2007; 9 (10): 517-531

Fisiologa y Control del Dolor

Rafael A. Salas
Ctedra de Fisiologa, Escuela de Bioanlisis. Facultad de Medicina, Universidad Central de Venezuela. Caracas, Venezuela

Resumen
El dolor es una experiencia sensorial y emocional desagradable, funciona como un mecanismo de alerta, sealando que algo no est bien
en el organismo. La percepcin del dolor se inicia con la activacin de los nociceptores localizados en diferentes rganos y tejidos del
organismo, los cuales transmiten la informacin nociceptiva al sistema nervioso central. La percepcin de esta informacin como dolor, es
consecuencia de su procesamiento por una compleja interaccin entre diferentes estructuras supraespinales, las cuales modulan la actividad
de la red neuronal en el asta dorsal de la mdula espinal. El procesamiento de la informacin nociceptiva involucra tanto al sistema nervioso
central como al perifrico. Los impulsos que llegan al asta dorsal a travs de las vas descendentes desde el encfalo activan mecanismos
moduladores que modifican el efecto de los impulsos subsecuentes. As, el flujo de la informacin nociceptiva desde la periferia puede ser
inhibido o facilitado. El efecto neto de la modulacin descendente sobre la transmisin nociceptiva estar determinado por el balance entre
la facilitacin y la inhibicin.
PALABRAS CLAVES: Dolor, Nocicepcin, Transmisin, Percepcin, Modulacin.

Abstract
PHYSIOLOGY AND CONTROL OF PAIN PERCEPTION
Pain is an unpleasant sensory or emotional experience associated with actual or potential damage, having an endogenous protective function
by signaling to the brain the appearance of tissue injury, thus prompting a protective response. The initial processing of pain is nociception,
initiated by nociceptors found in most organs and tissues in the body. The nociceptive information is transmitted by the ascending pain pathways
to the cerebral cortex, where it is integrated and interpreted as pain. The processing of pain involves both the peripheral and central nervous
system. Afferent impulses arriving at the dorsal horn of the spinal cord are modulated through descending pathways from the brain, that limit
the effect of subsequent impulses. Thus, the flow of further nociceptive information from the periphery can be inhibited, or facilitated. The net
effect of descending modulation on nociceptive transmission is determined by the balance between physiological inhibition and facilitation.
KEY WORDS: Pain, Nociception, Transmission, Perception, Modulation.

Introduccin

esde el punto de vista clnico el dolor es

un sntoma de un proceso patolgico, que
producir en quien lo padece la necesidad
de bsqueda de tratamiento, a la vez que sirve al
mdico como indicador diagnstico de la evolucin
de la patologa asociada.
Sin embargo, la definicin que hace el paciente
del dolor que padece es tan subjetiva, que para una
misma lesin, cada persona lo describe de acuerdo
con su nivel sociocultural, econmico, adems de
sus experiencias e incluso de su personalidad. Este
fenmeno fue primeramente descrito por Beecher,1
en soldados con heridas severas que reportaban
poco dolor, mientras que los civiles con daos
similares se quejaban de dolor intenso. Esta diferencia
implica que dicho evento tiene una significacin
diferente para cada paciente y que los aspectos
emocionales implicados determinan la experiencia

INFORMED Vol. 9, N 10, 2007

del dolor. Tomando en cuenta estos aspectos

psicolgicos involucrados en la percepcin del dolor,
Melzack y Casey2 definen el dolor como una expe
riencia multidimensional, en la que hay que tener
en cuenta las siguientes dimensiones. Sensorial,
motivacional y cognitiva. La dimensin sensorial
estara relacionada con los mecanismos anatomofisiolgicos sera la encargada de la transmisin de
las caractersticas espaciales, temporales y de la
intensidad del dolor desde la regin donde se haya
producido un dao tisular, hasta los centros nervio
sos superiores. La dimensin motivacional com
prendera los aspectos subjetivos de la experiencia
de dolor, tales como ansiedad, depresin, sufrimien
to, aversin. Mientras que la dimensin cognitiva
estara relacionada con los valores culturales, creen
cias, experiencias de lesiones previas.
A este respecto, en 1979, la Asociacin Internacional
para el Estudio del Dolor, IASP,3 (siglas en ingls),

Salas R

propuso una definicin de dolor como la

percepcin que consiste: en una experiencia
sensorial y emocional desagradable, asociada
con un dao tisular presente o posible, que se
describe en trminos de dicho dao.
El dolor se puede clasificar clnicamente de
acuerdo con su duracin en agudo y crnico. El
dolor agudo tiende a ser de corta duracin, tpi
camente tiene una causa identificable y est
focalizado en el sitio de la lesin, clnicamente
funciona como un sntoma y es la razn principal
por la que un paciente acude al mdico. 3-5
Los dolores agudos se pueden clasificar a su
vez de acuerdo con su etiologa en nociceptivos
y neuropticos. Los dolores nociceptivos son
consecuencia de la activacin directa de nocice
ptores a nivel somtico o visceral. Los dolores
neuropticos se deben a una lesin o alteracin
directa de los nervios del sistema nervioso per
ifrico o central. 6-8
El dolor crnico es un dolor persistente, clni
camente tiene la caracterstica de una enfer
medad, no parece tener un propsito til para
el organismo, y puede producir desajustes
psicolgicos en los pacientes.3,9,10
Fisiologa del Dolor
Nocicepcin
La nocicepcin involucra una serie de mecanismos
que codifican y transmiten la seal de dolor, desde
el punto donde se produjo la estimulacin nociva
en la periferia hasta centros superiores en el sistema
nervioso central a travs de una va ascendente. Los
estmulos nocivos (por ejemplo: trmicos, mecnicos
o qumicos) activan primariamente los nociceptores,
que son las terminaciones perifricas de neuronas
sensitivas primarias cuyos cuerpos celulares se
encuentran en los ganglios de la raz dorsal y del
trigmino, cuyas fibras aferentes terminan en el asta
posterior de la mdula espinal. Se han identificado
varios tipos de nociceptores trmicos, mecnicos,
polimodales y silentes.11-16
Los nociceptores trmicos y mecnicos tienen
fibras alfa, mientras que los nociceptores polimodales
poseen fibras C y son activados por estmulos tr
micos, mecnicos y qumicos. Por su parte los
INFORMED Vol. 9, N 10, 2007

FISIOLOGA Y CONTROL DEL DOLOR

nociceptores silentes, tienden a disminuir su

umbral de activacin en los procesos inflama
torios, por lo que contribuyen a la sensibilizacin
y la hiperalgesia. 5,17-27
Los nociceptores son morfolgicamente ter
minaciones nerviosas, la membrana de estas
terminaciones contiene protenas que trans
ducen la energa del estmulo en una serie de
potenciales de accin que se propagan hacia el
asta dorsal de la mdula espinal. Una de estas
protenas parece ser el receptor de la capsaicina
que se encuentra en los nociceptores, que re
sponden a las acciones dolorosas de la capsaic
ina, as como a otros estmulos nocivos. Otro
mecanismo transductor del estmulo estara
formado por el receptor de vanilloid (VR1 o
TRPV1), un canal catinico no selectivo que
puede ser activado tanto por calor como por la
capsaicina.28-34
Tras un dao tisular o un proceso inflamatorio,
diferentes clulas de los tejidos lesionados liberan
diversas sustancias tales como ATP, acetilcolina,
serotonina, sustancia P, bradicinina, histamina,
prostaglandinas, leucotrienos e iones hidrgeno.
Algunas de estas sustancias provocan la sensibilizacin de los nociceptores, es decir disminuyen su
umbral de activacin. El ATP, la acetilcolina y la
serotonina liberada por clulas endoteliales y plaque
tas lesionadas inducen sensibilidad, por medio de
un mecanismo que involucra a otras sustancias
qumicas como la bradicinina y las prostaglandinas
derivadas del cido araquidnico por accin de la
enzima ciclooxigenasa (COX).35-40
El pptido bradicinina, y el kainato (cido 2carboxi-3-carboximetil-4-isopropenilpirrolidina)
tienen varios efectos en el proceso de la nocicepcin.
Por una parte activan los nociceptores provocando
dolor y por otra induce la sntesis y liberacin de
prostaglandinas, lo que contribuye con la
sensibilizacin de los nociceptores, tanto mecnica
como trmica que acompaan al proceso inflamatorio.37,41-44
Los terminales axnicos no solamente trans
ducen el estmulo nocivo, ellos liberan pptidos
neuroactivos, tales como la sustancia P, y un
pptido relacionado con el gen de la calcitonina
(CGRP). Estos pptidos participan en el proceso
inflamatorio y contribuyen a la hiperalgesia al
disminuir el umbral de activacin de los nocicep
tores (Figura 1).45-51

FISIOLOGA Y CONTROL DEL DOLOR

Salas R

Figura 1
INFLAMACIN NEUROGNICA

Vasodilatacin

Estimulacin
antidrmica
Ganglio raz dorsal

Al tlamo

Hiperalgesia

Sensibilizacin del nociceptor

SP, sustancia P; CGRP, pptido relacionado con el gen de la calci

tonina; NKA, neurokinina A.45

Inflamacin neurognica. La estimulacin antidrmica

de las fibras aferentes primarias nociceptivas produce
la liberacin de neuropptidos de la terminacin
periferica del aferente primario; estos neuropptidos
se unen al receptor de taquikininas para producir
vasodilatacin, edema y hiperalgesia.
Procesamiento de la informacin nociceptiva
asta dorsal
La comunicacin entre las fibras nociceptivas aferentes primaria y las neuronas del asta posterior
comprende la participacin de los aminocidos
excitatorios, glutamato y aspartato, adems de
pptidos, neuromoduladores y sus respectivos re
ceptores. Las fibras Alfa y C liberan glutamato, que
acta sobre receptores, AMPA (cido alfa-amino-3hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropinico), NMDA (Nmetil-D-aspartato), KA (kainato) y receptores
metabotrpicos de glutamato.53-57
La activacin del receptor NMDA causa una
prolongada despolarizacin asociada con la
movilizacin de Ca2+ que contribuye con los cam
bios a largo plazo observados en el dolor crnico,
que incluyen cambios en el campo receptivo perifrico, sensibilizacin central (hiperexcitabilidad
de las neuronas del asta posterior), potenciacin a
largo plazo, induccin de genes de trascripcin
(Figura 2).58-60
Los receptores metabotrpicos de glutamato abren
los canales inicos de manera indirecta, acoplados
a protenas G y a los receptores de cinasas de
tirosina, ambos promueven una cascada de segundos
INFORMED Vol. 9, N 10, 2007

mensajeros, el ms conocido es el monofosfato de

adenosina cclico (AMPc). Estos receptores juegan
un papel importante en el proceso de la modulacin
de la informacin nociceptiva, la sensibilizacin
central y en la respuesta conductual al dolor.61,62
Los receptores possinpticos de KA, un subtipo
de receptor ionotrpico de glutamato de las neuronas
del asta dorsal de la mdula espinal, se activan por
estimulacin elctrica de las fibras aferentes noci
ceptivas, mientras que el bloqueo de los receptores
de KA produce analgesia.63,64
Algunas fibras aferentes nociceptivas primarias
de pequeo dimetro, liberan en el asta dorsal una
variedad de neuropptidos que actan como neu
rotransmisores excitatorios, entre ellos la sustancia
P, la neurocinina A y CGRP; mientras que otros
como la somatostatina son inhibitorios. Los estmulos
nocivos mecnicos, trmicos o qumicos as como
los procesos inflamatorios perifricos inducen en
el terminal aferente la liberacin de sustancia P en
coexistencia con el glutamato.65
La sustancia P pertenece a la familia de las neuro
kininas, a nivel del asta dorsal incrementa o prolonga
el dolor inducido por el estmulo nocivo. La accin
de la sustancia P es potenciada por la neurocinina
A y el CGRP. La inhibicin del gen de la preprotaqui
kininas que codifica para la sustancia P y la neuro
kinina A reduce significativamente la respuesta al
dolor intenso y la inflamacin neurognica.66-69

Figura 2
MEDIADORES QUMICOS QUE PARTICIPAN EN LA
TRANSMISIN DE LA INFORMACIN NOCICEPTIVA A NIVEL
DEL ASTA DORSAL DE LA MDULA ESPINAL

Vas ascendentes
Las neuronas de proyeccin transmiten la
informacin nociceptiva desde la mdula espinal

FISIOLOGA Y CONTROL DEL DOLOR

Salas R

hasta el encfalo a travs de cinco vas ascendentes,

los haces espinotalmico, espinoreticular, espinomesenceflico, cervicotalmico y espinohipotalmico,
a estructuras supraespinales en el tallo cerebral y
el diencfalo incluyendo la formacin reticular,
sustancia gris periacueductal, regin parabraquial,
hipotlamo, tlamo y varias estructuras del sistema
lmbico.70-78
Estructuras Supraespinales

ansiedad y miedo son generados dentro del sistema

lmbico.87-89
Estructuras corticales
El anlisis de imgenes del rea cortical por to
mografa de emisin de positrones (PET, siglas en
ingls) y de resonancia magntica funcional (fMRI,
siglas en ingls) han permitido identificar estructuras
corticales que participan en el procesamiento de la
informacin nociceptiva (Figura 3). El estmulo
doloroso provoca la activacin de la corteza soma
tosensorial, motora, premotora, parietal, frontal,
occipital, insular, y la regin cingulada anterior,
adems del tlamo y el hipocampo.90,91 Estos estudios
muestran que no existe un centro especfico del
dolor que pueda ser identificado como el rea donde
la percepcin se hace consciente. Sin embargo, los
estudios de fMRI permiten sugerir que la corteza
frontal, incluyendo la cingulada anterior, estaran
relacionadas con la respuesta afectiva emocional
del dolor.92

Tlamo
La informacin nociceptiva es transmitida al tlamo
directamente por el trigmino y por el tracto espino
talmico, adems por otras vas que incluyen el haz
espinoreticular y el espinomesenceflico. Las fibras
de estos tractos terminan en varios ncleos talmicos
que incluyen al ncleo ventroposterior lateral y
medial, porcin ventrocaudal del ncleo dorsal
medial y el ncleo parafascicular medial del tla
mo.79,80
Algunas evidencias experimentales indican que el
tlamo, adems de ser un sitio de relevo sinptico
de la va sensorial, tiene una funcin importante
como compuerta y anlisis de la informacin sen
sorial. El tlamo participa en el procesamiento y
modulacin de la informacin nociceptiva visceral.
La inyeccin local de lidocana en el tlamo reduce
la respuesta de algunas neuronas talmicas de ratas
con colon irritable, mientras que no afecta la actividad
neuronal de las ratas control.81-83
Las mltiples proyecciones que tiene el tlamo
con el tallo cerebral podran explicar los diferentes
componentes del dolor incluyendo el sensorial y
autonmico.84,85 Mientras que sus proyecciones
hacia la corteza sensorialHipocampo
y lbulo frontal explicara
el rol del tlamo en el procesamiento del aspecto
emocional de la nocicepcin.86

SI, CORTEZA SOMATOSENSORIAL PRIMARIA; PL, NSULA POSTERIOR

(REF. 91).

Sistema lmbico
Fibras provenientes de neuronas localizadas en las
lminas I, V y VIII llegan a varias areas del telencfalo
incluyendo la amgdala, ncleo acumbes, ncleo
septal, corteza frontal y al hipotlamo, que adems
recibe proyecciones del tlamo. Estas fibras que
transportan informacin nociceptiva al hipotlamo
explicaran los cambios en las respuestas autnomas
(neuroendocrinas y cardiovasculares) y afectivos
asociadas con la percepcin del dolor. Mientras que
los aspectos emocionales del dolor tales como la

Sobre la base de los estudios por PET y fMRI se

puede inferir que las regiones parietales de la corteza
son responsables del aspecto temporal y espacial
del dolor.93 Los mltiples destinos que tienen las
proyecciones nociceptivas del asta dorsal al tlamo,
sistema lmbico, reas corticales indican que los
componentes de la percepcin del dolor son la
consecuencia del proceso coordinado de esta
informacin en las reas implicadas en la sensacin,
emocin y cognicin del dolor.

INFORMED Vol. 9, N 10, 2007

Figura 3
IMGENES OBTENIDAS POR MEDIO DE RESONANCIA
MAGNTICA FUNCIONAL (FMRI) DE ESTRUCTURAS CORTI
CALES EN HUMANOS, ACTIVADAS POR ESTIMULO NOCIVO.

Corteza orbitofrontal

Cingulum

Hipocampo

Tlamo

Hipocampo

FISIOLOGA Y CONTROL DEL DOLOR

Salas R

El hipocampo parece jugar un papel importante

en el procesamiento de la informacin nociceptiva,
el registro electrofisiolgico de la actividad neuronal
en la regin CA1 del hipocampo de ratas, muestra
que algunas clulas incrementan su actividad, mien
tras que otras se silencian durante un estmulo
nocivo aplicado en la cola del animal anestesiado
con uretano (Figura 4).94

Figura 4
REGISTROS INDEPENDIENTES DE LA ACTIVIDAD NEURONAL EN
LA REGIN CA1 DEL HIPOCAMPO DE RATAS ANESTESIADAS
CON URETANO

FOTOGRAFA DE UN CORTE CORONAL INDICANDO LA ZONA DE

REGISTRO. LA BARRA HORIZONTAL INDICA EL TIEMPO DE
APLICACIN DEL ESTIMULO NOCIVO (10 SEG.).

Control del dolor

La percepcin del dolor est sujeta a la modulacin
de la informacin nociceptiva durante su transmisin
ascendente desde la periferia a los centros supraespi
nales, as como al control descendente que ejercen
diferentes estructuras enceflicas sobre las neuronas
nociceptivas del asta dorsal de la mdula espinal. El
control descendente que regula el procesamiento
de la informacin nociceptiva en algunas circunstan
cias produce su inhibicin (antinocicepcin), mientras
que en otra facilitacin (propiocepcin), existen vas
que parecen facilitar la transmisin del dolor en
aquellos estados de dolor crnico.95-97
Modulacin ascendente de la nocicepcin
Melzack y Wall,98 postularon la teora de regulacin
del umbral, en la cual se considera que el dolor no
es solo el resultado de la actividad de las fibras
aferentes nociceptivas, sino que est regulado por
las fibras mielnicas que no estn comprometidas
en la transmisin del dolor. Su base estructural y
funcional se fundamenta en que las neuronas de
proyeccin de las lminas I y V, ubicadas en el asta
dorsal de la mdula son inhibidas por interneuronas
INFORMED Vol. 9, N 10, 2007

inhibitorias y ambas reciben fibras aferentes amielni

cas (tipo C) que excitan a las neuronas de proyeccin
e inhiben a las interneuronas, y fibras mielnicas (A
y A) que conducen estmulos procedentes de la
piel, msculos, tendones, articulaciones y vsceras.
Las fibras A conducen informacin tctil y propio
ceptiva y excitan a la interneurona inhibitoria y a la
neurona de proyeccin. Esta doble conexin de las
fibras A es la clave para entender el control de
regulacin del umbral, basado en una doble accin
con efectos antagnicos. Las fibras que conducen
estmulos tctiles incrementan la actividad de la
interneurona inhibitoria, provocando que disminuya
incrementado el umbral de la neurona de proyeccin,
por lo tanto disminuyen el dolor.
Esta doble conexin de las fibras A es el funda
mento para el empleo del tratamiento basado en la
estimulacin elctrica transcutnea para el alivio
del dolor. La estimulacin a travs de electrodos de
superficie activa varias fibras A de forma sincrnica.
Este mecanismo funciona localmente, las zonas del
cuerpo en las que se alivia el dolor estn relacionadas
con las terminaciones de las fibras aferentes noci
ceptivas y no nociceptivas.
Modulacin descendente de la nocicepcin
Head y Holmes,99 observaron que las lesiones de
la corteza cerebral y otras partes del cerebro pro
ducan cambios en la percepcin sensorial y basados
en sus hallazgos introdujeron por primera vez la
idea de que la informacin nociceptiva era modulada
por estructuras superiores del sistema nervioso
central. Estudios posteriores han aportado evidencias
que demuestran la participacin de estructuras
supraespinales en el control de la informacin
sensorial ascendente, ejerciendo un control tnico
de las neuronas del asta dorsal espinal.100,101
Las vas que forman el circuito neuronal que
modula la transmisin de la informacin nociceptiva
ascendente, involucran al tronco enceflico en el
control de la transmisin a nivel del asta dorsal de
la mdula espinal. El efecto de la modulacin descendente se puede ejercer sobre la sinapsis entre
la fibra aferente primaria y la neurona de proyeccin,
o sobre la sinapsis entre las interneuronas y las
neuronas de proyeccin, inhibiendo o facilitando
la liberacin de neurotransmisores del aferente
primario o modulando al receptor en la neurona
possinptica.102-106

FISIOLOGA Y CONTROL DEL DOLOR

Salas R

Estructuras cerebrales involucradas

en modulacin descendente de la nocicepcin
Varias estructuras supraespinales estn involucradas
en la modulacin descendente de la nocicepcin,
unas en forma directa, enviando proyecciones di
rectamente a la mdula espinal o indirectamente
proyectando fibras sobre otras regiones del tronco
cerebral que a su vez proyectan a las neuronas del
asta dorsal espinal (Figura 5).

Figura 5
DIAGRAMA DE LA INTERRELACIN ENTRE ESTRUCTU
RAS CEREBRALES INVOLUCRADAS EN EL INICIO Y LA
MODULACIN DEL CONTROL DESCENDENTE DE LA
INFORMACIN NOCICEPTIVA.

PAG, SUSTANCIA GRIS PERIACUEDUCTAL; NTS, NCLEO

DEL TRACTO SOLITARIO; PBN, NCLEO PARABRAQUIAL;
DRT, NCLEO DORSO RETICULAR; RVM, REGIN ROSTRO
VENTRO MEDIAL BULBAR; NA, NORADRENALINA; 5-HT,
SEROTONINA; PN, NEURONA DE PROYECCIN; PAF, FIBRA
AFERENTE PRIMARIO; DRG, GANGLIO DE LA RAZ DORSAL
(REF. 105).

Estas estructuras incluyen la sustancia gris periacue

ductal (PAG, siglas en ingls) a nivel del mesencfalo,
y en la protuberancia el locus coeruleus (LC). En la
regin rostral ventro medial del bulbo raqudeo
(RVM, en ingls); los ncleos del rafe, ncleo para
gigantocellularis lateral, gigantocellularis pars alfa.
Estructuras del diencfalo, tlamo e hipotlamo
tambin participan en la modulacin de la
informacin nociceptiva.105,107-110
INFORMED Vol. 9, N 10, 2007

Sustancia gris periacueductal (PAG)

La estimulacin elctrica focal de la sustancia gris
periacueductal bloquea los reflejos provocados por
la estimulacin nociva. El estmulo elctrico activara
circuitos neuronales bloqueando en parte, la
transmisin de la informacin nociceptiva desde la
medula espinal. Esta analgesia parece ser especfica
y no est asociada con una inhibicin generalizada
de la informacin sensorial ascendente, ya que se
mantiene la respuesta al tacto, la presin y temperatura del rea anestesiada.102,107,111
Las poblaciones neuronales de la PAG estn
organizadas en columnas longitudinales que integran
las reacciones defensivas, la analgesia y la regulacin
autonmica, ajustando blancos especficos en el
circuito neuronal columnar.112
La sustancia gris periacueductal recibe proyecciones
neuronales de las lminas I, II y V del asta dorsal
as como, de varias reas cerebrales implicadas en
funciones sensoriales, afectivas, motivacionales de
la corteza; y de ncleos localizados en el diencfalo
(ncleo talmico parafascicular, ncleo dorsal pre
mamilar, ncleo dorsomedial y ventromedial hipo
talmico, parte ventral del hipotlamo anterior,
ncleo arcuato) y del tronco enceflico (formacin
reticular, ncleo del rafe magnus, locus coeruleus,
ncleo ventral parabraquial). Otras aferencias pro
vienen del rea preptica medial, septum lateral y
corteza cingulada anterior.113-115
La mayora de las fibras que se originan en la
regin de la PAG, proyectan sobre estructuras en
el tronco enceflico y algunas parecen hacerlo sobre
el asta dorsal de la mdula espinal; uno de los
destinos de las proyecciones sobre el tronco encefli
co es el rea rostral y medial del locus coeruleus
en la protuberancia.116,117
La estimulacin de la PAG con pulsos elctricos
provoca una marcada actividad neuronal en estas
reas, sin embargo la estimulacin del rea ventrolateral
de la PAG produce una marcada inhibicin de la
descarga neuronal del locus coeruleus.118
Otras de las proyecciones de la PAG es sobre
ncleos de la regin rostro ventral medial del bulbo raqudeo
(RVM, en ingls). En animales de experimentacin,
utilizando tcnicas de marcaje, se ha observado que
fibras de la PAG terminan en el ncleo paragiganto
cellularis. La estimulacin de la PAG incrementa la
actividad neuronal en el ncleo del rafe magnus, en
particular en neuronas serotoninrgicas.119-123

Salas R

Dadas las pocas fibras directas desde la PAG a la

mdula espinal, su accin moduladora descendente
parece realizarse a travs de los ncleos localizados
en la regin RVM. Las fibras de estos ncleos de
scienden junto con las de la PAG que proyectan sobre
la mdula espinal, en el funculo dorsolateral (DLF),
aunque algunas lo pueden hacer por el funculo vent
rolateral y establecen conexiones inhibitorias con
neuronas de las lminas I, II y V del asta dorsal.124
La inhibicin que se observa en la actividad neuronal
de la mdula espinal por la estimulacin elctrica de
la PAG puede ser simulada en una proporcin de
aproximadamente el 40 % por la microinyeccin de
glutamato (GLU) en la PAG, mientras que la inyeccin
de morfina (MOR) en los sitios sensibles a glutamato
presenta efectos opuestos.125,126 La analgesia provocada
por agentes opiceos parece estar mediada por la zona
ventrolateral de la PAG, mientras que la zona lateral
evoca analgesia por agentes no-opiceos.112,127
La estimulacin elctrica de la sustancia gris periac
ueductal induce la liberacin de endorfinas en el fluido
ventricular, la analgesia inducida es bloqueada por la
inyeccin de naloxona, un antagonista de los agentes
opiceos, de la misma forma que por la seccin bilateral
de los funculos dorso laterales. Estos hallazgos de
muestran que el meca-nismo de accin de la morfina
implica la activacin de las vas inhibidoras descendent
es.128-131
Se ha demostrado experimentalmente una alta
densidad de receptores opiceos en la sustancia gris
periacueductal, as como en otras estructuras supraespi
nales. Los principales receptores se han identificado
como mu (), delta (L), kappa (k). En la PAG estos
receptores se localizan en regiones dife-rentes, esto
sugiere una respuesta antinociceptiva selectiva y mecan
ismos de modulacin para un tipo particular de dolor.132
Sin embargo, el receptor parece ser el responsable
de la analgesia inducida por morfina en la PAG.133,134

Locus ceruleus (LC)

EL locus ceruleus es una estructura bilateral que
est adyacente al cuarto ventrculo a nivel de la
protuberancia, recibe las mayores proyecciones de
los ncleos paragigantocelularis y del ncleo
prepsito hipogloso, ambos localizados a nivel del
bulbo raqudeo. No recibe directamente fibras de
la PAG, pero puede ser influenciado por sta, a
travs de la va paragigantocelularis. 118, 135, 136
INFORMED Vol. 9, N 10, 2007

FISIOLOGA Y CONTROL DEL DOLOR

El LC es considerado el mayor ncleo norad

rengico involucrado en el control descendente
del dolor. La actividad celular del LC est bajo
control de autorreceptores alfa 2 presinpticos,
estos receptores estn regulados por la noradren
alina (NA), es decir cuando los receptores alfa 2
presinpticos reconocen la NA, interrumpen su
liberacin. Por lo tanto, los agonistas alfa 2 y los
agentes opiceos producen analgesia, mientras
que agentes inhibidores de la descarga celular
tendrn una accin hiperalgsica. La estimulacin
elctrica del LC induce despolarizacin de aquellas
motoneuronas de la mdula espinal, que son par
cialmente bloqueadas por el antagonista 1 adrenr
gicos.137-140
Regin rostral ventromedial bulbar
La regin rostral ventromedial bulbar (RVM), incluye
en la lnea media el ncleo rafe magnus (NRM) y en
la porcin adyacente de la formacin reticular el
ncleo gigantocelularis pars alfa y el ncleo paragi
gantocelularis lateralis. La RVM recibe proyecciones
de la sustancia gris periacueductal. Las fibras eferentes de la RVM se extienden bilateralmente a
todos los niveles de la mdula espinal, en una mayor
proporcin sobre las neuronas del asta dorsal. Las
neuronas serotoninrgicas de la regin RVM
proyectan sobre las neuronas de las capas I y II en
el asta dorsal.141-144
El circuito neuronal entre la PAG y la RVM es
determinante en el mecanismo de modulacin descendente del dolor. Las proyecciones de PAG sobre
la RVM son crticas para que la PAG pueda ejercer
su control descendente sobre las neuronas nociceptivas del asta dorsal.104,145-147
La activacin de los diferentes ncleos localizados
en la RVM ejerce su accin modulatoria sobre la
transmisin nociceptiva en la mdula espinal, pro
duciendo antinocicepcin ante un estmulo nocivo.
La estimulacin elctrica del ncleo del rafe magnus
suprime la conducta que presentan los animales
ante un estmulo nocivo, esta analgesia puede ser
suprimida por naloxona, un antagonista especifico
de los receptores opiceos.148-150
La microinyeccin de lidocana en el ncleo del
rafe magnus bloquea el efecto inhibitorio que produce
su estimulacin elctrica sobre la respuesta nocice
ptiva. El circuito neuronal que participa en la
modulacin de transmisin de la informacin noci

FISIOLOGA Y CONTROL DEL DOLOR

Salas R

ceptiva del dolor en la RVM involucra una variedad

de neurotransmisores. La inyeccin de morfina en
el ncleo paragigantocellularis reticularis, y en el
rafe magnus, as como la microinyeccin de gluta
mato inducen analgesia.151-153
La administracin simultnea de morfina en
pequeas dosis tanto en la PAG como en la RVM
evoca una marcada respuesta analgsica, lo que
implica la existencia de una actividad sinergstica.
Esta actividad sinergstica es sensible a naloxona
implicando la activacin de receptores opioides.154
Estudios inmunocitoqumicos demuestran que
aproximadamente la mitad de la poblacin neuronal
del ncleo del rafe son clulas seroninrgicas, mien
tras otra gran proporcin son noserotoninrgicas,
ambos grupos celulares proyectan a la mdula
espinal. Las neuronas serotoninrgicas y clulas
noserotoninrgicas de la regin rostral ventromedial
bulbar interactan en el control descendente del
dolor.155,156
En la regin RVM de ratas, se han identificado tres
tipos de neuronas de acuerdo con su respuesta
fisiolgica ante un estmulo nocivo en la cola; clulas
ON, clulas OFF y clulas neutras. Las clulas ON
se caracterizan por mostrar un incremento de su
actividad (burst) justo antes del reflejo de la cola.
Las clulas OFF presentan una pausa justo antes del
reflejo de la cola. Mientras que las clulas neutras
no modifican su actividad ante el estmulo nocivo.
La actividad de estas clulas est modulada por
receptores opiceos. La administracin sistmica
de morfina incrementa la actividad de las clulas
OFF, mientras que la clula ON cesa su actividad
espontnea y evocada por el estmulo nocivo, la
naloxona revierte estos cambios. Estos hallazgos
muestran que ambos tipos celulares participan en
la modulacin de la transmisin de la informacin
nociceptiva, y contribuyen a la analgesia inducida
por opiceos.157-160
La inyeccin de morfina en la PAG genera cambios
en las clulas ON y OFF parecidos a los producidos
por su administracin local en la RVM. La aplicacin
de drogas antiinflatorias no esteroideas en la PAG
ejercen un efecto antinoceceptivo modificando la
actividad de las clulas ON y OFF en la RVM.
La microinyeccin de antagonistas de GABA,
bicuculina o picrotoxina en la PAG, incrementa la
respuesta de las clulas OFF en el RVM y reduce
las de las clulas ON. Por otra parte, estmulos
perifricos intensos pueden inducir la liberacin de
INFORMED Vol. 9, N 10, 2007

GABA en el RVM. Estos resultados sugieren que el

control del circuito neuronal en el RVM est modu
lado por una va GABArgica.161-165
Modulacin bifsica
La sustancia gris periacueductal y la regin rostro
ventromedial bulbal constituyen la va eferente del
sistema de modulacin de la informacin nociceptiva.
Algunas evidencias experimentales muestran el
carcter bifsico del sistema modulador, que puede
tanto inhibir como facilitar la transmisin nociceptiva.
Cuando se activan las vas descendentes que se
originan en la RVM, el efecto resultante depende
de la intensidad y naturaleza de los cambios que
ocurren en la RVM. En animales de experimentacin,
tanto la facilitacin como la inhibicin pueden ser
inducidas por estimulacin elctrica en diferentes
subregiones de la RVM.166-168
En el proceso inflamatorio de los tejidos se observa
una respuesta exacerbada ante un estmulo nocivo
aplicado en el rea inflamada (hiperalgesia primaria)
y en el rea sana alrededor de la inflamada (hiperalgesia secundaria), consecuencia de un incremento
en la excitabilidad de las neuronas nociceptivas del
asta dorsal. La hiperalgesia primaria y secundaria
parecen ser moduladas diferencialmente en el Siste
ma nervioso central, posiblemente la RVM contribuye
a la hiperalgesia secundaria, y no con la hiperalgesia
primaria. El balance entre la actividad inhibitoria y la
facilitacin determinar el control de las estructuras
supraespinales sobre la transmisin nociceptiva.169-175

Referencias
1.

Beecher, HL. The relationship of significance of wound to pain

experience. J. of American Medical Association 1956; 161:16091613.

2.

Melzack R and Casey KL. Sensory, motivational and central control

determinants of pain. A new conceptual model. In D. Kenshalo
(Ed.): The skin senses. Springfield: Charles C. Thomas. 1968.

3. International Association for the Study of Pain. Pain terms: a list

with definitions and notes on usage. Pain 1979;6:249-252.
4. Carr DB, Goudas LC. Acute pain. The Lancet 1999; 353: 20512058.
5. Millan MJ. The induction of pain: an integrative review. Prog.
Neurobiol 1999; 57:1-164.
6. Suzuki R and Dickenson AH. Neuropathic pain: nerves bursting
with excitement. Neuroreport 2000; 11: R17-21.

Salas R

7. Woolf CJ. Dissecting out mechanisms responsible for peripheral

neuropathic pain: Implications for diagnosis and therapy. Life Sci
2004; 74:2605-2610.
8.

9.

Shim B, Kim DW, Kim BH, Nam TS, Leem and Cheng JM. Mechanical
and heat sensitization of cutaneous nociceptors in rats with exper
imental peripheral neuropathy. Neuroscience 2005; 132: 193-201.
Merskey H, Bogduk N Classification of chronic pain: descriptions
of chronic pain syndromes and definitions of pain terms. Report
by the International Association for the Study of Pain Task Force
on Taxonomy. 2nd ed. 1994 Seattle: IASP Press.

10. Gupta R, Raja SN. Chronic pain: pathophysiology and its therapeutic
implications. Current Review of Pain 1996; 1: 1- 9.
11. Beitel RE, Dubner R. Fatigue and adaptation in unmyelinated (C)
polymodal nociceptors to mechanical and thermal stimuli applied
to the monkey's. Brain Research 1976; 112: 402-406.
12. Croze S, Duclaux R. Thermal sensitization of cutaneous polymodal
nociceptors in the monkey. Brain Research 1977; 127: 358-359.
13. Giraldez F, Geijo E, Belmonte C. Response characteristics of corneal
sensory fibers to mechanical and thermal stimulation. Brain Research
1979; 177: 571-576.
14. Chry-Croze S. Painful sensation induced by a thermal cutaneous
stimulus. Pain 1983; 17: 109-137.
15. Tanelian DLand Beuerman RW. Responses of rabbit corneal noci
ceptor to mechanical and thermal stimulation. Experimental Neu
rology 1984; 84(1): 165-178.
16. Gentle MJ, Tilston V, McKeegan DEF. Mechanothermal nociceptors
in the scaly skin of the chicken leg leg. Neuroscience 2001; 106
(3): 643-652.
17. Konietzny F and Hensel H. The effect of capsaicin on the response
characteristic of human C-polymodal nociceptors. Journal of Thermal
Biology 1983; 8(1-2): 213-215.
18. Besson JM, Chaouch A. Peripheral and spinal mechanisms of
nociception. Physiol Rew 1987; 67: 67-186.
19. O'Halloran KD and Perl ER. Effects of partial nerve injury on the
responses of C-fiber polymodal nociceptors to adrenergic agonists.
Brain Research. 1997; 759: 233-240.
20. Koppert W, Martus P and Reeh PW. Interactions of histamine and
bradykinin on polymodal C-fibres in isolated rat skin. European
Journal of Pain 2001; 5: 97-106.
21. Lynn B. "Silent" nociceptors in the skin. Trends Neurosci 1991; 14:
95.

FISIOLOGA Y CONTROL DEL DOLOR

25. Raja SN, Meyer RA, Campbell JN. Peripheral mechanisms of somatic
pain. Anesthesiology 1988; 68:571-590.
26. McMahon SB, Koltzemburg M. Novel classes of nociceptors:
beyond Sherrington. Trends Neurosci 1990; 13: 199-201.
27. Al-Chaer ED, Traub RJ. Biological basis of visceral pain: recent
developments. Pain 2000; 96: 221-225.
28. Tominaga M, Caterina MJ, Malmberg AB, Rosen TA, Gilbert H,
Skinner K, Arruman BE, basbaum AL, Julius D. The cloned capsaicin
receptor integrates multiple pain-producing stimuli. Neuron 1988;
21: 531-543.
29. Amann R, Donnerer J, Lembeck F. Capsaicin-induced stimulation
of polymodal nociceptors is antagonized by Ruthenium Red inde
pendently of extracellular calcium. Neuroscience 1989; 32 (1):
255-259.
30. Baumann TK, Simona DA, Shain CN, LaMotte RH. Neurogenic
hyperalgesia: the search for the primary cutaneous afferent fibers
that contribute to capsaicin - induced pain and hyperalgesia. J
Neurophysiol 1991; 66: 212-227.
31. Levine JD, Julius D. The capsaicin receptor: a heat-activated ion
channel in the pain pathway. Nature 1997; 389: 816-824.
32. Szallasi A, Blumberg PM. Characterization of vanilloid receptors
in the dorsal horn of pig spinal cord. Brain Research 1991; 547:
335-338.
33. Szallasi A, Conte B, Goso C, Blumberg PM, Manzini S. Character
ization of a peripheral vanilloid (capsaicin) receptor in the urinary
bladder of the rat. Life Sciences 1993; 52: PL221-PL226.
34. Caterina MJ, Schumacher MA, Tominaga M, Rosen TA, Levine JD,
Julios D. The capsaicin receptor: a heat-activated ion channel in
the pain pathway. Nature 1997; 389: 816-824.
35. Treede RD. Vasodilator flare due to activation of superficial cutaneous
afferents in humans: heat-sensitive versus histamine-sensitive
fibers. Neuroscience Letters 1992; 141: 169-172.
36. Koppert W, Reeh PW, Handwerker HO. Conditioning of histamine
by bradykinin alters responses of rat nociceptor and human itch
sensation. Neuroscience Letters 1993; 152: 117-120.
37. Davis KD, Meyer RA, Campbell JN. Chemosensitivity and
sensitizacin of nociceptive afferents that innervate the hairy skin
of the monkey. J Neurophysiol 1993; 69: 1071-1081.
38. Cao YQ, Mantyh PW, Carlson EJ, Gillgespie AM, Epstein CJ, Basbaum
AI.Primary afferent tachykinins are required to experience moderate
to intense pain. Nature 1998; 392: 390-394.
39. Parada CA, Tambeli CH, Cunha FQ, Ferreira SH. The major role of
peripheral release of histamine and 5-hydroxytryptamine in formalininduced nociception. Neuroscience 2001; 102: 937-944.

22. Cervero F, Jnig W. Visceral nociceptors: a new world order? Trends

in Neurosci 1992; 15: 374-378.

40. Hilliges M, Weidner C, Schmelz M, Schmidt R, Orstavik K, Torebjrk

E, Handwerke H. ATP responses in human C nociceptors. Pain
2002; 98: 59-68.

23. Milne RJ, Foreman RD, Giesler GJ Jr, Willis PD. Convergence of
cutaneous and pelvic visceral nociceptive inputs onto primate
spinothalamic neurons. Pain 1981; 11: 163-183.

41. Dray A, Bettaney J, Forster P, Perkins MN. Bradykinin-induced

stimulation of afferent fibers is mediated through protein kinace
C. Neurosci Lett 1998; 91: 301-307.

24. Schaible H, Schmidt RF Willis WD. Convergent inputs from articular,

cutaneous and muscle receptors onto ascending tract cells in the
cat spinal cord. Exp Brain Res 1987; 66: 479-488.

42. Green PG, Luo J, Heller P, Levine JD. Modulation of bradykinininduced plasma extravasation in the rat knee joint by sympathetic
co-transmitters. Neuroscience 1993; 52: 451-458.

INFORMED Vol. 9, N 10, 2007

Salas R

43. Mayer S, Izydorczyk I, Reeh PW, Grubb BD. Bradykinin-induced

nociceptor sensitisation to heat depends on cox-1 and cox-2 in
isolated rat skin. Pain 2007; 130: 14-24.
44. Du J, Zhou S, Carlton SM. Kainate-induced excitation and sensiti
zation of nociceptors in normal and inflamed rat glabrous skin.
Neuroscience 2006; 137: 999-1013.
45. Hudspith MJ, Siddall PJ, Munglani R. Physiology of Pain ht
tp://intl.elsevierhealth.com/e-books. Pp. 267-285.
46. Brown JL, Liu H, Maggio JE, Vigna SR, Mantyh PW, Basbaum AI.
Morphological characterization of substance P receptor immunore
active neurons in the rat spinal cord and trigeminal nucleus caudalis.
J Comp Neurol 1995; 356: 327-344.
47. Sauer SK, Bove GM, Averbeck B, Reeh PW. (1999). Rat peripheral
nerve components release calcitonin gene-related peptide and
prostaglandin E2 in response to noxious stimuli: evidence that
nervi nervorum are nociceptors. Neuroscience 1999; 92: 319-325.
48. Segond von Banchet G, Pastor A, Biskup C, Schlegel C, Benndorf
K, Schaible HG. Localization of functional calcitonin gene-related
peptide binding sites in a subpopulation of cultured dorsal root
ganglion neurons Neuroscience 2002; 110: 131-145.
49. Ma W, Chabot JG,Powell KJ, Jhamandas K, Dickerson MI, Quirino
R. Localization and modulation of calcitonin gene-related peptidereceptor component protein-immunoreactive cells in the rat central
and peripheral nervous systems. Neuroscience 2003; 120: 677-694.
50. Bernardini N, Neuhuber W, Reeh PW, Saber SK. Morphological
evidence for functional capsaicin receptor expression and calcitonin
gene-related peptide exocytosis in isolated peripheral nerve axons
of the mouse. Neuroscience 2004; 126: 585-590.
51. Hobara N, Goda M, Kitamura Y, Takayama F, Kawasaki H. Innervation
and functional changes in mesenteric perivascular calcitonin generelated peptide - and neuropeptide Y-containing nerves following
topical phenol treatment. Neuroscience 2006; 14: 1087-1099.
52. Cervero F, Iggo A. The substantia gelatinosa of the spinal cord. A
critical review. Brain 1980; 103: 717-772.
53. Christensen BN, Perl ER. Spinal neurons specifically excited by
noxious or thermal stimuli: marginal zone of the dorsal horn. J
Neurophysiol 1970; 33: 293-307.
54. Hsli L, Hsli E, Lehmann R Eng P. Effects of the glutamate analogue
AMPA and its interaction with antagonists on cultured rat spinal
and brain stem neurons. Neuroscience Letters 1983; 36: 59-62.
55. Haley JE, Sullivan AF, Dickenson AH. Evidence for spinal N-methyld-aspartate receptor involvement in prolonged chemical nociception
in the rat. Brain Research 1990; 518: 218-226.
56. Dickenson AH. Spinal cord pharmacology of pain. Br J Anaesth
1995; 75: 193-200.
57. Rao SD, Banack SA, Cox PA, Weiss JH. BMAA selectively injures
motor neurons via AMPA/kainate receptor activation. Experimental
Neurology 2006; 20: 244-252.
58. Chapman V, Dickenson AH. Time-related roles of excitatory amino
acid receptors during persistent noxiously evoked responses of rat
dorsal horn neurons. Brain Research 1995; 703: 45-50.
59. Soygder Z. Multiple neurotransmitter receptors contribute to the
spinal Fos expresin. Brain Research 2005; 1033: 202-209.
INFORMED Vol. 9, N 10, 2007

FISIOLOGA Y CONTROL DEL DOLOR

60. Bleakman D, Alt A, Nisenbaum ES. Glutamate receptors and pain.

Seminars in Cell & Developmental Biology 2006; 17: 592-604.
61. Fisher K, Coderre TJ. The contribution of metabotropic glutamate
receptors (mGluRs) to formalin-induced nociception. Pain 1996;
68: 255-263.
62. Mills CD, Johnson KM, Hulsebosch CE. Role of Group II and Group
III Metabotropic Glutamate Receptors in Spinal Cord Injury. Exper
imental Neurology 2002; 173: 153-167.
63. Ruscheweyh R, Sandkhler J. Role of kainate receptors in nociception.
Brain Research Reviews 2002; 40: 215-222.
64. Neugebauer V, Schaible HG, Weiretter F, Freudenberger U. The
involvement of substance P and neurokinin-1 receptors in the
responses of rat dorsal horn neurons to noxious but not to innocuous
mechanical stimuli applied to the knee joint. Brain Research 1994;
666: 207-215.
65. Hunt SP, Mantyh PW. Molecular basis of pain control. Nat Rev
2001; 2: 83-91.
66. Garrison CJ, Dougherty PM, Carlton SM. Quantitative analysis of
substance P and calcitonin gene-related peptide immunohistochem
ical staining in the dorsal horn of neuropathic MK-801-treated rats.
Brain Research 1993; 607: 205-214.
67. Basbaum AI. Spinal mechanisms of acute and persistent pain.
Regional Anesthesia and Pain Medicine 1999; 24: 59-67.
68. Li P, Zhuo M. Substance P and neurokinin A mediate sensory
synaptic transmission in young rat dorsal horn neurons. Brain
Research Bulletin 2001; 55: 521-531.
69. Fleetwood-Walker SM, Parker RMC, Munro FE, Young MR, Hope
PJ, Mitchell R. Evidence for a role of tachykinin NK2 receptors in
mediating brief nociceptive inputs to rat dorsal horn (laminae IIIV) neurons. Eur J Pharmacol. 1993; 242:173-81.
70. Mantyh PW. The terminations of the spinothalamic tract in the cat.
Neuroscience 1983; 38: 119-124.
71. Mantyh PW. The spinothalamic tract in the primate: A re-examination
using wheatgerm agglutinin conjugated to horseradish peroxidase.
Neuroscience 1983; 9: 847-862.
72. Klop EM, Mouton LJ, Holstege G. Less than 15% of the spinothalamic
fibers originate from neurons in lamina I in cat. Neuroscience
Letters 2004; 360: 121-124.
73. Zemlan FP, Leonard CM, Kow LM, Pfaff DW. Ascending tracts of
the lateral columns of the rat spinal cord: A study using the silver
impregnation and horseradish peroxidase techniques. Experimental
Neurology 1978; 62: 298-334.
74. Foreman RD, Blair RW, Weber RN. Viscerosomatic convergence
onto T2-T4 spinoreticular, spinoreticular-spinothalamic, and spinotha
lamic tract neurons in the cat. Experimental Neurology 1984; 85:
597-619.
75. Wiberg M and Blomqvist A. The spinomesencephalic tract in the
cat: Its cells of origin and termination pattern as demonstrated by
the intraaxonal transport method. Brain Research 1984; 291 (1):
1-18.
76. Yezierski RP, Broton JG. Functional properties of spinomesencephalic
tract (SMT) cells in the upper cervical spinal cord of the cat. Pain
1991; 45:187-196.

Salas R

77. Bryan RN, Coulter JD, Willis WD. Cells of origin of the spinocervical
tract in the monkey. Experimental Neurology 1974; 4: 574- 586.
78. Guirimand F, Le Bars D. Physiologie de la nociception. Annales
Franaises d'Anesthsie et de Ranimation 1996; 15: 1048-1079.
79. Cropper EC, Eisenman JS. Localization of responses in the soma
tosensory thalamus of the rat. Brain Research Bulletin 1986; 16:
83-91.
80. Dostrovsky JO, Guilbaud G. Nociceptive responses in medial
thalamus of the normal and arthritic rat. Pain 1990; 40: 93-104.
81. Krauthamer, G, McGuinness C, Gottesman L. Unit responses in
the ventrobasal thalamus (VPL) of the cat to bradykinin injected
into somatic and visceral arteries. Brain Research Bulletin 1977;
2: 299-306.
82. Derbyshire SWG, Jones AKP , Gyulai F, Clark S, Townsend D,
Firestone LL. Pain processing during three levels of noxious stimu
lation produces differential patterns of central activity. Pain 1997;
73: 431-445.
83. Saab CY Park YC, Al-Chae ED. Thalamic modulation of visceral
nociceptive processing in adult rats with neonatal colon irritation.
Brain Research. 2004; 1008: 186-192.

FISIOLOGA Y CONTROL DEL DOLOR

94. Salas, RA. Estudio electrofisiolgico de la relacin temporal entre

la onda theta y la actividad neuronal unitaria en el hipocampo.
Trabajo de ascenso. Facultad de Medicina, Universidad Central de
Venezuela 2006.
95. Porreca F, Ossipov MH, Gebhart GF. Chronic pain and medullary
descending facilitation. Trends in Neurosciences 2002; 25: 319-325.
96. Gebhart GF. Descending modulation of pain. Neuroscience &
Biobehavioral Reviews 2004; 27: 729-737.
97. Vanegas H. To the descending pain-control system in rats, inflam
mation-induced primary and secondary hyperalgesia are two
different things. Neuroscience Letters 2004; 361: 225-228.
98. Melzack R, Wall PD. Pain mechanisms: a new theory. Science
1965; 150: 971-979.
99. Head H, Holmes G. Sensory disturbances from cerebral lesions.
Brain 1911; 34: 102.
100. Hagbarth KE, Kerr DIB. Central influences on spinal afferent
conduction. J Neurophysiol 1954; 17: 295-307.
101.Wall PD. The laminar organization of the dorsal horn and the effects
of descending impulses. J Physiol 1967; 188: 403-423.

84. Erzurumlu RS, Bates CA, Killackey HP. Differential organization of

thalamic projection cells in the brain stem trigeminal complex of
the rat. Brain Research 1980; 198: 427-433.

102.Mayer DJ, Liebeskind JC. Pain reduction by focal electrical stimulation

of the brain: an anatomical and behavioral analysis. Brain Res 1974;
68: 73-93.

85. Price DJ, Lotto RB. Influences of the Thalamus on the Survival of
Subplate and Cortical Plate Cells in Cultured Embryonic Mouse
Brain. J Neuroscience 1996; 16: 3247-3255.

103.Mayer DJ, Price DD. Central nervous system mechanisms of

analgesia. Pain 1976; 2: 379-404.

86. Wang C C and Shyu BC. Differential projections from the mediodor
sal and centrolateral thalamic nuclei to the frontal cortex in rats.
Brain Research 2004; 995: 226-235.
87. Giesler Jr GJ. Evidence of direct nociceptive projections from the
spinal cord to the hypothalamus and telencephalon. Seminars in
Neuroscience 1995; 7: 253-261.

104. Fields HL, Basbaum AI. Brainstem control of spinal pain-transmission

neurons Ann Rev Physiol 1978; 40: 217-248.
105. Millan MJ. Descending control of pain. Progress in Neurobiology
2002; 66: 355-474.
106.Tracey I, Mantyh PW. The Cerebral Signature for Pain Perception
and Its Modulation. Neuron 2007; 55: 377-391.

88. Borszcz GS. Contribution of the ventromedial hypothalamus to

generation of the affective dimension of pain. Pain 2006; 123: 155168.

107.Reynolds DV. Surgery in the rat during electrical analgesia by focal

brain stimulation. Science. 1969; 164: 444-445.

89. Bernard JF, Huang GF, Besson JM. Effect of noxious somesthetic
stimulation on the activity of neurons of the nucleus centralis of
the amygdale. Brain Research 1990; 523: 347-350.

108.Tracey I, Ploghaus A, Gati JS, Clare S, Smith, S, Menon, RS,

Matthews PM. Imaging Attentional Modulation of Pain in the
Periaqueductal Gray in Humans J Neurosci 2002; 22: 2748-2752.

90. May A, Kaube H, Buchel C, Eichten C, Rijntjes M, Juptner M, Weiller

C, Diener HC. Experimental cranial pain elicited by capsaicin: a
PET study. Pain 1998; 74: 61-66.

109. Willis WD. Anatomy and physiology of descending control of

nociceptive responces of dorsal horn neurons: a comprehensive
review. Prog Brain Res 1988; 77: 1-29.

91. Ploghaus A, Narain C, Beckmann CF, Clare S, Bantick S, Wise R,

Matthews PM, Rawlins JNP, Tracey I. Exacerbation of Pain by Anxiety
Is Associated with Activity in a Hippocampal Network. The Journal
of Neuroscience 2001; 21: 9896-9903.

110.Stanford JA. Descending control of pain. British Journal of Anaes

thesia 1995; 75:217-227.

92. Bantick SJ, Wise RG, Ploghaus A, Clare S, Smith SM, Tracey I.
Imaging how attention modulates pain in humans using functional
MRI. Brain 2002; 125: 310-319.
93. Vogt BA, Derbyshire S, Jones AK. Pain processing in four regions
of human cingulate cortex localized with co-registered PET and
MR imaging. Eur J Neurosci 1996; 8:1461-73.
INFORMED Vol. 9, N 10, 2007

111.Gebhart GF, Toleikis JR. An evaluation of stimulation-produced

analgesia in the cat. Experimental Neurology 1978; 62: 570-579.
112.Bandler R, Shipley MT. Columnar organization in the midbrain
periaqueductal gray: modules for emotional expression? Trends in
Neurosciences 1994; 17: 379-389.
113.Mantyh PW. The ascending input to the midbrain periaqueductal
gray of the primate. J Comp Neurol 1982; 211: 50-64.

Salas R

FISIOLOGA Y CONTROL DEL DOLOR

114. Marchand JE, Hagino N. Afferents to the periaqueductal gray in

the rat. A horseradish peroxidase study. Neuroscience 1983; 9:
95-106.

128. Hosobuchi Y, Rossier J, Bloom F, Guillemin R. Stimulation of human

periaqueductal gray for pain relief increases immunoreactive betaendorphin in ventricular fluid. Science 1979; 203: 279-281.

115. Sakata S, Shima F, Kato M, Fukui M. Effects of thalamic parafascicular

stimulation on the periaqueductal gray and adjacent reticular
formation neurons. A possible contribution to pain control mech
anisms. Brain Research 1988; 451: 85-96.

129. Manning BH, Franklin KBJ. Morphine analgesia in the formalin test:
reversal by microinjection of quaternary naloxone into the posterior
hypothalamic area or periaqueductal gray. Behavioural Brain
Research 1998; 92: 97-102.

116. Basbaum, AI, Fieds HL. The origin of descending pathways in the
dorsolateral funiculus of the spinal cord of the cat and rat: further
studies on the anatomy of pain modulation. J Comp Neurol 1979;
187:513-532.

130. Abbott FV, Hong Y, Franklin KBJ. The effect of lesions of the
dorsolateral funiculus on formalin pain and morphine analgesia:
a dose-response analysis. Pain 1996; 65: 17-23.

117. Mantyh PW. Connections of midbrain periaqueductal gray in the

monkey. II. Descending efferent projections. J Neurophysiol 1983;
49: 582-594.
118. Ennis M, Behbehani M, Shipley MT, van Bockstaele EJ, Aston-Jones
G. Projections from the periaqueductal gray to the rostromedial
pericoerulear region and nucleus locus coeruleus: Anatomic and
physiologic studies. J Comparative Neurology 1991; 306:480-494.
119. Van Bockstaele EJ, Pieribone VA, Aston-Jones G. Diverse afferents
converge on the nucleus paragigantocellularis in the rat ventrolateral
medulla: Retrograde and anterograde tracing studies. J Comparative
Neurology 1989; 290:561-584.
120. Willis WD, Gerhart KD, Willcockson WS, Yezierski RP, Wilcox TK,
Cargill CL. Primate raphe and reticulospinal neurons:Effects of
stimulation in periaqueductal gray or VPL c thalamic nucleus. J of
Neurosphysiolgy 1984; 51:467-480.
121. Keay KA, Clement CI, Owler B, Depaulis A, Bandler R. Convergence
of deep somatic and visceral nociceptive information into a discrete
ventrolateral midbrain periaqueductal gray region. Neuroscience
1994; 61:727-732.
122. Van Bockstaele EJ, Aston-Jones G. Pieribone VA, Ennis M, Shipley
MT. Subregions of the periaqueductal gray topographically innervate
the rostral ventral medulla in the rat. J Comp Neurol 1991; 309:
305-327.

131. Kovelowski CJ, Ossipov MH, Hruby VJ, Porreca F. Lesions of the
dorsolateral funiculus block supraspinal opioid delta receptor
mediated antinociception in the rat. Pain 1999; 83: 115-122.
132. Millan MJ, Morris BJ, Colpaert FC, Herz A. A model of chronic
pain in the rat: high-resolution neuroanatomical approach identifies
alterations in multiple opioid systems in the periaqueductal grey.
Brain Research 1987; 416: 349-353.
133. Smith DJ, Perrotti JM, Crisp T, Cabral MEY, Long JT, Scalzitti JM.
The ? opiate receptor is responsible for descending pain inhibition
originating in the periaqueductal gray region of the rat brain.
European Journal of Pharmacology 1988; 156: 47-54.
134. Wiedenmayer CP, Barr GA. ? Opioid Receptors in the Ventrolateral
Periaqueductal Gray Mediate Stress-Induced Analgesia but Not
Immobility in Rat Pups. Behavioral Neuroscience 2000; 114: 125136.
135. Westlund KN, Coulter JD. Descending projections of the locus
coeruleus and subcoeruleus/medial parabrachial nuclei in monkey:
Axonal transport studies and dopamine-?-hydroxylase immunocy
tochemistry. Brain Res Rev 1980; 2: 235-264.
136. Aston-Jones G, Ennis M, Pieribone VA, Nickell WT, Shipley MT.
The brain nucleus locus coeruleus: restricted afferent control of
a broad efferent network. Science 1986; 234: 734-737.

123. Cameron AA, Kahn IA, Westlund KN. The efferent projections of the
periaqueductal gray in the rat: a phaseolus vulgaris-leucoaglutinin
study. II Descending projections J Comp Neurol 1995; 351: 585-601.

137. Hong M, Milne B, Loomis CW, Jhamandas K. In vivo catechol

activity in the rat locus coeruleus following different nociceptive
stimuli and naloxone. Can Physio Pharmacol 1992; 70(8):10821089.

124. Gerhart KD, Yezierski RP, Wilcox TK, Willis WD. Inhibition of
primate-spinothalamic trac neurons by stimulation in periaqueductal
gray or adjacent midbrain reticular formation. J of Neurophysiology
1984; 51:450-466.

138. Kishi R, Bongiovanni R, Nadai TR, Freitas RL, Oliveira R, Ferreira

CMR, Coimbra NC. Dorsal raphe nucleus and locus coeruleus
neural networks and the elaboration of the sweet-substanceinduced antinoception. Neuroscience Letters 2006; 395:12-17.

125. Carstens E, Stelzer B, Zimmermann M. Microinjections of glutamate

or morphine at coincident midbrain sites have different effects on
nociceptive dorsal horn neurons in the rat. Neuroscience Letters
1988; 95: 192-197.

139. Margalit D, Segal M. A pharmacologic study of analgesia produced

by stimulation of the nucleus locus coeruleus. Psychopharmacology
1979; 62:169-173.

126. Jones SL, Gebhart GF. Inhibition of spinal nociceptive transmission

from the midbrain, pons and medulla in the rat: activation of
descending inhibition by morphine, glutamate and electrical
stimulation. Brain Research 1988; 460: 281-296.
127. Wiedenmayer CP, Barr GA. ? Opioid Receptors in the Ventrolateral
Periaqueductal Gray Mediate Stress-Induced Analgesia but Not
Immobility in Rat Pups. Behavioral Neuroscience 2000; 114: 125136.
INFORMED Vol. 9, N 10, 2007

140. Dennis SG, Melzack R, Gutman S, Boucher F. Pain modulation by

adrenergic agents and morphine as measured by three pain tests.
Life Sciences 1980; 26: 1247-1259.
141. Willis WD. Anatomy and physiology of descending control of
nociceptive response of dorsal horn neurons: comprehensive
review. Progress in Brain Research 1988; 77:1-29.
142. Fields HL, Heinricher MM, Mason P. Neurotransmitters in nocice
ptive modulatory circuits. Ann Rev Neurosci 1991; 14: 219-245.

Salas R

FISIOLOGA Y CONTROL DEL DOLOR

143. Ruda MA, Allen B, Gobel S. Ultrastructural analysis of medial brain

stem afferents to the superficial dorsal horn. Brain Research 1981;
205:175-180.

160. Heinricher MM, Morgan MM, Tortorici V, Fields HL. Disinhibition

of off-cells and antinociception produced by an opioid action within
the rostral ventromedial medulla. Neuroscience 1994; 63: 279-288.

144. Mason P. Central mechanisms of pain modulation. Current Opinion

in Neurobiology 1999; 9: 436-441.

161. Cheng ZF, Fields HL, Heinricher MM. Morphine microinjected

into the periaqueductal gray has differential effects on 3 classes of
medullary neurons. Brain Research 1986; 375 (1): 57-65.

145. Pomeroy SL, Behbehani MM. Physiologic evidence for a projection

from periaqueductal gray to nucleus raphe magnus in the rat. Brain
Research 1979; 176: 143-147.
146. Behbehani MM, Fields HL. Evidence that an excitatory connection
between the periaqueductal gray and nucleus raphe magnus mediates
stimulation produced analgesia. Brain Research 1979; 170: 85-93.
147. Mason P. Central mechanisms of pain modulation. Current Opinion
in Neurobiology. 1999; 9: 436-441.
148. Oliveras JL, Redjemi F, Guilbaud G, Besson JM. Analgesia induced
by electrical stimulation of the inferior centralis nucleus of the
raphe in the cat. Pain 1975; 1: 139-145.

162. Tortorici V, Vanegas H. Putative role of medullary off- and on-cells

in the antinociception produced by dipyrone (metamizol) administered
systemically or microinjected into PAG. Pain 1994; 57: 197-205.
163. Moreau JL, Fields HL. Evidence for GABA involvement in midbrain
control of medullary neurons that modulate nociceptive transmisin.
Brain Research 1986; 397: 37-46.
164. Heinricher MM, Tortorici V. Interference with GABA transmission
in the rostral ventromedial medulla: Disinhibition of off-cells as a
central mechanism in nociceptive modulation. Neuroscience 1994;
63: 533-546.

149. Beall JE, Martin RF, Applebaum AE, Willis WD. Inhibition of primate
spinothalamic tract neurons by stimulation in the region of the
nucleus raphe magnus. Brain Research 1976; 114: 328-333.

165. Gilbert AK, Franklin KBJ. GABAergic modulation of descending

inhibitory systems from the rostral ventromedial medulla (RVM).
Dose-response analysis of nociception and neurological deficits.
Pain 2001; 90: 25.36.

150. Giesler Jr GJ, Gerhart KD, Yezierski RP, Wilcox TK, Willis WD. Postsyn
aptic inhibition of primate spinothalamic neurons by stimulation in
nucleus raphe magnus. Brain Research 1981; 204: 184-188.

166. Carstens E, Yokota T, Zimmermann M. Inhibition of spinal responses

to noxious skin heating by stimulation of mesencephalic periaque
ductal gray in the cat. J Neurophysiol 1979; 42: 558-568.

151. Jones SL, Gebhart GF. Spinal pathways mediating tonic, coeruleospi
nal, and raphe-spinal descending inhibition in the rat. J Neurophysiol
1987; 58: 138-159.
152. Pang IH, Vasko MR Effect of depletion of spinal cord norepinephrine on
morphine-induce antinociception. Brain Research 1986; 371: 171-176.
153. Jones SL, Gebhart GF. Inhibition of spinal nociceptive transmission
from the midbrain, pons and medulla in the rat: activation of
descending imhibition by morphine, glutamate and electrical
stimulation. Brain Research 1988; 460:281-296.
154. Rossi GC, Pasternak GW, Bodnar RJ. Synergistic brainstem interac
tions for morphine analgesia. Brain Research 1993; 624: 171-180.
155. Jones SL, Light AR. Serotoninergic medullary raphespinal projection
to the lumbar spinal cord in the rat: A retrograde immunohistochemical
study. Journal of Comparative Neurology 1992; 322: 599-610.
156. Guyenet PG, Stornetta RL, Riley T, Norton FR, Rosin DL, Lynch KR.
Alpha2A-adrenergic receptors are present in lower brainstem
catecholaminergic and serotonergic neurons innervating spinal
cord. Brain Research 1994; 638: 285-294.
157. Barbaro NM, Heinricher MM, Fields HF. Putative pain modulating
neurons in the rostral ventral medulla: Reflex-related activity predicts
effects of morphine. Brain Research 1986; 366: 203-210.
158. Heinricher MM, Morgan MM, Fields HL. Direct and indirect actions
of morphine on medullary neurons that modulate nociception.
Neuroscience 1992; 48: 533-543.
159. McGaraughty S, Reinis S, Tsoukatos J. Investigating the role of
anaesthetics on the rostral ventromedial medulla: implications for
a GABAergic link between ON and OFF cells. Neuroscience Letters
1993; 149: 119-122.
INFORMED Vol. 9, N 10, 2007

167. Fields HL, Basbaum AI. Central Nervous system mechanisms of

pain modulation. En P.D. Wall, R. Melzack (Eds.) Textbook of Pain,
Churchill Livingstone, London, 1999, pp. 309-329.
168. Zhuo M, Gebhart GF. Characterization of descending inhibition
and facilitation from the nuclei reticularis gigantocellularis and
gigantocellularis pars alpha in the rat. Pain 1990; 42: 337-350.
169. Schaible HG, Neugebauer V, Cervero F, Schmidt RF. Changes in
tonic descending inhibition of spinal neurons with articular input
during the development of acute arthritis in the cat. J Neurophysiol
1991; 66: 1021-1032.
170. Ren K, Dubner R. Enhanced descending modulation of nociception
in rats with persistent hindpaw inflammation. J Neurophysiology
1996; 76: 3025-3037.
171. Suzuki R, Rahman W, Hunt SP, Dickenson AH Descending facilitatory
control of mechanically evoked responses is enhanced in deep
dorsal horn neurones following peripheral nerve injury. Brain
Research 2004; 1019: 68-76.
172. Urban MO, Zahn PK, Gebhart GF. Descending facilitatory influences
from the rostral medial medulla mediate secondary, but not primary
hyperalgesia in the rat Neuroscience 1999; 90: 349-352.
173. Vanegas H, Schaible HG. Descending control of persistent pain:
inhibitory or facilitatory? Brain Research Reviews 2004; 46: 295-309.
174. Hylden JLK, Thomas DA, Iadarola MJ, Nahin RL, Dubner R. Spinal
opioid analgesic effects are enhanced in a model of unilateral inflam
mation/hyperalgesia: possible involvement of noradrenergic mecha
nisms.European Journal of Pharmacology 1991; 194: 135-143.
175. Hurley RW, Hammond DL. The Analgesic Effects of Supraspinal
and Opioid Receptor Agonists Are Potentiated during Persistent
Inflammation. The Journal of Neuroscience 2000; 20:1249-1259.