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ARTIGO DE REVISO

404

Liliane Nardelli1, Patricia Rieken


Macedo Rocco2, Cristiane Sousa
Nascimento Baez Garcia3

Controvrsias acerca da acidose hipercpnica na


sndrome do desconforto respiratrio agudo
Controversies involving hypercapnic acidosis in acute respiratory
distress syndrome

1. Mestre, Pesquisadora do Laboratrio


de Investigao Pulmonar, Instituto de
Biofsica Carlos Chagas Filho (IBCCF),
Universidade Federal do Rio de Janeiro
(UFRJ) Rio de Janeiro (RJ), Brasil.
2. Doutora, Professora Associada da
Universidade Federal do Rio de Janeiro
(UFRJ) Rio de Janeiro (RJ), Brasil.
3. Ps-Doutora, Pesquisadora do
Laboratrio de Investigao Pulmonar,
(IBCCF), Universidade Federal do Rio
de Janeiro (UFRJ) Rio de Janeiro (RJ),
Brasil.

Recebido do Laboratrio de Investigao


Pulmonar, Instituto de Biofsica Carlos
Chagas Filho (IBCCF) da Universidade
Federal do Rio de Janeiro (UFRJ) Rio
de Janeiro (RJ), Brasil.

RESUMO
A sndrome do desconforto respiratrio agudo caracterizada por uma reao inflamatria difusa do parnquima
pulmonar induzida por um insulto direto
ao epitlio alveolar (sndrome do desconforto respiratrio agudo pulmonar) ou
indireto por meio do endotlio vascular
(sndrome do desconforto respiratrio
agudo extrapulmonar). A principal estratgia teraputica da sndrome do desconforto respiratrio agudo o suporte
ventilatrio. Entretanto, a ventilao
mecnica pode agravar a leso pulmonar.
Nesse contexto, uma estratgia ventilatria protetora com baixo volume corrente
foi proposta. Tal estratgia reduziu a taxa
de mortalidade dos pacientes com sndrome do desconforto respiratrio agudo,
porm acarretou acidose hipercpnica.
O presente artigo apresenta uma reviso
da literatura acerca dos efeitos da acidose

hipercpnica na sndrome do desconforto


respiratrio agudo. Para tal, realizou-se
uma reviso sistemtica da literatura cientfica conforme critrios j estabelecidos
para anlise documental incluindo artigos experimentais e clnicos sobre o tema,
usando-se como bases de dados MedLine,
LILACS, SciElo, PubMed, Cochrane. A
acidose hipercpnica defendida por alguns autores como moduladora do processo inflamatrio da sndrome do desconforto respiratrio agudo. Entretanto,
estudos clnicos e experimentais acerca
dos efeitos da acidose hipercpnica tm
demonstrado resultados controversos.
Logo, fundamental a realizao de mais
pesquisas para elucidar o papel da acidose
hipercpnica na sndrome do desconforto
respiratrio agudo.
Descritores: Sndrome do desconforto
respiratrio agudo; Hipercapnia permissiva; Acidose hipercpnica; Inflamao

Submetido em 18 de Setembro de 2009


Aceito em 19 de Novembro de 2009
Autor para correspondncia:
Patricia Rieken Macedo Rocco
Laboratrio de Investigao Pulmonar
Instituto de Biofsica Carlos Chagas
Filho da Universidade Federal do Rio
de Janeiro Centro de Cincias da Sade,
Avenida Carlos Chagas Filho, s/n, Bloco
G-014 - Cidade Universitria - Ilha do
Fundo
CEP: 21941-902 - Rio de Janeiro (RJ),
Brasil.
Fone: +55 (21) 2562-6530/ Fax: +55
(21) 2280-8193
E-mail: prmrocco@biof.ufrj.br

INTRODUO
O benefcio de se ventilar um paciente com leso pulmonar aguda (LPA)/sndrome do desconforto respiratrio agudo (SDRA) utilizando estratgia ventilatria
protetora j consenso na literatura(1,2), pois o ajuste inapropriado dos parmetros
ventilatrios pode induzir e/ou exacerbar uma inflamao pulmonar e sistmica(3,4)
levando a disfuno de mltiplos rgos(5,6) e contribuindo para um pior prognstico dos pacientes com LPA/SDRA. A estratgia ventilatria protetora, que consiste
em reduzir o volume corrente para 6 ml/kg e limitar a presso de plat na abertura
das vias areas em 30-35 cmH2O, se por um lado reduz o estresse pulmonar por outro acarreta uma condio referida como hipercapnia permissiva, com conseqente
acidose respiratria.(1,2)
Os efeitos da acidose hipercpnica na LPA/SDRA ainda no so completamente compreendidos. Existem evidncias de que a acidose hipercpnica possa, por si

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Acidose hipercpnica na sndrome do desconforto respiratrio agudo

s, reduzir a leso pulmonar por modular o processo inflamatrio.(7) No entanto, os resultados dos estudos experimentais so controversos, com alguns trabalhos no mostrando
melhora(8) e outros mostrando piora(9) da leso pulmonar. As
controvrsias dos estudos experimentais podem ser atribudas a: (1) a forma de induo da hipercapnia, por meio da
alterao dos parmetros ventilatrios(8) ou mediante a administrao de uma mistura gasosa carbognica no ramo inspiratrio do circuito de ventilao mecnica;(7,9) e (2) o modelo
de LPA/SDRA utilizado. Alm disso, vale ressaltar que, at o
momento, desconhece-se a tolerncia do organismo humano
acidose hipercpnica.
Durante anos, a acidose hipercpnica foi tratada com
bicarbonato de sdio, sendo recomendado seu uso pela
ARDSNet que descreve a importncia do tamponamento da
acidose e da correo parcial da hipercapnia para melhora da
sobrevida dos pacientes com LPA/SDRA.(2) No entanto, o
impacto do tamponamento da acidose hipercpnica com bicarbonato de sdio na mortalidade dos pacientes portadores
da LPA/SDRA necessita ser elucidado.
O presente artigo discute as controvrsias acerca da acidose hipercpnica bem como os possveis efeitos teraputicos do
tamponamento na LPA/SDRA.

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A qumica do CO2
A principal funo da ventilao eliminar o dixido de
carbono (CO2), produto final da respirao celular aerbica
(Figura 1). As molculas de CO2 so eliminadas pela clula,
enquanto as molculas de hidrognio (H+) so recolhidas por
molculas de NAD, que passam a NADH2 (transportador de
ons hidrognio). Em algumas reaes, as molculas de ADP
so fosforiladas gerando molculas de ATP, nas quais uma
boa parte da energia celular fica armazenada. O transportador
NADH2 entrega os ons H+ para uma cadeia de citocromos na
crista mitocondrial liberando energia. Os ons H+ reagem com
molculas de oxignio (O2) formando a gua (H2O).
O CO2 liberado pela clula no meio extracelular transportado pelo sangue aos pulmes dissolvido no plasma,
como ons bicarbonato (HCO3-) e ligado a hemoglobina
(carbamino-hemoglobina) e a outros compostos carbamnicos. Somente uma pequena parte do CO2 proveniente das
clulas (10%) transportada dissolvida no plasma, sendo
que a maior parte (90%) penetra nas hemcias. Dentro das
hemcias, o CO2 se combina com a gua formando cido
carbnico que se dissocia em H+ e HCO3-. Ao contrrio do
plasma, essa reao qumica dentro da hemcia catalisada
pela anidrase carbnica a presente (Figura 2).

Figura 1 O dixido de carbono e a respirao celular.


O CO2 um dos produtos finais da respirao celular. A captao do CO2 produzido pelas clulas e seu transporte at o pulmo, onde participa da
troca gasosa, feito pelo sangue. Uma pequena parte do CO2 proveniente das clulas (10%) est dissolvida no plasma e a maior parte (90%) penetra
nas hemcias. O CO2 reage com a H2O formando o cido carbnico que se dissocia rapidamente formando os ons HCO3- e H+. Quando essa reao
acontece dentro da hemcia catalisada pela enzima anidrase carbnica a presente.

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Normalmente, a ventilao alveolar ajustada para manter a presso parcial do dixido de carbono no sangue arterial
(PaCO2) em torno de 35-45 mmHg. As variaes da PaCO2
so percebidas pelos quimiorreceptores centrais e perifricos.
Quando a ventilao alveolar encontra-se aumentada (hiperventilao) ou diminuda (hipoventilao) em relao pro-

Nardelli L, Rocco PRM, Garcia CSNB

duo de CO2, ocorre um distrbio cido-base respiratrio.


Quando a eliminao de CO2 insuficiente em relao taxa
de produo dos tecidos, a PaCO2 aumenta, assim como a
concentrao de ons H+ e HCO3-, de acordo com a equao
de Henderson-Hasselbalch, resultando em uma acidose respiratria.(10)

Figura 2 Transporte de dixido de carbono dos tecidos para o pulmo.


Tanto na periferia quanto no pulmo, a maior parte do transporte do CO2 se d dentro do eritrcito, onde est presente a anidrase carbnica. Na periferia
do organismo, o CO2 se difunde dos tecidos para o interior dos capilares vizinhos. Nos pulmes, o CO2 segue um caminho inverso se difundindo dos
capilares pulmonares para o interior dos alvolos. Nesse contexto, as reaes tambm so contrrias. Na periferia, a oxihemoglobina (HbO2) se dissocia em
hemoglobina reduzida (Hb) e O2. A Hb tampona os ons H+ liberados da reao do CO2 com a H2O bem como o on H+ liberado da reao dos compostos
carbamnicos. O O2 vai para os tecidos e rgos perifricos. Nos capilares pulmonares, a hemoglobina reduzida (Hb) se dissocia dos ons H+ e se liga ao O2
formando HbO2. A reoxigenao da Hb nos pulmes facilitada pela intensa liberao dos ons H+, que sero necessrios nas reaes com os ons bicarbonato (HCO3-) e com os compostos carbamnicos. Na periferia, cerca de do HCO3- sai do eritrcito por meio de um transporte de HCO3-/Cl- (desvio
de cloreto) e o mecanismo inverso ocorre nos eritrcitos dos capilares pulmonares. HbO2 = oxihemoglobina; Hb = hemoglobina reduzida; AC = anidrase
carbnica; EXP = expirao; INSP = inspirao.

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Acidose hipercpnica na sndrome do desconforto respiratrio agudo

Hipercapnia na LPA/SDRA: da bancada prtica


clnica
Estudos experimentais
Estudos experimentais relatam resultados controversos
acerca dos efeitos da hipercapnia na LPA/SDRA. A acido-

se respiratria induzida pela hipercapnia pode melhorar,


atenuar e, por vezes, piorar a leso pulmonar (Quadro 1).
Uma vez que os resultados parecem diferir em funo do
modelo usado para induzir LPA/SDRA, os dados expostos
sero discutidos inicialmente seguindo essa linha.

Quadro 1 Estudos experimentais acerca dos efeitos da acidose hipercpnica na leso pulmonar aguda e na leso pulmonar
induzida pelo ventilador
Modelo de leso
PaCO2
Animal
Hipercapnia
Resultados
pH
Tempo
pulmonar
(mmHg)
1. LPA induzida
~32 (5%) ~7,39 (5%)
pela adio de
e ~120,2
e ~6,84
25 min
purina e xantina adio de
Atenuao da leso pulmonar, possi(25%)
(25%)
Coelhos
oxidase.
FiCO2 = 5% ou velmente atravs da inibio da xantina
ex vivo (11)
oxidase endgena.
2. LPA induzida 25%
~7,44 (5%)
~31 (5%) e
por isquemiae ~6,89
3h
~113 (25%)
reperfuso
(25%)
LPA induzida
por isquemiareperfuso

adio de
FiCO2 = 25%

Melhora da funo pulmonar e reduo


da permeabilidade da membrana alvolo-capilar.

~110

~7

40 min

LPA induzida
Coelhos
por isquemiain vivo (12)
reperfuso

adio de
FiCO2 = 12%

Preservao da mecnica pulmonar, atenuao da inflamao pulmonar, e reduo da leso mediada por radicais livres.

~101

~7,1

1 h e 45 min

~6,93

60 min

~7,1

4h

7,11 - 7,19

Coelhos
ex vivo (7)

Reduo da gravidade da LPIV, por


atenuar o aumento induzido pelo baroCoelhos
trauma da produo de NO, do ganho
~105
ex vivo (24)
de peso, do coeficiente de filtrao capilar e contedo de protena e hemoglobina no BALF.
Reduo da gravidade da LPIV, por ateCoelhos LPIV por volu- adio de
nuar o aumento da relao peso seco/peso
80-100
in vivo (25) trauma
FiCO2 = 12% mido do pulmo, da concentrao de
protena no BALF, e da leso pulmonar.
Preservao da mecnica pulmonar, atenuao do extravasamento de protena e
adio de
melhora a oxigenao. Proteo tanto de
LPA induzida
Ratos in
FiCO2 = 2,5%, forma profiltica (15 min antes) quanto
por isquemia57,4 - 62,5
vivo (13)
5%, 10% e
teraputica (15 min aps a reperfuso),
reperfuso
20%
sendo esta dose-dependente com uma
menor efeito protetor com FiCO2 acima de 5%.
Adio de CO2 A acidose hipercpnica atenuou a LPA
LPA induzida
= 12% antes da induzida por endotoxina, com eficcia
Ratos in por instilao
(profiltica) ou tanto profiltica quanto teraputica.
70-80
vivo (15)
intratraqueal de 30 min aps
Suas aes benficas no foram mediaE. coli
(teraputica) a das pela inibio da nitrao de proteinstilao.
nas induzida peroxinitrito.
adio de
LPIV por baro- CO2 para uma
trauma
PaCO2 = 70100 mmHg

~ 7,1

4 h profiltica
6 h teraputica
Continua

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Nardelli L, Rocco PRM, Garcia CSNB

Quadro 1 Continuao
Modelo de leso
Animal
Hipercapnia
pulmonar

Resultados

Comparada com a normocapnia, a acidose hipercpnica reduziu a capacidade


12% CO2
das clulas pulmonares para reparar a
leso da membrana plasmtica.
Aumento do contedo de protenas e de
LPA induzida
clulas no BALF, da expresso de NO
por administra- reduo da
Coelhos
sintase, da formao de metablitos do
o intravenosa freqncia resin vivo (9)
NO e da relao peso seco/peso mido
de LPS de E.
piratria
do pulmo, alm do agravamento das
coli
alteraes histolgicas.
adio de
Proteo contra a LPIV, no havendo alCoelhos LPIV por baro- CO2 para uma terao da oxigenao, do contedo de
in vivo (26) trauma
PaCO2 = 65-75 citocinas no BALF, da relao peso seco/
mmHg
peso mido e histolgica.
LPA induzida
A acidose hipercpnica no alterou a
Ratos in por instilao
adio de
magnitude da LPA induzida pela instivivo (8)
intratraqueal de FiCO2 = 5%
lao intratraqueal de E. coli na presena
E. coli
ou ausncia de antibiticos.
LPA induzida
Piora da LPA induzida por infeco bacRatos in por instilao
adio de
teriana, sugerindo-se um efeito imunosvivo (16)
intratraqueal de FiCO2 = 5%
supressor.
E. coli
LPA induzida
Atenuao do aumento da presso de
Ratos in por instilao
adio de
via area e da reduo da complacncia
vivo (18)
intratraqueal de FiCO2 = 5%
pulmonar e da PaO2, sendo a sua ao
E. coli
neutrfilo-independente.
Aumento das espcies reativas de nitroLPA induzida
reduo da
gnio, do contedo de neutrfilos no
Coelhos por instilao
freqncia
resBALF e da mieloperoxidase, da adeso
in vivo (19) intratraqueal de
piratria
neutroflica via aumento na expresso
E. coli
de molculas de adeso.
adio de
Uma exposio de curta durao aciCO2 para uma dose respiratria diminui a contratiliPorcos in Animais norPaCO2 = 35-45, dade diafragmtica, proporcionalmente
vivo (39)
mais
50-60, 60-70, ao grau de hipercapnia, e essa alterao
90-100 e 110- foi parcialmente revertida 60 min. aps
120 mmHg
cessada a exposio.
Na sepse precoce, atenuao do desenvolvimento e da gravidade da hipotenLPA induzida
so, e reduo do acmulo de lactato e
por sepse predos nveis venosos centrais de oxihemoRatos in coce (6 h) ou
adio de
globina, da infiltrao neutroflica no
vivo (20)
prolongada (96 FiCO2 = 5%
BALF e da relao peso seco/peso mih) resultante da
do do pulmo.
CLP
Na sepse prolongada, reduo dos ndices histolgicos da leso pulmonar.
Ratos ex
vivo (28)

LPIV por volutrauma

PaCO2
(mmHg)

pH

Tempo

119

7,01

20 min

~ 60

~7,17

6h

65 - 75

~ 7,25

6h

~64

~7,17

6h

~55,6

~7.36

2 dias

~61,5

~7,13

6h

5565

4h

~40, ~54,
~68, ~95
e ~116,
respectivamente

~60

~7,46,
~7,34,
~15 min em
~7,27, ~7,03
cada nvel de
e ~6,98,
PaCO2
respectivamente

7,10 - 7,30

3h

LPA leso pulmonar aguda; FiCO2 frao inspirada de gs carbnico; NO xido ntrico; BALF - fluido de lavado broncoalveolar; CLP - ligadura
e perfurao de ceco.

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Acidose hipercpnica na sndrome do desconforto respiratrio agudo

Hipercapnia na LPA/SDRA induzida por isquemiareperfuso


Alguns estudos experimentais com LPA induzida por
isquemia-reperfuso mostraram o efeito protetor da acidose hipercpnica.(7,11) Entretanto, algumas dvidas perduram no que concerne o papel protetor da acidose hipercpnica, isto , se os efeitos finais estariam relacionados ao
CO2 ou ao pH cido, j que o tamponamento da acidose
hipercpnica no protegeu os pulmes da leso induzida
por isquemia-reperfuso.(7) Ademais, esses estudos foram
realizados ex vivo, limitando o entendimento acerca do
papel sistmico da acidose hipercpnica.
Para contornar essas limitaes, Laffey et al. realizaram estudos in vivo em modelos de LPA induzida por
isquemia-reperfuso.(12,13) Primeiramente, avaliaram em
coelhos o efeito da ventilao mecnica com uma mistura gasosa com 12% de CO2 e 75% de O2 balanceada
com N2 por um perodo de 90 minutos em modelo de
isquemia-reperfuso pulmonar.(12) Os autores constataram
melhora da funo pulmonar e reduo da permeabilidade
alvolo-capilar, sugerindo efeito benfico da acidose hipercpnica. Posteriormente, avaliaram novamente os efeitos
da hipercapnia teraputica (elevao deliberada do CO2
inspirado), porm agora em um modelo de LPA induzida por isquemia-reperfuso mesentrica mostrando que
as alteraes da permeabilidade microvascular pulmonar,
da complacncia e da oxigenao foram atenuadas, porm
os resultados no foram significativos.(13) O que se pode
especular acerca destes resultados que os parmetros de
mecnica e oxigenao podem no ser ideais para a avaliao dos efeitos do CO2, principalmente se a ao deste
for mais a nveis celulares e moleculares. A despeito disso,
vale ressaltar que este modelo experimental altamente
relevante para o contexto clnico devido ao papel da LPA/
SDRA extrapulmonar tanto pelos seus fatores etiolgicos
quanto pela sua alta mortalidade.(14) Cabe ressaltar que em
nenhum dos modelos in vivo de LPA/SDRA induzida por
isquemia-reperfuso foi feito o tamponamento da acidose
hipercpnica, a fim de separar os efeitos do CO2 e do pH
e dessa maneira determinar quem responsvel pelo efeito
protetor.
Hipercapnia na LPA/SDRA induzida por pneumonia (LPA/SDRA pulmonar) e sepse (LPA/SDRA extrapulmonar)
Em modelo de LPA induzida por instilao intratraqueal de lipopolissacardeo (LPS) de E. coli, a hipercapnia,
induzida pela inalao de uma mistura gasosa contendo
altas concentraes de CO2, melhorou a troca gasosa e
reduziu o infiltrado inflamatrio pulmonar bem como

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diminuiu a concentrao dos produtos finais do xido ntrico (NO) como nitrato, nitrito e nitrosotiol no fluido
do lavado broncoalveolar (BALF) e no tecido pulmonar.
(15)
Contrariamente, Lang et al. evidenciaram que a hipercapnia, quando induzida por modificaes na freqncia
respiratria, agravou a LPA induzida por administrao
intravenosa de LPS de E. coli, aumentando o contedo de
protenas e de clulas no BALF e a relao peso seco/peso
mido e piorando as alteraes histolgicas.(9) Alm disso,
a expresso de NO sintase e a formao de metablitos
do NO foram maiores nos grupos LPS sob condies de
hipercapnia. Embora ambos os estudos divirjam em relao ao modelo animal, forma de administrao do LPS
e, acima de tudo, ao mtodo de induo da hipercapnia,
a concluso do estudo de Lang et al. de que a hipercapnia
permissiva amplifica a leso pulmonar merece uma anlise
cuidadosa, pois de fato ainda no se sabe nem quais so os
efeitos da hipercapnia, nem se a diminuio do pH resultante do aumento do CO2 poderia estar exercendo algum
efeito nesse modelo.
A partir de 2005, o grupo de Laffey realizou uma srie
de estudos objetivando entender os mecanismos da acidose hipercpnica induzida por inalao de CO2 em modelo
de LPA induzida por pneumonia bacteriana em ratos mediante instilao intratraqueal de E. coli,(8,16-18) entretanto,
os resultados foram mais uma vez controversos.
Uma vez que nas unidades de terapia intensiva usualmente associa-se o uso de antibiticos s estratgias ventilatrias, o grupo de Laffey avaliou tambm a influncia da
antibioticoterapia (100 mg/kg de ceftriaxona intravenosa). Contrariamente aos achados obtidos pelo mesmo grupo na LPA induzida por instilao intratraqueal de LPS de
E. coli,(15) neste modelo de LPA induzida pela instilao intratraqueal de bactria viva a gravidade da leso pulmonar
no foi modulada pela acidose hipercpnica nem na presena nem na ausncia de antibioticoterapia.(8) O modelo
experimental poderia explicar os resultados diferentes entre os estudos. Ademais, vale ressaltar que o grau da leso
pulmonar no estudo de OCroinin et al. pode no ter sido
suficientemente grave a ponto de permitir a demonstrao
dos efeitos da acidose hipercpnica.(8)
Em 2008, o mesmo grupo de pesquisadores submeteu ratos com LPA tambm induzida por instilao intratraqueal E. coli inalao de CO2 a 5% em respirao
espontnea por um perodo de 48 horas.(16) Nesse estudo,
entretanto, a acidose hipercpnica piorou a leso pulmonar, alm de aumentar a contagem de colnias bacterianas.
(16)
Apesar dos nveis de interleucina (IL)-1 no BALF e do
contedo de macrfagos e neutrfilos no pulmo terem
sido similares nos grupos de LPA com normo ou hiper-

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capnia, a funo fagoctica dos neutrfilos foi significativamente pior no grupo de hipercapnia. O uso de antibitico em presena da hipercapnia reduziu a contagem das
colnias de bactrias, bem como a extenso da infeco e
os nveis dos mediadores inflamatrios para nveis vistos
em animais normocpnicos. Logo, a acidose hipercpnica
prolongada pode ser imunossupressora e piorar a pneumonia bacteriana se a mesma no for tratada. Isso traz um
dilema para os clnicos, pois se por um lado estratgias
ventilatrias protetoras com reduo do volume corrente e
hipercapnia permissiva so indicadas na LPA/SDRA, por
outro lado, os benefcios proporcionados por esta so incertos. Deve-se atentar para o fato de que nos estudos de
OCroinin et al.(8,16) os resultados mostraram que a acidose
hipercpnica pode comprometer a resposta do hospedeiro
invaso bacteriana, permitindo uma maior proliferao
bacteriana e piorando a leso pulmonar. Entretanto, vale
ressaltar que a durao da hipercapnia teraputica tambm
necessita ser mais bem investigada para que se possa aplic-la na clnica com maior segurana, uma vez que perodos mais prolongados de exposio (2 dias)(16) acarretaram
efeitos adversos, piorando a leso pulmonar e aumentando
o crescimento bacteriano.
Indubitavelmente, os estudos de Ni Chonghaile et al.
contriburam para a melhor compreenso acerca dos efeitos da interao entre a acidose hipercpnica e a antibioticoterapia na LPA/SDRA.(17,18) Usando o mesmo modelo
de LPA induzida por instilao intratraqueal de E. coli, os
autores demonstraram que, na ausncia de antibioticoterapia, a acidose hipercpnica reduziu a presso de pico e
complacncia pulmonar. Porm, na presena de antibioticoterapia, que reduz substancialmente o contedo de bactrias no pulmo, a acidose hipercpnica tambm atenuou
significativamente a extenso da leso histolgica induzida
pela pneumonia.(17) Este estudo mostra de fato o potencial teraputico da acidose hipercpnica, pois os efeitos da
hipercapnia teraputica foram avaliados aps instalada a
pneumonia grave (6 horas aps a instilao intratraqueal
de E. coli). Isso se faz importante porque na prtica clnica
a interveno teraputica ocorre somente aps a instalao
da doena pulmonar.
De fato, os neutrfilos so componentes fundamentais
na resposta infecciosa e desempenham um papel chave na
patognese da LPA/SDRA. Dados recentes de Ni Chonghaile et al., acerca dos efeitos da acidose hipercpnica
em um modelo de pneumonia grave induzida por E. coli,
contriburam para uma melhor compreenso acerca do assunto.(18) Esse estudo mostrou que, na ausncia de depleo neutroflica, a acidose hipercpnica protegeu contra a
LPA induzida por pneumonia, atenuando o aumento na

Nardelli L, Rocco PRM, Garcia CSNB

presso das vias areas, e a diminuio da complacncia


pulmonar e da presso parcial de oxignio no sangue arterial (PaO2), sem alterar a leso histolgica. J na presena
de depleo neutroflica, a acidose hipercpnica protegeu
contra a LPA induzida por pneumonia, reduzindo os ndices fisiolgicos e histolgicos. Vale ressaltar que a mecnica respiratria foi monitorada apenas pela presso de
pico. A falta de alguns outros parmetros, como a presso
mdia das vias areas, fluxo inspiratrio, relao tempos
inspiratrio:expiratrio, limitou o estudo da mecnica.
Ademais, a utilizao de uma PEEP de 2 cmH2O no reflete completamente o cenrio clnico, pois esses pacientes
necessitam nveis de PEEP mais elevados.
Os achados negativos de Laffey et al. no que tange a
hipercapnia teraputica na LPA induzida por instilao intratraqueal de LPS de E coli.(15) foram contrrios aos de Liu
et al.(19) que submeteram coelhos, ao invs de ratos, com
LPA tambm induzida por instilao intratraqueal de LPS
de E coli ventilao mecnica por um perodo de 4 horas
com hipercapnia moderada (~55-60 mmHg), que no s
no apresentaram melhora da leso pulmonar, como evidenciaram, de forma oposta, uma piora da leso caracterizada pelo aumento das espcies reativas de nitrognio e do
contedo de neutrfilos no BALF. Ademais, a hipercapnia
aumentou a adeso neutroflica, tanto in vitro quanto in
vivo, por aumentar a expresso de molculas de adeso, incluindo molcula de adeso celular vascular 1 (VCAM-1),
molcula de adeso intercelular 1 (ICAM-1), selectina-E e
quimiocinas. Vale ressaltar que os estudos(15,19) diferem no
que tange ao modelo de hipercapnia, j que no estudo de
Laffey et al.(15) a hipercapnia foi induzida pelo aumento da
frao inspirada de CO2 e no estudo de Liu et al.(19) pela
reduo da freqncia respiratria.
Por fim, mais recentemente, Costello et al. publicaram
um estudo que investigou se a acidose hipercpnica aguda
induzida pela adio de CO2 ao ar inspirado iria proteger
contra a leso pulmonar e orgnica sistmica induzida por
sepse grave resultante da ligadura e perfurao do ceco.(20)
Na sepse precoce, a acidose hipercpnica, quando comparada com a normocapnia, atenuou o desenvolvimento e a
gravidade da hipotenso, e reduziu o acmulo de lactato,
os nveis venosos centrais de oxihemoglobina, a infiltrao
neutroflica e a relao peso seco/peso mido. Na sepse
prolongada, a acidose hipercpnica reduziu os ndices histolgicos da leso pulmonar. A despeito dos achados positivos, a acidose hipercpnica no alterou a carga bacteriana
pulmonar e sistmica na sepse precoce ou prolongada.
A alta relevncia desses estudos se faz, sobretudo pela
utilizao de modelos animais in vivo. Cada estudo apontado tem sua especial importncia, pois as descobertas

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Acidose hipercpnica na sndrome do desconforto respiratrio agudo

vo se somando e se complementando para tentar fechar


o quebra-cabea acerca dos mecanismos que regulam os
efeitos proporcionados pela acidose hipercpnica, tema
ainda bastante controverso na literatura.
Hipercapnia na leso pulmonar induzida pelo ventilador
A leso pulmonar induzida pelo ventilador (LPIV),
revisada por Nardelli et al.,(21) um importante componente da patognese da LPA/SDRA, podendo contribuir
para a elevada taxa de mortalidade.(22) A estratgia protetora com reduo do volume corrente e limitao da
presso teve um impacto positivo na reduo da mortalidade,(1,2) mas esta pode causar aumento do CO2 levando
a um quadro de acidose hipercpnica. Ademais, durante
a ventilao mecnica, as clulas epiteliais das vias areas
e alvolos, e outros tipos celulares do parnquima pulmonar, como fibroblastos e macrfagos so submetidos
a uma variedade de foras mecnicas que ativam diversas cascatas de sinalizao celular (revisado por Garcia et
al.),(23) algumas das quais demonstram dependncia do
pH ou da PCO2. Com o objetivo de entender o papel da
acidose hipercpnica na LPIV, em face ao comprovado
efeito protetor em modelos de isquemia-reperfuso,(11,12)
Broccard et al. analisaram, em pulmes isolados de coelhos, o efeito da administrao de duas misturas gasosas
distintas: a primeira com 5% de CO2 e a segunda com
25% de CO2.(24) O grande achado foi uma diminuio da
gravidade da LPIV expressa pela reduo da concentrao de protenas no BALF. Adicionalmente, a ventilao
mecnica com altas presses aumentou o contedo dos
produtos finais do xido ntrico (NOx) no BALF, tendo
sido este aumento atenuado pela hipercapnia. Apesar do
estudo de Broccard et al.(24) se tratar de modelo ex vivo,
os resultados apresentados mostraram que a acidose hipercpnica exerceu efeito protetor na LPIV. Estudos in
vivo corroboraram posteriormente os achados de Broccard et al.,(24) demonstrando ser a acidose hipercpnica
protetora contra a LPIV.(25,26)
Nesses modelos de LPIV tambm no se sabe se o efeito protetor da acidose hipercpnica(24-26) decorre do baixo
pH ou do elevado CO2. Nesse contexto, Caples et al. avaliaram o efeito do tamponamento da acidose hipercpnica com bicarbonato ou tris-hidroxi-metil aminometano
(THAM) em pulmes isolados de ratos submetidos ventilao mecnica lesiva.(27) Os autores constataram piora
do processo de reparo sob condies de acidose hipercpnica, confirmando os achados prvios de Doerr et al.(28)
O tamponamento da acidose hipercpnica tanto com o
bicarbonato quanto com o THAM protegeu contra a leso

411

celular pulmonar associada a ventilao mecnica, sugerindo mecanismo de proteo pH-dependente.


Efeitos da hipercapnia na microcirculao
A hipercapnia pode afetar a distribuio local e sistmica
do fluxo sangneo arterial, assim como a oxigenao do
sangue e a captao de oxignio pelos tecidos, uma vez que
a acidose respiratria: 1) desloca a curva de dissociao da
hemoglobina para a direita, aumentando a presso parcial
de oxignio no sangue venoso (PvO2) e, conseqentemente,
a captao de O2 nos tecidos isqumicos, 2) reduz o shunt
intrapulmonar por potencializar a vasoconstrio hipxica
pulmonar e atuar diretamente sobre as vias areas, e 3) aumenta o dbito cardaco elevando ainda mais a PvO2 e o
contedo de oxignio no sangue venoso (CvO2).(29)
Os efeitos da hipercapnia sobre a microcirculao parecem ser pH-dependentes. Nesse contexto, Cardenas et
al. demonstraram que as alteraes no dbito cardaco, no
fluxo sangneo nos rgos, e na presso intracraniana que
ocorrem durante a hipercapnia podem ser atenuadas pela
correo da acidose com a administrao de bicarbonato
de sdio sem efeitos hemodinmicos adversos.(30)
Alm disso, o tempo de exposio hipercapnia tambm parece modular as repercusses sobre a microcirculao, uma vez que Kiefer et al. demonstraram que alteraes agudas na PCO2 no tm grande efeito sobre a perfuso esplncnica e o metabolismo.(31)
Entender melhor os efeitos da hipercapnia sobre a microcirculao de grande importncia, pois as desordens
microcirculatrias podem prejudicar o suprimento de nutrientes e de oxignio para os tecidos causando falncia
orgnica.
Efeitos da hipercapnia no diafragma
Pacientes com falncia respiratria podem apresentar
acidose hipercpnica em duas situaes principais: uma
de curta durao (aguda) e outra crnica. A acidose hipercpnica aguda que ocorre na falncia respiratria pode
resultar de qualquer leso ao parnquima pulmonar (edema pulmonar e embolia pulmonar macia),(32) via area,(33)
pleura, parede torcica, neuromuscular (leso da medula espinhal), ou ao sistema nervoso central (overdose de
droga).(34) A acidose hipercpnica crnica observada nos
pacientes ventilados mecanicamente com presso de plat
e volume corrente limitados (estratgia protetora).(35,36)
Embora os efeitos da hipercapnia venham sendo avaliados
nas funes pulmonar(35) e hemodinmica,(30) poucos estudos avaliaram os efeitos in vivo da hipercapnia na funo
diafragmtica.(37,38) Constatou-se que a acidose hipercpnica acarretava reduo na fora diafragmtica, entretan-

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to, nenhum estudo avaliou a presena de recuperao das


propriedades contrteis do diafragma, fundamental para o
processo de desmame. Recentemente, Jaber et al.avaliaram
a contratilidade diafragmtica em situao de hipercapnia
e aps normalizao do PaCO2.(39) Os autores mostraram
que uma exposio de curta durao acidose hipercpnica diminui a contratilidade diafragmtica, proporcionalmente ao grau de hipercapnia, sendo que essa alterao foi
parcialmente revertida 60 min aps cessada a exposio.
Esse achado interessante, pois pode explicar o fato dos
pacientes asmticos ou com doena pulmonar obstrutiva
compensada no recuperarem imediatamente sua fora
diafragmtica aps episdios de falncia respiratria. Entretanto, deve-se ter ateno ao extrapolar tais resultados,
j que o estudo foi realizado apenas em diafragmas sadios.
Estudos clnicos
Desde 2000, o estudo randomizado multicntrico que
comparou pacientes ventilados com volume corrente de
12 ml/kg versus 6 ml/kg tem servido de pilar para sucessivos estudos experimentais relacionados ventilao mecnica na LPA/SDRA.(2) A reduo do volume corrente acarreta aumento da PaCO2 levando a hipercapnia permissiva.
Essa acidose hipercpnica, segundo o protocolo ARDSNet,
foi tamponada com bicarbonato de sdio, sugerindo que
esse tamponamento tenha sido fundamental para melhora
do prognstico desses pacientes. Nesse contexto Kregenow
et al. realizaram regresso logstica mltipla utilizando os
dados do estudo do ARDSNet e verificaram que a acidose
hipercpnica estava associada com a reduo da mortalidade nos pacientes do grupo de alto volume corrente.
(40)
Uma meta-anlise de seis estudos, envolvendo 1297
pacientes adultos com LPA/SDRA, comparou a ventilao de baixo volume ou baixa presso de via area versus
ventilao com volumes correntes entre 10 a 15 ml/kg. A
heterogeneidade clnica, bem como a diferena de durao
do seguimento e presses de plat mais altas nos controles
em dois estudos, tornou difcil a interpretao dos resultados. Porm, pde-se concluir que a mortalidade reduziu
significativamente no 28 dia e ao trmino do perodo de
hospitalizao. Os efeitos na mortalidade a longo prazo
so desconhecidos, porm no se pode excluir o benefcio
clnico da acidose hipercpnica.(41)
Tamponamento da hipercapnia
Diversos tampes so responsveis pela manuteno
do pH no organismo, dentre eles o tampo bicarbonato
que tem grande relevncia no s pelo tamponamento
dos ons H+, mas tambm pelo fato de as concentraes
dos componentes serem alterveis de modo independen-

Nardelli L, Rocco PRM, Garcia CSNB

te: a [CO2] pela respirao e a [HCO3] pelo fgado e


rins, sendo dessa forma denominado sistema-tampo
aberto. O CO2 um cido conjugado que permevel
a membrana e por difuso ele ultrapassa a bicamada lipdica; o HCO3- uma base que se move atravs da membrana somente com a ajuda de protenas transportadoras
especficas.
Alguns protocolos experimentais apontados nessa reviso no incluram o tamponamento da acidose hipercpnica, deixando assim a dvida se os efeitos protetores obtidos eram proporcionados de fato pelo aumento
do CO2 ou pela queda do pH. Existe um nico estudo
ex vivo realizado em coelhos ventilados com 5% CO2 e
95% O2, onde os autores realizaram o tamponamento
da acidose hipercpnica com bicarbonato. Os autores
concluram que a acidose hipercpnica acarretou efeito
benfico, sendo que o tamponamento atenuou tais efeitos, sugerindo que o efeito protetor esteja relacionado a
acidose e no ao CO2.(7) Tal achado extremamente interessante quando pensamos no tnus vascular pulmonar,
pois a hipercapnia, por si s, um potente vasodilatador, enquanto a acidose atua como um vasoconstrictor
pulmonar. A acidose hipercpnica resulta em vasoconstrico pulmonar, demonstrando que o tnus vascular
pulmonar mais sensvel ao pH do que o CO2. Isso pode
sugerir que os efeitos diretos do pH e do PCO2 so independentes. A grande limitao desse estudo(7) o fato de
ser ex vivo o que anula as alteraes hemodinmicas decorrentes da circulao sistmica. Logo, estudos in vivo
se fazem necessrios.
No paciente crtico, a acidose promove alteraes sistmicas e a principal defesa do organismo constituda
pelo sistema de tamponamento bicarbonato/cido carbnico (Figura 3). O bicarbonato se liga aos hidrognios
em excesso produzindo CO2 que chega aos pulmes para
ser eliminado; esse processo continuaria at a normalizao do pH se no fosse limitado pela reduo progressiva dos nveis de bicarbonato. Cavaliere et al. estudaram
as variaes do equilbrio cido-base e da eliminao do
CO2 induzida pela infuso de bicarbonato em 10 pacientes e verificaram que durante a infuso de bicarbonato
as doses empregadas aumentaram o contedo total de
CO2 no sangue, enquanto no se verificou reteno em
nvel tecidual, j que a hemodinmica permaneceu estvel assim como a diferena artrio-venosa da TCO2.(42)
No sangue venoso, a infuso de bicarbonato aumentou
a capacidade de transporte do CO2, provavelmente pelo
efeito do incremento do pH. A eliminao do CO2 aumentou somente aps ter sido infundida uma determinada quantidade bicarbonato.

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Acidose hipercpnica na sndrome do desconforto respiratrio agudo

Figura 3 - A ventilao mecnica pode contribuir para a leso pulmonar aguda (LPA) por causar leso estrutural direta (baro/
volutrauma) ao pulmo e ativar a resposta inflamatria (biotrauma) que pode levar a disfuno de mltiplos rgos.
Ventilar com baixos volumes minimiza o barotrauma, volutrauma e o biotrauma, mas promove a acidose hipercpnica que possui efeitos em vrios sistemas
orgnicos. Essa acidose hipercpnica pode atenuar essas leses fsicas e inflamatrias geradas ao pulmo; entretanto, em determinados casos pode haver o aumento
da inflamao. Em condies limites no paciente crtico, a acidose tamponada, normalmente com bicarbonato (Figura modificada de Laffey et al., 2004(15)).

CONCLUSO
A hipercapnia permissiva vem sendo tolerada e praticada na LPA/SDRA. Logo, fundamental o maior entendimento acerca os efeitos da acidose hipercpnica, bem como
dos nveis de CO2 e/ou pH que devem ser aceitos na LPA/
SDRA. Ainda no se tem conhecimento suficiente acerca dos
benefcios da acidose hipercpnica sobre o sistema respiratrio e rgos distncia para que a mesma seja instituda no
arsenal teraputico da LPA/SDRA. Alm disso, no se sabe
se a acidose hipercpnica deve ou no ser tamponada, sendo
fundamental a realizao de mais estudos.
AGRADECIMENTOS
Apoio financeiro do Programa de Ncleos de Excelncia
Ministrio de Cincia e Tecnologia (PRONEX-FAPERJ),

Conselho Nacional de Desenvolvimento Cientfico e Tecnolgico (CNPq), Fundao Carlos Chagas Filho de Amparo
Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro (FAPERJ), Coordenao de Aperfeioamento de Pessoal de Nvel Superior (CAPES), INCT-INOFAR.
ABSTRACT
Acute respiratory distress syndrome is characterized by a diffuse
inflammatory reaction of lung parenchyma induced by a direct insult to the alveolar epithelium (pulmonary acute respiratory distress
syndrome) or an indirect lesion through the vascular endothelium
(extrapulmonary acute respiratory distress syndrome). The main
therapeutic strategy for acute respiratory distress syndrome is the
ventilatory support. However, mechanical ventilation can worsen
lung injury. In this context, a protective ventilatory strategy with
low tidal volume has been proposed. The use of low tidal volume

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Nardelli L, Rocco PRM, Garcia CSNB

reduced the mortality rate of acute respiratory distress syndrome


patients, but result in hypercapnic acidosis. The current article
presents a review of literature on the effects of permissive hypercapnia in acute respiratory distress syndrome. To that end, we carried
out a systematic review of scientific literature based on established
criteria for documental analysis including clinical and experimental
articles, using as data bases MedLine, LILACS, SciELO, PubMed,
Cochrane.
Hypercapnic acidosis has been considered by some au-

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respiratory distress syndrome. However, clinical and experimental studies on


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Therefore it is important to better elucidate the role of hypercapnic
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