Tratamientos Biolgicos para

Cncer

Alberto Casas

Alberto Casas Lucich

Medico Cirujano MD
UNMSM
Doctor en Medicina PhD
UPCH
Magister en Medicina MsC UPCH
Especialista por UPCH
Regular Member of American
Physiological Society
American Society for
Pharmacology and Experimental
Therapeutics
Evaluador del Estado Peruano para
Escuelas de Medicina Humana
Docente Principal Universidad
Peruana de Ciencias Aplicadas
(UPC)
Gerente Medico de Laboratorios
Roche

Cncer

http://www.inen.sld.pe/portal/documentos/pdf/eventos-inen/20042012_200412.pdf

CNCERES CON MAYOR INCIDENCIA Y MORTALIDAD

QU ES UNA TERAPIA BIOLGICA?

Son terapias dirigidas que buscan atacar las clulas cancerosas
Los ms representativos son las Terapias Biolgicas, usando medicamentos obtenidos por medio de
ingeniera gentica, y constituyen el estndar de tratamiento para la mayora de enfermedades
oncolgicas.
Estn incluidas dentro de las guas de tratamiento ms prestigiosas del mundo: NCCN, ESMO,
Respaldo FDA y EMA .

Productos Qumicos

Elaborados mediante sntesis

qumica.
Pequeos, simples de bajo peso
molecular
Fcil de caracterizar y purificar
Estructura rgida y estable

Productos Biolgicos
Sntesis biolgica de protenas en base a segmentos de ADN
manipulado en lneas celulares bacterianas o animales

Macromolculas
Afecta absorcin, distribucin, eliminacin,etc
Fcilmente degradables
Proteasas ubicuas (ej. Estmago)
Inestables (cambios estructurales)
Comportamiento impredecible- errtico
Similitud molculas endgenas
Dificultad de determinacin en laboratorio,etc.
+ Complejidad Tridimensional
Por ejemplo, rituximab, trastuzumab, bevacizumab

Los medicamentos biolgicos son diferentes a los sintticos

CMO ACTUA LA TERAPIA BIOLGICA?

Identifican a las clulas daadas actuando sobre ellas sin afectar a las clulas sanas.

Tamao, Estructura y Complejidad

Complejidad

Tamao

Medicamento de
molcula pequea

Medicamento de molcula de gran

tamao

Producto biolgico de gran tamao

Hormoma humana
del crecimiento (hGH)
~ 3.000 tomos

Anticuerpo IgG
~ 25.000 tomos

Auto
~ 3.000 lbs

Jet comercial
~ 25.000 lbs (sin combustible)

Aspirina
21 tomos

Bicicleta
~ 20 lbs

Comparacion segn peso molecular

Peso molecular (en Daltons, la unidad estandar de masa molecular) de algunas sustancias conocidas

Productos Qumicos
Glucophage 166
Vioxx
Prozac
Zantac
Paxil
Zocor
Augmentin 420
Crixivan
Taxol

314
346
351
375
419
712
854

Productos Biotecnolgicos
Neupogen
18,800

Roferon-A
19,625
Humatrope
22,125
Avonex
22,500
NeoRecormon
30,400

Pulmozyme
37,000

Enbrel
75,000
Zenapax
144,000
Rituxan/MabThera 145,000
Factor VIII
264,000

Productos Biolgicos:
Complejidad

La complejidad de los Productos Biolgicos hace imposible la elaboracin de copias idnticas

Complejidad Inherente

Tamao

Estructura

Fsico-qumica

Heterogeneidad

Complejidad Adicional

Proceso de Manufacturacin

Formulacin

Manipulacin

Va de Administracin

Anticuerpo Monoclonal

Aspirina

Desarrollo Histrico

Antecedentes

La medicina biolgica a travs de los

anticuerpos monoclonales est
cambiando la historia natural de
enfermedades catastrficas, como el
cncer.
Los anticuerpos monoclonales
cumplirn 30 aos desde su invencin
Cesar Milstein y otros colaboradores
ganaron el Premio Nobel en Fisiologa
y Medicina en 1984 por este concepto.

Tecnologa anticuerpos

monoclonales

El Proceso de Fabricacin

El proceso en Clulas

Un Pequeo Cambio Puede Hacer una Gran

Diferencia
Ejemplo: funcin efectora de la inmunidad de una molcula de anticuerpo
1

Lisis celular (%)

Asn
(297)

120
100
80
60
40
20
0

Man

2 1

Glc
NAc

Gal

3,6 2

Neu
Ac/Gc

Glc
NAc

Glc
NAc

Man 3

Presencia o ausencia de un1 residuo de azcar puede afectar la

2 1 Glc 4 1
3,6 2
Gal blanco)
Neu
Man
actividad biolgica (destruir
las
clulas
NAc
Ac/Gc
Los cambios en la funcin efectora de la imunidad puede influir
Funcin Efectora de la Inmunidad
sobre la potencia, pero tambin
afecta la seguridad del
Glycoengineered
antibody (only 26%
medicamento
fucosylated)
Wildtype antibody
(100% fucosylated)

10

20

30

40

Conc. Anticuerpo (ng/ml)

50

Glycoengineered
negative control
antibody
Adaptado desde M. Clark
http://www-immuno.path.cam.ac.uk/~mrc7/ (ingresado, julio 2010)

Proceso en Laboratorio
Una visin general
Establecimiento de las clulas de ingienera gentica
que producen las protenas deseadas

Produccin a escala y
en grandes cantidades

Proceso Donwstream y
prurificacn

Transferencia a la celula
de hospedaje
Gen
humano
Vector
ADN
La clula bacterial o mamaria
produce la proteina

Clonacion en el vector
ADN

Pequeas diferencias proceso de

produccin

Fermentacin

Posible gran impacto farmacolgico

clnico:
eficacia y/o seguridad
Formulacin

La elaboracin Biotecnolgica requiere estricto

cumplimiento de las Buenas Prcticas de
Manufactura (GMPs)

Mtrica/lote de complejidad

Molcula pequea

Protena

Nmero de registro de lote

< 10

> 250

Pruebas de calidad del producto

< 100

> 2,000

Etapas crticas del proceso

< 100

> 5,000

Ingreso de datos del proceso

< 4,000

> 60,000

Mecanismos de Accin de los Biolgicos

Los Anticuerpos Actan de Diferentes Formas

CDC

Citotoxicidad
dependiente del
complemento

ADCC

Citoxicidad celular
dependiente del
anticuerpo

Citotoxicidad Celular Dependiente

del Anticuerpo (ADCC)

Ejemplo de Transduccin de la seal de una

Interleuquina
IL-6

sIL-6R

IL-6R
Membrana Celular

gp130

Bloqueo de la seal de Interleuquina

MRA

IL-6

sIL-6R

IL-6R
Cell Membrane

gp130

Inmunogenicidad y
Farmacovigilancia

Inmunogenicidad: Una verdadera amenaza

Capacidad de una protena derivada de biotecnologa de provocar una respuesta inmune en el paciente.
Es impredecible y puede tener consecuencias clnicas, llegando a ser severas en algunos casos.
Virtualmente cualquier protena exgena puede producir inmunogenicidad a corto o largo plazo.

Consecuencias de la
Inmunogenicidad
Prdida de eficacia : La protena natural con actividad biolgica
esencial se neutraliza
Eventos adversos no deseados
Respuesta inmunognica con consecuencias fatales

CMO SE COMBATE EL CNCER?

Terapias
Convencionales
Ciruga

Terapias Innovadoras
/Dirigidas
Terapias
Biolgicas

Radioterapia

Quimioterapia

Inhibidores de
Tirosina
Inhibidores del
mTor

Anticuerpos
Monoclonales

Anti
angiognicos

COMPARATIVO DEL BENEFICIO

Solo Quimioterapia

+ Terapia Biolgica

Destruye tanto a las clulas daadas

como a las normales

Atacan slo las clulas daadas.

Sola es menos eficaz que en

combinacin con un medicamento
biolgico.

Mejoran significativamente la eficacia del

tratamiento.

Tiene efectos adversos como: Prdida de

cabello, nuseas, vmitos, cansancio, etc.

Al ser terapia dirigida y no afectar las

clulas sanas, no tiene la mayora de
efectos adversos de la quimioterapia.

PARA QU SE USA LA TERAPIA BIOLGICA?

Linfomas &
Leucemias

Ca. Mama
Ca. Pulmn

Ca. Ovario

Ca. Gstrico

Ca. Colorectal

MEJORA DE LA SOBREVIVENCIA AL CNCER

EN LAS LTIMAS DCADAS
Tasas de sobrevivencia a 5 aos observadas en enfermedades metastsicas

Source: SEER*Stat 7.0.4 (1973-2008) SEER 17 Research Data; United States

CASO EJEMPLO

Diagnstico: Cncer de Mama

Tipo ms agresivo (Her2+):

Tiende a tener mayores tasas de
recada.
La incidencia en el Per es de 20%

HOY
Una Terapia
Biolgica
extiende la
sobrevida de los
pacientes Her2+.

1,000,000,000 de dlares invertidos

7,000,874 horas trabajadas
6,587 experimentos
423 investigadores
1 frmaco