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Modelos animales
La necesidad
Falta de donacin de rganos
Cada 10 minutos hay un nuevo paciente en la lista de trasplantes (USA)
21 personas mueren esperando un trasplante (USA) da
1:8
La United Network for Organ Sharing (UNOS), estima que solo en USA, ms de 123896 personas
esperan un trasplante
La Unin Europea estima que cerca de 59000 personas estn en la lista de espera
En USA hay 8279 donantes
24 meses a 30 meses de espera
En Mxico, el 30% de los pacientes en la lista de espera mueren esperando un trasplante
Personas en lista de espera en 2014 es de 19134
En 2011, 1122 personas en Jalisco murieron en espera de un rgano
En 2013 se realizaron 1587 donaciones de personas fallecidas
Se estima que 12 personas mueren diariamente esperando un rgano
Mxico: lugar 42 a nivel mundial en donacin de rganos
Crnea
Corazn
Piel
Mdula sea
Pncreas
Estrategias propuestas
Tres tipos
rganos artificiales
o Dilisis, incrementa la expectativa de vida
o Tiene alto costo y limitada calidad de vida
o Numerosos efectos secundarios
Medicina regenerativa
o Regeneracin de rganos e ingeniera de tejidos
o Regeneracin del corazn (corazn bioartificial)
o Matrices de rganos (hgado, pulmn y rin)
Xenotrasplantes
o Definicin
o Proviene del griego xenos que significa extranjero
o Es el trasplante de clulas, tejidos u rganos de una especie a otra
o Idealmente entre especies prximas. Ej. De cerdo a humano
o Tales materiales se suelen llamar xenoimplante o xenotrasplantes
o A diferencia de un alotrasplante que es entre individuos de la misma especie
Historia
Se haba tratado de trasplantar sin xito diversos tejidos
El primer xenotrasplante fue el de 1963 donde se trasplantaron 13 riones de chimpancs a 13
pacientes con falla renal
Un paciente logr sobrevivir 9 meses, el cual muri por diferencias entre el rin de chimpanc y
humano
En 1964 se trasplantaron riones de babuino a humano, pero murieron a los 60 das por infeccin
Ese mismo ao se realiz un trasplante
Tabla
Date
Surgeon
Donor
Survival of graft
Cascadas de respuesta
El sistema inmune expresa unos receptores llamados de reconocimiento de patrones asociados a
patgenos (PRRS)
Por qu?
Ya que las clulas T activan a las MHC y a molculas llamadas antgenos menores de
histocompatibilidad miH
Coestimulacin
Modulan reacciones complementarias en la superficie celular
Son dos familias de molculas
B7
Receptor TNF/TNF
Estas protenas incrementan la estabilidad de las IL-2, promoviendo la proliferacin de clulas T
para inducir la muerte celular por apoptosis
La seal 3.
Comienza en las llamadas balsas lipdicas
3. Rechazo crnico
A largo plazo
No se ha estudiado bien cules son las consecuencias ya que los xenotrasplantes no duran
demasiado
Esta caracterizado por una progresiva arteriosclerosis mediado por clulas T en el implante
Como consecuencia del HAR
4. Incompatibilidad molecular
Cerdo a primate
Debido a la cascada de coagulacin
Debido a la trombo-modulina del cerdo se une a la trombina humana, inhibiendo las propiedades
pro-coagulantes
Factor de tejido (FT) iniciacin de la coagulacin
Este tiene un papel muy importante en la microangiopata trombtica y la consecuente
coagulopata que destruye el xenotrasplante
sociedad
La exclusin de todos los patgenos del xenoimplante es desde el cuidado del
cerdo (granjas)
Los animales se obtienen por cesrea, bajo un estricto sistema de limpieza y
asepsia
A este sistema se le conoce como (SPF o Specific Pathogen Free), condiciones
especficas libres de patgenos
o
o
o
o
o
o
Introduccin
Son usados para estudiar la patognesis de rechazo del trasplante
Rechazo hiperagudo, rechazo vascular agudo, rechazo celular agudo y rechazo crnico
Beneficios: Bajo costo, cuidados fciles y disponibilidad de animales transgnicos, anticuerpos y
protenas
Desventaja: Difcil de extrapolar a animales ms grandes y humano
El modelo ideal de uso es el cerdo, ya que sus rganos y funcin son en tamao similar al del
humano
Rechazo hiperagudo
Se utilizan pares discordantes de especies
Cuyos a ratas, ratn a conejo, cuyo a ratn
O especies concordantes:
Solo si el aceptor ha sido previamente pre-sensibilizado al donador
Inyecciones de esplendiocitos del donador por 14 das
Anticuerpos anti-galactosa de ratn se encuentra en un 60% y de un 70% a 90% en el cerdo
Ratones knockout que no expresan -(1,3) galactosa, se observa menos xenoanticuerpos
El modelo de cuyo a rata, el trasplante de corazn a la rata a los pocos minutos tiene HAR,
incluyendo trombosis y prdida del implante
Se pensaba que esta reaccin es dependiente de xenoanticuerpos pero se descubri que hay un
HAR mediado por una va independiente de xenoanticuerpos
Lo cual puede ser una posibilidad para resolver el problema de HAR en el modelo cerdo a primate
(el ideal)
De rata a ratn y de ratn a rata, se utiliza para ver la patognesis del rechazo
Rechazo crnico
Implante de vena de cerdo a primate, modelo para el estudio de interacciones moleculares del
xenotrasplante con clulas endoteliales
Se remueven las venas femorales de las piernas del cerdo y se ligan (anastomosis) a una de las
venas femorales del mono aceptor
Ventaja
Simplicidad de la operacin y fcil obtencin de biopsias y muestras para anlisis
Rechazo crnico
Cartlago de cerdo a mono
Es particularmente difcil tener un modelo ya que falla por el HAR
Que se mantenga el implante ha sido hasta 1 mes se caracteriza por: migracin de linfocitos T,
macrfagos y eosinfilos
Pero hasta el momento no se conoce un modelo de rechazo crnico o si este es similar al rechazo
del cartlago en cerdos
Xenotrasplantes celulares
Introduccin
El trasplante de clulas animales a humanos puede ser til en ciertas enfermedades en las que la
causa es por la deficiencia de clulas o del producto de esta clula
Entre ellas se puede encontrar:
Clulas pancreticas
Trasplantes de pncreas fetal se ha hecho en modelos de animales pequeos y grandes
Modelo de ratn diabtico no obeso (NOD): (gentico)
Este desarrolla la diabetes hasta la semana 12
Tiene mucha semejanza con la diabetes humana ya que muestra patognesis autoinmune
Hepatocitos
Se puede realizar con trasplante o por medio de un circuito extracorporal
Tejido neuronal
Investigacin para EP y Huntington
Trasplante de clulas embrionarias dopaminrgicas de cerdo a primates ha restaurado el dficit
Se estima que un mnimo de 100 000 neuronas deben sobrevivir en cada hemisferio para observar
beneficios clnicos
El cerebro parece ser promisorio para los xenotrasplantes ya que est segregado del sistema
inmune
Modelos en Neurociencias
1. Reproduccin de condiciones
a. Inducida Frmacos Permanente Dao irreparable
Temporal Bloquear
b. Gentica Knockout Permanente
Introduccin
(22 mil millones de neuronas)
El cerebro humano es de los rganos menos entendidos por lo que cuando enferma las ciencias
mdicas se encuentran en una situacin complicada ya que para prevenir o curar es necesario
tener un conocimiento de cmo funciona en condiciones normales, para as tener una idea en la
patologa
Este problema se solucionara si existieran modelos animales
Actualmente los que hay estn plagados de problemas que tericas prcticas y de naturaleza
tica
Seleccin de la especie
Comparativo de la neuroanatoma
Ms de las consideraciones ticas, prcticas y financieras
Ejemplo:
Uso del MPTP (Solo monos a ratones, MPTP son las siglas de la neurotoxina 1-metil-4-fenil1,2,3,6-tetrahidropiridina)
Solo en primates y ratones
Pero las concentraciones para los ratones son ms altas que en primates
Evaluacin de la validez
La validez predictiva implica que el conocimiento de la manipulacin es proporcional al estado
patolgico y esta va a tener un efecto similar en modelo
Manipulaciones que se sabe que precipitan o exacerban un desrden deben de precipitar o
exacerbar en el modelo animal
As como la manipulacin debe revertir a una conducta normal tanto en humano como en el
modelo
Sensibilidad farmacolgica
La sensibilidad teraputica a un frmaco es un criterio esencial para el test
El frmaco que funciona en humanos debe de ser efectivo en el modelo y a dosis que puedan ser
comparadas con la usada por la clnica
Modelos
Homlogos
Los sntomas que manifiesta el animal y la causa, son idnticas a los sntomas y la causa en los
humanos
Solo se pueden considerar as sndromes por lesin
Isomrficos
Los sntomas que tiene el paciente y el animal son similares, pero la condicin no es provocada por
los mismos eventos como los que causan la condicin humana
ptimo
Aplicaciones
Los modelos animales son tiles en dos aspectos:
Para ser usados para probar nuevas terapias (frmacos) durante las fases tempranas e
intermedias de su desarrollo
Modelos animales
Enfermedades neurodegenerativas
Enfermedad de Parkinson
Modelos farmacolgicos
1. Transitorio
+ Uso de reserpina y cuantificacin por el test de la barra
2. Permanentes
+6-OHDA, MPTP, pesticidas
+Mltiples cuantificaciones como: campo abierto, prueba de giro, prueba de la escalera
3. Gentica
Autosmico dominante
Sobreexpresin de las mutaciones a los genes de alfa sinuclena y LRKK2
Autosmico recesivo
Knockout o knockdown para parkina, DJ-1, PINK1
Modelos roedores
Bsqueda de endofenotipos
Marcadores intermediarios entre los sntomas y las contribuciones genticas
Adiccin a drogas
Se busca que los modelos animales repliquen las caractersticas de la adiccin en humanos
Bsqueda (craving)
Consumo de drogas (compulsin)
Sndrome de abstinencia
Principio
Condicionamiento clsico (Pavlov)
Condicionamiento operante (Skiner)
Paradigma
Autodeterminacin
Proceso de memoria y aprendizaje
Modelo de extincin
Esquizofrenia
Hasta el momento no hay un modelo
Debido a ser una conducta muy compleja y no se ha encontrado una relacin directa con algunos
genes
Cuantificados por:
Margen, inmunocitoqumica, microscopa, ansiedad, depresin , aplanamiento afectivo, aprendizaje
Ansiedad y depresin
Los modelos animales son tiles para elucidar los mecanismos neurobiolgicos y el tratamiento de
estas enfermedades
El problema es que estos modelos se hacen en adultos y se ha observado que el 28.8% aparece
en la adolescencia