UNIVERSIDAD PEDRO RUIZ GALLO

MICROBIOLOGA HUMANA

LINFOGRANULOMA VENEREO
I. DEFINICION
Linfogranuloma venreo, Enfermedad de Nicolas-Favre, Linfogranuloma
inguinal, Bubn tropical. Es una enfermedad de transmisin sexual de escasa
incidencia en la actualidad. El linfogranuloma venreo (LGV) es una
enfermedad ulcerativa crnica causada por los serotipos L 1, L2 y L3 de
Chlamydia trachomatis, bacteria intracelular obligada. Lo que diferencia a
estos serotipos, es su capacidad de infectar los ndulos linfticos, causando
su inflamacin y el drenaje de fluidos, as como los efectos potencialmente
devastadores en los tejidos cercanos si la infeccin se deja sin tratar.
II. ANTECEDENTES
Siglo I. d. C., algunos autores, como Celso, hablaron de esta enfermedad
con el nombre de "struma", aludiendo a los tumores que se forman en el

cuello, ingle y mama o ganglios que se reblandecen con lentitud.

En los siglos XVI, XVII y XVIII, como casi todas las ETS, se confundi con la
Sfilis. Al final del s. XIX se empez a diferenciar de la Sfilis, pero debido a la
estructura granulomatosa de los ganglios linfticos afectados se confundi

con la Tuberculosis.
En 1913, Durand, discpulo de Nicols y Favre, la describi como un
sndrome clinico-patolgico, bajo el nombre de "linfogranulomatosis inguinal
subaguda", de origen probablemente genital y tal vez venreo. Para evitar
este farragoso nombre, se le conoci con el trmino de Enfermedad de

Nicols-Favre o LGV.
En 1925, Frei descubri el antgeno que lleva su nombre y que era un
extracto de pus de los ganglios linfticos afectados, obtenido mediante
puncin y esterilizado. Aplicndolo intradrmicamente, pudo distribuir a un
mejor diagnstico de la infeccin y comprob como unas lceras vulvares
crnicas, llamadas estiomene, y el sifiloma anorrectal de Fournier tenan

tambin el mismo origen etiolgico.

En 1930, Hellestrom y Wassen, tras realizar inoculaciones en monos,

descubren el agente causal.

En 1932 Levaditti y Ravaut, y despus Miyagawa, estudiaron el agente
patgeno.

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En 1940 Rake, cultiv el organismo en el saco embrionario del pollo,

creyendo que se trataba de un virus filtrable.

El desarrollo de las tcnicas de laboratorio en las dos ltimas dcadas,
incluyendo el uso de clulas de McCoy tratadas con cicloheximida para
cultivos celulares y las pruebas de microinmunofluorescencia ha permitido la
revisin de este aspecto y reclasificarlo como Chlamydia.

III. AGENTE ETIOLOGICO

Orden: Chlamydiales
Familia: Chlamydiaceae
Gnero: Chlamydia
Especies: Chlamydia trachomatis serovars L1 L2 L3
CARACTERISTICAS GENERALES
Bacterias intracelulares obligadas
Morfologa esfrica u ovalada
Dimetros entre 0.3 y 1 m, segn la etapa de replicacin.
Ciclo de reproduccin bifsico: Cuerpo Elemental (CE) Cuerpo
Reticulado (CR)
CARACTERISTICAS ESTRUCTURALES Y FACTORES DE VIRULENCIA
Carecen de peptidoglicano, en su lugar presentan una estructura casi
esporiforme metablicamente inerte formada por las numerosa uniones
cruzadas disulfricas entre los residuos de cistena de las protenas de
membrana.
Presenta una membrana externa trilaminar, propuesta por microscopia
electrnica. La membrana externa presenta protenas ricas en cistena,
las cuales estn unidas en forma cruzada por puentes disulfuro, estas
uniones intermoleculares e intramoleculares producen un complejo
proteico supramolecular que confiere rigidez estructural a la clula
bacteriana, anloga al papel desempeado por el peptidoglucano en
otras bacterias, cumpliendo una funcin de resistencia frente a
situaciones de estrs mecnico y osmtico.
Las protenas de la membrana externa incluyen:
1. MOMP (Protena principal de membrana externa), representa el
60% del total de las protenas de la membrana externa y est
codificada por el gen omp1, pesa 40 Kda. La MOMP presenta
diversas funciones entre las que se encuentran: la integridad

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estructural de la membrana, la accin de porina y la de adhesin.

Adems, esta protena es inmunognica, ya que presenta epitopos
inmunodominantes (especficos de especie).
La estructura trimrica de la MOMP acta como adhesina, facilitando
las interacciones no especficas y la penetracin de los CEs al interior
de la clula eucariota. Por otra parte, la estructura monomrica acta
como porina en los CRs facilitando la permeabilidad de nutrientes y
de ATP.
2. COMC: complejo proteico de membrana externa rico en residuos
de cistena
Estn presentes en grandes cantidades en el cuerpo elemental y se
sintetizan de manera tarda en la maduracin del cuerpo reticular
hacia el elemental.
Protena OmcA: Est anclada en la membrana externa por su regin
lipdica, mientras que la zona peptdica se extiende hacia el
periplasma, cumple la funcin de adhesina
Protena OmcB: presenta alto entrecruzamiento formando una
monocapa en el periplasma. El mayor entrecruzamiento se observa
en el CE, aumentando la rigidez de la envoltura y proveyendo
resistencia a la presin osmtica en el medio extracelular. Es decir, en
cierta

forma

tal

monocapa

reemplazara

la

ausencia

de

peptidoglicano.
Lipopolisacaridos, termoestables, constituidos por un trisacrido cido
3-desoxi-D-mano-octulosonico,

tienen

un

carcter

antignico,

encontrndose aqu el eptopo especfico de gnero, antgenos

especficos de especie o especficos de variedad serolgica.

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Estructura de la pared celular de Chlamydia trichomatis.

Protenas del Proceso Celular

Protenas de Inclusin (Inc), protena del proceso celular, sus
funciones se han relacionado con el desarrollo de la inclusin, la evasin
del sistema inmunolgico, la adquisicin de nutrientes e, incluso, son
mediadores en los procesos de transicin de cuerpos reticulares a
elementales, y viceversa. Constituyen una familia de protenas que
tienen un importante papel en la infeccin, el crecimiento y la
supervivencia en el hospedador celular.
Las protenas Inc (inclusin) son ancladas en la membrana de la vacuola
proyectndose al citoplasma de la clula husped, alterando la
expresin de marcadores de los endosomas tempranos o tardos de
manera que no se produce la fusin con los lisosomas. Algunas
protenas Inc, como la IncG, se insertan en la membrana de la vacuola,
interacta con la protena de la clula husped 14-3-3 para evitar la
apoptosis temprana de la clula eucaritica durante la expansin de la
vacuola de inclusin. CPAF, esta protena produce la protelisis de
factores de transcripcin de la clula husped relacionados con la
expresin de los antgenos de histocompatibilidad de clase I y II como un
mecanismo de evasin del sistema inmune.
CADD, es una protena liberada al citosol que induce la apoptosis en las
etapas tardas del ciclo como forma de lograr la ruptura de la clula
husped y la liberacin de los CE. La expresin del gen que codifica esta
protena se realiza en los estadios tardos del ciclo.
CICLO BIOLOGICO

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Las clamidias tienen un ciclo biolgico bifsico: el cuerpo elemental (CE),

que es la forma infecciosa y el cuerpo reticular (CR), que es la forma
replicativa y metablicamente activa.
CE: Menor tamao (0.3 m), metablicamente inactivo, adaptado para la
vida extracelular, infectante e induce la endocitosis.
CR: Mayor tamao (0.5-1 m), metablicamente activo, adaptado a la vida
intracelular y no induce endocitosis.
En un comienzo el biovar de C. trachomatis responsable del linfogranuloma
venreo penetra en el cuerpo a travs de abrasiones cutneas o infecta a
las clulas epiteliales de la mucosa genital o rectal.
El ciclo celular se inicia cuando un cuerpo elemental se une a una clula
por un mecanismo del tipo adhesina-receptor, se especula que las
adhesinas pueden ser MOMP u OmcB, entre otras. En C. trachomatis,
MOMP presenta una cadena lateral formada por manosa y los receptores
en la clula husped son los receptores de este oligosacrido, que segn
estudios realizados por Taraktchoglou y col., acerca de la infectividad de C.
trachomatis biovar LGV, determinaron que uno de los receptores de este
patgeno seran las molculas de sulfato de heparan o heparan sulfato, un
glicosaminoglicano presente en todos los tejidos animales. Una vez unido
al receptor las bacterias son internalizadas en la clula husped por un
mecanismo de endocitosis mediada por receptores.
Una vez internalizado, el CE se reorganiza a CR dentro de una vacuola de
inclusin derivada de la membrana del husped. Para esto, el CE cuenta
con depsitos de adenosintrifosfato (ATP) y adenosintrifosfatasa (ATPasa)
activada en presencia de agentes reductores, la activacin de la ATPasa y
la reduccin de los puentes disulfuro responsables de las uniones cruzadas
de las protenas de membrana son los procesos ms tempranos de la
reorganizacin de los cuerpos elementales en cuerpos reticulados.
El CR crece y se replica por fisin binaria. A medida que el CR se divide y
prolifera, la membrana de la vacuola de inclusin se expande de tal manera
que ocupa casi todo el citoplasma de la clula husped.
Durante el ciclo en la vacuola de inclusin, Chlamydia transportan
protenas a travs la membrana de dicha vacuola. Las protenas Inc
(inclusin) son ancladas en la membrana de la vacuola proyectndose al
citoplasma de la clula husped. Las bacterias tambin secretan protenas

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hacia el citosol. La secrecin de las protenas bacterianas otorga a la

vacuola y a la clula husped propiedades nicas. Se altera la expresin
de marcadores de los endosomas tempranos o tardos de manera que no
se produce la fusin con los lisosomas
Las diversas protenas Inc que se insertan en la membrana de la vacuola
de inclusin producen diferentes efectos; por ejemplo IncG interacta con
la protena de la clula husped 14-3-3 para evitar la apoptosis temprana
de la clula eucaritica durante la expansin de la vacuola de inclusin,
entre otras funciones. Entre las protenas bacterianas liberadas al citosol se
encuentra CPAF (Chlamydia Protosome-like Activity Factor). Esta protena
produce la protelisis de factores de transcripcin de la clula husped
relacionados con la expresin de los antgenos de histocompatibilidad de
clase I y II como un mecanismo de evasin del sistema inmune.
Despus del perodo de aumento de la progenie en fase exponencial, el CR
se comienza a diferenciar en CE con la sntesis de las protenas tardas
incluyendo OmcB y OmcA y dos protenas homologas a las histonas
eucariotas, Hc1 y Hc2 que compactan el cromosoma a las dimensiones
que se encuentra en el CE.
Al final del ciclo los se produce la ruptura intracelular de una inclusin que
contiene los cuerpos elementales del LGV, lo que determina la lisis y
muerte celular. Chlamydia induce la apoptosis en las etapas tardas del
ciclo como forma de lograr la ruptura de la clula husped y la liberacin de
los CE. La protena bacteriana CADD (Chlamydia protein Associating with
Death Domains) liberada al citosol es la responsable de esta funcin.

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Por determinadas condiciones ambientales, o dependiendo del estado del

agente infeccioso o de la clula hospedadora, el ciclo se puede detener,
permanente o temporalmente, en la fase de cuerpo reticular, que se
denomina ahora cuerpo persistente (CP). As, Beatty y col., realizando
cultivos celulares determino que uno de los mecanismos que induce a
entrar a la bacteria en un estado persistente es la presencia de interfern
gamma (IFN). Estos cuerpos persistentes son cuerpos reticulares ms
grandes, que, por el menor nmero de porinas, se dividen lentamente. Este
estado crptico conlleva la reduccin en la expresin de antgenos, cambios
de la morfologa y la prdida de la infectividad. Esta fase puede ser
temporal y luego continuarse el ciclo. Los cuerpos persistentes podran ser
una adaptacin de la bacteria al hospedador para evitar el sistema
inmunolgico o mantenerse viable en condiciones adversas. Su presencia
podra tener repercusiones diagnsticas (ya que determinaran falsos
negativos en el inmunodiagnstico, por la escasa expresin de antgenos
bacterianos, o en el cultivo celular, por la menor viabilidad del cuerpo
persistente), y teraputicas (por una menor respuesta al tratamiento debido
a la prdida de porinas y la menor expresin de dianas).

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PATOGENIE
Los mecanismos responsables de la inflamacin y la destruccin tisular
asociadas a la infeccin no se conocen con certeza. El biovar de C.
trachomatis penetra en el cuerpo a travs de abrasiones cutneas o infecta
las clulas epiteliales de la mucosa genital o rectal. Posteriormente el
microorganismo es transportado por los conductos linfticos hasta los
ganglios linfticos regionales donde se multiplica al interior de los fagocitos
mononucleares.
El cuadro histopatolgico corresponde al de un granuloma con el desarrollo
de pequeos abscesos que pueden tornarse necrticos o fusionarse para
dar lugar a la formacin de focos purulentos.
La respuesta inicial a la infeccin consiste sobre todo en una respuesta de
leucocitos polimorfonucleares. Las clulas epiteliales infectadas in vitro
producen interleucina-8 y otras citosinas proinflamatorias lo que determina
la respuesta inicial. Es posible que el lipopolisacarido sea el principal
antgeno clamidico inductor de citosinas proinflamtorias.
La infiltracin inicial por neutrfilos es seguida de una infiltracin tisular por
linfocitos, macrfagos, clulas plasmticas y eosinofilos.
IV. TRANSMISION
El LGV se transmite casi exclusivamente por relaciones sexuales. La bacteria
puede pasar a otra persona cuando las superficies de las mucosas infectadas
entran en contacto con las mucosas superficiales de una persona no
infectada. Durante el sexo, la friccin puede causar abrasiones diminutas en
las mucosas que le permiten a la bacteria entrar en el organismo.

V. CUADRO CLINICO
El curso clnico de la LGV se puede dividir en tres etapas. La primera etapa se
da en la sitio de la inoculacin; la etapa secundaria, en ganglios linfticos
regionales y a veces la zona ano-rectal; y las secuelas tardas, afectando los
genitales y / o en el recto, comprenden la etapa terciaria.
Primera estadio
Despus de un perodo de incubacin de 3-30 das, se da la lesin primaria,
que generalmente consiste en una ppula o una pequea ulcera herpetiforme,
aparece en el sitio de inoculacin (generalmente el prepucio o glande en los

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hombres, y la vulva, la pared vaginal o, en ocasiones, cuello uterino en las

mujeres), lesin asociada con sntomas mnimos o nulos que por lo general
pasa inadvertida, cura rpidamente sin dejar cicatriz. La lesin tambin puede
ser intrauteral y provocar una uretritis sintomtica.
Segunda estadio
Tiene lugar das a semanas despus de la lesin primaria y se caracteriza por
linfadenopatas y sntomas sistmicos. Los ganglios linfticos afectados son
los que drenan el rea de la lesin primaria y por lo tanto dependen de la
localizacin de la lesin. En los hombres, la lesin primaria generalmente se
localiza en el pene o en la uretra y los ganglios linfticos ms afectados son
los inguinales. En dos tercios de los pacientes, las linfadenopatas son
unilaterales. Asimismo, en los casos en que la lesin primaria afecta la vulva,
los ganglios linfticos ms afectados son los inguinales y los femorales. En el
caso de una lesin primaria rectal, los ganglios linfticos afectados son los de
la cadena iliaca profunda, y en el caso de una lesin primaria en el tercio
superior de la vagina o el cuello del tero, las linfadenopatas se localizan en
las cadenas obturadoras e ilacas.
Las linfadenopatas inguinales representan

las

manifestaciones

ms

caractersticas y la detectada con ms frecuencia del estadio secundario del

LGV. En una fase inicial, los ganglios linfticos estn separados, son
dolorosos a la palpacin y estn recubiertos por una piel eritematosa pero,
debido a la periadenitis significativa, el proceso inflamatorio se propaga desde
los ganglios hacia los tejidos circundantes con una masa inflamatoria
resultante. Los abscesos en el interior de la masa inflamatoria se fusionan y
forman un bubn que puede abrirse espontneamente con el desarrollo de
abscesos loculados, fistulas o tractos sinusales.
Las manifestaciones sistmicas asociadas con este estadio del LGV son
fiebre, cefalea y mialgia, tambin puede producirse meningitis. La ruptura de
la masa inflamatoria fluctuante (bubn) alivia el dolor y se asocia con una
disminucin de la fiebre, aunque las fistulas pueden seguir drenando pus
espeso y amarillento durante varias semanas o meses antes de la resolucin
completa del proceso. Los ganglios linfticos resecados a menudo presentan
una

respuesta

inflamatoria

caracterstica

con

abscesos coalescentes

estrellados centrales que contienen neutrfilos y restos necrticos rodeados

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por una zona de clulas epitelioides en empalizada, macrfagos y algunas

clulas gigantes multinucleadas. Estos abscesos estn rodeados por una
capa externa de linfocitos y clulas plasmticas. Con el tiempo los ganglios
linfticos son reemplazados por un proceso fibrtico progresivo.
La enfermedad tambin afecta frecuentemente a los ganglios linfticos
femorales; la divisin entre los ganglios linfticos femorales e inguinales por el
ligamento inguinal es el responsable del surco descrito como hallazgo
caracterstico del LGV.

Tercera estadio
Las complicaciones del tercer estadio del LGV abarcan el estimeno, trmino
que designa una hipertrofia granulomatosa crnica con ulceracin de los
genitales externos (la vulva o el escroto y el pene). La obstruccin linftica
tambin puede conducir a la elefantiasis de los genitales masculinos o
femeninos.

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Ulceracin de los ganglios linfticos inguinales

VI. EPIDEMILOGIA
los genitales
El LGV es una Elefantiasis
infeccin de de
transmisin
sexual
femeninos, tercer estadio del

que invade losLGV

tejidos linfoides, es endmico
de Africa, India, Sudamrica o el Caribe. El
LGV clsico se caracteriza por un sndrome
inflamatorio

inespecfico

(uretritis

cervicitis)

que

progresa

hacia

linfadenopatas inguinales. Hasta principios del siglo XXI, los casos

detectados en Occidente se consideraban importados de estas regiones.
Desde 2003 se ha expandido una nueva presentacin de la enfermedad entre
hombres que mantienen relaciones sexuales con hombres (HSH) en Europa y
Norteamrica. La caracterstica en comn es la presencia de proctitis, y est
considerado hoy en da un problema de Salud Pblica, especialmente por la
estrecha asociacin entre el LGV y el VIH.
VII. DIAGNOSTICO
Diagnstico diferencial
El LGV puede presentarse como una lcera genital o como linfadenopata
inguinal (generalmente doloroso) sin evidencia de ulceracin genital.
El diagnstico diferencial de las ulceraciones genitales adquiridas
sexualmente incluye el chancroide, herpes, sfilis y donovanosis (granuloma
inguinal).

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En el caso de herpes genital, se presentan multiples ulceras dolorosas en el

sitio de la primoinfeccion herptica, en el LGV la lesin primaria es indolora.
La posibilidad de sfilis es sugerida por una lesin primaria con bordes
indurados.
En el cancroide, hay presencia de mltiples ulceras extensas y muy
dolorosas a la palpacin asociado con linfadenopata.
Los seudobubones del granuloma inguinal en realidad representan ndulos
cutneos y subcutneos; en estos casos el compromiso de los ganglios
linfticos es una consecuencia de la infeccin secundaria.
El diagnstico diferencial de la linfadenopata inguinal incluye chancroide,
herpes y la sfilis, aunque suele haber una lcera genital o por lo menos una
historia de una lcera en estas condiciones. En el caso de herpes genital,
hay bilateralidad de las linfadenopatas, esto es poco frecuente en el LGV.
En sfilis, hay linfadenopatas inguinales bilaterales e indoloras.
Deteccin de antgenos
En este punto, se pueden distinguir dos grupos de tcnicas, aquellas
basadas en la tincin directa de las muestras con anticuerpos monoclonales
marcados con fluorescena (DFA) y los enzimoinmunoensayos (EIA).
Las plataformas que emplean DFA se basan en el uso de anticuerpos
especie-especficos dirigidos principalmente frente al antgeno MOMP y en
menor medida frente al LPS (Pathfinder, Sanofi) porque es ms probable
que se observen reacciones cruzadas con miembros de la familia.
Las principales ventajas de las DFA son su rapidez (30 min) y especificidad
cercana al 100%, la sensibilidad es del 85-90%, respecto al cultivo y no
requiere un medio de transporte especfico.
Entre sus desventajas est que la interpretacin de los resultados es
subjetiva y requiere personal experimentado, baja reproducibilidad y el
volumen de muestras no puede ser elevado.
La tecnologa EIA se basa en la deteccin del antgeno por la deteccin de
una seal colorimtrica generada por la reaccin del antgeno (generalmente
regiones epitopo-especficas del LPS) con el anticuerpo. Tradicionalmente
han gozado de gran popularidad por ser tcnicas sencillas, objetivables y
automatizadas por lo que han sido de eleccin en laboratorios con pocos
recursos que no podan implementar las tcnicas moleculares pero con un
elevado nmero de muestras. La especificidad de EIA es baja pudiendo
darse falsos positivos por la presencia de otros LPS bacterianos,

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especialmente si la carga bacteriana es elevada. No presentan una buena

sensibilidad, por lo que cualquier resultado positivo debera confirmarse por
otra tcnica, bien DFA o EIA usando otro antgeno.
Hibridacin de cidos nucleicos
Tambin existen pruebas de hibridacin de cidos nucleicos que utilizan un
tipo de sonda de DNA quimioluminiscente (PACE. Gen-Probc. San Diego,
California) complementario de una secuencia de UNA ribosmico (rRNA) del
genoma de clamidia. Una vez formado el complejo DNA-rRNA se absorbe
sobre una perla magntica y se detecta mediante un luminmetro. Este
ensayo es especfico de especie para C. trachomatis.
Cultivo en Lnea Celular
Las lneas celulares ptimas para el crecimiento de C. trachomatis son HeLa
229 y McCoy. Una particularidad respecto a los biotipos del LGV, es que
tienen una velocidad de crecimiento mayor que otras clamidias, por lo que
no es necesario en la mayora de los casos la incubacin a 35C durante 3
das.
Presenta ventajas inherentes, slo se detectan las bacterias vivas, lo que
supone una ventaja con las tcnicas moleculares basadas en ADN, pero es
tambien un inconveniente, pues al ser una bacteria muy lbil, las condiciones
de transporte deben de ser excelentes, garantizando que no se pierda la
cadena de fro. Es por este motivo que aunque es una tcnica muy
especfica, la sensibilidad puede no ser muy buena (75-80%) y dar lugar a
falsos negativos por lo que actualmente se desaconseja su uso con fines
diagnsticos. Para garantizar una mejor tasa de recuperacin de organismos
vivos es indispensable usar un medio de transporte adecuado. Otra ventaja
aadida del cultivo celular, es la posibilidad de realizar estudios de
resistencia a antimicrobianos. Sin embargo, los mtodos de cultivo
presentan grandes inconvenientes, son difciles de estandarizar, son
tcnicamente exigentes, requieren varios das de incubacin (3-7 das) y
personal muy entrenado.
Las monocapas se examinan mediante coloracin de Giemsa, Lugol o
inmunofluorescencia directa para visualizar las inclusiones citoplsmicas.

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VIII. TRATAMIENTO
Las recomendaciones vigentes establecidas

por la CDC consisten en un

tratamiento con doxiciclina, 10 mg dos veces por da durante 21 das, y

regmenes alternativos basados en el uso de eritromicina o sulfisoxazol.
Adems, los bubones fluctuantes deben ser punzados y aspirados para
prevenir la rupura y la formacin de tractos fistulosos.