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formacin continuada

ABC de la Alergologa en Atencin Primaria


J.M. Negro lvareza,b, J.C. Miralles Lpezc, R. Flix Toledoa, C. Navarro Garridoa, E. de Lara
Chacna y T. Hurtado Garcaa
aSeccin de Alergologa. Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca. Murcia. bProfesor Asociado de Alergologa. Facultad de Medicina.
Universidad de Murcia. cSeccin de Alergologa. Hospital General Universitario. Murcia.

Interfiere en sus relaciones personales? Cul es la posible causa subyacente?

RINITIS ALRGICA
Introduccin

ste es el primero de una serie de artculos dedicados a las


patologas alrgicas ms frecuentes en Atencin Primaria,
orientados a una gestin clnica de los procesos en su totalidad y que gire, por tanto, en torno al paciente.
Supuesto clnico

Mujer de 32 aos que desde que comenz el verano presenta episodios de estornudos en salvas, prurito nasal y farngeo e hidrorrea moderada, por lo que inici tratamiento con un antihistamnico que le haban prescrito aos
atrs. Aunque mejoraba la sintomatologa le produca
somnolencia, lo cual interfera en su trabajo; por ello comienza a usar Utabon (descongestionante tpico nasal),
el cual debe utilizar cada vez con mayor frecuencia para
poder controlar los sntomas. Como antecedentes cabe
destacar que desde hace tres meses toma anticonceptivos.
Acude a su mdico de Atencin Primaria para saber qu
tratamiento le puede ayudar.
Preguntas que debemos incluir al realizar la historia clnica
Estamos ante una rinitis alrgica?

La rinitis alrgica se caracteriza por la presencia de dos o


ms de los siguientes sntomas:
Prurito nasal, ocular, tico, palatino o farngeo.
Estornudos en salvas, generalmente ms de 20 al da.
Hidrorrea de varios pauelos al da.
Obstruccin nasal. En el rea mediterrnea, es muy
tpica en los alrgicos al polen de parietaria judaica.
Dura una hora o ms al da, durante el perodo de
presencia del alergeno al que se es alrgico.
La clnica interfiere en el estudio, trabajo o sueo de la
paciente?

En caso de una respuesta afirmativa es preciso valorar si se


aade al tratamiento un antihistamnico de primera generacin antes de acostarse.
Correspondencia:
J. M Negro lvarez.
C/ Valle, 7.
30120 El Palmar. Murcia.
Correo electrnico: jnegroa@meditex.es

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La alergia es una causa comn de sntomas crnicos de rinitis. Si estos son estacionales, el polen (fiebre del heno) y
esporas de hongos son las causas ms probables; los sntomas perennes son tpicamente debidos a los caros del
polvo de casa o a animales de compaa. Los sntomas durante los perodos de mxima polinizacin se suelen
acompaar de inflamacin conjuntival, y en algunos pacientes de tos irritativa e incluso asma.
En el caso de que la paciente presente una rinitis sugestiva de etiologa alrgica y no refiera una relacin causaefecto de fcil eliminacin del alergeno (por ejemplo, al estar en contacto con perros), debe de remitirse al alerglogo, para que identifique la etiologa mediante pruebas cutneas, y en casos puntuales, cuantificacin de IgE srica
y/o provocaciones inhalativas e instaure el tratamiento con
inmunoterapia especfica.
La paciente tiene antecedentes familiares o personales
de atopia?

Su presencia nos va a orientar hacia la patologa alrgica,


por lo que es preciso preguntar por antecedentes de rinitis y/o asma alrgicos y dermatitis atpica. Preguntar sobre el empleo de frmacos concomitantes con la aparicin
de los sntomas y sobre los empleados para el tratamiento de la rinitis, as como sobre la respuesta al tratamiento.
Los sntomas podran ser debidos a efectos secundarios
de otros frmacos?

Por ejemplo, el empleo prolongado de descongestionantes


tpicos, causa de rebote del empeoramiento de los sntomas.
El efecto del tratamiento o el cumplimiento era pobre,
y si es as esto ha sido relacionado con los efectos secundarios del tratamiento?

Por ejemplo, la taquicardia en relacin con la ingesta de


antihistamnicos asociados a pseudoefedrina hace que muchos pacientes abandonen el tratamiento.
Otras causas de sntomas de rinitis incluyen la infeccin
(vrica o bacteriana), los problemas estructurales de la nariz y, menos comnmente, problemas endocrinos (hipotiroidismo), iatrogenia (por ejemplo, la pldora combinada
anticonceptiva), etc.

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La poliposis nasal, el asma, y la hipersensibilidad frente a


la aspirina en un pequeo porcentaje de pacientes coexisten.
La sinusitis y en ocasiones la otitis pueden ser complicaciones de la rinitis alrgica.
La presencia de obstruccin nasal unilateral y la descarga manchada de sangre nasal pueden sugerir la presencia
de un carcinoma nasofarngeo.

Conducta a seguir ante estos


pacientes1-2 (figs. 1-4)

Si presenta sntomas alarmantes, como por


ejemplo sangre acompaando a la rinorrea, una vez
descartada hipertensin arterial (HTA) y otras causas evidentes, debe remitirse el paciente al especialista.

Rinitis
Rinorrea
Estornudos
Obstruccin

Historia clnica
Exploracin fsica

Figura 1. Protocolo de derivacin


de pacientes con rinitis a atencin
especializada.

Alrgica
Estacional
Perenne
Ocupacional

Infecciosa
Aguda
Crnica

Estructural
Poliposis
Desviacin tabique
Cornetes, etc.

Otras
Hormonal
idioptica
NARES

Derivar a
servicio de
Alergologa

No derivar

Valorar la
derivacin a otras
especialidades

Valorar la
derivacin a otras
especialidades

Rinitis alrgica estacional

Medidas de control ambiental

Necesidad de tratamiento farmacolgico?

Enfermedad leve
o sntomas ocasionales

Enfermedad moderada
o de larga duracin

Enfermedad grave

Antihistamnicos va
oral o nasales

Antihistamnicos H 1 o
corticoides nasales si
predomina la obstruccin

Corticoides nasales
ms antihistamnicos
orales/nasales

Para los sntomas oculares


antihistamnicos tpicos
o cromonas

Para los sntomas oculares


antihistamnicos tpicos
o cromonas

Para los sntomas oculares


antihistamnicos tpicos
o cromonas

Inmunoterapia
prescrita por el alerglogo

Inmunoterapia
prescrita por el alerglogo

Mal control de los sntomas

Mal control de los sntomas

Aumentar las dosis de los frmacos


Pauta corta de esteroides orales

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Mal control de los sntomas

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Figura 2. Control ambulatorio de


pacientes con rinitis alrgica
estacional.

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Rinitis alrgica perenne en adultos

Medidas de control ambiental

Necesidad de tratamiento farmacolgico?

Enfermedad leve
o sntomas ocasionales

Enfermedad moderada
o sntomas frecuentes

Enfermedad grave

Antihistamnicos va
oral o nasales

Antihistamnicos H 1 o
corticoides nasales si
predomina la obstruccin

Corticoides nasales
ms antihistamnicos

Para los sntomas oculares


antihistamnicos tpicos
o cromonas

Para los sntomas oculares


antihistamnicos tpicos
o cromonas

Para los sntomas oculares


antihistamnicos tpicos
o cromonas

Inmunoterapia
prescrita por el alerglogo

Inmunoterapia
prescrita por el alerglogo

Mal control de los sntomas

Mal control de los sntomas

Nueva evaluacin por el alerglogo

Mal control de los sntomas


Figura 3. Control ambulatorio de
la rinitis alrgica perenne.

Rinitis alrgica perenne en adultos

Casos resistentes

Obstruccin nasal

Rinorrea resistente

Tanda corta de descongestionantes


tpicos o descongestionantes
orales o tanda corta de
corticoides orales

Bromuro de ipratropio nasal

Si son resistentes

Figura 4. Control ambulatorio de


la rinitis alrgica perenne
resistente.

Reduccin quirrgica de los cornetes?

Tratar la causa subyacente si es posible; infecciones


vricas y bacterianas, evitacin del alergeno, etc.
Los problemas estructurales nasales por lo general requerirn la opinin de un especialista.
Tratamiento sintomtico de acuerdo con la evidencia
cientfica.
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BIBLIOGRAFA
1. Van Cauwenberge P, Bachert C, Passalacqua G, Bousquet J, Canonica GW, Durham SR. Consensus statement on the treatment of allergic rhinithis. Allergy 2000;55:2:116-34.
2. Negro JM, Periago J, Navarro C, Lpez Snchez JD, Pagn JA, Garca
Sells FJ. Gua de actuacin ante una rinitis alrgica en atencin primaria. ORLDIPS 2001;28:4:190-99.

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SHOCK ANAFILCTICO
Introduccin

Se conoce como shock anafilctico a un cuadro clnico


multisistmico, dramtico, ocasionalmente fatal, producido por una reaccin de hipersensibilidad tipo I frente a un
antgeno. Se produce la liberacin intensa de mediadores,
que al actuar sobre los rganos diana ocasionan la sintomatologa que afecta a diversos rganos y aparatos.
Supuesto clnico

Paciente de 19 aos sin antecedentes personales de inters excepto una rinitis alrgica y un asma bronquial primario por sensibilizacin a plenes, que estando en la
consulta de enfermera del centro de salud, presenta a los
10 minutos de la administracin subcutnea de una vacuna con la que trata su alergia, un cuadro de mareo intenso, visin borrosa, palidez, hipotensin y prdida de
conocimiento.

Prohibir la administracin por cualquier va de preparados medicamentosos que contengan en su composicin los
frmacos responsables del cuadro clnico y sus derivados.
En el caso de haber sido producido por frutas, frutos
secos o alimentos, prohibir su ingesta, as como la de los
que los contengan.
En el caso de que el paciente sea alrgico a venenos
de himenpteros (abeja y/o avispa), deber siempre llevar
consigo un pequeo botiqun (tabla 3). Actualmente, la
adrenalina tambin est comercializada pre-dosificada en
dos presentaciones para su autoadministracin intramuscular (fig. 1): EpiPen Auto-Injector (0,3 mg) (etiqueta
amarilla) para adultos; EpiPen Jr. Auto-Injector (0,15
mg) (etiqueta blanca) para nios; Adrenalina precargada
Level. Las dos primeras comercializadas en Espaa como
Adrejet (Laboratorios ALK-Abell).
En el caso de una nueva picadura, el paciente o la persona que le acompae actuar de la siguiente manera:

Preguntas que debemos incluir al realizar la historia clnica

Interrogar exhaustivamente sobre la posible relacin causa-efecto con las principales etiologas (tabla 1).
Conducta a seguir ante estos pacientes

Tratar el cuadro clnico del paciente (tabla 2). La


adrenalina puede administrarse subcutnea o intramuscular, pero no debe de ser administrada va intravenosa, excepto en determinadas circunstancias con el paciente monitorizado.

Tabla 1. Causas ms frecuentes de shock anafilctico


Medicamentos
Vacunas antialrgicas
Picaduras de heminpteros
Alimentos, frutas y frutos secos
Ltex
Rotura expontnea de un quiste hidatdico
Idioptico

Si la picadura ha sido en una extremidad (brazo o


pierna) se pondr inmediatamente el torniquete de goma
bien apretado por encima de la zona que le ha picado el
insecto (por ejemplo, si ha sido en una mano, aplicarlo en
la mueca de la mano picada).
Inyectarse inmediatamente una ampolla de adrenalina por va subcutnea (debajo de la piel) en la zona ms
prxima a la picadura o, al menos, en un muslo o brazo.
En caso de no mostrar clara mejora repetir otra media ampolla de adrenalina a los 15 20 minutos.
Trguese inmediatamente los dos comprimidos juntos de zyrtec (o un trago de las gotas).
Finalmente, si es posible, inyectarse por va intramuscular los 40 mg de urbasn soluble.

Tabla 3. Botiqun de urgencias que siempre debe de llevar un


paciente alrgico a picadura de himenpteros (abeja y/o avispa)

Tabla 2. Tratamiento de urgencia de una reaccin anafilctica


Solucin de clorhidrato de adrenalina al 1/1000.Adrenalina Llorente
Media ampolla (0,5 ml) subcutnea en el lugar de la inyeccin del
medicamento y la otra media subcutnea o intramuscular, que
puede repetirse pasados 15-20 minutos
En nios: 0,1 ml por cada 10k de peso
Torniquete por encima del lugar de la administracin
Acostar al enfermo y mantener elevadas las extremidades inferiores
Conservar la permeabilidad de las vas areas, bien con respiracin
boca a boca, cnula de Mayo o intubacin. En casos extremos puede
ser necesario clavar una aguja gruesa en la membrana cricotiroidea,
o realizar una traqueotoma
Oxigenoterapia continua
Mantener la presin sangunea con suero salino o glucosado en
prefusin rpida
Antihistamnicos intramusculares o intravenosos Polaramineamp
Corticoides hidrosolubles intramusculares o intravenosos (poco tiles si
tenemos en cuenta la rapidez y gravedad con que se instaura el
cuadro clnico)

Dos ampollas de adrenalina autoinyectable Level


Un amnguito o torniquete de goma
Dos comprimidos de Zyrtec (en caso de nios pequeos, sustituir por
un frasco de gotas)
Un vial de Urbason solubre de 40mg
Aguja y jeringuilla estriles

Figura 1. Adrenalina predispensada.

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Acudir lo antes posible al mdico, centro de salud u


hospital ms cercano.
Mantenerlo en observacin durante las siguientes 46 horas, ante la posibilidad de aparicin de reacciones retardadas.
Estos pacientes deben de ser derivados a una unidad
de Alergologa de forma preferente.

BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
Ewan PW. ABC of Allergies: Anaphylaxis. BMJ 1998;316:1442-6.
McGrath KG. Anaphylaxis. En: Allergic Disease. Diagnosis and management. Patterson R, Grammer LC, Greenberger PA, editores. 5 Edicin. Philadelphia-New York: Lippincott-Raven, 1997.p.439-58.
Sadana A, ODonnell C, Gavalas M. Managing acute anaphylaxis. BMJ
2000;320:937-8.

ALERGIA A MEDICAMENTOS
Introduccin

Siguiendo con la serie de artculos dedicados a las patologas alrgicas ms frecuentes en Atencin Primaria que recientemente comenzamos (rinitis alrgica), orientados a
una gestin clnica de los procesos en su totalidad y que
gire, por tanto, en torno al paciente, presentamos ahora el
manejo de una paciente que acude a la consulta por una
reaccin adversa a medicamentos (RAM).
La Organizacin Mundial de la Salud (OMS) define una
RAM como cualquier efecto perjudicial o no deseado que
ocurre tras la administracin de una dosis normalmente
utilizada en la especie humana como profilaxis, diagnstico y/o tratamiento de una enfermedad, o para la modificacin de una funcin biolgica.
Supuesto clnico

Mujer de 32 aos que acude a la consulta por presentar


desde hace dos das odinofagia y fiebre alta termometrada (39,2 C). A la exploracin presenta placas purulentas
en ambas amgdalas y adenopatas en cadenas laterales
de cuello. Como antecedentes cabe destacar que hace
dos o tres aos, inmediatamente despus de tomar un
antibitico y un analgsico por un proceso inflamatorio
dental, cuyos nombres no recuerda, present a los 5-10
minutos una urticaria aguda, por lo que llam al 061. El
cuadro cedi tras suprimir el antibitico y despus de
una semana de tratamiento con antihistamnicos. Desde
entonces no ha tomado antibiticos, y como analgsico
utiliza Gelocatil (paracetamol), que en numerosas ocasiones no es eficaz. Dado que frecuentemente presenta
cefaleas y stas no responden al tratamiento con paracetamol, quiere conocer qu analgsicos podra utilizar
adems del actual.
Preguntas que debemos incluir al realizar la historia clnica

Existe la opinin bastante generalizada de que el diagnstico de alergia a medicamentos se basa siempre en la realizacin de unas pruebas cutneas. Sin embargo, esto es un
gran error, ya que la realizacin de las mismas puede tener
consecuencias imprevisibles.
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Al actuar la mayora de frmacos como haptenos o antgenos incompletos, debiendo unirse a protenas del paciente para producir un antgeno completo, es fcil comprender que al hacer las pruebas cutneas obtendremos,
generalmente, resultados negativos sin que por ello se
pueda afirmar que el paciente no sea alrgico a esa droga;
adems la reaccin puede estar causada por un metabolito del frmaco en cuestin, con lo cual las pruebas cutneas tambin daran un resultado negativo. Por todo esto,
en la mayora de las ocasiones hay que recurrir a las pruebas de provocacin controlada para poder diagnosticar la
alergia a frmacos.
En alergia a medicamentos la historia clnica es fundamental, y nos debe orientar en los siguientes puntos:
Identificacin de la reaccin como presuntamente
alrgica, descartando aquellas que se deban a otros mecanismos (tablas 1 y 2).
Cunto tiempo ha transcurrido y cul es el nmero
de dosis administradas hasta que ha aparecido la reaccin?
Suele haber una relacin de temporalidad entre la administracin del medicamento y la reaccin; las de tipo I aparecen en pocos minutos y las tipo IV lo hacen ms tarda-

Tabla 1. Clasificacin de las reacciones adversas a medicamentos


(RAM)
Reacciones adversas previsibles que pueden ocurrir en sujetos
normales
Sobredosis: por ejemplo por sobredosis de antihipertensivos
Efectos colaterales: por ejemplo somnolencia de algunos
antihistamnicos
Efectos secundarios o indirectos: por ejemplo candidiasis orales en
pacientes tratados con esteroides inhalados
interacciones entre frmacos: por ejemplo teofilinas asociadas a
macrlidos
Reacciones adversas imprevisibles
Intolerancia: por ejemplo una pequea dosis del frmaco produce un
excesivo efecto farmacolgico
Idiosincrasia: por ejemplo anemia hemoltica por primaquina
Alergia o hipersensibilidad: slo el 5%-10% de las RAM son por este
mecanismo

Tabla 2. Criterios clnicos para establecer la naturaleza alrgica de


una reaccin a medicamentos
Que ocurra solamente en una minora de los pacientes que reciben el
frmaco
Que las manifestaciones observadas no se parezcan en nada a su
accin propiamente farmacolgica
Que la reaccin sea semejante a cualquier otro cuadro aceptado
generalmente como alrgico
Que exista un perodo de induccin, comnmente entre 7 y 10 das
despus de la primera exposicin
Que se pueda reproducir al volver a administrar pequeas dosis del
mismo medicamento
Que tambin pueda reproducirse con otros frmacos de similar
estructura qumica y que poseen reaccin cruzada con la droga
Puede observarse, en ocasiones, eosinofilia sangunea y/o tisular
acompaante
La reaccin debe de resolverse una vez suspendida la administraccin
del medicamento responsable

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mente. Las reacciones ms frecuentes, urticaria aguda y/o


angioedema y shock anafilctico ocurren generalmente en
unos minutos tras la administracin del frmaco, en pacientes previamente sensibilizados.
Cul fue el proceso por el que se prescribi el frmaco? Nos va a orientar hacia el grupo farmacolgico supuestamente responsable del cuadro clnico.
Relacin detallada de todas las drogas que tomaba el
paciente en el momento de iniciarse el cuadro clnico.
Tipo de cuadro clnico? Debern ser manifestaciones
clnicas compatibles con patologa alrgica (tabla 3).
Desaparecieron los sntomas una vez suspendida la
administracin del frmaco? La persistencia de una urticaria tras varias semanas de suspender la administracin del
frmaco sospechoso nos debe hacer pensar en otras posibles etiologas.
Qu medicamentos ha tolerado el enfermo con posterioridad a la reaccin presuntamente alrgica? Sobre todo los de estructura qumica similar, o que presentan sensibilidad cruzada con el frmaco sospechoso. Es importante que el paciente guarde el envase del medicamento
presunto responsable de la reaccin.
Resolver el problema clnico actual de la paciente con
frmacos que raramente producen reacciones alrgicas, al
desconocer cul fue el medicamento presuntamente implicado (tablas 4-9).
Derivar al paciente hacia la consulta de Alergologa
del rea de sanitaria para completar el estudio. En 1997
se firm en la Direccin General del INSALUD el Consenso de actuacin entre Atencin Primaria y atencin es-

Tabla 3. Manifestaciones clnicas de la alergia a medicamentos


De tipo I:
Shock anafilctico
Urticaria y/o angioedema
De tipo II:
Anemia hemoltica
De tipo III:
Enfermedad del suero
Artritis
Vasculitis alrgicas
Fiebre
De tipo IV:
Dermatitis alrgica
Mecanismo no bien esclarecido:
Rash
Erupciones exantemticas
Dermatitis exfoliativa
Sndrome de Stevens-Johnson, etc.

cido nalidxico
Furantonas

cido oxonlico
Hidracidas

Buprenorfina
Codena y dihidrocodena
Dextropropoxifeno (clorhidrato o napsilato)
Diviminol
Fentanilo
Metadona
Morfina
Paracetamol
Pentazocina oral
Petidina
Salicilamina
Tilidina
Tramadol

Tabla 7. Espasmolticos raramente responsables de reacciones


alrgicas a medicamentos
Bromuro de hioscina
Bromuro de prifinio
Sulfato de magnesio-papaverina
Pramiverina

Tabla 8. Antitrmicos, antiinflamatorios no esteroideos y


antimigraosos raramente responsables de reacciones alrgicas a
medicamentos
Antitrmicos: paracetamol
Antiinflamatorios: benzidamina
Antimigraosos: ergotamina tartrato

Tabla 4. Antibiticos raramente responsables de reacciones


alrgicas a medicamentos

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Tabla 5. Quimioterpicos raramente responsables de reacciones


alrgicas a medicamentos

Tabla 6. Analgsicos raramente responsables de reacciones


alrgicas a medicamentos

Conducta a seguir ante estos pacientes

Eritromicina
Espirimicina
Lincomicina
Clindamicina

pecializada en Alergologa por el que se establecan las


pautas de derivacin en las enfermedades de etiologa
alrgica. Dicho acuerdo fue rubricado por los representantes de la Sociedad Espaola de Alergologa e Inmunologa Clnica, Sociedad Espaola de Medicina Familiar y
Comunitaria, Sociedad Espaola de Medicina General,
Sociedad Espaola de Medicina Rural y Generalista y Sociedad Espaola de Pediatra Extrahospitalaria. El algoritmo de derivacin correspondiente a la alergia a medicamentos se detalla en la figura 1.
Para facilitar el estudio alergolgico es conveniente recoger en la hoja de interconsulta una serie de datos: identificacin de la reaccin como presuntamente alrgica; relacin detallada de todas las drogas prescritas al paciente en

Rifampicina
Fosfomicina
Colimicina
cido fusdico

Tabla 9. Tranquilizantes y anestsicos raramente responsables de


reacciones alrgicas a medicamentos
Tranquilizantes: benzodiacepinas, hidroxicina
Anestsicos locales: xilocana
Anestsicos generales: cualquiera, excepto barbitricos

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Historia actual aguda

Figura 1. Algoritmo de la
conducta a seguir ante un
paciente que acude por sospecha
de alergia a medicamentos.

Anamnesis
compatible con
reaccin alrgica en
relacin con
administracin
de frmaco

Efectos adversos
o secundarios
derivados de
la accin
farmacolgica del
medicamento
como pirosis
por AAS,
distonas por
e
ortopramidas, etc.

Anamnesis
sugestiva de
reaccin alrgica
acompaada de
frmaco y/o tipo de
reaccin desconocida
o mltiples frmacos
implicados o
discordancia de
estudios previos con
situacin real del
paciente o
necesidad absoluta del
frmaco al que se
es presuntamente
alrgico

Pacientes estudiados
ya en otros centros
hospitalarios o
historias claras de
alergia a una
determinada
familia farmacolgica
en pacientes de
edad avanzada con
frmacos alternativos
conocidos y tolerados
o pacientes sin
historia de reaccin
previa que demanden
pruebas. No se
hacen "por si acaso"
porque no son
predictivas

Remitir la Alergologa

No derivar

Remitir la Alergologa

No derivar

el momento de iniciarse las manifestaciones clnicas; concienciar al paciente de la importancia que tiene conservar
celosamente los cartones/prospectos con los nombres comerciales de los frmacos implicados; relacin de frmacos
que el paciente ha tolerado con posterioridad a la reaccin,
sobre todo los de estructura qumica similar o que puedan
presentar reactividad cruzada con el sospechoso.

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Historia antigua

Bibliografa recomendada
Evidence-Based Commentary (Disease Management of drug hypersensitivity: a practice parameter: Articles). Ann Allergy Asthma Immunol 1999;83:1-39.
Hernndez Garca J. Manual prctico de alergia a medicamentos. Madrid: Grupo Jarpyo; 1988.
Vervloet D, Durham S. ABC of allergies. Adverse reactions to drugs.
BMJ 1998;316:1511-4.

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