Universidades de Alcal, Complutense y S.

Pablo-CEU
Doctorado en Qumica Mdica

Diseo de Frmacos. Tema 1

Ana Ramos

Relacin Estructura-Actividad
USP-CEU

BASF AG
Professor of Pharm Chem
University of Heidelberg

Relacin Estructura-Actividad
USP-CEU

Objetivo de las Relaciones Estructura-Actividad (REA):

Identificar qu grupos funcionales son importantes para la unin al receptor y/o
para la actividad

Farmacforo:
El grupo farmacforo es el fragmento estructural mnimo necesario para que el
frmaco presente una actividad concreta, es decir, la parte de la estructura que
interacciona con la diana farmacolgica y que, por tanto, explica la accin
biolgica a nivel molecular

Farmacforo 3D:
Representa las posiciones relativas en el espacio de los grupos claves en la
interaccin frmaco-receptor, pasando por alto el esqueleto molecular que
coloca esos grupos en esas posiciones.
As, el farmacforo 3D para el sitio de unin de un determinado receptor
debera ser comn a todos los ligandos que se unen a l

Relacin Estructura-Actividad
USP-CEU

Diseo de Inhibidores de 17-HSD3

Diseo racional basado en el ligando
FARMACFORO
Cabeza hidrofba
Cl

Cl

Grupo
hidrfobo

N
O

N
O

Aceptor de enlace de
hidrgeno

Relacin Estructura-Actividad
USP-CEU

Patrick G. L. An Introduction to Medicinal Chemistry. Oxford University Press. 2 Ed., 2001

Relacin Estructura-Actividad
USP-CEU
Establecimiento de la Relacin Estructura-Actividad (MC1.pdf)
Enlaces de Hidrgeno
Hidroxilos
Carbonilos
Amidas
Aminas 1, 2 y 3
Nitrgenos aromticos
cidos carboxlicos
teres
Nitrilos
Interacciones inicas
Aminas y cidos carboxlicos
Interacciones hidrofbicas
Anillos y cadenas
Tamao de los bolsillos hidrofbicos
Polaridad de los bolsillos hidrofbicos
Geometra de los ligandos

Enlace de hidrgeno
Buen aceptor
O

H
N

H3C

Aceptor dbil
O

CH 3

No aceptor
O

CH 3

H
No aceptor
Aceptor dbil
O

N
H

O
Aceptor dbil

O-

Aceptor dbil
dador
aceptor
H
N

N
H
dador

N
aceptor

H
H

N
H

N
N

N
H

Enlace de Halgeno:
un mundo paralelo al enlace de Hidrgeno

D H

D X

Enlace de Halgeno:
un mundo paralelo al enlace de Hidrgeno

D H

D X

Halogen Bonding. A Novel Interaction for Rational Drug Design?

J. Med. Chem., 2009, 52 (9), pp 28542862

Enlace de Halgeno:
un mundo paralelo al enlace de Hidrgeno
Cation- Interactions in Structural Biology
.One cation- interaction for every 77 amino acids
.Arginine preferred over lysine
.Over 25% of all tryptophans involved
in a cation- interaction
J. P. Gallivan and D. A. Dougherty, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1999, 96,
9459-9464.
Cation- Contributions to Protein-Ligand/Drug-Receptor
Interactions
Multidrug resistance protein and related transporters
(MDR/Pglycoprotein)
Antibody hypervariable regions
Factor XA (coagulation factor; serine protease)
Alkylamine dehydrogenases
Cationic polyene cyclization of terpene/steroid biosynthesis
Glutamate receptors
SH2 domains - bind phosphotyrosine
mRNA cap recognition (7-Me-G)
S-Adenosylmethionine (SAM, Ado-Met) reactions
G protein-coupled receptors for ACh, dopamine, epinephrine
.Cys-loop receptors binding ACh, serotonin, and GABA

Diseo de Inhibidores de 17-HSD3

Diseo racional basado en el ligando
FARMACFORO
Cabeza hidrofba
Cl

Cl

Grupo
hidrfobo

N
O

N
O

Aceptor de enlace de
hidrgeno

Diseo de Inhibidores de 17-HSD3

Hydrophobic head
X

Cl

Cl

HN

HN

O
S O

database mining
of Maybridge

Initial
Targets
O

NH

H-Bond
acceptor

NH

X
Cl

Hit from data base

mining

O
HN

New designed
compounds

NH
O

Evaluacin Biolgica
Ensayo radiomtrico para la determinacin de la actividad inhibitoria, usando una lnea celular
293-EBNA establemente transfectada con el gen de 17-HSD3 humana
Cl

Cl

O
Cl

Cl

Ph

CF 3

Cl

O
N

Cl

O
Cl

N
STX1623 64% @ 10 M

Ph
O

Cl

Ph

O
HN

O
STX1613 45% @ 10 M

O
STX1615 14% @ 10 M

Cl
O

O
HN

HN
N

Ph
O

O
STX1629 89% @ 10 M

Ph

Cl

HN

HN

N
O
STX1616 83% @ 10 M

STX1617 32% @ 10 M

HN

Cl

Cl

HN

O
STX1614 66% @ 10 M

O
STX1607 38% @ 10 M

N
HN

Cl

Cl

Cl

N
HN

O
STX1606 51% @ 10 M
O

Ph

HN

N
HN

O
STX1605 27% @ 10 M

O
STX1604 31% @ 10 M

HN

HN

Cl

Cl

CF3

STX1630 67% @ 10 M

IC50 = 750 nM
Selectivo frente a HSD1 y HSD2

N
O
STX1631 43% @ 10 M

Diseo de Inhibidores de 17-HSD3

Cl

Cl

HN

HN

Molecular and Cellular Endocrinology 2009, 301, 259-265

Prueba de concepto
Efecto de STX2171 a 500 nM sobre el
crecimiento de clulas LNCaP[HSD3]
estimulado por Androstendiona

Ensayos in vivo:
STX2171 (25 mg/(kg da) inhibe en 81%
el crecimiento estimulado por
Androstendiona (100 g/da) en
tumores LNCaPwt xenoimplantados en
ratones castrados MF-1

Molecular and Cellular Endocrinology 2009, 301, 259-265

Cl
O
HN

STX2171

Actividad inhibitoria en 293-EBNA[HSD3]

IC50 = 208 nM
Inactivo frente a 17-HSD1 y 17-HSD2