UNA CUESTIN DE BIOEQUIVALENCIA

CONCEPTOS GENERALES DE
BIODISPONIBILIDAD, BIOEQUIVALENCIA Y
OTRAS MEDIDAS FARMACOCINTICAS
BIOFARMACIA
La biofarmacia puede denirse como la ciencia que estudia los factores que inuyen
en la biodisponibilidad de los medicamentos, y el uso de esta informacin para conseguir una ptima actividad farmacolgica y teraputica de un medicamento en la clnica.
La interaccin entre el frmaco, su formulacin y su va de administracin determina qu cantidad de frmaco llega a la circulacin sistmica y a qu velocidad.
Para que un frmaco sea ecaz, debe llegar en cantidad suciente al lugar o lugares
de accin y permanecer ah el tiempo necesario para ejercer su efecto teraputico.
Como se puede apreciar en la gura 1, el ujo del frmaco dentro del organismo sigue
una serie de pasos; el conocido LADME (Liberacin, Absorcin, Distribucin, Metabolismo y Excrecin) condicionar la respuesta teraputica de una especialidad.

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EFECTO TERAPUTICO
Figura 1. Esquema de la
serie LADME que siguen
los frmacos en el
organismo.

Frmaco en
el / los lugares
accin
DISTRIBUCIN

Frmaco en el
lugar de
administracin
extravascular

L
I
B
E
R
A
C
I

A
B
S
O
R
C
I

Metabolitos
excretados

Plasma sanguneo
Frmaco

Frmaco

unido

libre

METABOLISMO
ELIMINACIN

Frmaco
excretado
inalterado

Dentro de este ujo, son las estaciones de Liberacin y Absorcin las que ms
inuenciadas pueden verse por las diversidades entre las caractersticas de la
formulacin de un frmaco. Diferencias en la elaboracin o en la frmula de un
mismo principio activo pueden traducirse en respuestas teraputicas distintas.
Los dems pasos del LADME pueden presentar variaciones por mltiples factores
que se detallarn en la tabla 2.

BIODISPONIBILIDAD
Cuando un frmaco se administra por va intravenosa, se introduce directamente en
la sangre y por tanto estamos de seguros que todo el frmaco llega a la circulacin
sistmica; es 100% biodisponible. Sin embargo, cuando se administra el frmaco
por otra va, no existe garanta de que la dosis completa llegue intacta a la circulacin
sistmica; la fraccin que llega sin cambios se denomina dosis biodisponible.

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Presuponer que la forma teraputica activa,

es la del frmaco intacto es un error,
ya que no engloba el concepto de profrmaco,
cuyo efecto teraputico depende de su
conversin a la forma activa.

El enorme empleo en la prctica habitual de otras vas diferentes a la intravenosa

(que usualmente queda relegada al uso hospitalario), hace necesario el dominio del
concepto de biodisponibilidad como algo obligatorio.
En todas estas vas, tiene lugar el proceso de absorcin que es el proceso por el cual
el frmaco, ya liberado, pasa desde el lugar de absorcin hasta la circulacin general
o sistmica.
Adems, la velocidad a la que ocurre la absorcin es un factor fundamental en la accin del frmaco, ya que no debemos olvidar que estamos ante un proceso dinmico,
y que al mismo tiempo que ocurre la absorcin, tiene lugar la distribucin, el metabolismo y la excrecin. Por tanto, si el frmaco no se absorbe a la velocidad suciente
como para permitir alcanzar la concentracin teraputica, el efecto clnico no tendr
lugar.
Realizando estudios de biodisponibilidad, podemos perseguir diferentes objetivos que
se indican en la tabla 1.

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Tabla 1. Objetivos
perseguidos en
los estudios de
biodisponibilidad.

OBJETIVOS DE ESTUDIOS DE BIODISPONIBILIDAD

Determinacin de la biodisponibilidad de un frmaco como parmetro biofarmacutico equivalente a una propiedad intrnseca del mismo.
Determinacin de la biodisponibilidad de un frmaco en una forma de dosificacin concreta como control clnico de la calidad de dicha forma.
Determinacin de la biodisponibilidad de un principio activo en trminos comparativos, con nalidad de comprobar si se presentan modicaciones en las
siguientes circunstancias:
Modicacin
Modicacin
cuali o cuantitaen proceso de
tiva de la
fabricacin
formulacin

Justicacin de
ensayos de
disolucin.
Correlaciones
in vivo/in vitro

Interaccin
Linealidad
con
alimentos
farmacocintica.
Biodisponibilidad a Justica modo
de administracin
distintas dosis

Ensayos de BIOEQUIVALENCIA encaminados a comprobar la similitud de las

alternativas farmacuticas (medicamentos con el mismo principio activo para
ser administrado por la misma va y a la misma dosis pero con diferentes
formas farmacuticas) y equivalentes farmacuticos (idntico principio activo,
dosis y forma, pero diferente proceso de fabricacin y/o excipientes). Base
cientca para poder realizar una sustitucin teraputica.

Los objetivos expuestos justican la puesta en marcha de estudios de biodisponibilidad

en diversas situaciones cronolgicas del desarrollo de una especialidad farmacutica
o de la comparativa entre una especialidad y otra. Esto se debe principalmente a que
prcticamente toda modicacin que repercuta en el medicamento puede afectar a la
teraputica del mismo (desde su preformulacin, hasta cambios siopatolgicos del
individuo al que va dirigido), tal como expresa la tabla 2.

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Tabla 2. Factores que

pueden afectar a la
biodisponibilidad de un
medicamento.

FACTORES RELACIONADOS
CON EL PRINCIPIO ACTIVO

Tamao de partcula
Polimorsmo
Coeciente de reparto
pKa
Solubilidad

FACTORES RELACIONADOS CON

LA FORMA DE DOSIFICACIN

Factores de formulacin
Factores tecnolgicos

FACTORES RELACIONADOS
DOS
O
CON EL INDIVIDUO

Factores siolgicos
Factores patolgicoss

Edad
Sexo
Peso corporal
T
Medio ambiente
Tiempo de
administracin

dad
d
Motilidad
intestinal
stinal
Embarazo
Polimorsmo
gentico
Flujo sanguneo

Enfermedades del
el
Tracto Gastrointestinal (TGI)
Enfermedades
cardiovasculares
Enfermedades hepticas
Enfermedades renales
Enfermedades pulmonares

La biodisponibilidad se define como la velocidad y magnitud a la cual un principio

activo o componente activo, absorbido a partir de la forma de dosificacin que lo
contiene, alcanza la circulacin sistmica.
La denicin anterior habla de circulacin sistmica debido a que es posible realizar la
cuanticacin de dicho paso, pero lo que realmente se intenta denir es el alcance del frmaco a su lugar de accin, lo que es mucho ms complejo de denir de forma cuantitativa.
En conclusin, la biodisponibilidad condicionar el que el frmaco alcance una concentracin teraputica y ecaz en el lugar o lugares de accin.
Podemos distinguir dos conceptos diferentes dentro de la denicin global que acabamos de ver:
Biodisponibilidad en magnitud: fraccin de dosis administrada de frmaco que accede inalterado a la circulacin sistmica.
Biodisponibilidad en velocidad: velocidad de acceso del frmaco a la circulacin
sistmica.

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Para trabajar estos conceptos debemos introducir previamente una serie de parmetros farmacocinticos que permitirn entender con mayor facilidad los trminos de
biodisponibilidad:
- rea bajo la curva (AUC o ABC)
- Concentracin mxima (Cmx.)
- Margen teraputico
- Tiempo mximo (Tmx.)
En la gura 2 se representan, en una grca concentracin plasmtica-tiempo, todos
los parmetros expuestos que se irn detallando a continuacin.

Figura 2. Representacin
grca de los
principales parmetros
farmacocinticos en una
curva concentracin
plasmtica-tiempo.

rea bajo la curva (AUC o ABC)

rea bajo la curva de las concentraciones del frmaco en circulacin sistmica respecto al tiempo. Es un parmetro que nos indica, en su totalidad, una cantidad.

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Esta medida proporciona informacin acerca de la cantidad total de principio activo

que llega al torrente circulatorio
Concentracin mxima (Cmx.)
Es la concentracin mxima de principio activo que se alcanza en sangre. Corresponde al pico ms alto de la representacin concentracin/tiempo.
Tiempo mximo (Tmx.)
Medida del tiempo que tarda en alcanzarse la concentracin mxima (Cmx.) de frmaco en circulacin sistmica.
Este parmetro, junto al de concentracin mxima, nos permiten conocer una medida
de la velocidad de absorcin del frmaco en sangre.
Margen teraputico
Margen de niveles plasmticos comprendido entre la concentracin mnima ecaz
(CME) y la concentracin mnima txica (CMT):
CME - concentracin mnima ecaz: concentracin a partir de la cual comienza el
efecto farmacoteraputico.
CMT - concentracin mnima txica: concentracin a partir de la cual se inician los
efectos txicos.
Cuanto mayor sea este margen, mayor ser la seguridad que ofrece la administracin
de un medicamento concreto. En relacin con el tema que tratamos, cuanto mayor
sea el margen teraputico, menos afectado podr verse el efecto teraputico con los
posibles cambios derivados de las diferencias en su biodisponibilidad, ya que es ms
probable que, a pesar de las posibles diferencias respecto al medicamento de referencia, la curva concentracin plasmtica/tiempo del medicamento a ensayo se mantenga
dentro de lmites aceptables de ecacia y seguridad (ejemplo en la gura 4).

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BIOEQUIVALENCIA
La bioequivalencia se basa en la siguiente armacin: Dos formulaciones se consideran bioequivalentes cuando, tras su administracin en el organismo, la cantidad de
frmaco que accede al lugar de accin y la velocidad a la que llega a dicha biofase
es esencialmente la misma.
Desde el punto de vista prctico, como ya hemos dicho, es complicado analizar lo que
ocurre en el lugar de accin de cada frmaco, pero en cambio s que podemos analizar
ms fcilmente el acceso de dichos frmacos a la circulacin sistmica; o lo que es lo
mismo: comparar sus biodisponibilidades.
La forma que tenemos de comparar la cantidad total de frmaco que llega sin cambios a la circulacin sistmica a partir de una forma farmacutica de prueba y de otra
de referencia, que contienen la misma dosis de frmaco, se denomina estudio de
bioequivalencia. Permite armar que ambas formas farmacuticas son equivalentes
o no lo son en cuanto a la magnitud y velocidad a la que se produce su absorcin.
La bioequivalencia permite comparar biodisponibilidades en condiciones experimentales similares, como se detallar en los siguientes captulos. Compara parmetros
farmacocinticos como:
Concentraciones plasmticas mximas (Cmx).
Tiempo de concentracin mxima (Tmx).
reas bajo la curva (ABC o AUC) de concentraciones plasmticas.
Como medida de la cantidad de frmaco absorbido se utiliza el rea bajo la curva
concentracin-tiempo (AUC) y como indicador de la velocidad de absorcin se mide
la concentracin mxima (Cmx.) alcanzada en la curva concentracin-tiempo y el
tiempo que tarda en alcanzarse (Tmx.).
Todo esto se emplea en la prctica farmacutica habitual para comparar un producto
en prueba con uno (equivalente farmacutico) teraputicamente ecaz y clnicamente
demostrado que sirva de referencia para ese frmaco en ensayo.

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Si, mediante estudios de bioequivalencia, se puede demostrar que ambos productos

son bioequivalentes, esto permite suponer que el producto de prueba tambin ser
clnicamente equivalente (igualmente ecaz y seguro).
Si dos productos farmacolgicos tienen una idntica bioequivalencia, sus curvas de
concentracin plasmtica-tiempo o de excrecin urinaria acumulada deberan ser superponibles, tal como se muestra en un ejemplo en la gura 3.

Figura 3. Curva
de concentracin
plasmtica-tiempo
de dos productos
bioequivalentes.

El problema se plantea cuando los productos comparados presentan diferencias relativamente pequeas en sus curvas de datos farmacocinticos. Surge el
debate de qu mrgenes resultaran aceptables para considerar bioequivalente
a un producto en referencia a otro. Aqu entran en juego diversos factores relacionados con el tipo de frmaco estudiado (uso, toxicidad) y principalmente la
diferencia entre la seguridad y la ecacia teraputica del mismo.
En la gura 4 vemos dos ejemplos de dos productos con mrgenes teraputicos muy
diferentes.

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Concentracin

Concentracin

CMT

Margen
teraputico

CMT
Margen
teraputico

CME
CME

Tiempo

Tiempo

Figura 4. Curvas de concentracin plasmtica-tiempo de dos productos que presentan igual biodisponibilidad pero diferente margen
teraputico.

En el caso de productos farmacolgicos con un margen teraputico estrecho, el concepto de anlisis de la bioequivalencia cobra una importancia fundamental debido a
que, en este caso, pequeas diferencias en las concentraciones plasmticas de frmaco podran dar lugar a una infradosicacin que signicara la inecacia del principio activo (reexionemos sobre la importancia de este hecho en algunas terapias)
o, por el contrario, una sobredosicacin, lo que podra conllevar toxicidad producida
por el frmaco.
Existen algunos casos en los que se desaconseja por la autoridad reguladora la existencia de principios activos formulados como medicamentos genricos por la problemtica expuesta de la necesidad de exactitud en la biodisponibilidad. En otros casos,
se procedera a reducir el intervalo o margen de equivalencia que dene al producto
bioequivalente (pasa de ser un 20% a un 10%).

Intervalo o margen de equivalencia hace referencia a la mxima

diferencia clnicamente aceptable.
Es un valor que indica que si esta diferencia no se supera,
en cualquiera de los dos sentidos, positivo o negativo,
los efectos de dos medicamentos son clnicamente indistinguibles
o irrelevantes y aceptables.

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A pesar de estas dicultades, las autoridades reguladoras jan unos requisitos para
aceptar que dos productos son bioequivalentes, basados en el tratamiento estadstico
de los resultados obtenidos en los ensayos de bioequivalencia, como podremos ver en
el siguiente apartado.
Otro de los factores que denirn la necesidad, o no, de la realizacin de estudios de
bioequivalencia ser la forma farmacutica y la va de administracin; por ejemplo,
para la va intravenosa no ser necesaria la realizacin de estos ensayos. En algunos
tipos de formas farmacuticas, que no presenten cambios signicativos en su formulacin, tampoco se exigirn estudios de bioequivalencia; por ejemplo, en el caso de soluciones por va oral que no presenten cambios en el tipo de disolvente y que ninguno
de sus excipientes vare la liberacin del frmaco.
Por ltimo cabe destacar que aquellas especialidades farmacuticas que persigan un
efecto localizado, cuyo efecto teraputico no pase por la circulacin sangunea, no se
podrn comparar mediante los ensayos de bioequivalencia aqu descritos, y requerirn estudios clnicos farmacodinmicos para valorar las diferencias con los medicamentos de referencia.

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