Convergencias, divergencias, variabilidad, puntos de corte e

indicacin de la glucemia de ayuno, la hemoglobina glicosilada e

insulinemia
Jornadas Rioplatenses 24 y 25 de Abril de 2010
Colonia-Repblica Oriental del Uruguay

Introduccin
Las Jornadas Rioplatenses de Diabetes comenzaron a realizarse en el ao 1980 cuando
un grupo de diabetlogos argentinos y uruguayos, interesados en profundizar temas de
la especialidad de inters comn para ambos pases, comienzan a reunirse con
periodicidad.
Se realizaron desde entonces 4 encuentros donde se discutieron y consensuaron los
siguientes temas, que posteriormente serian publicados:
- 1980 Clasificacin y diagnostico de la diabetes Mellitus
- 1983 Normas de seguimiento en el paciente diabtico. Coordinado por Dr. Sal
Senderey en la ciudad de Chascomus.
- 1985 Educacin del paciente diabtico y su familia. Coordinado por Dr. Juan Jose
Glagliardino en la ciudad de Colonia. Culminando en 1986 en la ciudad de La Plata
- 1988 Atencin primaria en diabetes. Coordinado por los Drs. Roberto Estrade y Sal
Senderey, en Colonia.
Es as que con el espritu de retomar estas instancias de discusin e intercambio
cientfico y de estrechar lazos de fraternidad, integrantes de la Sociedad Argentina de
Diabetes y de la Sociedad de Diabetologia y Nutricin del Uruguay realizamos este ao
las 5 Jornadas Rioplatenses en la ciudad de Colonia. El tema elegido en esta
oportunidad fue: Convergencias, divergencias, variabilidad, puntos de corte e
indicacin de la glucemia de ayuno, la hemoglobina glicosilada e insulinemia.
Ya que estos temas han generado gran debate a nivel mundial y que han salido nuevas
recomendaciones internacionales al respecto, es que sentimos la necesidad de tomar
una posicin, basada en evidencia cientfica y que pueda ser adaptada a la realidad de
nuestros pases. Con el objetivo de difundir un documento que sea de utilidad para
mdicos generalistas y especialistas en su prctica clnica y autoridades nacionales en el
campo de la Salud Pblica

Ambas Sociedades reconocen la dificultad de establecer recomendaciones sobre

variables implicadas en forma directa en el diagnstico y control de una patologa como
la diabetes, cuyas alteraciones metablicas se producen en una forma continua. De todas
maneras reconocemos la importancia de establecer en forma consensuada estas
recomendaciones a modo de referencia, que debern ser aplicadas en forma individual
teniendo en cuenta el contexto clnico de cada paciente.
Despus de 22 aos de interrupcin de las Jornadas Rioplatenses de Diabetes,
esperamos que este reencuentro en la ciudad de Colonia, sirva como punto de comienzo
para que estas reuniones tengan continuidad en el futuro.
Agradecemos especialmente a los laboratorios patrocinantes de ambos pases, ya que
sin su apoyo estas jornadas no hubieran sido posibles.

OBJETIVOS:
Establecer en forma consensuada una recomendacin por la Sociedad Diabetologia y
Nutricin del Uruguay y la Sociedad Argentina de Diabetes acerca de: las
convergencias; divergencias; variabilidad analtica, biolgica y clnica; puntos de corte e
indicacin en la glucemia en ayuna, la hemoglobina glicosilada y la insulinemia.
Creando de esta manera una opinin oficial para establecer lineamientos generales y
especficos en ambos pases.
Se confeccionar un documento que servir para establecer recomendaciones sobre el
uso y la prescripcin en los pacientes. El mencionado podr ser utilizado por entidades
gubernamentales (nacionales, provinciales, regionales), sistemas, organizaciones de
salud, etc.
METODOLOGIA:
El equipo de trabajo encargado de confeccionar las recomendaciones estar integrado
por: coordinadores generales, coordinadores de mesa e integrantes de mesa divididos
en 3 grupos de trabajo.

FUNCIONES
Funcin de los Coordinadores Generales:
Organizarn la distribucin de los grupos y entregarn las normativas a los responsables
de cada grupo.
Junto con los coordinadores de cada mesa elaborarn la escritura final de las
recomendaciones en acuerdo con el resto de los concurrentes a las jornadas.

Sern los responsables de la publicacin de la guas y de su difusin en cada uno de los

correspondientes pases

Funcin de los Coordinadores de grupo:

Acordar la metodologa y funcionamiento de cada mesa junto a su par del pas vecino;
comunicrselo luego a los integrantes de la mesa que conducirn. Ocuparse que todos
los integrantes tengan la informacin o el acceso a la informacin necesaria. Coordinar
el intercambio de opiniones y discusiones. Elaborar el material para una puesta en
comn o presentacin plenaria el segundo da de la jornada. Presentar un resumen de las
conclusiones luego de la jornada a los coordinadores generales.
Funcin de los integrantes de los grupos:
Una vez obtenida la bibliografa, analizar la misma, incluir otras fuentes de
informacin si lo consideran necesario. Participar de las discusiones e intercambio de
datos con el fin de ayudar al responsable de cada grupo a elaborar el documento
perteneciente al tema de discusin. Posteriormente participar hacia el final del evento en
la discusin general en reunin plenaria.
INTEGRANTES:
Coordinadores Generales: Dres. Raquel Traverso y Gustavo Frechtel
Mesa 1: Coordinadores: Dra. Martha Sereday y Andrea Peloche
Tema: Glucemia en ayunas, categoras de alto riesgo y diagnstico de diabetes
Integrantes: Dres.Gustavo Frechtel, Vctor Commendatore, Nelson Rodriguez
Pappini, Coppes, Pereira, Ruffinatti.
Mesa 2: Coordinadores: Dra. Mercedes Traversa y Virginia Garca
Integrantes: Dres. Dres. Patricia Gaione, Gerardo Javiel, Isabel Costa, Raquel Traverso,
Norma Ferrari, Raquel Urdaneta, Hctor Mazzei, Flix M. Puchulu, Oscar Rebolledo

Mesa 3: Coordinador: Dr. Martn Rodrguez

Tema: Insulinemia
Integrantes, Dres.: Carla Musso, Mara del Carmen Maselli, Alicia Garca, Mara
Amelia Linari, Bueno, Ferrand, Jorge, Vitarella

Captulo 1: Glucemia en ayunas, categoras de alto riesgo y diagnstico de diabetes

Previo al Consenso, los participantes convocados recibieron material bibliogrfico y un conjunto de preguntas que serviran de gua para la discusin. Asimismo, se identificaron como
relevantes los siguientes indicadores epidemiolgicos y medidas de fuerza e impacto de
asociacin:
a) Cambio en la prevalencia atribuible a una eventual reduccin del punto de corte para GAA de
110 a 100 mg/dl (6,1 a 5,6 mmol/l).
b) Riesgo Relativo de los desenlaces considerados relevantes para la categora 100-110 mg/dl
(5,6-6,1 mmol/l)j respecto de valores inferiores a 100 mg/dl (5,6 mmol/l).
c) Riesgo Atribuible para cada desenlace, considerado como la diferencia entre el riesgo
absoluto de evento en personas expuestas a glucemias de ayunas ubicadas entre 100 y 110 (5,6 y
6,1 mmol/l), respecto de los valores inferiores a tal categora. Estos valores se contrastaron con
los obtenidos en diversos estudios para la categora glucemia de ayunas >110 mg/dl (>6,1
mmol/l).
Definiciones y criterios diagnsticos de diabetes
Dado el extendido uso actual de criterios de diagnstico estandarizados para diabetes y para
tolerancia a la glucosa alterada (TGA), quiz resulte difcil apreciar cunta confusin exista
hasta el momento en que se acord por primera vez dichos estndares. A pesar de esto an
siguen existiendo dificultades para aplicar un solo criterio a nivel mundial con respecto a los
punto de corte para determinar glucemia de ayunas normal (GAN) o alterada.
Las dificultades para determinar un punto de corte radican en que la glucemia es una variable
continua sin un umbral franco de alteracin.
En 1999, el comit de expertos de la ADA introdujo una nueva categora denominada glucemia
de ayuno alterada (GAA) (cuadro 1), con valores de glucosa en plasma venoso a 110mg/dl,
basndose en el nivel donde se pierde la primera fase de secrecin de insulina en respuesta a
glucosa intravenosa y se asocia con el aumento del riesgo de desarrollar

diabetes y sus

complicaciones micro y macrovasculares. (7)

La GAA no debe ser considerada como una entidad clnica sino como un factor de riesgo para
diabetes, y para enfermedad cardiovascular. Adems, si bien la diabetes es precedida por un
estado de prediabetes, los individuos en esta situacin clnica no siempre evolucionan a diabetes
(solo 7-12%) (5,10)

Por este motivo nosotros aceptamos el trmino categoras de alto riesgo para diabetes como
lo rectifica la ADA en junio 2009, publicado en enero 2010.
Pero en 2003 la ADA propuso descender el punto de corte de la glucemia en ayunas (GA) a 100
mg/dl porque consider que se es el valor a partir del cual se incrementa el riesgo de efectos
adversos clnicos y metablicos.
Este descenso del

punto de corte para definir GAA se justific para asegurar que la

prevalencia de este trastorno fuera similar al de la Tolerancia alterada a la glucosa (TAG) y

adems estuvo basado en el anlisis con curvas

ROC

de los estudios en Indios Pima,

Mauritius, San Antonio y Hoorn que indica que un punto de corte de 97-99mg/dl determinaba
una mejor combinacin de sensibilidad y especificidad para predecir DM en un perodo de 5
aos(cercano al 100%).
Sin embargo existe una diferencia en la actual incidencia de DM con diferentes niveles de
glucosa plasmtica en ayunas.
Cmo se modifica la prevalencia de la glucemia de ayunas alterada (GAA) si se utiliza el
criterio de ADA 2003? (100mg/dl)
La prevalencia de GAA se multiplicara entre 3 y 4 veces con un aumento significativo de
glucemias de ayuno alteradas provocando un gran impacto sobre los individuos y sobre los
sistemas de salud, por el incremento de los costos (7)
Dinamarca pasara de una prevalencia de 11,8% a 37,6%,
India

de 10,6% a 37,6%,

EE.UU.

de 9,5% a 28,5%,

Montevideo

de 2,8% a 8,2%.

Por ello la OMS y la IDF consideraron que el punto de corte para glucemia en ayunas normal
se deba mantener en 110 mg/dl. Esta decisin se bas en la falta de evidencia consistente y
especfica que bajar el punto de corte disminuya la progresin a DM, la mortalidad por dicha
causa, la enfermedad cardiovascular (ECV) y las complicaciones microvasculares. (7-8)
Las personas con GA debajo de 100, tienen un perfil de riesgo CV ms favorable pero
solamente la mitad del riesgo de desarrollar DM, comparados con aquellos por encima del valor
de corte de la OMS. (7)

La Asociacin Europea para el Estudio de la diabetes (EASD), si bien considera el punto de

corte de 110mg/dl, plantean que se deben considerar

3 situaciones en las que se podra

descender el mismo a 100mg/dl: (9)

a) la composicin de gnero, dado que la prevalencia de diabetes y de GAA, es mayor en
varones que en mujeres, siendo la prevalencia de TGA mayor en mujeres.
b) los individuos con elementos del sndrome metablico,
c) pacientes con ECV.
Por lo todo lo expuesto, el Grupo de Expertos recomienda el punto de corte de glucemia de
ayuno en 110mg/dl, definiendo la Categora de Alto Riesgo de Diabetes con glucemias entre
110mg/dl a 125mg/dl
Cuadro 1: Criterios de diagnstico

Captulo 2: Hemoglobina Glucosilada A1c

La propuesta de la American Diabetes Association 1, as como la de otras publicaciones 2-3-4, de
utilizar Hemoglobina glucosilada A1c (HbA1c) como mtodo diagnstico de DM, generaron de
parte del grupo, las siguientes consideraciones:
Variabilidad analtica
Mtodos para la determinacin de HbA1c
Con el objeto de establecer criterios relacionados con el informe de HbA1c en el ambiente
clnico, la International Federation for Clinical Chemistry and Medicine Laboratory (IFCC)
organiz una reunin con la Asociacin Americana de Diabetes (ADA), la Asociacin Europea
par el Estudio de la Diabetes (EASD) y la Federacin Internacional de Diabetes (IDF) que dio
por resultado tres recomendaciones 5 :
1) El sistema IFCC representa la nica referencia vlida para implementar la
estandarizacin de la medicin de HbA1c.
2) Con la finalidad de lograr una suave transicin a las nuevas unidades SI, los resultados
deben expresarse tanto en las unidades SI (mmol/mol) como en las unidades derivadas
regionales o nacionales, utilizando la ecuacin maestra correspondiente a cada caso;
para la National Glycohemoglobin Standarization Program (NGSP), los resultados se
expresan en porcentaje %.
3) Con el objeto de ayudar a la interpretacin de los resultados de la HbA1c se sugiri el
clculo del valor derivado promedio de glucosa (eAG), pero slo luego de la apropiada
validacin de las ecuaciones que permitan dicho clculo.
Ms recientemente, la IFCC organiz una reunin con los fabricantes de los mtodos para
determinacin de HbA1c para definir los requerimientos para implementar las Declaraciones de
Consenso recomendadas y el plazo para su implementacin, llegando a las siguientes
conclusiones6
1) Todos los fabricantes deben implementar mundialmente ensayos para HbA1c que den
resultados trazables al sistema de referencia de la IFCC
2) La fecha tope para implementar la trazabilidad al sistema de referencia de la IFCC es el
31 de diciembre de 2009; y
3) Todos los instrumentos vendidos luego del 1 de enero de 2011 debern informar los
resultados tanto en las unidades SI (mmol/mol), como en las unidades NGSP (%)
Limitaciones potenciales de la determinacin de la HbA1c
Para el monitoreo del control glucmico: es crtica la reproducibilidad; al utilizar puntos de
corte fijos (< 7.0: buen control) se requiere que no tenga sesgo.

Para el clculo de la estimacin de la glucemia promedio (eAG): pequeos errores producen

grandes cambios inesperados en la eAG; es de destacar que el aumento de 0.1 % de la HbA1c
representa un cambio aproximado de 3 mg/dl. en la eAG.
Para el diagnstico de diabetes: al utilizar puntos fijos (> 6.5 %: diabetes) se requiere particular
atencin al efecto del sesgo sobre la certeza del diagnstico.
Definicin del analito
El sistema de referencia est basado en la HbA1c que es el componente de la hemoglobina
glucosilada presente en la sangre humana, y que bioqumicamente est caracterizada por el
resultado de la fijacin irreversible de restos glucosilo al aminocido N-terminal de la cadena
de la hemoglobina durante su exposicin continua a la glucosa.
Valores de referencia
Debido a su alta especificidad el nuevo sistema de referencia produce valores de HbA1c
menores que los obtenidos habitualmente para los mtodos basados en la aplicacin de otros
estndares.
As, los valores de corte establecidos sern:
Expresados en las unidades adecuadas, los valores de referencia son:

Valor Inferior
NGSP

4.0

IFCC

20

Valor Superior

Unidad

6.0
42

%
mmol/mol

Y los valores de corte son:

Diagnstico

Buen Control

Unidad

NGSP

> 6.5

< 7.0

IFCC

> 48

< 53

mmol/mol

Mtodos de rutina
A continuacin se enumeran los mtodos utilizados para la determinacin de hemoglobina
glicosilada:
-

cido Tiobarbitrico
Columna Cromatogrfica (macro)
Columna Cromatogrfica (micro)
Cromatografa Lquida de Alta Presin (HPLC, mtodo de referencia del NGSP)
Cromatografa Lquida Rpida para Protenas (FPLC)
8

Electroforesis (electro-endsmosis)
Electroforesis (Isoelectroenfoque)
Cromatografa de Afinidad
Mtodos Inmunoturbidimtricos
Mtodos Enzimticos
Mtodos POC (Point-of-Care)

Conclusin
En vista de las recomendaciones de uso de la determinacin de la HbA1c (diagnstico y
equivalencia de la glucosa promedio), es imprescindible lograr la mayor estandarizacin
de los mtodos y, hasta que ello se logre, se debe prestar particular atencin a la
interpretacin de los resultados
Costos
Se presentaron datos comparativos de costos en Uruguay entre glucemia plasmtica y HbA1c,
resultando la segunda alrededor de 10 veces ms costosa que la primera. Se midi en el sector
pblico y en el sector privado, tomando como referencia la Unidad de Valor Relativo que
incluye costos globales y no solamente de tcnicas de laboratorio.
En la bibliografa revisada 2 se concluye que:

La determinacin de la HbA1c no es factible de realizar en muchas partes del mundo.

Este es un problema importante en pases de ingresos bajos o medios. Su

incorporacin como test diagnstico en estos casos no es posible.

Estos pases tienen que contar con la opcin de continuar con los criterios
diagnsticos habituales, hasta que esta alternativa sea accesible y viable.

Variabilidad clnica
- Factores que modifican su determinacin 7-8-9-10-11-12-13-14-15-16
- Valores falsamente elevados: uremia (HbA1c carbamilada), componentes glicados lbiles,
productos de Schiff, hipertrigliceridemia, hiperbilirrubinemia, adiccin a opiodes, alcoholismo,
altas dosis de AAS, deficiencia de hierro.
- Valores falsamente bajos: disminucin de la vida media del eritrocito, transfusiones de
glbulos rojos, embarazo, flebotomas, anemia hemoltica, Vitaminas C y E.
En el caso de las hemoglobinopatas, si estn correctamente diagnosticadas, se pueden utilizar
mtodos de determinacin alternativos, que no se sean influidos por estas alteraciones. Contar
con tcnicas diversas para contemplar estas situaciones resulta ms costoso.

- Etnia y HbA1c
Diversos trabajos9 muestran que la DM diagnosticada por PTOG en personas con HbA1c
6,5% present diferencias en distintas etnias.

-Edad y HbA1c
Existen evidencias a favor y en contra de la correlacin entre edad y HbA1c, algunos trabajos
muestran una correlacin positiva con incremento anual de la HbA1c con la edad. Otros, en
cambio, sealan las discordancias en grupos etarios de adultos mayores entre la HbA1c y los
criterios convencionales de diagnstico de DM.
Estudio comparativo entre glucemia y HbA1c para diagnstico
Glucemia de ayuno
Ventajas: ya establecida como mtodo diagnstico mide la molcula responsable de las
complicaciones de la diabetes no influida por factores no glucmicos: existen pequeas
diferencias entre laboratorios y su determinacin es ms accesible a nivel mundial.
Desventajas: requiere ayuno y procesamiento rpido de la muestra puede requerir la realizacin
posterior de una prueba de tolerancia oral a la glucosa (PTOG), un nico valor tiene mayor
variabilidad que la HbA1c: la PTOG no se puede realiza en pacientes con ciruga gstrica.
Hemoglobina glucosilada A1c4
Ventajas: es til para el monitoreo del diabtico conocido no requiere de ayuno previo, se
mantiene ms estable en la muestra, refleja semanas o meses de control: tiene variabilidad
individual ms baja.
Desventajas: las interferencias ya enumeradas previamente, falta de estandarizacin de los
diversos mtodos, acceso restringido en muchas reas geogrficas: marcador indirecto de
hiperglucemia.
Controversias en cuanto a la utilidad diagnstica y puntos de corte de la HbA1c 17
Posicin de AACE/ACE (American Association of Clinical Endocrinologists/American College
of Endocrinology Statement): se acepta el uso de la HbA1c como opcin para diagnstico con
las siguientes recomendaciones:

De ser posible utilizar los mtodos tradicionales de diagnstico.

No se recomienda la HbA1c para diagnstico de Diabetes tipo 1 ni para Diabetes

Gestacional.

Se sealan las posible causas de error por interferencias (ya sealadas)

Se insiste en la necesidad de usar mtodos de laboratorio validados y

estandarizados.

10

No respalda el uso de HbA1c para diagnstico de prediabetes, ni en poblacin

de riesgo.

Si se dispone de HbA1c con valores entre 5,5 y 6,4% como screening, se debe
completar con glucemia en ayunas o PTOG.

Los puntos de corte de HbA1c y su comparacin con la glucemia en ayunas, en adultos mayores
de 20 aos, muestra reas de superposicin de glucemias normales con HbA1c alterada.
En poblacin de adultos mayores la HbA1c tendra sensibilidad limitada que puede resultar en
demoras en el diagnstico de DM2.

Recomendacin
El uso de la HbA1c para el diagnstico de diabetes no se recomienda en nuestros pases
hasta que no se cuente con una metodologa adecuadamente estandarizada y de fcil
acceso.
Bibliografa consultada
1. - Standards of Medical Care in Diabetes - Position Statement. ADA. Diabetes Care, 2010; 33 (1).
2. - Nathan D., et al.: The International Expert Committee (2009) International Expert Committee report
on the role of the HbA1c assay in the diagnosis of diabetes. Diabetes Care, 2009; 32:13271334.
3.-Borch-Johnsen K, Colagiuri S.: Diagnosing diabetes, time for a change? Diabetologia, 2009; 52: 2247
2250
4.- Kilpatrick E., Bloomgarden Z., Zimmet P.: Is haemoglobin A1c a step forward for diagnosing
diabetes?. BMJ, 2009;339:b4432
5- Jeppsson, J.O.; Kobold, U.; Barr, J.; Finke, A.; Hoelzel, W.; Hoshino, T.; Miedema, K.; Mosca, A.;
Mauri, P.; Paroni, R.; Thienpont, L.; Umemoto, M. y Weykamp, C. Approved IFCC referente Method for
the Measurement of HbA1c in Human Blood. Clin Chem Lab Med 2002; 40(1):78-89.
6- Implementation of standarization of hemoglobin A1c measurement: condensed summary of the
meeting with manufacturers held in Milan, Italy. Clin Chem 2008; 54:1098-1099.
7. - Simon D. et al. Reproducibility of HbA1c in a Healthy Adult Population. Diabetes Care 1999; 22
(8):1361-63.
8. - Factors that interfere with GHB (HbA1c) Test Results UPDATED 8/09, www.ngsp.org
9.- Alegra MS.:Long-term glycemic control measurements in diabetic patients receiving hemodialysis.
Am. J. Kidney Dis. 2002: 39:297307
10. - Roberts WL, Safa-Pour S, De BK, Rohlfing CL, Weykamp CW, Little RR.: Effects of hemoglobin
C and S traits on glycohemoglobin measurements by eleven methods. Clin Chem. 2005; 51:776778.
11. - Schnedl W et al.: Evaluation of hemoglobin A1c determination methods in patients with
hemoglobinopathies. Diabetes Care 2000; 23:339-344.

11

12.- Christensen D. et al.: Moving to an HbA1c based diagnosis of diabetes has a different impact on
prevalence in different ethnic groups: Diabetes Care 2010; 33:580582.
13. - Wiener K, Roberts N.B.: Age does not influence levels of HbA1c in normal subject. QJM 1999;
92:169-173.
14.- Pani LN et al: Effect of aging on A1c levels in individuals without diabetes. Evidence from the
Framingham Offspring Study and the NHANES Examination Survey 2001-2004. Diabetes Care 2008; 31
(10):1991-1996.
15. - Selvin E. et al: Elevated A1c in adults without a history if Diabetes in US. Diabetes Care 2009; 32
(5): 828-833.
16. - Kramer C. The Rancho Bernardo Study. Diab. Care 2010; 33 (1): 101-103.
17.- American Association of Clinical Endocrinologists/American College of Endocrinology Statement
on the use of Hemoglobin A1c for de diagnosis of Diabetes. Endocrine Practice March/April 2010; 16 (2).

Captulo 3: Insulinemia
Temas desarrollados

En Sndrome de Ovario Poliqustico

En Pediatra
En Riesgo Cardiovascular
En Obesidad y categoras de alto riesgo como GAA y TGA
Laboratorio en Insulinemia e resistencia a la insulina (IR)

La medicin de la sensibilidad a la insulina y de su secrecin son actualmente hechas

slo con propsitos de investigacin y sus resultados son comparables slo entre los
individuos en dichos estudios. No hay aplicacin clnica actual de estas mediciones. De
hecho, no hay criterios por los cuales una persona pueda ser clasificada como insulino
sensible o resistente, o de tener leve, moderada o severa disminucin de la secrecin de
insulina. En teora, en la prctica clnica conocer la sensibilidad y secrecin de insulina,
podra ser til:
1) En categoras de alto riesgo como GAA o TGA en la seleccin de pacientes
para una prevencin intensificada y,
2) en pacientes diabticos en la eleccin de la terapia inicial apuntando a mejorar
la sensibilidad o la secrecin. Sin embargo, estos son objetivos para el futuro sin una
actual aplicacin clnica.

En Sndrome de Ovario Poliqustico (SOP)

Cul es el rol de la Hiperinsulinemia/Insulinorresistencia (HI/IR) en la

fisiopatologa del SOP? SOP es la ms frecuente enfermedad endcrina (5-10%) en la
mujer premenopusica. HI/IR se ve en > 50% de los SOP con el consiguiente
aumento de riesgo de ECV y DM2. Impacto de la HI/IR en: a. Ovario: alteracin de la
esteroideognesis con hiperandrogenismo y anovulacin, b. Endometrio: disregulacin
del estroma endometrial y c. IFG1: disminucin de IGFBP1 con aumento IGF1 libre.

12

La determinacin de HI/IR es necesaria en el diagnstico y la valoracin del

SOP? No, los criterios diagnsticos son los siguientes: Criterios NIH (1990) a.
Hiperandrogenismo y/o hiperandogenemia, y b. Oligoanovulacin. Criterios
Rotterdam (2003) 2 de 3: a. Hiperandrogenismo clnico y/o laboratorio, b.
Oligoanovulacin, c. Ovarios poliqusticos. Criterios AES (2006): a.
Hiperandrogenismo clnico y/o de laboratorio + 1 de los siguientes: b.
Anovulacin, c. Ovarios poliqusticos.

Cmo valorar el Riesgo Cardiometablico Global (RCG) en el SOP?

Continuo screening para alteraciones metablicas en forma sistemtica: peso,
talla, IMC, circunferencia de cintura, sedentarismo, tabaquismo, presin
arterial y laboratorio: glucemia en ayunas, triglicridos, colesterol total, HDLC y LDL-C. En caso de SOP con glucemia en ayunas normal + obesidad (IMC
> 30 kg/m2), realizar Test de Tolerancia Oral a la Glucosa.

Cmo tratar el RCG en el SOP? a. Modificaciones del estilo de vida:

Actividad fsica y Dieta, b. Tratamiento farmacolgico de los FR segn
estratificacin del riesgo cardiovascular.

La anovulacin puede mejorar con insulinosensibilizadores Con metformina el ciclo menstrual

y anovulacin mejoran un 70% sin el requisito previo de valorar insulinemia ni HOMA. Si bien
algunos autores consideran til la valoracin de la IR en SOP, no hay actualmente tests
validados para determinar IR en poblacin general.

Bibliografa
Staten M, Stern M, Miller W et al. Insulin Assay Standardization. Leading to measures
sensitivity and secretion for practical clinical care. INSULIN STANDARDIZATION
WORKGROUP. Diabetes Care 33:205-6; 2010.
A. B. Motta. Report of the international symposium: polycystic ovary syndrome: first
Latin-American consensus. Int J Clin Pract, 64: 544557; 2010
T M Calogero Amato, A Galluzzo, S Finocchiaro, A Criscimanna, C Giordanohe. The
evaluation of metabolic parameters and insulin sensitivity for a more robust diagnosis of
the polycystic ovary syndrome. Clinical Endocrinology 69: 5260; 2008.
D. Dewailly, S. Hieronimus, P. Mirakian, J.-N. Hugues. Consensus of the French
Endocrine Society on Female Hyperandrogenism. Polycystic ovary syndrome (PCOS)
Le syndrome des ovaries polymicrokystiques. Annales dEndocrinologie 71: 813;
2010.

En Pediatra
Utilidad en Estudios Clnicos y Epidemiolgicos

13

En pediatra la determinacin de insulina est sesgada por el hiperinsulinismo fisiolgico de la

adolescencia, determinado por el ndice de Tanner (II-V) y sexo, siendo mayor en las nias. La
variacin de ndice HOMA en este grupo etario (11-17.9 aos) est dada por la variabilidad de
la insulina en ayunas y no de la glucemia. Pese a las variaciones de la insulina en los diferentes
estadios puberales, en la actualidad hay numerosos trabajos de investigacin que muestran una
alta correlacin entre el ndice HOMA y la resistencia a la insulina cuando se compara con los
resultados del clamp euglucmico hiperisulinico (Caprio y col 2004; Arslanian y col 2004 ),
relacionndose los valores de HOMA con el estado puberal (Invitti y col 2006)
En estudios de investigacin la hiperinsulinemia en el nio result ser un predictor de SM y
enfermedad cardiovascular en la edad adulta (Finns Study). En este estudio se demostr la
asociacin de hiperinsulinemia con hipertrigliceridemia en el seguimiento longitudinal de los
nios hasta la adultez. La insulina en ayunas y HOMA IR demostraron ser tiles para el
diagnstico de IR en la edad peditrica, y tuvo mayor valor predictivo si se asociaban otros
factores de riesgo (HDL bajo, HTA, hipertrigliceridemia y obesidad)
Si bien hay limitaciones en la edad peditrica, numerosos trabajos han propuesto puntos de corte
de acuerdo a las diferentes etapas para el prepber, en la pubertad media y post puberal (Viner y
col). En estudios poblacionales como el de Bogalusa o el NHANES III, se han construido
curvas de percentilos de insulina. Sin embargo mientras avanzan los conocimientos para las
determinaciones en los diferentes grupos tnicos, es importante complementar los datos
derivados de la insulina (los diferentes ndices HOMA-QUICKI), tener en cuenta parmetros
clnicos y de laboratorio que permitan confirmar las IR por el riesgo cardiovascular que implica.
Como parmetros clnicos, la circunferencia de cintura (CC), el IMC y el ndice cintura/talla no
difieren en su capacidad para identificar adolescentes con factores de riesgo cardiometablico.
La circunferencia de cintura requiere de tablas de referencia, ya ampliamente utilizadas en
pediatra, siendo importante determinar la tcnica de medicin de la cintura para utilizar la tabla
adecuada (Freedman DS, Taylor RW). El ndice Cintura/Talla no difiere en especificidad y
sensibilidad de los otros parmetros antropomtricos (CC e IMC), pero el mismo es de fcil
aplicacin en la prctica clnica al no requerir tablas de referencia y ser independiente de edad,
sexo, estadio puberal y etnia. Segn criterios de IDF 2007 la CC es el parmetro clnico ms
sencillo y prctico y correlaciona mejor que el IMC con masa grasa abdominal. El ndice
TG/HDL-c tiene la ventaja de ser metodolgicamente sencillo y econmico, e independiente de
la etapa puberal.
Posicin de las Diferentes Guas Internacionales
No existe hasta la fecha recomendaciones especficas de ISPAD/IDF con respecto a insulinemia
y HOMA en pediatra. Ante el diagnstico de diabetes establecida, dosar insulinemia en ayunas
podra ser til en algunas circunstancias, para diferenciar tipos de diabetes. (ISPAD).
Bibliografa
ISPAD. Pediatric Diabetes, 10 (S12) Sept; 2009
Hirschler V et al. Arch arg ped, 106 (6); 2006
Almeida et al. J Ped (Rio J), 84(2); 2008

14

Garcia Cuartero B et al. An Ped (Barcelona), 66(5); 2007

Mattson N et al. An Med, 40; 2008
Invitti C, Int J Obes 2006;30:627-33.
Goodman E, J Pediatr 2004
Viner RM,. Arch Dis Child 2005
Katzmarzyk PT y col Pediatrics 2004

Freedman DS, Am J Clin Nut 1999

En Riesgo Cardiovascular

El patrn de oro para medir la IR es la tcnica del clamp hiperinsulinmico

euglucmico, pero su complejidad no lo hace viable para estudios epidemiolgicos y
para la prctica clnica. En estudios poblacionales la concentracin de insulina basal o
post carga son usadas como subrogantes. Se ha sugerido que los niveles elevados de
insulinemia (como marcador indirecto de IR) o su precursor la proinsulina (la cual
reflejara mejor el deterioro de la funcin de la clula beta), podran ser mediadores de
la asociacin entre DM2 y riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV).
Laakso y col. fue el primero en demostrar que la IR, medida por la tcnica del clamp,
est asociada con aterosclerosis carotidea. Algunos estudios han demostrado que la
hiperinsulinemia basal o post carga han sido asociadas con un aumento del espesor de la
ntima carotdea (IMT). Otros no encuentran esta asociacin positiva.
Un meta-anlisis reciente de 19 estudios desarrollados en poblacin occidental, que
evaluaron los niveles circulantes de tres marcadores de la insulina y el riesgo de
cardiopata coronaria (IAM no fatal y muerte por coronaria) puso en evidencia que el
Odds Ratio para ECV fue 1.12 (IC 0.98-1.28) para insulinemia basal (14 estudios, 2649
eventos), 1.35 (IC 1.14-1.60) para insulinemia post carga(8 estudios, 1980 eventos) y de
2.23 (IC 1.65-3.00) para el incremento de pro insulina (3 estudios, 413 eventos). Estos
resultados mostraron una menor asociacin con el riesgo CV que lo esperado, segn
estudios previos. Segn este meta-anlisis, los niveles de pro-insulina, podran tener
mayor asociacin con el riesgo de enfermedad coronaria, pero es necesario contar con
un mayor nmero de estudios y eventos.
Un marcador de riesgo para ser incorporado a la prctica clnica debera ser de fcil
medicin, costo efectivo y que incremente la capacidad de identificar individuos con
RCV ms all de los FRCV tradicionales.
En algunas Guas de Prctica Clnica se nombran numerosos marcadores biolgicos
asociados con riesgo cardiometablico, entre ellos la insulinemia de ayunas y la
proinsulina (tambin apo B, adiponectina, leptina, cidos grasos libres, homocisteina,
15

PAI-1, fibringeno, ALT como marcador de hgado graso, protena C-reactiva,

citoquinas inflamatorias (IL-6), contenido de grasa miocelular o heptica por resonancia
magntica espectroscpica y microalbuminuria. Sin embargo la evidencia de que
provean una indicacin de riesgo metablico ms all de las medidas de rutina es
limitada, razn por la cual las guas de prevencin primaria no recomiendan su
determinacin rutinaria para evaluar el riesgo cardiometablico metablico.
Se debe demostrar si la adicin de estos marcadores incrementa el valor predictivo de
los FRCV convencionales.
Es un hecho que la hiperinsulinemia predice la diabetes, la dislipidemia, y en menor
medida, la hipertensin arterial, y es un predictor independiente, si bien dbil, de ECV.
La medicin directa de resistencia a la insulina (por la tcnica de clamp de glucosa) es
demasiado compleja para su uso en la prctica clnica. El uso de los niveles de insulina
plasmtica en ayunas como sustituto de la resistencia a la insulina introduce confusin,
debido a la diferente fisiologa por parte de la hiperinsulinemia y la resistencia a la
insulina as como una pobre estandarizacin de los mtodos en los diferentes estudios.
La Gua Prctica Clnica- AACE 2008 indica que la insulinemia basal y 2hs post carga
no son recomendadas para evaluar ECV ya que el grado de evidencia es bajo y la
fuerza de recomendacin es dbil. Las guas EASD, Canadienses y ALAD no
mencionan el dosaje de insulinemia en la evaluacin del riesgo cardiometablico.

Bibliografa
Despres JP, B Enoit, T L amarche, et al. Hyperinsulinemia as an independent risk factor
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Risk Factors and Metabolic Syndrome in Predicting Carotid Intima-Media Thickness
Progression in Young Adults. Circulation 120:229-236; 2009

En Obesidad y Categoras de alto riesgo (GAA y TGA)

Vagu estableci que el depsito preferencial de la grasa en la zona abdominal se

asociaba con hiperinsulinemia

16

La grasa visceral tiene caractersticas metablicas ms lipoltica y ms resistente a los

efectos antilipolticos de la insulina. El hgado recibe una mayor cantidad de cidos
grasos libres proveniente de la grasa visceral, un menor aclaramiento heptico de la
insulina y consecuentemente se produce la hiperinsulinemia.
La resistencia a la insulina y/o la hiperinsulinemia son slo marcadores que se
relacionan con el riesgo de aparicin de DM2. Los rangos de referencia que diferencian
a los sujetos con sensibilidad normal a la insulina de los insulinorresistentes muestran
una gran superposicin de valores, no habiendo acuerdo en la literatura. Existe gran
variabilidad de valores provenientes del uso de distintas metodologas de laboratorio. La
determinacin aislada de insulinemia posee un escaso valor en la prediccin de diabetes
tipo2. Dada la reconocida relacin entre los ndices antropomtricos y las cifras de
insulinemia basal, resulta ms til y prctico estudiar los primeros como indicadores del
grado de IR.
En pacientes con GAA y TGA no hay ningn fundamento para realizar seguimiento con
medicin de glucosa de sangre capilar, HbA1c, insulina plasmtica o medicin de
pptido C. El seguimiento requiere una prueba de tolerancia de la glucosa oral (P75)
que inicialmente se realizar anualmente y se puede repetir a intervalos de 1 a 3 aos
(Australian Diabetes Society 2007). En aquellos pacientes con TGA y/o glucemia
alterada en ayunas debe indicarse consejos de cambio de vida (similar al DPP:
disminucin del peso 5-10% y actividad fsica 30 min/da). Frente al fracaso, luego de 6
meses, podra considerarse el uso de metformina en la prevencin de DM si son
menores de 60 aos, IMC 35 Kg x m, FRCV y riesgo de DM2 (Consensus Statement
Diabetes Care. 2007).

Bibliografa
M. Moreno Gonzlez. Departamento de Nutricin, Diabetes y Metabolismo
RESISTENCIA INSULINICA Y OBESIDAD Boletn Escuela de Medicina. Pontificia
Universidad Catlica de Chile. 1997; 26:21-25
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durante la prueba de tolerancia a la glucosa oral, en sujetos con tolerancia normal Rev
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Australian Diabetes Educators Association. Volume 186 Number 9. 2007 P461-465
Standards of Medical Care in Diabetes2010. American Diabetes Association.
Diabetes Care. Vol 33, Sup 1. 2010. P512-561

Pruebas bioqumicas ms utilizadas para la valoracin de IR

Insulinemia en ayunas
Insulinemia basal y postprandial
PTOG con determinacin de insulina
Clamp euglucmico hiperinsulinmico
ndices: -HOMA -QUICKI
El nivel de insulinemia est determinado por su secrecin y por la sensibilidad tisular a
la misma. Existen dificultades en establecer un adecuado intervalo de referencia, entre
otras cosas por la falta de estandarizacin y la alta variabilidad biolgica. Frente a
glucosa la insulinemia tiene una variabilidad intraindividual 4 veces mayor e
interindividual casi de 10 veces mayor(cuadro 1)

Cuadro 1: Variabilidad
Marcador
Glucosa

Variabilidad intraindividual (%)

Variabilidad interindividual (%)

5.7

6.9

18

HbA1c

3.4

5.1

Insulinemia

21.1

58.3

Pptido c

16.6

23.2

La insulinemia postprandial no aportara mayor informacin que la determinacin

simple de insulinemia basal. La PTOG con determinacin de insulina tiene como
desventajas su ntima relacin glucosa-insulina, requiere una reserva de insulina
endgena y posee un alto coeficiente de variacin intraindividual.
El Clamp euglucmico hiperinsulinmico es el mtodo de referencia para medir IR.
Mide in vivo la captacin total de glucosa ante un estmulo con insulina (idea de
sensibilidad tisular a la misma). Tiene como desventajas la necesidad de un
equipamiento costoso y su tcnica es laboriosa e incmoda para el paciente.
El HOMA (Homeostatic Model Assessment) es un modelo estructural computarizado
que utiliza una Ecuacin central: HOMA IR= Ins ay (mU/mL) X Glu ay (mmol/L) /
22.5. Requiere de 3 muestras separadas cada una por 5 minutos. Existen distintas
versiones del HOMA. Sus principales limitaciones son la suposicin en el modelo de
que la sensibilidad insulnica en el hgado es equivalente a la de tejidos perifricos y
presenta un alto coeficiente de variacin (hasta 31%) por falta de especificidad del
mtodo
QUICKI: (Cuantitative Insulin Sensibility Check Index) 1/ log Ins + log Glu. La
correlacin de este con otros mtodos que evalan insulinosensibilidad es dbil cuando
los niveles de insulina son bajos.
Distintas entidades cientficas como ADA, EASD, y CDC se encuentran trabajando en
la estandarizacin de los ensayos para determinacin de insulina. En 2007 se
establecieron nuevas unidades para insulina y la misma representa ser el candidato a
mtodo de referencia. La estandarizacin en los resultados de los ensayos para
determinar insulinemia requerir de esfuerzo en lograr trazabilidad con el nuevo mtodo
de referencia calibrado con insulina humana recombinante pura (Insulin Assay
Standardization Diabetes Care Vol 33 N1, 2010)

19

ndice
Introduccin
Objetivos y metodologa de trabajo
Integrantes
Captulo1: Glucemia en ayunas, categoras de alto riesgo y diagnstico de diabetes
Capitulo 2 Hemoglobina glicosilada
Captulo 3: Insulinemia

20