;
o no necessita de sincronizao (mais fcil para todas as idades);
o exemplos: turbohaler, rotahaler6, diskhaler.
4. Outras Formas
supositrios e vulos so formas slidas para administrao anal ou vaginal. temperatura do
corpo, a substncia dissolve-se e absorvida pela mucosa (pode ter ao local ou sistmica).
sistemas transdrmicos so pensos adesivos impregnados com um frmaco, que absorvido
lentamente atravs da pele (patch). Deve ser aplicado sobre uma rea da pele fina (por exemplo,
subclavicular, abdominal). Existem poucas formulaes teraputicas.
preparaes semisslidas cutneas tm ao local ou, mais raramente, sistmica. Podem ser:
o cremes - so preparaes multifsicas constitudas por uma fase lipoflica e por uma fase
aquosa (base: leo + gua);
o pomadas - so constitudas por um excipiente monofsico no qual podem ser dispersas as
substncias lquidas ou slidas. Podem ser preparaes semisslidas numa base gorda
(lanolina ou vaselina), hidrfobas ou hidrfilas ou absorventes de gua;
o pastas - so preparaes semisslidas cutneas contendo grandes quantidades de ps
finamente dispersos no excipiente;
o ps so partculas slidas finas de um frmaco;
o geles - so constitudos por lquidos gelificados com agentes gelificantes apropriados (Base:
lquido-gelificado). Podem ser lipfilos ou hidrfilos.

5
6

A cmara expansora til para crianas pequenas ainda sem capacidade de inalao.
Nota da revisora: embora tenha sido dito pela professora na aula no verdadeiramente um aerossol.

26

A desintegrao e/ou dissoluo das formas farmacuticas condiciona a absoro dos frmacos e relacionase com:
metodologia do fabrico (fora de compresso);
excipiente usado (tipo e quantidade);
tamanho das partculas.
Vias de administrao
A escolha de uma via de administrao tem como objetivo conduzir o frmaco ao rgo-alvo onde vai
exercer o seu efeito teraputico.
As vias de administrao classificam-se em:
vias tpicas - o frmaco est em contacto direto no local onde a ao se exerce (por exemplo,
anestesia local; descongestionante intranasal, colrio para conjuntivite);
vias sistmicas - o frmaco tem que chegar ao sangue para que se distribua pelos diversos rgos e
tecidos do organismo, incluindo o local onde a ao se vai exercer. Estas vias podem ainda ser:
o entricas (absoro processa-se atravs do tubo digestivo);
o parentricas (absoro processa-se fora do tubo digestivo).
Devemos notar que a via inalatria uma via tpica. Os broncodilatadores tm efeito tpico, mas aplicando
por via inalatria anestsicos estes possuem efeito sistmico. A via rectal uma via sistmica, e tambm
pode ter efeitos tpicos dependendo da substncia usada (anti-hemorroidrios tm efeito tpico e os
antipirticos tm efeito sistmico). Portanto, importante distinguir via de administrao de efeito.

Figura 26. Vias tpicas.

Figura 27. Vias parentricas (subcutnea, intramuscular, intravenosa, transdrmica, implante).

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Principais vias de administrao sistmica


Vias Entricas
Sublingual
Oral
Rectal
Bucal

Vias Parentricas
Intravenosa 15-30s
Intramuscular 10-20min
Subcutnea 15-30 min

As outras vias de administrao sistmica so: intradrmica (tatuagens, testes de alergias), intra-arterial,
intraperitoneal, intrassea, etc.
Fatores que influenciam a escolha da via de administrao:
tipo de ao do frmaco (aguda ou crnica, local ou sistmica, irritao da mucosa GI);
rapidez de ao pretendida (IV ou p.o.);
natureza do medicamento (protena);
doente (inconsciente).
As vias entricas so mais convenientes para o doente e preferidas no tratamento crnico. J as vias
parentricas so preferidas para frmacos de difcil absoro e possibilitam melhor controlo da dose.
Estrutura absorvente
Caractersticas da estrutura absorvente:
vascularizao local a absoro na via subcutnea inferior via intramuscular por menor
irrigao;
superfcie de absoro a maior extenso observa-se nos alvolos pulmonares e microvilosidades
intestinais e a maior espessura observa-se na via sublingual;
tempo de contacto as vias entricas so condicionadas por alteraes da velocidade de trnsito
intestinal e as solues tm maior absoro do que a preparao slida.
Biodisponibilidade
J vimos anteriormente que a biodisponibilidade a frao de frmaco que tem acesso circulao
sistmica na forma inalterada. Como seria de esperar um conceito muito importante quando comparamos
forma farmacuticas diferentes ou at mesmo formas farmacuticas iguais de fabricantes diferentes.
Permite-nos fazer a avaliao da bioequivalncia de duas formas farmacuticas, semelhantes ou no.

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Figura 28. Biodisponibilidade de um frmaco. A biodisponibilidade calcula-se sempre relativamente biodisponibilidade da


administrao endovenosa, pois nesta via no h perdas.

A biodisponibilidade dos aerossis, no pulmo, cerca de 10%. Existem grandes perdas ao longo do trato
respiratrio. O cigarro tem um pico de concentrao mais acentuado e em menos tempo do que a inalao
do fumo ou atravs de adesivos. Da este dar mais satisfao que as duas ltimas vias.
O clculo da biodisponibilidade usado para genricos. bastante difcil encontrar argumentos contra os
genricos. Como se efetuam os testes de bioequivalncia?
So testes farmacocinticos, comparando a rea sob a curva do genrico com a do medicamento teste.
Acredita-se que a quantidade de princpio ativo que chega ao local de ao que produz o efeito. Ambos
possuem o mesmo principio ativo, apenas tem de se provar que o excipiente no conduz a alteraes
farmacocinticas significativas. Neste testes, h um grupo de pessoas aleatrias mas com caractersticas no
destoantes (todos adultos, grupo uniforme), em que uns tomam o genrico e outros o medicamento
comparativo. Depois de se comparar as curvas concentrao/tempo no estado estacionrio, a rea sob a
curva no pode ser 15% diferente do medicamento de comparao. 15% bastante restrito, os erros de
anlise podem ser variveis em 15% tambm. Mais ainda, o tempo para atingir Cmax tempo no pode ser
maior para o genrico do que o medicamento comparativo.
Desta forma, devem ser efetuados estudos de biodisponibilidade dos frmacos nas seguintes situaes:
modificao da quantidade de princpio ativo no medicamento;
formulao de um princpio ativo novo;
alterao da via de administrao;
nova forma farmacutica;
estudo da variabilidade dos lotes de fabrico;
estudo da influncia dos fatores fisiolgicos e patolgicos;
estudo da interao entre 2 ou vrios princpios ativos.
Os estudos de biodisponibilidade so efetuados para garantir a bioequivalncia dos genricos. Nos estudos
de bioequivalncia no se avalia a eficcia.
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Critrios de bioequivalncia:
Intervalos aceitveis (CPMP - Comittee for Proprietary Medicinal Products)
o AUC ratio 0.80-1.20;
o Cmx ratio pode apresentar intervalo maior desde que sejam verificadas as condies de
segurana e de eficcia;
o Tmx ratio s faz sentido quando h necessidade clnica de rpida libertao ou ao.
4.2 Distribuio
Uma vez em circulao sistmica o frmaco vai distribuir-se pelo(s) diferente(s) rgo(s), com exceo dos
santurios. As clulas santurio so uma exceo, pois ao possurem muitos transportadores de efluxo, o
frmaco no atua nelas por no permanecer no seu interior tempo suficiente. Como j vimos anteriormente,
um local associado a falncias teraputicas e imunodeficincias.
Os fatores que influenciam a distribuio so:
dbito ou fluxo sanguneo;
rea do tecido;
caractersticas do frmaco;
ligao s protenas;
barreiras anatmicas.
Percentagem de gua corporal: 60% H20 num adulto de 70 kg. Assim:
quantidade de H20 no organismo = 42L (70 0,6)
o 1/3 lquido extracelular (14L)
1/3 plasma (3,5L)
2/3 lquido intersticial (10,5L)
o 2/3 lquido intracelular (28 L)
Na prtica clnica utiliza-se o parmetro volume de distribuio, que resulta de um clculo. No uma
propriedade fsica quantificvel. Assume se que frmaco se distribui no organismo de uma forma
homognea, o que no acontece.
O volume de distribuio calcula-se pela seguinte frmula:
VD =

dose
Cplasma

Para o mesmo indivduo, mesma dose de 2 frmacos A e B


Frmaco
A
B

Dose (mg)
500
500

Cplasma (mg/L)
10
1

Vd (L)
50
500

O frmaco B distribui-se num maior volume, ou seja, fica menos retido no plasma, logo a sua Cp menor.

30

O frmaco que permanece no compartimento intravascular o de menor volume de distribuio, por se ligar
fortemente a protenas plasmticas ou ser muito hidrossolvel. Os de maior Vd acumulam-se mais dentro
dos rgos.
Frmacos com valores de volume de distribuio elevados (exemplo: 4000 L), ligam-se muito s protenas
dentro dos rgos. Ateno que este apenas um parmetro de comparao entre frmacos da mesma
classe: por si s no tem qualquer valor.

Figura 29. Implicaes do Vd na distribuio pelos diferentes compartimentos corporais.

A ligao a protenas pode levar a interaes medicamentosas e interferir com os estudos em animais,
devido diferena entre os animais em teste e os humanos. Sem esta ligao a dose administrada seria
eliminada, em vez disso permite a permanncia do frmaco no organismo durante mais tempo.
A ligao s protenas plasmticas:
instvel, reversvel, no seletiva
frao ligada inativa/depsito, prolonga efeito
interaes;
depende da quantidade de protena
modificada por situaes patolgicas;
dificulta estudos em modelo animal.
Existem frmacos que no se ligam s protenas plasmticas em grande extenso e que tm um Vd muito
reduzido (outros fatores so tambm a lipossolubilidade e o dbito sanguneo do rgo).

31

Comparando a Furosemida e a Fluoxetina, ao possurem uma percentagem de ligao elevada seria de


esperar um Vd baixo, mas tal no acontece na Fluoxetina. Esta ltima possui muitos transportadores e um
frmaco muito lipoflico, sendo assim facilmente absorvido. Comparando a Cloroquina e a Gentamicina,
devido sua baixa percentagem de ligao seria de esperar um Vd elevado, mas tal no se verifica na
Gentamicina. Este ltimo hidroflico, nem sequer metabolizado, este frmaco encontra-se pouco tempo
no nosso organismo.
As protenas plasmticas s quais a maioria dos frmacos se liga so:
albumina;
1-glicoprotena cida;
lipoprotenas;
globulinas (estrognios e progesterona).
Alguns frmacos com pouca capacidade de ligao s protenas so: paracetamol, aciclovir, nicotina,
ranitidina. Isto quer dizer que estes frmacos tm pouco potencial para interaes medicamentosas, ou
alterao da distribuio em situaes patolgicas.

Figura 30. Caractersticas da ligao s protenas.

A albumina liga-se maioritariamente a cidos fracos e esta ligao saturvel, ou seja, tem maior
probabilidade de efetuar interaes medicamentosas pois h menos locais de ligao disponveis, e assim
dois frmacos ligados albumina vo competir pelos mesmos. H mais interaes descritas pela ligao da
albumina a cidos fracos do que na ligao alfa-1-glicoprotena a bases fracas.
O valor de glicoprotena dispara em situaes patolgicas. Exemplo clssico: nos EUA, existia um inseticida
chamado DDT, que era to lipoflico que se acumulava no tecido adiposo. Quando as pessoas tinham

32

variaes de peso, ele libertava-se e exercia os seus efeitos txicos. Assim, foi retirado do mercado. Este tipo
de reao no exclusivo, existem tambm as benzodiazepinas que so lipossolveis.
Resumindo, os padres de distribuio dos frmacos so:
distribuio uniforme por toda a gua corporal (por exemplo, o etanol e outras molculas pequenas
hidroflicas);
o frmaco permanece em grande concentrao no sistema vascular (por exemplo, ligao s
protenas plasmticas);
concentrao do frmaco num tecido, como o caso do iodo (tiroide), tetraciclina (osso), compostos
muito lipoflicos (tecido adiposo: benzodiazepinas e barbitricos)
distribuio no uniforme por todo o organismo, com as concentraes mais elevadas, geralmente,
no fgado, rins, intestino o perfil mais frequente.
Distribuio seletiva por ligao s protenas tecidulares (promove reservatrio ou depsito):
estradiol protenas endomtrio;
diurticos protenas do tbulo renal;
digoxina protenas miocrdio.
A capacidade de ligao s protenas pode sofrer uma variao.

Figura 31. Caractersticas da ligao s protenas.

Nas situaes em que h competio pela ligao a uma protena podemos estar perante um caso de
interao medicamentosa. Como exemplo comum temos a varfarina e os AINES: o aumento de varfarina
livre pode levar a hemorragias. Estas situaes so mais graves relativamente albumina porque a sua
cintica de ligao saturvel.
O frmaco chega primeiro aos rgos mais perfundidos e depois aos menos perfundidos. Est tudo
relacionado com o tamanho do rgo, com a perfuso e as suas partes. Os rgos mais perfundidos so os
pulmes, depois os rins, o fgado e a tiroide.
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Figura 32. Dados sobre o dbito sanguneo de diferentes rgos.

Nos frmacos muito lipossolveis ocorre um fenmeno que se chama redistribuio.

Figura 33. Modelo de 4 compartimentos, por ordem: sangue, crebro, rgos menos irrigados e o tecido adiposo.

A grande diferena ente a curva do crebro e as restantes o frmaco entrar e sair a grande velocidade, no
permanece muito tempo (no fica retido). A velocidade de entrada e sada dos menos irrigados j maior, e
no tecido adiposo nem sequer sai. Na eliminao ocorre redistribuio em que o frmaco passa do tecido
adiposo para o plasma, os frmacos no qual acontece este fenmeno tm uma curva de distribuio bifsica.
Assim sendo dizemos que tm duas semividas, alfa e beta.

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Figura 34. Distribuio e redistribuio - % da dose administrada (ex: tiopental; via IV); anestsico geral de Ao rpida e de curta
durao.

Os anestsicos gerais chegam aos mais irrigados rapidamente, e ao fim de 8h a dose j foi redistribuda e j
no se encontra no crebro.
At agora, sempre que vimos curvas de concentrao vs. tempo temos sempre assumido que se tratava de
um s compartimento: o compartimento vascular. Como fcil de perceber, no s o compartimento
vascular que interessa temos muitos outros compartimentos. Vamos imaginar o seguinte cenrio: temos o
compartimento vascular, o compartimento dos rgos muito perfundidos, dos rgos medianamente
perfundidos e dos pouco perfundidos. Todos estes compartimento tm capacidade de extrao do frmaco
diferente entre si. O que acontece na maioria dos frmacos?
Para frmacos muito lipoflicos como por exemplo o tiopental (usado na induo da anaestesia). O frmaco
administrado e vai chegar primeiro aos rgos muito perfundidos, rapidamente absorvido e rapidamente
eliminado. Ou seja, permanece nestes rgos muito pouco tempo. De seguida, volta ao sangue e
distribuido por tecidos menos perfundidos, que tambm tm menor capacidade de excreo. Por fim,
chegar aos rgos menos perfundidos, nos quais tende a acumular-se. No caso do tiopental, um frmaco
de rpida ao e de curta durao mas tem uma semi-vida elevada. Normalmente, a durao da ao
superior semi-vida (o que no o caso do tiopental). No primeiro minuto aps adminstrao, 55% do
tiopental j est no local de ao. Ao fim de 30 min, o tiopental j no est a faer efeito. Ao fim de 8 horas,
cerca de 60% da dose est acumulada no tecido adiposo e vai l permancer durante muito tempo.
Barreira Hemato-enceflica
Na barreira hemato-enceflica existem caractersticas especiais:
travessia dificultada (tight junctions e clulas gliais pericapilares) exemplo da meningite em que
necessrio ter especial ateno dose administrada;
no h transporte paracelular;
crebro est particularmente inacessvel a molculas polares;
muitos transportadores: efluxo - reduz exposio ao frmaco (santurios inibidores de protease,
dificulta tratamento de tumores cerebrais); uptake OATP1A4 e 1A5 e OAT3 de -lactmicos,

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estatinas, antagonistas H2, e PAH (hidrocarbonetos aromticos poluentes) condicionam os


frmacos que tm acesso ao sistema nervoso central (a maioria felizmente no tem acesso).
Devido ao difcil acesso, difcil tratar certas infees e tumores. Na maioria dos antitumorais tem de
romper a barreira, para conseguir aumentar a permeabilidade a frmacos.
Funo da barreira hemato-enceflica pode ser alterada por processos inflamatrios meningite
aumentando a permeabilidade capilar. Em termos de frmacos para o seu tratamento podemos destacar
que:
aminoglicosdeos no atravessam a barreira hemato-enceflica;
compostos mais lipoflicos (cloranfenicol) tm melhor penetrao;
-lactmicos tm 5% penetrao que aumenta 20-30% quando h inflamao das meninges.
A permeabilidade (ou falta dela) da barreira hemato-enceflica est na base da estratgia no desenho de
novas molculas, como por exemplo, os anti-histamnicos de 2 gerao no sedativos (difenihidramina vs.
loratadina vs. desloratadina). Estes composto so menos lipoflicos (e mais caros), no penetram to
facilmente na barreira hemato-enceflica.
Barreira placentria
O que a barreira hemato-enceflica deixa passar de menos, a placentria deixa passar demais. As
implicaes deste facto so:
passagem dos frmacos pode estar associada a toxicidade fetal.
barreira pouco seletiva que permite passagem de grandes molculas como vrus
para a maioria dos frmacos a experincia muito limitada: o plasma fetal mais acdico que o da
me, ocorre ion trapping de frmacos bsicos (ex. nicotina e cafena, podem passar para o beb e
leite).

5. Vantagens de desvantagens das vias de administrao


Vias tpicas

Figura 35. Vias tpicas - inalatria.

Vias entricas
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Figura 36. Vias entricas oral. Formas farmacuticas: comprimidos, drageias, ps, cpsulas, xaropes, etc.

Figura 37. Vias entricas sublingual. Formas farmacuticas: comprimidos.

Figura 38. Vias entricas retal. Formas farmacuticas: supositrios, suspenses e solues. Mtodo de administrao: Aplicao e
enemas.

Vias parentricas
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Figura 39. Vias parentricas transdrmica. Formas farmacuticas: patches. Exemplos: cessao tabgica, substituio hormonal,
terapia da dor.

Figura 40. Vias parentricas subcutnea. Forma farmacutica: solues, suspenses, comprimidos.

Pontos a ter em considerao na via subcutnea:


injeo por baixo da derme (por exemplo, insulina);
mais dolorosa que a endovenosa ou intramuscular;
para usar esta via deve-se fazer uma prega com a pele e picar na base da prega;
a velocidade de absoro menor que pelas outras vias;
ocorre um aumento da velocidade de absoro com:
o massagem;
o exerccio fsico;
o aplicao local de calor.
ocorre uma diminuio da velocidade de absoro com:
o aplicao local de frio;
o aplicao de garrote.
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os locais de injeo devem ser:


o parede abdominal anterior;
o regio deltidea;
o face lateral da coxa;
o antebraos;
o quadrante spero-lateral da ndega.
o erro tcnico mais comum :
o picada de vasos ou nervos;
o infees;
o inflamao e eventual necrose do tecido.

Figura 41. Vias parentricas subcutnea. Forma farmacutica: soluo aquosa, soluo oleosa, suspenso.

Na via intramuscular a absoro rpida por penetrao nos capilares do tecido muscular. Causa menos dor
do que pela via subcutnea mas mais dolorosa que a via endovenosa. Os locais de injeo so:
regio deltidea;
face ntero-lateral da coxa;
quadrantes spero-laterais das ndegas (evitar traumatismo do nervo isquitico).
O erros tcnicos mais comuns so:
picada de vasos ou nervos;
infees;
inflamao e necrose dos tecidos;
embolia.

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A via intratecal utiliza-se para substncias que deve atuar no SNC mas que no atravessam a barreira
hemato-enceflica. Esta via usada para a administrao de anestsicos locais. Deve ser efetuada por
pessoal especializado uma vez que h risco de leso do tecido nervoso.
Os locais de injeo so:
ventrculos cerebrais;
no espao entre a 3 e 4 vrtebras lombares;
no espao entre a 4 e 5 vrtebras lombares;
no espao entre a 5 vrtebra lombar e o sacro.
Os erros tcnicos mais comuns so:
leso do tecido nervoso;
infees.

Figura 42. Vias parentricas endovenosa.

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