Tema 11

ESTRATEGIAS DE
FARMACOMODULACIÓN

1
ESTRATEGIAS DE FARMACOMODULACIÓN

1. Introducción
2. Finalidad de la farmacomodulación
3. Técnicas de farmacomodulación
3.1. Aproximaciones disyuntivas
3.2. Aproximaciones modulativas
3.3. Aproximaciones conjuntivas
4. Ejemplo de aplicación de la estrategia 2
1. Introducción

3
 DESARROLLO DE NUEVOS FÁRMACOS
Uno de los métodos más
utilizados

 Búsqueda de CABEZAS DE SERIE o

prototipos
Moléculas que presentan una actividad
interesante
 Optimización del prototipo
Modificación química para mejorar un cabeza
de serie 4
1) CABEZA DE SERIE

2) DISEÑO DE ANÁLOGOS
Exploración sistemática del cabeza de
serie
FARMACOMODULACIÓN
(MODIFICACIÓN MOLECULAR)

5
FARMACOMODULACIÓN
Modificaciones estructurales sobre un prototipo

Inconveniente Método empírico

Ventajas
• Mayor probabilidad de mejorar Estrecha relación
las propiedades farmacológicas estructural entre
los compuestos

• Compuestos más simples • rutas sintéticas comunes

• ahorro: tiempo y dinero

• Mismo método de valoración

farmacológica o bioquímica

Interés económico y científico

 mejor comparación de las actividades
 relaciones estructura-actividad más fiables 6
ESTRATEGIAS DE FARMACOMODULACIÓN

1. Introducción
2. Finalidad de la farmacomodulación
3. Técnicas de farmacomodulación
3.1. Aproximaciones disyuntivas
3.2. Aproximaciones modulativas
3.3. Aproximaciones conjuntivas
4. Ejemplo de aplicación de la estrategia 7
2. Finalidad de la
farmacomodulación

8
FARMACOMODULACIÓN
 FINALIDAD

Explorar las propiedades de un cabeza

de serie en relación a los siguientes
aspectos:
a) Estudio preliminar de las relaciones
estructura-actividad (REA)
b) Modificación del espectro de acción
c) Modificación de la farmacocinética
d) Aumento de la estabilidad química
9
A) Estudio preliminar de las relaciones
estructura-actividad (REA)

Modificaciones estructurales del prototipo

SERIES DE FÁRMACOS

Gradación de propiedades farmacológicas

Características estructurales más idóneas

10
Ejemplo
Farmacomodulación de
antihistamínicos H1

11
FARMACOMODULACIÓN
 FINALIDAD

a) Estudio preliminar de las relaciones

estructura-actividad (REA)

b) Modificación del espectro de acción

c) Modificación de la farmacocinética

d) Aumento de la estabilidad química

12
B) Modificación del espectro de acción
“Espectro de acción”
Conjunto de acciones, con sus respectivas potencias,
que presenta un determinado compuesto
Farmacomodulación
 potenciar efectos secundarios
 enmascarar efectos secundarios
 búsqueda de propiedades antagonistas
Antiulceroso
Histamina
Cimetidina
Agonista natural
anti H2
de receptores H2

13
FARMACOMODULACIÓN
 FINALIDAD

a) Estudio preliminar de las relaciones

estructura-actividad (REA)

b) Modificación del espectro de acción

c) Modificación de la farmacocinética

d) Aumento de la estabilidad química

14
Modificación de la farmacocinética
Absorción
Distribución
Modificación del ADME
Metabolismo
Excreción
Tolbutamida  Clorpropamida
Ejemplo
Modificación de la
concentración
plasmática de un
fármaco sin afectar
su espectro de
acción
15
Modificación de la Farmacocinética
Modulación de la distribución del fármaco entre los
tejidos y órganos

• Ejemplo
Atropina Bromuro de ipratropio

Anticolinérgico Anticolinérgico
central y periférico exclusivamente periférico
CH3 Br CH(CH3)2
N
H OH H3C N H OH

O O

O O
Atropina Bromuro de ipratropio
(Alcaloide de las solanaceas)
16
Broncodilatador por inhalación
FARMACOMODULACIÓN
 FINALIDAD

a) Estudio preliminar de las relaciones

estructura-actividad (REA)

b) Modificación del espectro de acción

c) Modificación de la farmacocinética

d) Aumento de la estabilidad química

17
D) Aumento de la estabilidad química
Ejemplo: Penicilinas lábiles en medio ácido
Apertura del
H H H O
N anillo de
S CH3 -lactama S CH3
Ph O
O N CH3 CH3
O Pérdida de la N HN
H COOH Ph
actividad COOH
antibacteriana

Modificaciones en la cadena lateral:  estabilidad del

grupos atrayentes de electrones sistema -lactama
Grupo atrayente de electrones frente a los ácidos
NH2 H
H H nucleofilia del
N S CH3 oxígeno
R H del CO de la
O N CH3 cadena
Administración
O oral
COOH lateral
R = H Ampicilina
R = OH Amoxicilina 18
ESTRATEGIAS DE FARMACOMODULACIÓN
1. Introducción
2. Finalidad de la farmacomodulación
3. Técnicas de farmacomodulación
3.1. Aproximaciones disyuntivas
3.2. Aproximaciones modulativas
3.3. Aproximaciones conjuntivas
4. Ejemplo de aplicación de la estrategia 19
 3. Técnicas de
Farmacomodulación

20
Las técnicas de farmacomodulación dependen de:

 Tamaño CABEZA DE
 Complejidad estructural SERIE

 Simplificación: aproximación disyuntiva

 Complejidad semejante: aproximación
modulativa
 Introducción de elementos estructurales
adicionales: aproximación conjuntiva
21
3.Técnicas de farmacomodulación

3.1. Aproximaciones disyuntivas

3.2. Aproximaciones modulativas

3.3. Aproximaciones conjuntivas

22
 3.1. APROXIMACIÓN DISYUNTIVA
• Reducción de la estructura del modelo  conservación
del fragmento esencial para la actividad o
farmacóforo
• Utilizada en modelos de estructura compleja
(productos naturales de núcleo policíclico)

R H

R ANTIPALÚDICO DE SÍNTESIS
Ejemplo de H S N
HO
aproximación R
disyuntiva CH3O N
HN

N
Quinina Cloroquina
Cl N
Alcaloide de la
quina
23
Otro ejemplo de aproximación disyuntiva

Cocaína: efectos Farmacóforo para la

estimulantes centrales acción anestésica
local

H3C COOCH3
N H3C O
O N
H3C O
H O
Cocaína

O
CH3
H2N C N
O CH3
Procaína

O
H3C CH3
HN C N
O CH3
Tetracaína 24
3.Técnicas de farmacomodulación

3.1. Aproximaciones disyuntivas

3.2. Aproximaciones modulativas

3.3. Aproximaciones conjuntivas

25
3.2. APROXIMACIONES MODULATIVAS

 Modificaciones moleculares
 Se caracterizan por

 Ser transformaciones limitadas

 Conservar aspectos esenciales del modelo
 Pueden incidir en propiedades físicoquímicas
de la molécula

26
 Apertura de anillos

Formación de anillos
ANILLOS
APROXIMACIONES Variación del tamaño de anillo
MODULATIVAS
Reorganización de anillos
RECURSOS
MÁS Homología
EMPLEADOS
Vinilogía

Isomerización

Ramificación, alquilación desalquilación

Saturación de dobles enlaces

Bioisostería 27
 A) Apertura de anillos

 Mayoría de los ejemplos descritos menos

potentes que el prototipo

Excepción:
Dietilestilbestrol y otros análogos de elevada
potencia estrogénica

28
 B) Formación de anillos
 Formación de anillos a partir de estructuras lineales

 Fusión de anillos

 Inverso a la apertura de anillos (en cierto modo)

CH3 CH3
N N
O CH3 O CH3
HN N
H3C S S
O O
N N
H H
Sumatriptán Almotriptán

O CH3 O CH3

N N N
N
N N
CH3

Ondansetron Cilansetron 29
Ejemplo de compuestos con diferente perfil
farmacológico por formación de ciclos
ciclación
Difenhidramina Nefopam
( Antihistamínico H1) (relajante muscular
a nivel central)

30
C) Variación del tamaño de anillo

Una de las técnicas más utilizadas

Pocas alteraciones terapéuticas

Ejemplo
Metilfenobarbital y mefenitoína
(fármacos antiepilépticos)

31
 D) Reorganización de anillos
Lipofilia semejante a la del prototipo
Guanetidina: antihipertensivo, graves efectos 2ºs

Sistemas
Espiros
con puente

32
 E) Homología
Homólogo

Análogo que resulta de la adición o sustracción de un

grupo metileno

Derivados monoalquilados

R X R CH2 X R CH2 CH2 X etc

Derivados cíclicos

X (CH2)n X (CH2)n+1

Derivados difuncionales

X (CH2)n Y X (CH2)n+1 Y 33
Ejemplo

Cloruro de
tubocurarina
Antagonista de
los receptores
nicotínicos
Aproximación
disyuntiva

Homología

Antihipertensivos (desuso)
Herramientas farmacológicas

34
  Comportamientos frecuentes en series homólogas

a) Actividad del compuesto ligada a la lipofilia (función

del coeficiente de reparto)

Introducción de grupos metileno

Aumenta la actividad hasta un máximo, a partir del
cual comienza a decrecer

35
b) Fármacos que se unen a una diana específica: la
homologación no afecta si la distancia entre grupos
esenciales para la unión con el receptor no se ve afectada
Ph CO2Et Ph
CO2Et

N N
CH3 CH3
Meperidina Etoheptazina
(hipnoanalgésico) (hipnoanalgésico)

c) Nueva actividad resultado de la homologación

S S

N N

N(CH3)2 N(CH3)2
Dietazina Clorpromazina 36
(antihistamínico H1) (neuroléptico)
 F) Vinilogía
 Dos sustituyentes X e Y unidos por una cadena
vinílica o polivinílica se comportan como si estuvieran
unidos directamente
 El grupo vinilo se comporta como conductor de
propiedades electrónicas (resonancia)

X Y X CH=CH Y X (CH=CH)n Y

La actividad del prototipo puede mantenerse en los

vinílogos si la densidad electrónica en una determinada
zona de la molécula es importante en la unión con el
receptor 37
 Descubrimiento: Claisen (1926)
Formilacetona
Propiedades ácidas semejantes al ácido acético

 Extensión del principio de vinilogía

38
 Inconvenientes de la vinilogía
- Posibles metabolitos tóxicos
- Cambios geométricos

 Ejemplos
Analgésico
Antiinflamatorio
Antipirético
Uricosúrico

Bloqueante
de los
receptores -
adrenérgicos
39
 G) Isomerización

Isomería de doble enlace (Z y E ) Isomería de posición

Antidepresivo Mantenimiento en adictos
a opiáceos

40
 G) Isomerización

Isomería de función

Analgésicos
opiáceos

Más activo

41
H) Ramificación, alquilación y desalquilación

• Alquilación y desalquilación

 Cambios en la polaridad de la molécula

 Importante en grupos hidroxilo o amino
• Ramificación
 Disminución de la lipofilia
 Cambios conformacionales o estéreos

 Alteración sustancial de la actividad del modelo

42
 Ejemplo de Ramificación
Farmacomodulación
por Ramificación
H3C H
N HS N
HS
COOH O COOH
O
Captopril
Mercaptoalcanoilprolina
Inhibidor de la ECA

 Ejemplo de un cambio de la actividad por ramificación

Profármaco de la dopamina Antihipertensivo

Antiparkinsoniano
43
 i) Saturación de dobles enlaces
Puede modificar la conformación del fármaco
 Alteración de la capacidad para formar enlaces con la
biofase

Oxitócico potente Carece de acción sobre la

Alcaloide aislado del musculatura lisa uterina
Claviceps purpurea Uso: migrañas y arterioesclerosis
hongo parásito del cerebral leve
cornezuelo del
44
centeno
 J) Bioisostería
• Uno de los métodos más frecuentes de
farmacomodulación
• Equivalencia entre átomos o grupos de átomos
 Tamaño
Criterios  Distribución electrónica
 Propiedades físico-químicas de la molécula
• Origen: Isostería química (Langmuir, 1919)
ISÓSTEROS: moléculas con mismo número de átomos y
distribución electrónica C O O C O N N N

N N O N O N C O45
Ley del desplazamiento del hidruro (Grimm, 1925)

Extiende el concepto a especies con distinto número de

átomos
La adición de un átomo de hidrógeno a un átomo de número
atómico “n” proporciona una especie con las propiedades del
átomo de número atómico superior n+1

C N O F Ne
Ejemplo:
Isostería F y OH CH NH OH FH

CH2 NH2 OH2

CH3 NH3

CH4
46
 Erlenmeyer Ampliaciones posteriores

Isósteros:
- Átomos idénticos en su capa electrónica externa
Ejemplo: N, P y As; O, S, y Se, etc
-Grupos diferentes con propiedades semejantes
Ejemplo: pseudohalógenos (Cl, CN, SCN)
-Grupo CH=CH y S
-Equivalencias de anillo
Isosterismo CH-N Isosterismo O-N Isosterismo O-NH Isosterismo vinilo-S

y y y y
N O S O N S
H
47
“BIOISÓSTEROS”

Principios 1950 (Friedman)

Grupos o moléculas similares en algunas de sus
propiedades físicas o químicas y con el mismo tipo de
actividad biológica
Compuestos bioisósteros (o bioequivalentes)
Máxima analogía en cuanto a las características
físicas y químicas
Interacción fármaco-receptor  acción biológica
Agonistas y Antagonistas  interacción con el
mismo tipo de receptor  pueden ser bioisósteros
48
Parámetros
a) Tamaño o volumen de los grupos: Br/iso-propilo y I/terc-butilo
b) Ángulos de hibridación: RCH=R´ /RN=R´
c) Distribución electrónica, polarizabilidad, efectos inductivos,
cargas, dipolos  efectos electrónicos

d) Solubilidad en lípidos (lipofilia): grupos –CH2- y –S-

–CH3 y Cl
e) Acidez - benceno/ tiofeno

–OH (fenol)
f) Capacidad de formar enlaces de hidrógeno: CH3SO2NH- 49
RNHCONH-
Bioisosterismo

 Clásico  Distribución electrónica

 Geometría (hibridación, ángulos de

 No clásico
enlace, tamaño molecular)
 Solubilidad
 Acidez
 Capacidad para formar puentes de
hidrógeno
 Polaridad
50
“Bioisósteros” propiedades comparables
Ejemplo:–OH y –Cl
Bioisósteros: volumen
No biosósteros: lipofilia

Mayor número de propiedades equivalentes entre bioisósteros 

mayores probabilidades de que se conserven las propiedades
esenciales de la molécula original

S
benceno  tiofeno

Tamaño, forma, lipofilia y propiedades electrónica semejantes

Intercambiables en prácticamente en todos los tipos

de fármacos  sustitución bioisóstera frecuente

–CH3 y – OH: muy pocas propiedades en común

51
Aplicación del concepto de bioisostería
Ejemplos
 Niketamida y la dietilamida del ácido meta-nitrobenzoico
Distribución electrónica análoga en los anillos aromáticos
 propiedades analépticas similares
O O
Et Et
N N
Et Et
N
NO2
Niketamida N,N-dietil-meta-nitrobenzamida

 Oxofenarsina y su análogo piridínico

Semejanza en el carácter básico  actividad tripanocida
As O As O

HO HO N
NH2
52
Oxofenarsina
53
3.Técnicas de farmacomodulación

3.1. Aproximaciones disyuntivas

3.2. Aproximaciones modulativas

3.3. Aproximaciones conjuntivas

54
 3.3 Aproximaciones conjuntivas

 Reunión de elementos estructurales de varios

modelos

 Nuevo compuesto: propiedades farmacológicas

comunes
 Enlaces covalentes
 Ventajas galénicas o farmacocinéticas

55
 Duplicación molecular
Combinación de dos moléculas idénticas
HO O
HO O HO O O
O
O CH3 + H3C O O
O
O O HO O
Diaspirina
Ácido acetilsalicílico

 Combinación o hibridación molecular

Combinación dos moléculas diferentes
HO O O O
HO O
OH + O HO
N CH3
N CH3 H
H
Ácido salicílico Paracetamol
Benorilato
56
HÍBRIDO BIORREVERSIBLE
Componentes precursores: regeneración mediante un
proceso metabólico profármacos

HO O
O O
HO O
OH + O HO
N CH3
N CH3 H
H
Ácido salicílico Paracetamol Benorilato

Perfil terapéutico comparable al ácido salicílico

Menos efectos gastrointestinales que el AAS

Administración cada 8-12 horas

57
 HÍBRIDO NO REVERSIBLE METABÓLICAMENTE

Unión en una misma molécula dos fragmentos cuyas

acciones sean complementarias
Ventaja respecto a la administración por separado:
farmacocinética propia

Híbridos del pindolol

diseño de nuevos
antihipertensivos

58
ESTRATEGIAS DE FARMACOMODULACIÓN

1. Introducción
2. Finalidad de la farmacomodulación
3. Técnicas de farmacomodulación
3.1. Aproximaciones disyuntivas
3.2. Aproximaciones modulativas
3.3. Aproximaciones conjuntivas
4. Ejemplo de aplicación de la estrategia
59
 4. Ejemplo de
aplicación de la
estrategia
60
 Diseño racional para el descubrimiento de
nuevos fármacos

Farmacomodulación de la histamina

Antihistamínicos H2 de 2ª generación

Fármacos
Antagonistas selectivos H2 Antiulcerosos

NH2 H3C H H
N N CH
HN S 3
HN N N N
CN
histamina cimetidina
(primer anti H2 con utilidad terapéutica)
Agonista H1 y H2
61
 Diseño racional para el descubrimiento de
nuevos fármacos

tiourea

NH2 Bioisostería
H
N NH2 S NH2
HN N
N NH HN N NH
HN
histamina
Guanilhistamina
agonista parcial
mayor carácter
Ensayo de más
antagonista
de 200
compuestos
Primer agonista parcial

62
 Farmacomodulación de la guanilhistamina: análogos A, B y C

Estudio de los análogos A, B y C

Modelo de interacción de la guanilhistamina y el análogo de tiourea

sobre el receptor H2
Grupo guanidina y tiourea
interaccionan con el carboxilato de
una zona accesoria del receptor
mediante un enlace iónico

Cambio conformacional del

receptor H2 a un estado inactivo
63
Farmacomodulación de la guanilhistamina

Necesidad de dos grupos amino

64
Búsqueda de grupos funcionales capaces de bloquear el receptor H2

H S
N NH2 H H
N NH2 N N CH
N N 3
N NH NH H
HN NH S
guanilhistamina burimamida
SFK 91581

Primer antagonista
Antagonista puro

Introducción de elementos en la cadena lateral para aproximar el pH al de

la histamina

H3C H H
H3C H H N N CH
N N CH HN S 3
HN S 3
N
N N
S CN
metiamida cimetidina
agranulocitosis y daño renal agudo (primer anti H2 con utilidad terapéutica)
65
Antihistamínicos H2 de segunda generación:
naturaleza no imidazólica

H
NO2 N NH2
CH3 N S
N S N
H3C O N N CH3 N S SO2NH2
H H
H2N NH2
Ranitidina Famotidina
H H
N N CH
S 3
S N N
NO2
Nizatidina
N CH3
CH3

66