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INSTRUO NORMATIVA N 4, DE 18 DE JUNHO DE 2014

Determina a publicao do Guia de orientao


para registro de Medicamento Fitoterpico e
registro e notificao de Produto Tradicional
Fitoterpico

A Diretoria Colegiada da Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria, no uso das


atribuies que lhe conferem o artigo 15, Inciso II, da Lei no 9.782, de 26 de janeiro de 1999,
e tendo em vista o disposto no inciso VI do art. 5 do Regimento Interno da Anvisa, aprovado
nos termos da Portaria no 650, de 29 de maio de 2014, publicado no DOU de 2 de junho de
2014, em reunio realizada em 16 de junho de 2014, resolve:

Art. 1 Fica aprovado o Guia de orientao para registro de Medicamento Fitoterpico e registro
e notificao de Produto Tradicional Fitoterpico conforme publicado no Portal da Anvisa na
rea referente a fitoterpicos.
Art. 2 Esta norma entra em vigor na data de sua publicao.

DIRCEU BRS APARECIDO BARBANO

ANEXO

Guia de orientao para registro de


Medicamento Fitoterpico e
registro e notificao de
Produto Tradicional Fitoterpico

Coordenao de Medicamentos Fitoterpicos e Dinamizados (COFID)


Gerncia Geral de Medicamentos (GGMED)
Superintendncia de Medicamentos e Produtos Biolgicos (SUMED)

Braslia, junho de 2014

Copyright 2014. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria.


permitida a reproduo parcial ou total desta obra, desde que citada a fonte.

Diretor-Presidente
Dirceu Brs Aparecido Barbano
Adjunto de Diretor-Presidente
Luiz Roberto Klassmann
Diretores
Ivo Bucaresky
Jaime Cesar de Moura Oliveira
Jos Carlos Magalhes Moutinho
Renato Alencar Porto

Superintendncia de Medicamentos e Produtos Biolgicos (SUMED)


Antonio Cesar Silva Mallet
Gerncia Geral de Medicamentos
Ricardo Ferreira Borges
Coordenao de Medicamentos Fitoterpicos e Dinamizados
Ana Ceclia Bezerra Carvalho

Equipe tcnica
Ana Ceclia Bezerra Carvalho
Ingrid Estefania Mancia de Gutirrez
Joo Paulo Silvrio Perfeito

ABREVIATURAS
AFE Autorizao de Funcionamento de Empresa
BPA Boas Prticas Agrcolas
BPF Boas Prticas de Fabricao
CAS Chemical Abstract Service
CBPFC Certificado de Boas Prticas de Fabricao e Controle
CCD Cromatografia em Camada Delgada
CE Comunicado Especial
CG Cromatografia Gasosa
CLAE Cromatografia Lquida de Alta Eficincia
CNS Conselho Nacional de Sade
COFID Coordenao de Medicamentos Fitoterpicos e Dinamizados
COPEM Coordenao de Pesquisa, Ensaios Clnicos e Medicamentos Novos
COREC Coordenao de Instruo e Anlise de Recursos
CRT Certificado de Responsabilidade Tcnica
DCB Denominao Comum Brasileira
DCI Denominao Comum Internacional
DICOL Diretoria Colegiada da Anvisa
EET Encefalopatia Espongiforme Transmissvel
EM Espectrofotometria de Massas
EMA European Medicines Agency
FB Farmacopeia Brasileira
FFFB Formulrio de Fitoterpicos da Farmacopeia Brasileira
FP Formulrio de Petio
FNFB Formulrio Nacional da Farmacopeia Brasileira
GESEF Gerncia de Avaliao de Segurana e Eficcia
GGMED Gerncia Geral de Medicamentos
HC Health Canada
HMPC Committee on Herbal Medicinal Product
IFA Insumo Farmacutico Ativo
4

IFAV Insumo Farmacutico Ativo Vegetal


IN Instruo Normativa
MAPA Ministrio da Agricultura, Pecuria e Abastecimento
MF Medicamento Fitoterpico
OMS Organizao Mundial da Sade
PNM Poltica Nacional de Medicamentos
PNPIC Poltica Nacional de Prticas Integrativas e Complementares no SUS
PNPMF Poltica Nacional de Plantas Medicinais e Fitoterpicos
PTF Produto Tradicional Fitoterpico
RDC Resoluo de Diretoria Colegiada
RE Resoluo Especfica
Rf Fator de Reteno
REBLAS Rede Brasileira de Laboratrios Analticos em Sade
SQR Substncia Qumica de Referncia
SUS Sistema nico de Sade
TGA Therapheutic Goods Administration
UNIAP Unidade de Atendimento ao Pblico da Anvisa
UV Ultravioleta

SUMRIO
1 DOCUMENTAO..................................................................................................................... 18
1.1 FLUXO DE AVALIAO DE PETIO DE REGISTRO...................................................... 25
2 CONTROLE DA QUALIDADE EM MF E PTF...................................................................... 31
2.1 DETALHES DA COLETA/COLHEITA E CONDIES DE CULTIVO................................ 37
2.2 ESTABILIZAO, SECAGEM E CONSERVAO.............................................................. 39
2.3 TESTES DE IDENTIFICAO................................................................................................. 39
2.3.1 Botnica................................................................................................................................... 40
2.3.2 Qumica.................................................................................................................................... 41
2.3.2.1 Perfil cromatogrfico............................................................................................................. 41
2.4 TESTES DE PUREZA E INTEGRIDADE................................................................................. 45
2.4.1 Matrias estranhas.................................................................................................................. 45
2.4.2 gua......................................................................................................................................... 46
2.4.3 Cinzas....................................................................................................................................... 46
2.4.4 Metais pesados......................................................................................................................... 47
2.4.5 Agrotxicos e afins.................................................................................................................. 47
2.4.6 Radioatividade........................................................................................................................ 50
2.4.7 Contaminantes microbiolgicos............................................................................................. 51
2.4.8 Micotoxinas.............................................................................................................................. 52
2.4.9 Solventes................................................................................................................................... 53
2.5 CARACTERIZAO FSICO-QUMICA DO DERIVADO VEGETAL................................ 53
2.6 TESTES DE CONTROLE DE QUALIDADE DO PRODUTO ACABADO DE ACORDO
COM A FORMA FARMACUTICA............................................................................................. 54
2.7 ANLISE QUANTITATIVA..................................................................................................... 56
2.7.1 Marcadores.............................................................................................................................. 56
2.8 CONTROLE BIOLGICO......................................................................................................... 59
2.9 VALIDAO DE MTODOS ANALTICOS.......................................................................... 60
3 SEGURANA E EFICCIA DE MEDICAMENTO FITOTERPICO............................... 66
3.1 ENSAIOS NO CLNICOS E CLNICOS................................................................................. 67
3.2 REGISTRO SIMPLIFICADO..................................................................................................... 68
4 SEGURANA E EFETIVIDADE DE PRODUTO TRADICIONAL FITOTERPICO..... 71
4.1 COMPROVAO DO TEMPO DE USO PARA ENQUADRAMENTO COMO PTF.......... 71
4.1.1 Algumas formas de comprovar o longo histrico de uso..................................................... 80
4.1.2 PTF em associao e justificativa da racionalidade............................................................ 81
4.2 REGISTRO SIMPLIFICADO..................................................................................................... 84
Concluso........................................................................................................................................ 89
Referncias ..................................................................................................................................... 90
Glossrio........................................................................................................................................... 98
Anexos

LISTA DE QUADROS

Quadro 1 - Diferenas entre os fitoterpicos tratados pela RDC n 26/2014................................ 11


Quadro 2 - Semelhanas entre os fitoterpicos tratados pela RDC n 26/2014............................

11

Quadro 3 Bases de dados que podem ser utilizadas para consulta da nomenclatura botnica e
dados qumicos............................................................................................................................... 20
Quadro 4 - Limite de variao permitido do teor de marcador na liberao do lote e no estudo
de estabilidade do fitoterpico........................................................................................................ 23
Quadro 5 - Requisitos a serem apresentados no laudo de anlise da droga vegetal, quer seja no
laudo do fornecedor ou no laudo do fabricante do fitoterpico, e autorizaes e licenas
necessrias para o fabricante do fitoterpico................................................................................. 33
Quadro 6 - Requisitos a serem apresentados no laudo de anlise do derivado vegetal, quer seja
no laudo do fornecedor ou no laudo do fabricante do fitoterpico, e autorizaes e licenas
necessrias para o fabricante do fitoterpico.................................................................................. 34
Quadro 7 - Documentos que abordam as Boas Prticas Agrcolas (BPA) de plantas
medicinais......................................................................................................................................... 38
Quadro 8 - Exemplos de reaes qumicas de caracterizao dos constituintes vegetais................ 45
Quadro 9 - Classificao dos contaminantes e resduos de agrotxicos predominantes em
plantas medicinais segundo a OMS................................................................................................ 49
Quadro 10 - Limites microbianos para produtos no estreis advindos de origem vegetal
conforme FB 5................................................................................................................................. 51
Quadro 11 - Lista no exaustiva de testes, provas ou ensaios fsico-qumicos exigidos para o
controle de qualidade do derivado vegetal...................................................................................... 54
Quadro 12 - Testes, provas ou ensaios exigidos para algumas formas farmacuticas, no
momento do registro ou notificao de fitoterpicos..................................................................... 55
Quadro 13 - Classificao dos marcadores e sua variao permitida no produto acabado............. 58
Quadro 14 - Lista de monografias vegetais de uso bem estabelecido do EMA............................... 70
Quadro 15 Vias de administrao permitidas e proibidas para produto tradicional fitoterpico. 73
Quadro 16 - Medidas de referncias adotadas para fins de padronizao...................................... 76
Quadro 17 - Lista de verificao das documentaes tcnico-cientficas submetidas para a
comprovao do tempo de uso do PTF em associao................................................................... 84
Quadro 18 - Lista de monografias de fitoterpicos de uso tradicional do EMA............................ 85

LISTA DE FIGURAS

Figura 1 - Principais conceitos em fitoterpicos industrializados........................................ 14


Figura 2 - Normas aplicveis ao registro e notificao de fitoterpicos............................... 15
Figura 3 - Documentao necessria para solicitar registro de MF e PTF na Anvisa.......... 18
Figura 4 - Lista no exaustiva de substncias derivadas de ruminantes que podem ser
utilizadas na produo de medicamentos e que precisam de avaliao.............................. 35

LISTA DE FLUXOGRAMAS

Fluxograma 1 - Processo de anlise de petio de registro de MF e PTF na Anvisa........... 27


Fluxograma 2 - Processo de anlise de recurso frente ao indeferimento de uma petio de
registro de MF e PTF na Anvisa........................................................................................... 28
Fluxograma 3 - Processo de anlise de cumprimento de exigncia de uma petio de
registro de MF e PTF na Anvisa........................................................................................... 29
Fluxograma 4 - Identificao botnica da droga vegetal...................................................... 40

Para o entendimento deste Guia devem ser consultadas as normas nele citadas
ou, obrigatoriamente, suas atualizaes.

10

Guia de orientao para registro de medicamento fitoterpico e registro e notificao de


produto tradicional fitoterpico

A RDC n 26/2014 regulamenta o registro de Medicamentos Fitoterpicos (MF) e o registro


e a notificao de Produtos Tradicionais Fitoterpicos (PTF). Essa norma tambm se aplica a
produtos que sejam constitudos de fungos multicelulares e algas como Insumos Farmacuticos
Ativos (IFA), at que seja publicada regulamentao especfica para essas classes.
Este Guia e a norma de registro supracitada, quando tratam de fitoterpicos, referem-se
tanto ao Medicamento Fitoterpico (MF) quanto ao Produto Tradicional Fitoterpico (PTF). A
principal diferena entre essas duas classes que o MF comprova sua segurana e eficcia por meio
de estudos clnicos, enquanto o PTF comprova a segurana e efetividade pela demonstrao do
tempo de uso na literatura tcnico-cientfica. Para serem disponibilizados ao consumo, tanto o MF
quanto o PTF tero que apresentar requisitos semelhantes de qualidade, diferenciando-se nos
requisitos de comprovao da segurana e eficcia/efetividade, bulas/folheto informativo,
embalagens, restrio de uso e de Boas Prticas de Fabricao e Controle (BPFC) (Quadros 1 e 2).

Quadro 1 - Diferenas entre os fitoterpicos tratados pela RDC n 26/2014


Diferenas

Comprovao de Segurana e
Eficcia/Efetividade (SE)
Boas Prticas de Fabricao
(BPF)
Informaes do fitoterpico para

Medicamento Fitoterpico

Produto Tradicional Fitoterpico

(MF)

(PTF)

Por estudos clnicos

Por demonstrao de tempo de uso

Segue a RDC n 17/2010

Segue a RDC n 13/2013

Disponibilizadas na Bula

Disponibilizadas no Folheto

o consumidor final

informativo

Formas de obter a autorizao

Registro ou

Registro, Registro simplificado ou

de comercializao junto

Registro simplificado

Notificao

Anvisa

Quadro 2- Semelhanas entre os fitoterpicos tratados pela RDC n 26/2014


Medicamento Fitoterpico (MF)
Semelhanas

Produto Tradicional Fitoterpico (PTF)

Requisitos de Controle de Qualidade (CQ)


Controle do Insumo Farmacutico Ativo Vegetal (IFAV)
11

A tradicionalidade de uso uma forma de comprovao de segurana e efetividade de


fitoterpicos permitida no Brasil desde a publicao da RDC n 17/2000, que foi revogada pela
RDC n 48/2004, que por sua vez foi revogada pela RDC n 14/2010, todas referentes ao registro de
medicamentos fitoterpicos. Em todas essas normas era possvel utilizar quatro formas de
comprovao de segurana e eficcia de fitoterpicos: por meio de estudos no clnicos e clnicos,
por dados de literatura, por registro simplificado ou por tradicionalidade. Porm, a populao no
tinha a informao sobre qual foi a forma utilizada para comprovao da segurana e eficcia
quando o produto era registrado. A RDC n 14/2010 foi revogada com a publicao da RDC n
26/2014, que separa os fitoterpicos em duas classes, MF e PTF, traz o conceito de PTF, tendo a
demonstrao do tempo de uso por meio de literatura tcnico-cientfica como a principal forma de
comprovao de sua segurana e efetividade.
Os PTF so uma nova classe de medicamentos criada pela Anvisa com o intuito de deixar
mais claro para a populao se o produto que ela est utilizando passou por todos os testes clnicos
de segurana e eficcia ou se foi aprovado por tempo de uso tradicional seguro e efetivo. Os
requisitos para comprovar a tradicionalidade basicamente no mudaram, permanecendo os mesmo
preconizados pela Anvisa desde 2000 na RDC n 17.
A comprovao de segurana e efetividade por tradicionalidade de uso uma forma
preconizada pela Organizao Mundial da Sade (OMS) e existe
nas principais legislaes internacionais, como da Comunidade
Europeia, Canad, Austrlia, Mxico e Brasil. Para utilizar essa
forma de comprovao, a empresa que pretende comercializar o
fitoterpico precisa apresentar diversos documentos constantes
neste Guia, que sero mais a frente discutidos.
MF sempre tero que ser registrados na Anvisa. Esse

TANTO OS MF
COMO OS PTF SO

registro, caso seja de espcies de conhecimento difundido na


literatura tcnico-cientfica, pode ser simplificado, conforme ser
detalhado mais adiante. J os PTF, alm do registro e registro
simplificado, tambm podero ser notificados quando seus
Insumos Farmacuticos Ativos Vegetais (IFAV) estiverem
descritos no Formulrio de Fitoterpicos da Farmacopeia
Brasileira (FFFB) (Brasil, 2011e) e possurem monografias de

MEDICAMENTOS E
PRECISAM ESTAR
REGULARIZADOS
NA ANVISA PARA

controle de qualidade em farmacopeia reconhecida.

SEREM
12

COMERCIALIZADOS.

Pode ser solicitado registro para MF e PTF em todas as formas farmacuticas previstas na
literatura tcnico-cientfica. Na classe de PTF, podero ser notificados chs medicinais e outras
formulaes descritas no FFFB. Sempre na notificao, as formas farmacuticas devem ser aquelas
descritas no FFFB.
Para fins deste Guia e da RDC n 26/2014, foi padronizado que o
termo ch medicinal a droga vegetal com fins medicinais, a
ser preparada por meio de infuso, decoco ou macerao em
gua pelo consumidor. Ou seja, esse termo ser utilizado para o
produto que antes era denominado, na RDC n 10/2010, de droga
vegetal notificada.
Vale ressaltar que os fitoterpicos s podem ser constitudos de IFAV, no sendo
considerado fitoterpico aquele que inclua na sua composio substncias ativas isoladas ou
altamente purificadas, sejam elas sintticas, semissintticas ou naturais e nem as associaes dessas
com outros extratos, sejam eles vegetais ou de outras fontes, como animal.
Quando um derivado vegetal associado com um opoterpico e/ou vitaminas e/ou minerais
e/ou aminocidos e/ou protenas e/ou fitofrmaco, o produto deve ser registrado como medicamento
especfico, devendo obedecer ao disposto na RDC n 24/2011, ou suas atualizaes. O fitofrmaco
uma substncia altamente purificada e isolada a partir de matria-prima vegetal, com estrutura
qumica e atividade farmacolgica definida. utilizado como ativo em medicamentos com
propriedade profiltica, paliativa ou curativa. No so considerados fitofrmacos compostos
isolados que sofram qualquer etapa de semissntese ou modificao de sua estrutura qumica
(Brasil, 2011d). Quando ocorrerem dvidas se determinado IFAV se enquadra como medicamento
fitoterpico ou fitofrmaco, sugere-se que seja consultado o Guia da European Medicines Agency
(EMA): Reflection paper on the level of purification of extracts to be considered as herbal
preparations (EMA, 2010).

A norma para registro de MF e registro e notificao de PTF e este Guia


somente so aplicveis a fitoterpicos industrializados.
Produtos manipulados possuem regras especficas a serem seguidas: farmcias de
manipulao devem seguir as RDC n 67/2007 (Brasil, 2007) e n 87/2008 (Brasil, 2008a); e
Farmcias Vivas devem seguir a RDC n 18/2013 (Brasil, 2013c).
13

Um fitoterpico, seja ele MF ou PTF, pode ter como IFAV uma droga vegetal ou um
derivado vegetal. A droga vegetal sempre obtida da planta medicinal (1), enquanto o derivado
vegetal pode ser obtido diretamente da planta medicinal (2) ou da droga vegetal (3).
A droga vegetal, sendo o ativo na formulao, pode ser comercializada dessa forma, sem
processamento adicional, como ch medicinal para uso em preparaes extemporneas (5), ou pode
ser comercializada em outras formas farmacuticas, como cpsulas, por exemplo, podendo conter
excipientes (4). Quando o derivado o IFAV na formulao (6), pode estar associado ou no a
excipientes (Figura 1) e administrado em diferentes formas farmacuticas.
Figura 1 - Principais conceitos em fitoterpicos industrializados.

No existe um limite para a quantidade de espcies vegetais que possam constar num MF ou
PTF. Essa uma escolha do solicitante do registro, que ter que comprovar a qualidade, a
segurana, a eficcia/efetividade e a racionalidade das espcies em associao.
Este Guia foi elaborado a partir dos guias orientativos sobre fitoterpicos publicados pela
OMS e pelos rgos reguladores da Austrlia (Therapheutic Goods Administration - TGA), do
Canad (Heath Canada - HC) e da Comunidade Europeia (European Medicines Agency - EMA).
14

Alm disso, compila os diversos documentos publicados e toda a experincia adquirida pela Anvisa,
necessrios para o registro e a notificao de fitoterpicos.
Este Guia se divide em quatro partes:
- a primeira parte descreve os fluxos de avaliao de petio de registro de fitoterpicos
industrializados na Anvisa;
- a segunda parte descreve os requisitos de controle da qualidade aplicados aos fitoterpicos,
exigidos tanto para o registro quanto para a notificao;
- a terceira parte refere-se comprovao de segurana e eficcia dos MF a serem
registrados;
- a quarta parte refere-se comprovao de segurana e efetividade dos PTF. Essa parte
aplicvel somente nas solicitaes de registro, j que os produtos notificados tm sua segurana e
eficcia avaliada previamente pela Anvisa no momento da incluso no FFFB.
Na elaborao deste Guia foram detalhadas as normas abrangidas no registro e notificao
de fitoterpicos que esto apresentadas na Figura 2.
Figura 2 - Normas aplicveis ao registro e notificao de fitoterpicos.

15

BPFC Boas Prticas de Fabricao e Controle; BPC Boas Prticas Clnicas; CP Consulta Pblica; GITE - Grupos
e Indicaes Teraputicas Especificadas; RE Resoluo Especfica; RDC - Resoluo de Diretoria Colegiada.

A lei que rege a vigilncia sanitria a Lei n 6.360/1976, que regulamentada pelo Decreto
n 8.077/2013. Essas legislaes trazem os requisitos gerais para autorizao de funcionamento e
certificao de empresas produtoras de medicamentos e as regras para o seu registro e renovao.
A RDC n 26/2014, a RE n 91/2004, a RDC n 13/2013 e a IN 2/2014 so especficas para
fitoterpicos, enquanto todas as outras citadas na Figura 2 se aplicam a qualquer medicamento a ser
registrado na Anvisa.
A RDC n 17/2010 e a RDC n 13/2013 estabelecem as Boas Prticas de Fabricao e
Controle de medicamentos e PTF, respectivamente, e sua aplicao ser discutida mais a frente
neste Guia.
A RDC n 25/2011 traz os procedimentos de peticionamento na Anvisa.
A RDC n 39/2008, junto com as normas do Conselho Nacional de Sade (CNS),
regulamentam a pesquisa clnica para fins de comprovao de segurana e eficcia de
medicamentos.
A RDC n 138/2003 traz a lista de indicaes teraputicas isentas de prescrio mdica.
Assim, qualquer medicamento fitoterpico que possua indicaes teraputicas descritas na RDC n
138/2003 deve ser de venda isenta de prescrio mdica; qualquer outra indicao teraputica
tornar o MF de venda sob prescrio mdica. Assim, no existe uma lista que aponte espcies
vegetais que sejam de venda sob prescrio mdica, a restrio definida de acordo com a
indicao teraputica dada ao medicamento. Para as empresas que utilizam o registro simplificado
de MF, a restrio de venda do medicamento j foi padronizada na RDC n 26/2014. Essa
orientao aplica-se apenas a MF, j que os PTF so todos isentos de prescrio mdica,
considerando que so indicados para alegaes teraputicas de baixa gravidade.
A RDC n 81/2008 traz as regras para importao de medicamentos e foi atualizada pela
RDC n 28/2011.
A RDC n 4/2009 traz as orientaes sobre Farmacovigilncia aos detentores de registro de
medicamentos.
A RE n 1/2005 estabelece os requisitos para realizao dos estudos de estabilidade, e a RE
n 899/2003 traz as orientaes para validao de metodologias analticas.

16

Conforme discutido em detalhes neste Guia, as rotulagens de MF devem seguir a RDC n


71/2009 e as bulas devem seguir a RDC n 47/2009. J para PTF, tanto os requisitos de rotulagem,
como o folheto informativo, que substitui a bula, esto descritos na RDC n 26/2014.
Qualquer outra informao sobre MF e PTF que no foi detalhada neste Guia deve ser
obtida por meio do Anvisatende: 0800-6429782.

Caso se encontrem problemas com fitoterpicos comercializados, deve-se notificar Anvisa.


A notificao deve ser feita por meio do Notivisa, disponvel na pgina da Anvisa.
O Notivisa um sistema informatizado, disponvel na plataforma web, previsto pela Portaria
n 1.660/2009 do Ministrio da Sade, para coletar e processar informaes referentes a eventos
adversos (EA) e queixas tcnicas (QT) relacionadas a produtos sob vigilncia sanitria, como os
medicamentos (Brasil, 2009c). As notificaes de profissionais de sade e hospitais podem ser
feitas por meio do link: http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm
Para os cidados h formulrios especficos disponveis no link:
http://www.anvisa.gov.br/servicos/form/farmaco/index_usu.htm

onde

se

pode

comunicar

ocorrncia de EA e QT. Esse formulrio deve ser preenchido caso a pessoa interessada prefira
enviar a comunicao de suspeitas de reaes adversas a medicamentos diretamente Anvisa, sem
o intermdio de um profissional de sade.

As denncias alertaro a Anvisa que adotar as aes e procedimentos sanitrios


necessrios.

17

1 DOCUMENTAO

Para solicitar um registro de MF e PTF na Anvisa, o solicitante dever cumprir todos os


requisitos do art. 7 da RDC n 26/2014, referentes parte documental. Esses requisitos so
apresentados na figura 3.
Todos os documentos devem ser protocolados na Anvisa em lngua portuguesa, conforme a
RDC n 25/2011, que Dispe sobre os procedimentos gerais para utilizao dos servios de
protocolo de documentos no mbito da Anvisa. Como a RDC n 25/2011 foi atualizada pela RDC
n 50/2013, documentos podem ser protocolados em lngua inglesa ou espanhola, mas uma
exigncia para que seja feita a traduo de tais documentos pode ser gerada.

Figura 3 - Documentao necessria para solicitar registro de MF e PTF na Anvisa.

Os formulrios de petio (FP1 e FP2) esto disponveis no stio eletrnico da Anvisa e esto representados nos
anexos B e C deste Guia.
2
Os valores das taxas de fiscalizao so cobrados conforme o disposto na Medida Provisria n 2.190-34/2001 e RDC
n 222/2006.
3

CRT atualizado e emitido pelo Conselho Regional de Farmcia da respectiva rea de atuao.

18

CBPFC emitido pela Anvisa para a linha de produo na qual o MF e PTF ser fabricado. Empresas fabricantes de MF
precisam estar certificadas conforme BPFC para medicamentos, enquanto empresas fabricantes de PTF podem estar
certificadas com BPFC para medicamentos ou PTF, conforme linha de produo especfica.
5

Contendo nomenclatura botnica completa e parte da planta utilizada.

Os MF devem obrigatoriamente ser acompanhados de bula e os PTF, de folheto informativo.

A empresa, ao protocolar a solicitao de registro, deve apresentar uma via impressa de toda a
documentao solicitada, juntamente com uma cpia em mdia eletrnica com as mesmas
informaes gravadas em formato pdf. A documentao protocolada deve estar organizada de
acordo com a ordem disposta na norma, assinada pelo responsvel tcnico da empresa nos
Formulrios de Petio (FP), na folha final do processo, laudos, relatrios e declaraes.
A sequncia de pginas numeradas deve estar de acordo com o ndice constante no incio da
documentao apresentada.
A petio de registro deve vir acompanhada do relatrio tcnico (Figura 3), conforme o
disposto na RDC n 26/2014. A seguir sero detalhados os itens do relatrio tcnico e como devem
ser apresentados.

1 - Dados da matria-prima vegetal: O solicitante do registro deve informar a


Denominao Comum Brasileira (DCB) das matrias-primas vegetais utilizadas no MF ou PTF, e
as partes da espcie vegetal utilizada.
A DCB de espcies vegetais est descrita na RDC n 64/2012 (Brasil, 2012a), alterada pela
RDC n 02/2014 (Brasil, 2014), disponveis na pgina eletrnica da Farmacopeia Brasileira (FB).
As regras utilizadas para a nomenclatura de DCB seguem o disposto na RDC n 63/2012 (Brasil,
2012b). A DCB padronizada deve ser utilizada tanto pelo fabricante do produto acabado, como
pelos fornecedores e distribuidores da matria-prima vegetal.

19

(http://www.anvisa.gov.br/hotsite/farmacopeiabrasileira/dcb.htm)

No caso de no existir DCB para a espcie vegetal constituinte do fitoterpico, a empresa


deve solicitar eletronicamente Anvisa, antes do peticionamento do pedido de registro, incluso da
mesma, conforme IN n 5/2012, que dispe sobre os procedimentos para solicitar a incluso,
alterao ou excluso de DCB (Brasil, 2012c).
Para a solicitao da DCB, pode-se utilizar algumas bases de dados para confirmar o nome
da espcie, a exemplo do IPNI e Tropicos (Quadro 3). No caso das substncias presentes na
planta, estrutura e propriedades, outros bancos de dados podem ser consultados, conforme sugerido
no quadro 3.
Quadro 3 Exemplos de bases de dados que podem ser utilizadas para consulta da nomenclatura
botnica e dados qumicos.
Base de dados

Informaes
Botnica

International Plant Name Index


(IPNI)
Tropicos

Acesso

Qumica
http://www.ipni.org/

X
X

http://tropicos.org/

ChemIDplus (CHEMID)

http://chem.sis.nlm.nih.gov/chemidplus/

Natural Health Products

http://webprod.hc-sc.gc.ca/nhpid20

Ingredients Database NHPID


Dr. DUKE's phytochemical and
ethnobotanical databases

bdipsn/search-rechercheReq.do
X

http://www.ars-grin.gov/duke/plants.html

2 - Layout dos rtulos e bulas ou folheto informativo para fitoterpicos


a - Layout dos rtulos e bulas para MF
Para correta apresentao dos layouts de rtulos e bulas de MF exigidos no relatrio
tcnico, deve-se consultar as resolues: a RDC n 47/2009, que Estabelece regras para
elaborao, harmonizao, atualizao, publicao e disponibilizao de bulas de medicamentos
para pacientes e profissionais de sade; e a RDC n 71/2009 que Estabelece regras para a
rotulagem de medicamentos.
b - Layout dos rtulos e folheto informativo para PFT
Para PTF, o layout de rtulo e folheto informativo deve seguir integralmente e
exclusivamente o disposto na RDC no 26/2014, alm do previsto na Lei n 6.360/1976.
c nomes comerciais
A RDC n 71/2009 revogou, em parte, a RDC n 333/2003, que ainda est vigente quanto
regulamentao de nomes comerciais de medicamentos, junto com a Lei n 6.360/1976, que
Dispe sobre a vigilncia sanitria a que ficam sujeitos os medicamentos, as drogas, os insumos
farmacuticos e correlatos, cosmticos, saneantes e outros produtos, e d outras providncias.
Essas normas no so especficas para fitoterpicos, mas apresentam itens que versam apenas sobre
o assunto e precisam ser seguidas.
Uma norma especfica sobre nomes comerciais est sendo discutida pela Anvisa e, logo que
publicada, revogar a RDC n 333/2003, sendo aplicvel tanto para MF como para PTF, inclusive
notificados. As empresas devem propor nomes adequados para os fitoterpicos que modo que no
ocorra colidncia com outros produtos j existentes no mercado. Deve observar tambm que o
nome do fitoterpico no deve confundir o consumidor atribuindo-lhe propriedades que no so
cabveis.
d bulas e folhetos informativos padro
A Anvisa padronizou e disponibilizou em seu stio eletrnico, conforme preconizado pela
RDC n 47/2009, bulas padro de medicamentos fitoterpicos obtidos das seguintes espcies:
Aesculus hippocastanum, Allium sativum, Calendula officinalis, Actea racemosa, Cynara scolymus,
Echinacea purpurea, Ginkgo biloba, Glycine max, Hypericum perforatum, Maytenus ilicifolia,
Passiflora incarnata, Paullinia cupana, Peumus boldus, Piper methysticum, Rhamnus purshiana,
Senna alexandrina, Serenoa repens e Valeriana officinalis. As bulas padro foram atualizadas,
21

separadas entre bulas padro para as plantas que permanecerem como MF e folheto informativo
padro para as plantas medicinais que forem classificadas como PTF. Os fabricantes de
fitoterpicos simples, obtidos a partir dessas 18 espcies supracitadas, devem adotar integralmente
os textos das bulas ou folheto informativo-padro, podendo alterar apenas o nome comercial e a
posologia do produto.

3 - Descrio do Sistema de Farmacovigilncia


Os solicitantes de registro de fitoterpicos devem
apresentar a descrio do Sistema de
Farmacovigilncia da empresa, obedecendo
legislao vigente, a RDC n 4/2009, que Dispe sobre
as normas de farmacovigilncia e o disposto no Guia
de Farmacovigilncia para detentores de registro de
medicamentos.
4 - Estudos de estabilidade

Os estudos de estabilidade so utilizados para estabelecer ou confirmar o prazo de validade e


recomendar as condies de armazenamento do fitoterpico na validade esperada por meio da
verificao das caractersticas fsicas, microbiolgicas, qumicas e/ou biolgicas.
O anexo E deste Guia traz os diferentes testes e os tempos nos quais devem ser realizados
nos estudos de estabilidade do fitoterpico.
Os estudos de estabilidade para MF e PTF seguem o regulamento geral estabelecido para
medicamentos pela Anvisa, a RE n 1/2005, que publicou o Guia para a realizao de estudos de
estabilidade de medicamentos devendo seguir as orientaes:
1 - o produto deve estar em sua embalagem primria;
2 - produtos importados a granel devem conter informaes sobre data de fabricao e validade e
condio de armazenamento, sendo o seu prazo de validade contado desde a sua fabricao. Os
testes de estabilidade de acompanhamento desses fitoterpicos devem ser realizados em solo
brasileiro;
3 - para obteno do registro, os produtos importados podem ser submetidos a testes de estabilidade
no exterior, contanto que sejam seguidos os parmetros da RE n 1/2005;
4 - para fins de prazo de validade provisrio de 24 meses, ser aprovado o relatrio do estudo de
estabilidade acelerado de seis meses acompanhado dos resultados preliminares do estudo de longa
22

durao ou o relatrio do estudo de estabilidade de longa durao de 12 meses que apresentar


variao no contedo dos marcadores menor ou igual a 10% do valor de anlise da liberao do
lote, mantidas as demais especificaes.
Devido complexidade da composio de fitoterpicos, foram adotadas orientaes
especficas:
1 - a identificao e a avaliao quantitativa dos produtos de degradao de fitoterpicos no ser
exigida enquanto no houver metodologia farmacopeica ou documentao tcnico-cientfica
especfica sobre os produtos de degradao caractersticos da espcie que se pretende registrar. O
surgimento de produtos de degradao deve ser acompanhado pelo fabricante por meio do perfil
cromatogrfico durante o estudo de estabilidade;
2 - o estudo de fotoestabilidade no ser solicitado se o solicitante de registro apresentar
justificativa tcnica com evidncia cientfica de que os ativos no sofrem degradao na presena de
luz ou de que a embalagem primria no permite a passagem de luz.

Ao final do estudo de estabilidade, a variao mxima permitida ser de 10% do valor de


liberao do lote (Quadro 4). Essa variao, somada variao permitida na liberao do lote,
somente ser aceita se permanecer dentro da faixa teraputica segura e eficaz/efetiva estabelecida
em documentao tcnico-cientfica durante todo o perodo de validade do fitoterpico.

Quadro 4 - Limite de variao permitido do teor de marcador, na liberao do lote e no estudo de


estabilidade do fitoterpico.
Limite de variao permitido

Quando for marcador ativo

Quando for marcador

da especificao do teor

analtico

Na liberao do lote

15%

20%

No estudo de estabilidade

10%

10%

Variao total permitida

25%

30%

Assim, caso a documentao tcnico-cientfica apresente comprovao de segurana e


eficcia/efetividade para uma variao menor do que est permitido na norma, o solicitante do
registro ter que diminuir a variao, seja na liberao do lote ou no estudo de estabilidade, para
que o fitoterpico mantenha sua especificao dentro da faixa teraputica embasada cientificamente.
Quando a comprovao da segurana e eficcia/efetividade for feita para um IFAV que
possua publicado apenas um estudo clnico realizado com apenas uma dose, a restrio acima no
23

se aplica, sendo aquela dose o valor mdio em que deve estar a concentrao do produto, podendo
esse valor variar conforme estabelecido no Quadro 4.
Variaes maiores que a faixa estabelecida para os marcadores durante o prazo de validade
so indesejveis. Caso no seja possvel atingir essa especificao, a empresa deve apresentar
justificativa tcnica para embasar a necessidade de ampliao desse intervalo. Essa justificativa
tcnica ser avaliada pela Coordenao de Medicamentos Fitoterpicos e Dinamizados (COFID).
Para os mtodos que utilizem padres de referncia, os resultados dos testes de estabilidade
devem incluir a leitura do padro (ponto nico ou curva de calibrao) realizada na mesma data e
nas mesmas condies analticas da amostra, uma vez que a equao da reta no uma constante e
pode variar de uma corrida analtica para outra. Esses dados devem ser enviados Anvisa. Nos
casos de mtodos farmacopeicos que preconizam a utilizao de absorbncia especfica, a leitura
dos padres no ser exigida, desde que a empresa apresente comprovao de qualificao do
equipamento e equivalncia entre a absorbncia especfica e absorbncia da substncia qumica de
referncia realizada durante a validao do produto e dos IFAV. No caso de qualquer dvida
tcnica, podero ser exigidas informaes complementares, inclusive a comparao com o padro.

5 - Relatrio de produo

O solicitante deve apresentar um fluxograma do processo de produo, contendo todas as


etapas realizadas, tais como: operaes realizadas, equipamentos utilizados (princpio de
funcionamento, capacidade mxima individual), dentre outros. Um adequado desenho do processo
de produo deve ser apoiado por uma validao de processo bem documentada e precisa,
garantindo assim que a fabricao e a qualidade do produto acabado sejam bem controladas e que a
composio do produto acabado esteja conforme a composio declarada. A validao de processo
no precisa ser enviada no registro/notificao de fitoterpicos, mas precisa ser feita pela empresa e
estar

disponvel

para

auditorias

inspees.

Deve detalhar

Descrever todos os

todas as etapas de

equipamentos

produo

utilizados

24
E todos os
controles
realizados em
processo

Sugere-se que o fluxograma tambm informe os dados do controle em processo, conforme


preconizado pela RDC n 17/2010, que dispe sobre as BPFC de medicamentos (Brasil, 2010b) ou
pela RDC n 13/2013 que dispe sobre as BPFC de PTF (Brasil, 2013a).

Cabe ao fabricante de fitoterpicos orientar os usurios e as transportadoras


quanto s condies de armazenamento, bem como, no decorrer do processo de
produo, controlar de modo rigoroso e detalhista cada etapa (Gil et al., 2010).
O solicitante do registro deve preencher os Formulrios de Petio (FP) padronizados pela
Anvisa (anexos B e C deste Guia).
Para preenchimento das informaes das formas farmacuticas no
FP e no relatrio de produo, deve ser utilizado o Vocabulrio
Controlado de Formas Farmacuticas, Vias de Administrao e
Embalagens de Medicamentos publicado no link:
<http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/497d908047458b5f95
2bd53fbc4c6735/vocabulario_controlado_medicamentos_Anvisa.pdf
?MOD=AJPERES>. As padronizaes feitas neste Guia devem ser
seguidas nos registros e nas notificaes.
O FP deve conter ainda a descrio detalhada da frmula, incluindo ativos e excipientes.
A COFID orienta que devem ser observadas as atualizaes da Portaria n 344/1998 quanto
a proibies e controle de utilizao de determinadas espcies vegetais e seus derivados.
As espcies listadas no Anexo I da RDC n 26/2014 no podem ser utilizadas na obteno de
PTF, sendo permitida sua incluso em MF quando demonstrado, por meio de estudos no clnicos e
clnicos, que, na concentrao e forma farmacutica pretendida, no apresentam toxicidade ao
usurio. Quando for solicitado um registro/notificao de um fitoterpico com uma das espcies
constantes no Anexo II da RDC n 26/2014, o solicitante deve cumprir o disposto nessa Resoluo.
25

Havendo necessidade de importar amostras, deve-se solicitar Anvisa a devida autorizao


para a importao, conforme o disposto na RDC n 81/2008 (Brasil, 2008c).
Os itens relativos ao relatrio de controle de qualidade, incluindo o laudo de controle da
qualidade, e relatrios de segurana e eficcia/efetividade, sero pormenorizados mais a frente neste
Guia.

1.1 FLUXO DE AVALIAO DE PETIO DE REGISTRO


Os fluxogramas 1, 2 e 3 ilustram o caminho de anlise de uma petio, tornando
transparente o trmite de anlise no rgo regulador, indo ao encontro da Lei n 12.527/2011, que
regula o Acesso Informao no pas (Brasil, 2011b).
A petio de registro deve ser entregue Unidade de
Atendimento ao Pblico da Anvisa (UNIAP), de onde ser
encaminhada para a rea tcnica, a Coordenao de
Medicamentos Fitoterpicos e Dinamizados (COFID), que
realizar a anlise. Informaes adicionais sobre protocolo
podem ser
por meio
do link: eletrnico da
A fila cronolgica das peties a serem analisadas
estobtidas
disponvel
no endereo
Anvisa,

na

rea

de

http://www.anvisa.gov.br/hotsite/protocolo/index.html.
medicamentos,
por
meio
do
link:

<http://www.anvisa.gov.br/registroMedicamentos/index.asp>. Por meio dessa lista a empresa pode


acompanhar a ordem cronolgica de anlise.
Ao final da anlise tcnica de uma petio, a Anvisa pode solicitar empresa
esclarecimentos ou informaes sobre a documentao instruda quando do protocolo, por meio de
envio de exigncia tcnica eletrnica.
O no cumprimento da exigncia tcnica acarreta o indeferimento da petio, conforme
RDC n 204/2005, que regulamenta o procedimento de peties submetidas anlise (Brasil,
2005a). O indeferimento o ato produzido pela Anvisa pela concluso da anlise tcnica com
resultado insatisfatrio ou pela insuficincia da documentao tcnica apresentada (Perfeito, 2012).
Para maiores informaes sobre as principais razes de indeferimento de solicitaes de
registros e renovaes de registro de medicamentos fitoterpicos na Anvisa, consultar os dados
publicados no levantamento feito por Perfeito (2012).

26

Fluxograma 1 - Processo de anlise de petio de registro de MF e PTF na Anvisa.

27

Via correios ou pessoalmente. Ver documentao na Figura 3, que precisa ser protocolada na Anvisa conforme a RDC
n 25/2011.
2
Unidade de Atendimento ao Pblico da Anvisa (UNIAP), localizada no Setor de Indstria e Abastecimento (SIA) Trecho 5, rea Especial 57, Braslia/DF - CEP 71.205-050.
3
Coordenao de Fitoterpicos e Dinamizados (COFID) subordinada Gerncia Geral de Medicamentos (GGMED) da
Anvisa, conforme disposto na Portaria n 650/2014.
4
A fila de anlise de processo formada em ordem cronolgica, conforme RDC n 28/2007.
5
A empresa recebe eletronicamente a exigncia, cabendo a ela o cumprimento de exigncia para dar continuidade a
anlise do pedido de registro.
6
Quatro assinaturas constam no parecer: tcnico e coordenador do setor (COFID), gerente geral (GGMED) e diretor
responsvel.
7
A publicao no Dirio Oficial da Unio (DOU) feita pela Anvisa. Ao mesmo tempo, nos casos de indeferimento,
encaminhado um ofcio com o resultado da anlise do produto ao endereo eletrnico da empresa solicitante.
8
A empresa tem 10 dias a partir da publicao do indeferimento no DOU para entrar com recurso contra a deciso da
Anvisa.
9
O procedimento de anlise do processo ou petio pelo setor tcnico regulamentado pela RDC n 204/2005.

28

Fluxograma 2 - Processo de anlise de recurso frente ao indeferimento de uma petio de registro


de MF e PTF na Anvisa.

Via correios ou pessoalmente, precisa ser protocolado na Anvisa conforme a RDC n 25/2011.

Unidade de Atendimento ao Pblico da Anvisa (UNIAP), localizada no Setor de Indstria e Abastecimento (SIA) Trecho 5, rea Especial 57, Braslia/DF - CEP 71.205-050.
3

Coordenao de Fitoterpicos e Dinamizados (COFID), da Gerncia Geral de Medicamentos (GGMED) da Anvisa.

Recebimento do recurso, sua anlise tem prioridade com relao s outras peties na COFID.

Coordenao de Instruo e Anlise de Recursos (COREC).

Diretoria Colegiada da Anvisa (DICOL).

Quatro assinaturas constam no parecer: tcnico e coordenador do setor (COFID), gerente geral (GGMED) e diretor
responsvel.
8

A publicao no Dirio Oficial da Unio (DOU) feita pela Anvisa .

A empresa tem 10 dias a partir da publicao do indeferimento no DOU para entrar com recurso contra a deciso da
Anvisa.
10

O procedimento de anlise da petio pelo setor tcnico regulamentado pela RDC n 204/2005.

29

Fluxograma 3 - Processo de anlise de cumprimento de exigncia de uma petio de registro de MF


e PTF na Anvisa.

Via correios ou pessoalmente, precisa ser protocolado na Anvisa conforme a RDC n 25/ 2011.

Unidade de Atendimento ao Pblico da Anvisa (UNIAP), localizada no Setor de Indstria e Abastecimento (SIA) - Trecho 5, rea
Especial 57, Braslia/DF - CEP 71.205-050.
3

Coordenao de Fitoterpicos e Dinamizados (COFID), da Gerncia Geral de Medicamentos (GGMED) da Anvisa.

A empresa recebe eletronicamente a exigncia, cabendo a ela o cumprimento de exigncia para dar continuidade anlise da
petio de registro.
5

Quatro assinaturas constam no parecer: tcnico e coordenador do setor (COFID), gerente geral (GGMED) e diretor geral

A publicao no Dirio Oficial da Unio (DOU) feita pela Anvisa. Ao mesmo tempo, nos casos de indeferimento, encaminhado
um ofcio com o resultado do parecer ao endereo eletrnico da empresa solicitante.
7

A empresa tem 10 dias a partir da publicao do indeferimento no DOU para entrar com recurso contra a deciso da Anvisa.

O procedimento de anlise da petio pelo setor tcnico regulamentado pela RDC n 204/2005.

30

Da notificao de PTF

Dos relatrios exigidos pela RDC n 26/2014, aplicam-se notificao de PTF o relatrio do
estudo de estabilidade e o relatrio de controle de qualidade.
Vale ressaltar que para que uma formulao de fitoterpico seja notificada, o IFAV precisa
estar descrito no FFFB (Brasil, 2011e) e deve haver, no mnimo, monografia da droga vegetal
descrita na Farmacopeia Brasileira ou em farmacopeia reconhecida pela Anvisa. Enquanto no
houver monografia de controle de qualidade da formulao, ou, minimamente, da droga vegetal
utilizada na formulao, ela no poder ser notificada.

A notificao deve ser feita no stio eletrnico da Anvisa, devendo ser renovada a cada cinco
anos.
O sistema de notificao simplificada foi desenvolvido na Anvisa para medicamentos de
baixo risco, os denominados anteriormente isentos de registro, conforme determinado pela RDC
n 199/2006 (Brasil, 2006). O sistema constitudo de uma plataforma eletrnica que permite a
notificao com liberao imediata da comercializao do produto, desde que a empresa siga as
Boas Prticas de Fabricao e Controle.
A plataforma eletrnica foi redesenhada para a notificao de PTF, incluindo aplicativo
especfico que trata do assunto. O regramento eletrnico essencial, j em funcionamento para a
notificao de medicamentos de baixo risco, foi mantido. Para proceder notificao,
primeiramente, necessrio que a empresa encontre-se habilitada para que subsequentemente
consiga notificar seus produtos. A empresa deve acessar o sistema de notificao simplificada para
solicitar a habilitao, tendo como pr-requisito a certificao em BPFC.
31

Aps a aprovao da habilitao, etapa na qual a Anvisa avalia se a empresa est apta a
produzir PTF, a empresa pode notificar individualmente cada um dos produtos de seu interesse.
Concluda a notificao eletrnica, a empresa pode obter no stio eletrnico da Anvisa o certificado
de regularidade do produto, que tem validade de cinco anos.

2 CONTROLE DE QUALIDADE EM MF E PTF

A qualidade de um fitoterpico deve ser assegurada com o controle de todas as etapas de sua
produo, isto , desde as Boas Prticas Agrcolas (BPA), as Boas Prticas de Fabricao e Controle
(BPFC) de insumos at a fabricao do fitoterpico. As BPA no Brasil so controladas pelo
Ministrio da Agricultura, Pecuria e Abastecimento (MAPA), no sendo de responsabilidade da
Anvisa. O controle por parte da Anvisa comea com as BPF dos IFAV.
Uma exigncia primordial para assegurar a qualidade do fitoterpico o cumprimento,
pelas empresas fabricantes, das BPF dos IFAV, cujos requisitos esto especificados nas RDC n
249/2005 e n 14/2013 (Brasil, 2005b; 2013b) (Quadro 5). Empresas que produzam insumos de
origem vegetal para comercializao e fabricantes de medicamentos que produzam seu prprio
IFAV devem possuir a Autorizao de Funcionamento (AFE) emitida pela Anvisa para fabricante
de insumos e devem seguir os requisitos de BPF das duas normas acima dispostas.
Uma empresa fabricante de MF que produzir os prprios IFAV precisa submeter a petio
de AFE para insumos, com as devidas atividades pretendidas, como por exemplo, fabricar, embalar
e produzir, sendo necessrio executar tais atividades luz das duas normas supracitadas.

A Anvisa no exige ainda o registro do IFAV conforme disposto na RDC n 57/2009


(Brasil, 2009a), como tambm no exige a apresentao do estudo de estabilidade do IFAV
no momento do registro do fitoterpico, conforme RDC no 45/2012, porm, esse ltimo
dado deve estar disponvel no momento de uma inspeo em BPFC.

necessrio o cumprimento das BPFC pelas empresas fabricantes na produo do


fitoterpicos. Os requisitos de BPFC esto especificados na RDC n 17/2010 (Brasil, 2010b), cujo
Ttulo VIII dedicado ao tema BPFC de MF. Assim, as empresas que produzem fitoterpicos
devem seguir os dispostos no Ttulo VIII, alm dos requisitos gerais previstos na RDC n 17/2010;
no caso das empresas produtoras de PTF, deve-se seguir o estabelecido na RDC n 13/2013 (Brasil,
2013a), que dispe sobre as Boas Prticas de Fabricao de PTF. Empresas que estejam certificadas
32

com BPFC de medicamentos podem fabricar tambm PTF embora uma empresa certificada em
BPFC de PTF no possa produzir MF (Quadros 5 e 6).
Sero certificadas pela RDC n 13/2013 somente as empresas que fabricarem apenas PTF,
sejam eles registrados ou notificados. Qualquer empresa que tenha pelo menos um registro como
MF precisa ser certificada conforme o determinado na RDC no 17/2010.
A terceirizao do controle de qualidade uma opo ao detentor
do registro e notificao e deve ser feita com empresas que
possuem CBPFC ou laboratrios habilitados pela Anvisa na Rede
Brasileira de Laboratrios Analticos em Sade (REBLAS),
conforme disposto na RDC n 12/2012.

A lista dos laboratrios habilitados na REBLAS por Unidade da Federao est disponvel
na

pgina

eletrnica

da

Anvisa,

<

http://portal.anvisa.gov.br/wps/content/Anvisa+Portal/Anvisa/Inicio/Laboratorios/Assuntos+de+Interesse/Re
de+Brasileira+de+Laboratorios+Analiticos+em+Saude+REBLAS>. Quando

uma empresa contrata

servios de terceiros para as etapas de produo, de anlise de controle de qualidade e de


armazenamento de medicamentos, deve seguir as regras dispostas na RDC n 25/2007, ou suas
atualizaes. Empresas que produzam PTF podem terceirizar com empresas que possuam CBPFC
de MF ou de PTF, enquanto as empresas que produzam MF s podem terceirizar com empresas
certificadas em BPFC de medicamentos.
O art. 11 da RDC n 26/2014 lista os dados que devem constar no relatrio de controle de
qualidade, que so comuns tanto para MF como PTF. Dentre as informaes necessrias, est o
laudo de anlise de todos os IFAV utilizados e do produto acabado, contendo o mtodo utilizado,
especificao e resultados obtidos, obrigatrio tanto para o registro quanto para a notificao. Os
quadros 5 e 6 resumem o disposto nos arts. 13, 14 e 15 da RDC n 26/2014, descrevendo as
situaes que podem ocorrer na produo do fitoterpico e os respectivos laudos de droga e/ou
derivado vegetal que precisam ser apresentados Anvisa.

33

Quadro 5 - Requisitos a serem apresentados no laudo de anlise da droga vegetal, quer seja no laudo do fornecedor ou no laudo do fabricante do
fitoterpico, autorizaes e licenas necessrias para o fabricante do fitoterpico.
Atividade
fabricante*

do

Produz a droga
vegetal para uso
na produo do
fitoterpico, seja
ela o produto
acabado
ou
utilizada
para
obter o derivado
Compra a droga
vegetal para uso
na produo do
fitoterpico

Compra
o
derivado vegetal
para uso na
produo
do
fitoterpico

Requisitos de controle de qualidade da droga vegetal para registro e notificao do fitoterpico


O que deve constar no Laudo do fornecedor

O que deve constar no Laudo do fabricante*

No precisa apresentar laudo do fornecedor,


pois o fabricante* o prprio fornecedor.

O fabricante* o fornecedor, assim sendo, deve apresentar


laudo prprio da droga vegetal contendo todos os itens
solicitados no art. 13 da RDC 26/2014, alm da DCB e parte
da planta utilizada

Itens obrigatrios
que devem constar no
laudo do fornecedor

Itens facultativos
que podem constar no
laudo do fornecedor

Se a droga for utilizada


como produto acabado

Se a droga for utilizada


para obteno do derivado

Informaes
constantes do art. 8,
inciso I e art. 13,
incisos IV, VI, VII e
VIII da RDC 26/2014

Testes de pureza e
integridade descritos
no art. 13, inciso V
da RDC 26/2014.

O fabricante* deve
apresentar todos os itens
solicitados no art. 13 da
RDC 26/2014. Mesmo que o
laudo do fornecedor informe
alguns itens de pureza e
integridade, a empresa
precisa repeti-los, alm da
DCB e da parte da planta

O fabricante* deve
apresentar todos os itens
solicitados no art. 13 da
RDC 26/2014. Se o laudo do
fornecedor informar alguns
itens de pureza e
integridade, a empresa no
precisa repeti-los, uma vez
que constaro do certificado
do derivado vegetal

Deve apresentar laudo da droga vegetal obtido


do fornecedor, contendo as informaes
constantes do art. 8, inciso I e art. 13, incisos
IV, VI, VII e VIII da RDC 26/2014.

No precisa apresentar laudo da droga vegetal, pois o


fabricante* comprou o derivado do fornecedor

Autorizaes e licenas necessrias


para o fabricante*
AFE de fornecedora de insumos (RDC
249/05 e RDC 14/13);
AFE e BPF de medicamentos (RDC
17/10), quando for fabricar MF;
AFE e BPFC de medicamentos (RDC
17/10) ou BPFC de PTF (RDC 13/13),
quando for fabricar PTF.

AFE e BPFC de medicamentos (RDC


17/10), quando for fabricar MF;
AFE e BPFC de medicamentos (RDC
17/10) ou BPFC de PTF (RDC 13/13),
quando for fabricar PTF.

AFE e BPFC de medicamentos (RDC


17/10), quando for fabricar MF;
AFE e BPFC de medicamentos (RDC
17/10) ou BPFC de PTF (RDC 13/13),
quando for fabricar PTF.

34

* fabricante do fitoterpico; AFE Autorizao de Funcionamento de Empresa; BPFC Boas Prticas de Fabricao e Controle; MF Medicamento Fitoterpico; PTF
Produto Tradicional Fitoterpico; DCB Denominao Comum Brasileira; RDC Resoluo da Diretoria Colegiada.

35

Quadro 6 - Requisitos a serem apresentados no laudo de anlise do derivado vegetal, quer seja no laudo do fornecedor ou no laudo do fabricante de
fitoterpico, autorizaes e licenas necessrias para o fabricante do fitoterpico.
Atividade
do
solicitante
fabricante*
Produz
o
derivado vegetal
para
uso
na
produo
do
fitoterpico

Requisitos de controle de qualidade do derivado vegetal para registro e notificao do fitoterpico


O que deve constar no Laudo do fornecedor
O que deve constar no Laudo do fabricante*
No precisa apresentar laudo, pois o fabricante* o
prprio fornecedor

Autorizaes e licenas
necessrias para o fabricante*

O fabricante* deve apresentar, alm do laudo de


anlise da droga vegetal, laudo do derivado
contendo todos os itens solicitados no art. 15 da
RDC 26/2014

AFE de fornecedora de insumos


(RDC 249/05 e RDC 14/13);
AFE e BPFC de medicamentos
(RDC 17/10), quando for fabricar
MF;
AFE e BPFC de medicamentos
(RDC 17/10) ou BPFC de PTF
(RDC 13/13), quando for fabricar
PTF.
O fabricante* deve apresentar todos os itens
AFE e BPFC de medicamentos
Compra
o Deve apresentar laudo do fornecedor contendo
solicitados no art. 15 da RDC 26/2014, exceto os
(RDC 17/10), quando for fabricar
derivado vegetal obrigatoriamente as informaes do art. 8, inciso I e art.
itens em comum com o laudo do fornecedor.
MF;
para
uso
na 15,incisos I, II e IV da RDC 26/2014.
AFE e BPFC de medicamentos
produo
do
(RDC 17/10) ou BPFC de PTF
fitoterpico
(RDC 13/13), quando for fabricar
PTF.
* fabricante do fitoterpico; AFE Autorizao de Funcionamento de Empresa; BPFC Boas Prticas de Fabricao e Controle; MF Medicamento Fitoterpico; PTF
Produto Tradicional Fitoterpico.

36

Quando a empresa no produtora do prprio IFAV, adquirindo-o de fornecedora ou


distribuidora de insumos autorizada, e perceber qualquer desvio de qualidade, deve notificar
Anvisa, conforme RDC n 186/2004 que Dispe sobre a notificao de drogas ou insumos
farmacuticos com desvios de qualidade comprovados pelas empresas fabricantes de
medicamentos, importadoras, fracionadoras, distribuidoras e farmcias.
Quando o fitoterpico possuir na sua formulao excipientes derivados de ruminantes, devese avaliar previamente essas substncias quanto ao controle da Encefalopatia Espongiforme
Transmissvel (EET), conforme o disposto na RDC n 305/2002, que determina que Ficam
proibidos, em todo o territrio nacional, enquanto persistirem as condies que configurem risco
sade, o ingresso e a comercializao de matria-prima e produtos acabados, semielaborados ou a
granel para uso em seres humanos, cujo material de partida seja obtido a partir de tecidos/fluidos de
animais ruminantes (Brasil, 2002b) e RDC n 68/2003 que estabelece condies para importao,
comercializao, exposio ao consumo dos produtos includos na RDC n 305/2002 (Brasil,
2003a).

Figura 4 - Lista no exaustiva de substncias derivadas de ruminantes que podem ser utilizadas na
produo de medicamentos e que precisam de avaliao quanto EET.
cido clico
cido deoxiclico
cido esterico
cido olico
gar
Albumina bovina
Apo-transferina bovina
Aprotinina
Base gar de sangue
Catalase
Cefixima
Colgeno
Deoxiribonuclease I
Digerido pancretico
Esponja (absorvente) de colgeno
Estearato de clcio
Estearato de magnsio
Estearina
Extrato bacteriolgico de carne
Extrato de carne
Extrato de carne bovina
Sulfato de condroitina
Surfactante pulmonar
Tetrationato, caldo bsico
Tripsina

Insumo/Substncia
Fator V de albumina bovina
Fetuina
Fibras de colgenos
Gelatina
Glicerol
Griseofulvina
Hemoglobina
Holo-transferina bovina saturada em ferro
Infuso de gar preparado com corao
Insulina
Liofilizado slido bruto de deoxiribonuclease I
Lipoprotena
Peptona
Peptona E2-casena
Polisorbato
Primgeno
Primatona
Quimotripsina
Ribonucleose A
Sangue
Soro
Trombina
(6,7)-3- hidroximetil-7-(z-2-metoxiimino-2-(fur-2-il)acetamido
N-Tallow-1,3-propilenodiamina

37

Fonte: <http://www.anvisa.gov.br/vacalouca/produtos.htm> Acesso em: 15 out. 2012.

Os mtodos utilizados no controle de qualidade devem estar presentes em farmacopeias


reconhecidas ou serem validados. No caso de utilizao de farmacopeias reconhecidas pela
Anvisa, deve-se realizar os testes constantes nela como obrigatrios, assim como anexar a cpia do
documento original acompanhada da respectiva traduo. Qualquer teste no realizado precisa ser
justificado tecnicamente. Caso haja metodologia ou monografia para o IFAV especfico em
farmacopeia reconhecida pela Anvisa e a empresa prefira utilizar outro mtodo validado por ela,
esse mtodo precisa ser tecnicamente equivalente ou superior ao presente em farmacopeia
reconhecida.
Atualmente 10 farmacopeias estrangeiras so reconhecidas pela Anvisa: Farmacopeias
Alem, Americana, Argentina, Britnica, Europeia, Francesa, Internacional (OMS), Japonesa,
Mexicana e Portuguesa, segundo a RDC n 37/2009 (Brasil, 2009b). Quando o mtodo constar em
farmacopeia reconhecida, deve-se verificar a adequabilidade do mesmo ao laboratrio, conforme
RDC n 17/2010 e RDC n 13/2013.
Quando no forem utilizadas farmacopeias reconhecidas pela Anvisa, ser exigida a
descrio detalhada de todos os mtodos utilizados no controle de qualidade, e os mtodos
analticos devem estar validados de acordo com o Guia de validao de mtodos analticos e
bioanalticos, publicado pela Anvisa como RE n 899/2003.
Caso o mtodo seja farmacopeico e no tenha sido validado pela empresa fabricante ou
importadora, devem ser encaminhados os dados da verificao do mtodo, isto , a demonstrao de
que o mtodo adequado s condies reais de utilizao. Quando a monografia apenas contempla
mtodo analtico de identificao e quantificao de marcadores para a droga vegetal, esse mtodo
pode ser adequado para o derivado vegetal e o produto acabado, mas deve ser apresentada uma
validao integral do mtodo, conforme a RE n 899/2003 (Brasil, 2003b). Se o derivado utilizado
no produto final tiver sido extrado da planta com o mesmo solvente utilizado na metodologia
farmacopeica e no possua adio de excipientes, no necessria a validao. Caso haja alterao
em qualquer um desses parmetros, deve-se fazer uma validao parcial. Tambm deve ser
apresentada a descrio detalhada do preparo de todas as solues e dos mtodos utilizados.
Orientaes adicionais sobre o controle de qualidade de fitoterpicos podem ser obtidas nos
Guias

de

controle

de

qualidade

da

OMS

publicados

em

2007

2011,

<http://apps.who.int/medicinedocs/documents/s14878e/s14878e.pdf>,
<http://apps.who.int/medicinedocs/documents/h1791e/h1791e.pdf>, respectivamente.

38

2.1 DETALHES DA COLETA/COLHEITA E CONDIES DE CULTIVO

A forma de obteno da espcie vegetal, ou seja, se foi obtida por


tcnicas de cultivo (colheita) ou por tcnicas extrativistas (coleta), assim
como todas as condies do ambiente circundante a ela, pode influenciar
a composio do fitocomplexo qualitativamente e quantitativamente
(Gobbo-Neto e Lopes, 2007). Como consequncia, a forma de obteno
pode interferir na eficcia teraputica da droga vegetal, dos derivados
vegetais e produtos acabados, ou at mesmo, no aparecimento de uma
ao txica ao consumidor.
importante que os solicitantes de registro apresentem o maior nmero de informaes
possveis referentes aos detalhes da coleta/colheita no laudo de anlise da droga vegetal, como por
exemplo: data da coleta (XX/XX/XXXX); perodo do dia coletado (manh, tarde ou noite), quando
no for possvel, fornecer a hora da coleta; local de coleta (Cidade-Estado e coordenadas de GPS);
condies do tempo no momento da coleta (nublado, ensolarado, garoa); fase de desenvolvimento
da planta (vegetativo, florao, frutificao, maturao); se cultivada ou espontnea, dentre outras
informaes. O anexo A traz um quadro para incluso dessas informaes, destacando em negrito
quais devem ser fornecidas obrigatoriamente no momento do registro ou notificao do fitoterpico.
Termos abrangentes para descrever o local da coleta devem ser evitados, como por exemplo,
Nordeste, Centro-Oeste. O mesmo se aplica a termos subjetivos para descrever as condies da
coleta, como por exemplo, bom, ruim. Quando a planta for obtida por tcnicas de cultivo, se
possvel, deve-se informar o substrato utilizado, tipo de adubao, modo de irrigao, luminosidade
(se cultivada a pleno sol ou em sombreamento; neste ltimo, informar a porcentagem de filtragem
da tela de sombreamento), procedimento de coleta (se manual ou mecanizada), uso de agrotxicos e
afins e possibilidade de contaminao radioativa. recomendvel que os fornecedores de plantas
medicinais adquiram um sistema de posicionamento global (GPS) para georreferenciar o lugar
exato de origem da planta, visto que a longitude, altitude e latitude tambm podem influenciar a
produo do fitocomplexo.
Na produo de espcies vegetais para utilizao em fitoterpicos, devem ser seguidas as
BPA, que orientam sobre o correto cultivo, coleta/colheita, beneficiamento, secagem e
armazenamento da planta medicinal. Essas orientaes esto disponveis em diversos documentos,
como os apresentados no quadro 7.
39

Quadro 7 - Documentos que abordam as Boas Prticas Agrcolas (BPA) de plantas medicinais
Documento

Organizador

Cartilha de BPA de plantas


medicinais, aromticas e

Acesso
http://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoe

MAPA

s/cartilha_plantas_medicinais.pdf

condimentares
Directrices de la OMS sobre buenas
prcticas agrcolas y de recoleccin

OMS

(BPAR) de plantas medicinales

http://apps.who.int/medicinedocs/pdf/s55
27s/s5527s.pdf

American Herbal Products

Comit de

Association - American Herbal

matria-prima

http://www.ahpa.org/portals/0/pdfs/06_1

Pharmacopoeia Good Agricultural

vegetal e

208_AHPA-AHP_GACP.pdf

and Collection Practice for Herbal

Farmacopeia

Raw Materials

Americana

Guideline on good agricultural and


collection practice for Starting

http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/d
EMA

materials of herbal origin

ocument_library/Scientific_guideline/20
09/09/WC500003362.pdf

Ministrio da Agricultura, Pecuria e Abastecimento - MAPA; Organizao Mundial de Sade - OMS; European
Medicines Agency - EMA.

Plantas medicinais devem ser cultivadas preferencialmente


utilizando as seguintes prticas: cultivo mnimo, adubao verde, uso de
compostagem e consorciamento de espcies (Maia et al., 2010).

Na tentativa de padronizar o maior nmero de dados a respeito do cultivo, coleta/colheita da


planta medicinal, o anexo A traz um modelo de ficha de informaes agronmicas. Esse modelo
traz itens que so de preenchimento obrigatrio em negrito (Itens 1, 2, 3, 4, 5, 9, 13, 22 e 24) e
outros que, mesmo importantes, permanecero como opcionais, de modo que haja tempo de o
mercado adequar-se e comear a solicitar tais informaes a seus fornecedores.
Esses dados agronmicos contribuiro para as aes de farmacovigilncia e so importantes
para a avaliao dos dados da espcie que se pretende registrar em comparao com as informaes
publicadas na documentao tcnico-cientfica.
40

2.2 ESTABILIZAO, SECAGEM E CONSERVAO

Com relao ao beneficiamento da planta medicinal, necessrio descrever minuciosamente


todas as etapas s quais foi submetida a planta, incluindo estabilizao, quando tiver sido aplicada,
secagem e conservao.
A estabilizao visa inativao de enzimas e pode ser realizada de diversas formas: por
aquecimento, emprego de solventes ou irradiao. Para alguns IFAV, essencial que a etapa de
estabilizao seja realizada, pois a inativao no ocorreria de forma adequada submetendo-se a
planta apenas etapa de secagem. As drogas cardiotnicas, por exemplo, possuem enzimas que
desdobram a cadeia glicosdica e reduzem a atividade farmacolgica, tornando-se, neste caso,
essencial a etapa de estabilizao (Oliveira; Akisue; Akisue, 2005).
Na etapa seguinte, importante descrever o modo de secagem: se foi um processo natural (
sombra, ao sol ou mista - sol e sombra) ou artificial (p. ex. circulao de ar, aquecimento,
aquecimento com circulao de ar, vcuo, esfriamento), a temperatura, o tempo de secagem e o
volume que foi seco. A ltima etapa, a conservao, engloba a estocagem, embalagem e a
manuteno das drogas aps a embalagem, sendo necessrio informar condies de luminosidade,
umidade e temperatura.
essencial que seja informado o grau de cominuio, ou seja, o estado da diviso da droga
adquirida e/ou armazenada (inteira, rasurada, pulverizada ou triturada), quando for utilizada
diretamente no produto acabado, seja como ch medicinal ou como uma forma farmacutica. Essa
informao de grande valia, pois a influncia dos fatores externos pode variar conforme o grau de
cominuio da droga vegetal (Oliveira; Akisue; Akisue, 2005; Brasil, 2006c).

2.3 TESTES DE IDENTIFICAO

Os testes de identificao devem estabelecer a autenticidade da droga


vegetal e/ou derivado vegetal e devem ser discriminatrios para os
adulterantes/substituintes que so susceptveis de ocorrer.
As tcnicas de amostragem utilizadas nos testes de controle de
qualidade devem ser bem aplicveis para representar eficazmente a
amostra.
41

2.3.1 Identificao botnica

A identificao botnica inclui as anlises macroscpica e microscpica da droga vegetal.


A comparao das caractersticas da amostra com a descrio de lminas preparadas no prprio
laboratrio com material autntico, ou apresentada em monografias farmacopeicas, ou em imagens
de banco de dados, ou na literatura especializada que apresente ilustraes das estruturas
anatmicas caractersticas, uma ferramenta til no controle farmacobotnico (Silveira et al., 2010)
(Fluxograma 4).
Os mtodos de preparao do material para anlise microscpica e para a realizao das
reaes histoqumicas que permitem a caracterizao de certos grupos de constituintes qumicos
esto descritos na Farmacopeia Brasileira 5 Ed. (Brasil, 2010c) e em outras farmacopeias
reconhecidas pela Anvisa (Brasil, 2009b).

Fluxograma 4 - Identificao botnica da droga vegetal.

42

A Farmacopeia Brasileira quinta edio a vigente atualmente, aprovada pela RDC n 49/2010. Disponvel em:
<http://www.anvisa.gov.br/hotsite/cd_farmacopeia/index.htm> Acesso em: 25 set. 2012.
2

Conformidade de todos os testes de identificao (caracterizao, anlise macroscpica e microscpica) descritos na fonte utilizada
de comparao.
3

Farmacopeias reconhecidas pela Anvisa so aquelas descritas na RDC n 37/2009.

Profissional capacitado designado pela empresa para a execuo de uma determinada atividade.

A, B e C ordem preferencial quando no se tem monografia em farmacopeia reconhecida.

2.3.2 Identificao qumica

O perfil cromatogrfico, segundo a RDC n 26/2014, utilizado para auxiliar a identificao


qumica do material vegetal, sendo critrio de exigncia para droga vegetal, derivado vegetal e
produto acabado no momento do registro, notificao ou renovao do registro, alm de ser
solicitado em algumas peties ps-registro.

2.3.2.1 Perfil cromatogrfico


43

O perfil cromatogrfico ou fingerprint o padro cromatogrfico de constituintes


caractersticos, obtido em condies definidas, que possibilite a identificao da espcie vegetal em
estudo e a diferenciao de outras espcies. O perfil cromatogrfico auxiliar na avaliao da
consistncia da qualidade e da identidade lote a lote.
Nos casos em que forem utilizadas tcnicas cromatogrficas que no detectem todo o perfil
de constituintes caractersticos da espcie, ser exigido, em complementao, outros mtodos de
anlise, como o perfil por Cromatografia em Camada Delgada (CCD).
Para o registro e a notificao de um fitoterpico, necessrio que o fabricante submeta
Anvisa o perfil cromatogrfico, acompanhado da respectiva imagem em arquivo eletrnico
reconhecido pela Anvisa, com comparao que possa garantir a identidade da matria-prima vegetal
e do produto acabado.
As orientaes constantes nos itens de desenvolvimento e interpretao do perfil
cromatogrfico foram elaboradas a partir dos Guias orientativos do rgo regulador da Austrlia
(TGA, 2011a; 2011b). Para maiores informaes, o captulo 5.2.17 CROMATOGRAFIA dos
mtodos gerais aplicados a medicamentos do volume I da FB 5 deve ser consultado (Brasil, 2010c).
Os itens de desenvolvimento e interpretao descritos aqui no so exigncias do registro e sim
orientaes para auxiliar os fabricantes de fitoterpicos.

A) Desenvolvimento do perfil cromatogrfico

As empresas devem primeiramente realizar um rigoroso levantamento na documentao


tcnico-cientfica para verificar se as condies dos perfis cromatogrficos para o IFAV e produto
acabado j se encontram descritas. Em seguida, o solicitante deve avaliar a tcnica mais adequada,
considerando a natureza dos constituintes mais significativos do fitocomplexo. Por exemplo, os
leos volteis de uma planta seriam determinados por Cromatografia Gasosa (CG) e no por
Cromatografia Lquida de Alta Eficincia (CLAE), ao passo que a CCD pode ser mais apropriada
para a determinao de acares do que a CLAE.
Quando o solicitante de registro fizer utilizao de CCD para a obteno do perfil
cromatogrfico, deve ser enviado o cromatograma obtido com a colorao original e a(s)
especificaes das manchas obtidas em relao aos padres de referncia. O solicitante deve
especificar o nmero do lote da amostra e realizar uma corrida paralela, na mesma placa, para os
padres de referncia especificados na monografia utilizada, afim de permitir comparaes na
anlise qualitativa. A mancha do padro e do analito na amostra devem ter a mesma colorao e o
44

mesmo fator de reteno (Rf). A especificao do resultado do ensaio deve incluir a descrio da
posio e cor de todas as manchas caractersticas, mesmo que a identidade de algumas seja
desconhecida.
No desenvolvimento do cromatograma, os fabricantes podem necessitar testar diferentes
tcnicas cromatogrficas utilizando diferentes solventes (incluindo solventes diferentes na extrao)
ou condies de eluio, diferentes fases estacionrias e deteco de diferentes tcnicas ou
derivatizaes. As tcnicas e as condies utilizadas para desenvolver um perfil cromatogrfico
devem ser otimizadas para produzir a mxima quantidade de informao. Alm disso, os fabricantes
podem combinar tcnicas para obter perfis cromatogrficos mais detalhados. Em geral, as tcnicas e
procedimentos devem ser:
objetivos e reprodutveis;
adaptados s caractersticas dos componentes que so alvos das determinaes;
seletivos o suficiente para separar os componentes que, tanto quanto se sabe, so caractersticos
da espcie vegetal;
suficientemente gerais para o perfil mximo de componentes possveis;
robustos o suficiente para assegurar que os componentes lbeis ou instveis sejam identificados,
em especial quando a estabilidade de uma substncia preocupante;
otimizados para produzir perfis cromatogrficos de alta qualidade.

B) Interpretao do perfil cromatogrfico

A interpretao do perfil cromatogrfico durante o seu desenvolvimento envolve:


- desenvolvimento das especificaes do perfil cromatogrfico a partir de cromatogramas de
material com qualidade aceitvel;
- comparao e contraste do tamanho, forma e distribuio dos picos relevantes ou manchas na
amostra e em cromatogramas padro ou de referncia;
- avaliao das diferenas e semelhanas em relao s especificaes do perfil cromatogrfico para
determinao da conformidade com as especificaes.
Antes de qualquer amostra ser avaliada com o material padro, as especificaes devem ser
determinadas. Essa abordagem envolve determinar os alvos ou indicativos de picos/manchas
(peaks/spots) e ento deve-se desenvolver tolerncias/limites que possam ser utilizados para avaliar
as amostras. Esse processo pode exigir que a anlise seja realizada em vrios comprimentos de onda
a fim de garantir que todos os componentes, ou grupos de componentes relevantes que possam
determinar a equivalncia da preparao, tenham sido identificados.
45

Para

desenvolver

esses

limites/tolerncias,

pode

ser

necessrio

analisar

perfis

cromatogrficos de:
- material de baixa qualidade ou degradado contendo o fitocomplexo, uma vez que esse perfil
proporcionar uma indicao das alteraes de picos ou manchas associadas com uma substncia de
baixa qualidade;
- um fitocomplexo enriquecido com adulterantes ou substitutos conhecidos, uma vez que esse perfil
proporcionar uma indicao da especificidade do mtodo.
Muitas vezes os adulterantes em fitoterpicos no so conhecidos, assim, esses dados no
precisam ser apresentados no momento do registro do produto, devendo a anlise ser realizada
quando do fechamento das especificaes do perfil cromatogrfico.
O tamanho, forma e distribuio das respostas podem ser utilizados para determinar as
especificaes de um perfil cromatogrfico. Os fabricantes de fitoterpicos podem tambm
considerar as relaes/propores (ratios) de certas respostas e no apenas as respostas individuais
para os constituintes, visto que, algumas vezes, as relaes podem representar melhor os
indicadores de qualidade, pois permitem que os controles sejam determinados para mais de um
componente.
A extenso permitida de variao no perfil cromatogrfico dever ser determinada caso a
caso. Isso acontece porque pequenas variaes podem ser importantes, especialmente se a variao
estiver associada com a presena de uma ou mais substncias txicas. H, porm, casos em que uma
variao maior pode no ser significativa.
Os fabricantes podem adotar limites mais amplos nas especificaes desde que isso seja
tecnicamente justificado. Variaes amplas nas especificaes dos perfis cromatogrficos devem
ser evitadas, uma vez que podem funcionar como meio de legitimao de material com qualidade
inferior. Porm, as especificaes devem ser suficientemente amplas para permitir variaes que
so inerentes aos constituintes da planta. Uma vez desenvolvidas as especificaes do perfil
cromatogrfico, estas podem ser utilizadas para avaliar as amostras de rotina. O analista deve
observar quaisquer similaridades e diferenas entre os cromatogramas obtidos a partir da amostra e
da amostra de referncia, principalmente para os componentes identificados nas especificaes. As
similaridades so to importantes quanto as diferenas e, por isso, devem ser documentadas,
especialmente quando o fabricante est ciente de que um sinal associado a um constituinte de
importncia teraputica ou toxicolgica.

2.3.2.2 Prospeco fitoqumica


46

A prospeco fitoqumica constituda por testes de triagem, qualitativos ou


semiquantitativos, que utilizam reagentes de deteco especficos para evidenciar a presena de
grupos funcionais caractersticos na matria-prima vegetal. Esses testes auxiliam na identificao
dos componentes caractersticos da espcie vegetal e escolha do mtodo apropriado para
desenvolvimento do perfil cromatogrfico, no precisando ser enviados no momento de solicitao
do registro ou notificao. Classicamente, os resultados dos testes de triagem so interpretados
mediante desenvolvimento de colorao e/ou precipitado caracterstico, formao de espuma e
desenvolvimento de fluorescncia (Falkenberg et al., 2010; Oliveira et al., 2010). Esses testes so
mtodos simples, de rpida execuo e baixo custo. As reaes envolvidas podem ser especficas,
ocorrendo somente com algumas estruturas tpicas de uma nica classe de substncias, ou
inespecficas, ocorrendo com os grupos funcionais ou estruturas comuns a vrias substncias
(Matos, 1997). Alguns desses testes podem ser visualizados no quadro 8.

Quadro 8 - Exemplos de reaes qumicas de caracterizao dos constituintes vegetais


Constituintes
analisados
Alcaloides
Heterosdeos
cardiotnicos

Reaes qumicas inespecficas


Reao de Mayer
Reao de Dragendorff
Reao com cido fosfomolbdico
Reao com cido pcrico
Reao de Salkowsky
Reao Liebermann-Burchard

Flavonoides

Reao de Shinoda
Reao de Pew

Antraquinonas

Reao de Borntrager
Reao de Shouteten

Taninos

Reao com FeCl3


Reao com vanilina clordrica

Esteroides

Reao Liebermann-Burchard

Reaes qumicas especficas


Reao Wasicky (tropnicos)
Reao Vitali (tropnicos)
Reao de Otto (indlicos)
Reao da murexida (metil-xantinas)
Reao de Kedde (grupo cardenoldeo)
Reao de Keller-Kiliani (desoxioses)
Reao de Wilson-Taubock (flavonois)
Reduo com boro-hidreto de sdio
(flavanonas)

Precipitao com gelatina


Precipitao com acetato de chumbo
Precipitao com sais de alcaloides

Fonte: Farias, 2010.

47

2.4 TESTES DE PUREZA E INTEGRIDADE

A introduo indesejvel de impurezas de natureza qumica ou microbiolgica, ou de


matria estranha no IFAV ou no produto acabado, pode ocorrer durante a produo, amostragem,
embalagem ou reembalagem, armazenamento ou transporte. Os mtodos de determinao desses
elementos, assim como os limites para cada um deles, so frequentemente estabelecidos nas
farmacopeias de forma genrica para todos os IFAV, no entanto, se houver especificaes em
normas ou monografias especficas, essas devero ser utilizadas.
Deve-se evitar utilizar na elaborao de fitoterpicos IFAV geneticamente modificados, pois
no se conhecem ainda os impactos de sua utilizao em fitoterpicos e quais podem ser os seus
efeitos a longo prazo. Alm disso, se forem utilizados IFAV geneticamente modificados, eles
podem no ser mais considerados para comprovao do longo tempo de uso, pois, em geral, essas
informaes foram obtidas com o uso de produtos no geneticamente modificados.

2.4.1 Matrias estranhas

As drogas vegetais apresentam, frequentemente, matrias estranhas que podem ser da


prpria planta, como partes da planta diferentes da padronizada, fragmentos de outras plantas, como
gramneas e ervas daninhas, bem como materiais de outra origem, como insetos, areia ou terra,
mesmo quando cultivadas e tratadas adequadamente. De maneira geral, o percentual mximo
permitido de matria estranha, se no mencionado em monografia especfica, 2% (m/m). O
procedimento para determinao de matria estranha encontra-se descrito na FB 5.

2.4.2 gua

O excesso de umidade em drogas vegetais acelera a ao de enzimas, podendo acarretar a


degradao de constituintes qumicos, alm de possibilitar o desenvolvimento de fungos e bactrias.
Mesmo para extratos secos, h necessidade da anlise do teor de umidade nesses derivados vegetais,
pois so muito higroscpicos.
Diversos mtodos podem ser empregados para a determinao de gua em drogas vegetais e
derivados, como mtodos gravimtrico, azeotrpico e volumtrico, todos eles descritos na FB 5.
O mtodo gravimtrico, conhecido tambm como perda por dessecao, tecnicamente o
mais simples e rpido, mas no aplicvel a plantas que contm substncias volteis. Nesse caso,
48

outra tcnica para determinao de gua deve ser empregada. O mtodo azeotrpico (destilao
com tolueno) e o mtodo volumtrico (Karl Fischer) requerem equipamentos especiais e envolvem
tcnicas mais complexas. Deve ser escolhido o mtodo mais apropriado para o IFAV a ser testado e
o mtodo deve ser realizado conforme descrito na FB 5.
O teor mximo de umidade estabelecido nas diferentes farmacopeias varia entre 8 e 14%,
com poucas excees especificadas nas monografias. Na FB 5, o teor mximo de gua aceitvel
para drogas vegetais varia entre 6 e 15% nas diferentes monografias. Os limites descritos em cada
monografia especfica devem ser adotados.

2.4.3 Cinzas

A determinao do resduo pela incinerao ou cinzas permite a verificao do contedo


inorgnico na droga vegetal, seja ela de origem fisiolgica (carbonatos, fosfatos, cloretos, xidos)
ou no fisiolgica (areia, pedra, gesso, terra). Assim, a droga calcinada alta temperatura tem toda
a sua matria orgnica transformada em CO2, restando apenas compostos minerais na forma de
cinzas. As cinzas insolveis em cido so obtidas pelo tratamento das cinzas totais para verificao
da presena de cinzas que no so de origem fisiolgica.
Os dois mtodos esto descritos na FB, sendo que a determinao de cinzas totais sempre
est presente nas monografias de plantas, sendo obrigatria a realizao desse teste. O teor mximo
de cinzas totais aceitveis para drogas vegetais, segundo a FB 5, situa-se entre 2 e 20%, conforme
descrito nas monografias. A determinao de cinzas sulfatadas ou insolveis em cido (em cido
clordrico) apenas deve ser realizada quando determinado em monografia farmacopeica especfica
da espcie vegetal.

2.4.4 Metais pesados

A contaminao da matria-prima vegetal com metais pesados pode ser atribuda a muitas
causas, incluindo poluio ambiental e traos de pesticidas (OMS, 2007).
O contedo de metais pesados geralmente mensurado por espectrofotometria de absoro
atmica ou espectrofotometria de emisso atmica. Nos mtodos gerais da FB 5, encontra-se
descrito o ensaio limite para metais pesados e podem ser encontrados mtodos especficos para
drogas vegetais em outras farmacopeias reconhecidas pela Anvisa, assim como os limites mximos
permitidos para cada metal pesado. Nesse caso, o mtodo especfico deve ser seguido.
49

2.4.5 Agrotxicos e afins

A matria-prima vegetal pode conter resduos de agrotxicos que se acumulam como


resultado das prticas agrcolas, tais como a pulverizao, o tratamento de solos durante o cultivo e
a administrao de fumigantes durante o armazenamento (OMS, 2007).
Segundo o Decreto n 4.074/2002, o termo agrotxicos e afins se refere a produtos e
agentes de processos fsicos, qumicos ou biolgicos, destinados ao uso nos setores de produo, no
armazenamento e beneficiamento de produtos agrcolas, nas pastagens, na proteo de florestas,
nativas ou plantadas, e de outros ecossistemas e de ambientes urbanos, hdricos e industriais, cuja
finalidade seja alterar a composio da flora ou da fauna a fim de preserv-las da ao danosa de
seres vivos considerados nocivos, bem como as substncias e produtos empregados como
desfolhantes, dessecantes, estimuladores e inibidores de crescimento (Brasil, 2002). J a OMS
define como agrotxico ou pesticida qualquer substncia destinada a prevenir, atrair, destruir,
repelir ou controlar qualquer praga, incluindo espcies indesejveis de plantas ou animais durante a
produo, armazenamento, transporte, distribuio e processamento. O termo inclui substncias
utilizadas para o uso como regulador de crescimento em plantas, desfolhantes, dessecantes, agentes
de desbaste de frutos ou inibidores de germinao e substncias aplicadas s culturas antes ou aps
a colheita para proteger o produto de degradao durante o armazenamento e transporte. O termo
normalmente exclui fertilizantes e nutrientes de plantas. O resduo de pesticida nada mais que
qualquer substncia resultante da aplicao de um pesticida ou qualquer derivado de um pesticida,
tais como produtos de converso, metablitos, produtos de reao e impurezas consideradas de
significncia toxicolgica (OMS, 2007).
Segundo a legislao vigente no Brasil, os agrotxicos so registrados pelo MAPA, que
avalia a sua eccia agronmica, porm atende s diretrizes e exigncias do Ministrio do Meio
Ambiente (MMA) e da Anvisa, que opinam, respectivamente, sobre os efeitos no ambiente e na
sade humana (Friedrich, 2013). As monografias de agrotxicos elaboradas pela Anvisa,
<http://portal.anvisa.gov.br/wps/content/Anvisa+Portal/Anvisa/Inicio/Agrotoxicos+e+Toxicologia/
Assuntos+de+Interesse/Monografias+de+Agrotoxicos/Monografias>, descrevem o limite mximo
de resduo e a ingesto diria aceitvel do agrotxico, calculados para culturas in natura de uso
alimentar. Portanto, no se aplicam a culturas com fins medicinais.
Assim, como no h agrotxico registrado para uso em cultivos de
plantas medicinais no pas, no permitido utilizar agrotxicos em plantas
medicinais no Brasil.
50

Dessa forma, os produtores de plantas medicinais no Brasil tero de considerar estratgias


alternativas para o controle de pragas nas matrias-primas vegetais utilizadas em fitoterpicos, a
exemplo do cultivo consorciado (Maia et al., 2010; Ratnadass et al., 2012).

O Quadro 9 apresenta alguns possveis resduos que podem ser encontrados nas matriasprimas vegetais, visto que na maioria dos pases estrangeiros existe autorizao da utilizao dos
mesmos no sistema de produo agrcola para fins medicinais e, mesmo no sendo permitida a
utilizao no Brasil, pode ocorrer contaminao acidental advinda de outras culturas prximas.

Quadro 9 - Classificao dos contaminantes e resduos de agrotxicos predominantes em plantas


medicinais segundo a OMS.
Classificao
geral

Grupo

Subgrupo

Inseticidas

Exemplos
especficos
Carbamato,
hidrocarbonetos
clorados,
organofosforados

Pesticidas
Resduos de
agrotxicos
Fumigantes

Herbicidas

2,4-D, 2,4,5-T

Fungicidas

Ditiocarbamato

Agentes
qumicos

Fosfina, metil
bromida, dixido
sulfrico

Agentes
Agentes
controladores
antivirais
de doenas

Tiametoxam

Possveis fontes
Ar, solo, gua, durante o
cultivo/crescimento, processamento
ps-colheita
Ar, solo, gua, durante o
cultivo/crescimento, processamento
ps-colheita
Ar, solo, gua, durante o
cultivo/crescimento
Processamento ps-colheita

Durante cultivo

(Fonte: OMS, 2007, disponvel em: <http://apps.who.int/medicinedocs/documents/s14878e/s14878e.pdf>)

51

Alguns agrotxicos, por sua elevada toxicidade ao homem ou ao meio ambiente, esto sendo
proibidos em todo o mundo. O uso de xido de etileno para a descontaminao de plantas
medicinais e drogas vegetais proibido em diversos pases. Na Europa, por exemplo, desde 1989, e
no Brasil, o uso desse agrotxico no autorizado. O uso do brometo de metila, um dos fumigantes
mais amplamente utilizados, vem sendo eliminado progressivamente em todo o mundo,
principalmente aps o Protocolo de Montreal de 1992, onde foi considerado uma substncia
responsvel pela depleo da camada de oznio.
Na determinao do teor desses contaminantes geralmente so empregados mtodos
cromatogrficos especialmente CG e CLAE. Na FB 5 no consta mtodo para a determinao de
agrotxicos e seus valores limites, mas podem ser encontrados limites e metodologias especficas
para a determinao desses resduos em plantas nas demais farmacopeias reconhecidas pela Anvisa,
como a Europeia, Britnica e Mexicana, e ser inserido, em breve, na Farmacopeia Mercosul. Dessa
forma, padroniza-se a adoo dos limites definidos na Farmacopeia Europeia, enquanto no for
publicada a Farmacopeia Mercosul, a qual passar a ser adotada aps sua publicao.
A RDC n 26/2014 concedeu um prazo de dois anos a partir de sua publicao, para que as
empresas se adequem a essas metodologias. Ao trmino desse prazo, a determinao de resduos de
agrotxicos em matrias-primas vegetais dever constar obrigatoriamente no registro ou na
notificao dos fitoterpicos. Para tanto, at l, sero discutidas as formas e tempos em que ser
necessria a avaliao de agrotxicos e afins.
2.4.6 Radioatividade

Uma certa exposio da matria-prima vegetal radiao


ionizante inevitvel devido existncia de vrias fontes, incluindo
radionucldeos, que ocorrem naturalmente no solo e na atmosfera.
Contaminao perigosa pode ser aquela consequente de um acidente
nuclear, como o desastre de Chernobyl (ocorrido em maio de 1986),
em que, aps os primeiros meses do acidente, drogas vegetais do leste europeu foram contaminadas.
esse tipo de radiao que deve ser investigado. Exemplos de radionucldeos incluem produtos de
fisso de vida longa e curta durao, actindeos e produtos de ativao. Em geral, a natureza e a
intensidade dos radionucldeos podem diferir bastante a depender da fonte de radiao, que pode ser
um reator, uma usina de reprocessamento, uma usina de fabricao de combustvel, uma unidade de
produo de istopos ou outras fontes (OMS, 2007).
52

Os riscos sade causados por fitoterpicos contaminados acidentalmente por


radionucldeos dependem da especificao do radionucldeo, do nvel de contaminao, da dose e a
durao da utilizao do medicamento contaminado. A quantidade de exposio radiao depende
tambm de variveis intrnsecas ao usurio do medicamento, como idade, cintica do metabolismo
e do peso do indivduo, tambm conhecido como fator de converso de dose (OMS, 2007).
A determinao de radioatividade ou de radiao deve ser feita quando a matria-prima
vegetal tiver sido originada de local com provvel contaminao radioativa, o que inclui a
concentrao de atividade dos radioistopos e o tipo da contaminao radioativa. As medies
devem ser realizadas por laboratrios competentes de acordo com as recomendaes das
organizaes internacionais, tais como o Codex Alimentarius, a Agncia Internacional de Energia
Atmica (AIEA - sigla em ingls, IAEA), da FAO e da OMS (OMS, 2007). No Brasil, o Instituto
de Radioproteo e Dosimetria (IRD) da Comisso Nacional de Energia Nuclear (CNEN), o
organismo de referncia oficial do governo e o guardio do padro nacional para medidas de
radiaes. Foi designado pelo Instituto Nacional de Metrologia, Normalizao e Qualidade
Industrial (Inmetro) como Laboratrio Nacional de Metrologia das Radiaes Ionizantes (LNMRI).
Ser concedido um prazo de dois anos a partir da publicao da RDC no 26/2014, para que
as empresas se adequem a essas metodologias. Ao trmino do prazo, a determinao de
radioatividade em IFAV dever ser apresentada sempre que o material for proveniente de local
atingido com contaminao radioativa ou suas proximidades.

2.4.7 Contaminantes microbiolgicos

As plantas podem conter um grande nmero de fungos e bactrias, geralmente provenientes


do solo, pertencentes microflora natural de certas plantas ou que tenham sido introduzidos durante
a manipulao.
As tcnicas de determinao da carga microbiana esto descritas na FB 5, assim como em
outras farmacopeias reconhecidas pela Anvisa. A FB detalha os mtodos de filtrao por
membrana, contagem em placa ou em tubos mltiplos, aplicveis contagem de micro-organismos
viveis em produtos que no necessitam cumprir com o teste de esterilidade, que o caso dos
fitoterpicos. O Quadro 10 apresenta os limites estabelecidos na FB 5.
Quadro 10 Limites microbianos para produtos no estreis advindos de origem vegetal conforme
FB 5.
53

Fitoterpico de
uso oral

Contagem total de
fungos / leveduras
Contagem total de
bactrias aerbias

Droga vegetal que ser usada na forma


de infuso, decocto ou macerado
Droga vegetal que Droga vegetal que
ser submetida a
ser submetida a
processo extrativo processo extrativo
quente
frio

Derivado vegetal
Extrato
seco

Tintura
e extrato
fluido

102

104

103

103

103

104

107

105

104

104

Ausente
em 10 g
ou 10 mL
Ausente
em 10g
ou 10 mL

Escherichia coli

Ausente em 1 g
ou mL

10

10

Salmonella spp.

Ausente em 10 g
ou 10 mL

Ausente em 10 g ou
mL

Ausente em 10 g
ou mL

N/A

N/A

N/A

N/A

104 bact. Gram (-)


bile tolerante em 1
g ou mL

103 bact. Gram (-)


bile tolerante em
1 g ou mL

N/A

N/A

Staphylococcus
aureus
Enterobacteriaceae

Ausente em 1g ou
1 mL
102 bact. Gram (-)
bile tolerante em
1 g ou mL

N/A

N/A

spp. todas ou quaisquer espcies do gnero. Fonte: Farmacopeia Brasileira, quinta edio (FB 5)

Enquanto no so publicados limites para outras vias de administrao de produtos obtidos


de IFAV, deve-se utilizar os limites estabelecidos pela FB 5 para os outros tipos de medicamentos.
A Anvisa no avalia a carga radioativa proveniente de tcnicas empregadas na reduo da
carga microbiana, como por exemplo, a radiao ionizante, porm, recomenda que essas tcnicas
no sejam empregadas. At o momento, praticamente inexiste mtodo de reduo de contaminantes
microbiolgicos que no prejudique os constituintes da planta, a exemplo da pasteurizao,
autoclavagem, calor seco, irradiao ionizante e a esterilizao com xido de etileno, sendo esta
ltima tcnica suspensa em diversos pases, incluindo o Brasil, devido formao de produtos de
reao txica, como clorohidrina e etilenoglicol (Wichtl et al., 2004). A recomendao da OMS
que os contaminantes microbiolgicos sejam controlados por meio da implementao das boas
prticas de cultivo e de fabricao.

2.4.8 Micotoxinas

A presena de micotoxinas no material vegetal pode causar riscos agudos e crnicos para a
sade. As micotoxinas so normalmente compostos oriundos do metabolismo secundrio de fungos,
sendo os mais comumente relatados os dos gneros Aspergillus, Fusarium e Penicillium, (OMS,
2007), compreendendo quatro principais grupos: aflatoxinas, ocratoxinas, fumonisinas e
tricotecenos, todos com efeitos txicos (Silveira et al., 2010; Santos et al., 2013).
54

A contaminao por micotoxinas pode ocorrer tanto na fase de cultivo quanto no


armazenamento. Essas micotoxinas podem estar presentes no material vegetal mesmo que o microorganismo que as produziu no seja detectado (Commission SFSTP et al., 2007).
As aflatoxinas tm sido extensivamente estudadas e so classificadas pela Agncia
Internacional de Pesquisa sobre o Cncer como grupo 1 de cancergenos em humanos. As
aflatoxinas so muito txicas e carcinognicas, enquanto as ocratoxinas possuem efeito nefrotxico
e nefrocarcinognico. Ambas so de ocorrncia frequente nos pases produtores de matria-prima
vegetal onde o clima possui condies favorveis de umidade, oxignio e temperatura (OMS,
2007).
A descrio do mtodo de determinao de aflatoxinas (por cromatografia lquida)
encontrada nas Farmacopeias Europeia (7.0), Americana (USP 35/ NF 30), Britnica (2012) e
Mexicana (2012) e, para determinao de ocratoxinas, nas Farmacopeias Europeia (7.0) e Britnica
(2012). Em todas as farmacopeias citadas acima, exceto a Mexicana, e ainda no Guia de controle de
qualidade de produto acabado do Canad, existem critrios de aceitao para os limites de
aflatoxinas:
- Canad: aflatoxinas < 20 g/kg (ppb) da substncia;
- Comunidade Europeia e Farmacopeia Britnica: limite geral de aflatoxinas B1 < 2 g/kg e
a soma das aflatoxinas B1, B2, G1 e G2 < 4 g/kg para drogas vegetais, sendo que limites
diferentes podem ser encontrados em monografias especficas de algumas drogas vegetais;
- Farmacopeia Americana: aflatoxina B1 < 5 ppb e a soma das aflatoxinas B1, B2, G1 e G2
< 20 ppb.
No Brasil, como no h um limite definido, padroniza-se que sejam adotados os limites da
Farmacopeia Europeia. Hoje, a determinao de aflatoxinas deve ser realizada quando citada, em
documentao tcnico-cientfica, a necessidade dessa avaliao ou relatos da contaminao da
espcie por aflatoxinas.
Aps dois anos da publicao da RDC n 26/2014, a Anvisa exigir a determinao de todas
as micotoxinas em IFAV quando for citada, em documentao tcnico-cientfica, a necessidade
dessa avaliao ou relatos da contaminao da espcie por micotoxinas, a exemplo da monografia
para raiz de alcauz (Glycyrrhyza glabra) descrita na Farmacopeia Europeia, que possui limite
especificado de 20 g/kg para a ocratoxina A. Muitos mtodos analticos tm sido desenvolvidos
para a determinao de micotoxinas, geralmente envolvendo tcnicas cromatogrficas (Pinto et al.,
2010).

2.4.9 Solventes
55

Solventes residuais so resduos de solventes orgnicos utilizados na produo e/ou


processamento de produtos obtidos de derivado vegetal. Segundo a Conferncia Internacional de
Harmonizao dos Requisitos Tcnicos para registro de produtos farmacuticos para uso humano
(sigla em ingls, ICH) (CPMP/ICH 283/95), os solventes so classificados de acordo com seu risco
potencial:
- classe 1 (solventes que devem ser evitados, como o benzeno);
- classe 2 (potencial txico limitado, como o metanol ou o hexano); e
- classe 3 (baixo potencial txico, como o etanol).
A determinao de resduos de solventes deve ser feita sempre que forem utilizados
solventes no processo de produo do derivado, exceto quando estes forem etanol e/ou gua. Os
mtodos de determinao no se encontram descritos na FB 5, mas podem ser encontrados nos
mtodos gerais das demais farmacopeias reconhecidas pela Anvisa, como a Americana, a Europeia
e a Britnica.

2.5 CARACTERIZAO FSICO-QUMICA DO DERIVADO VEGETAL

O derivado vegetal o produto extrado da planta medicinal in natura ou da droga vegetal,


na forma de extrato (fluido, mole, seco e gliclico), leo (fixo e essencial), cera, exsudato, tintura,
alcoolatura e outros. Para avaliar as caractersticas fsico-qumicas do derivado, os testes descritos
no quadro 11 so exigidos no registro e notificao do fitoterpico.
Quadro 11 Lista no exaustiva de testes, provas ou ensaios fsico-qumicos exigidos para o

X*

X
*

Solubilidade

de
Determinao
substncias extraveis
por etanol

X*

Volume mdio
Viscosidade

de
Determinao
metanol e 2-propanol

X*

Limpidez de lquidos

Determinao de etanol
ou teor alcolico

X
X

Determinao de gua

Densidade aparente

Densidade relativa

Poder rotatrio

ndice de refrao

ndice de saponificao

ndice de iodo

ndice de steres

ndice de acidez

pH

Extrato
lquido
Extrato
mole
Extrato
seco

Resduo seco

Granulometria

controle de qualidade do derivado vegetal.

56

leo
X X X
X
essencial
leo fixo
X X
X
X
X
X
Outros testes podem ser adicionados, ou possvel substituir os descritos acima de acordo com monografia
farmacopeica especfica; * Quando aplicvel. Os testes no realizados devero ser justificados tecnicamente.

2.6 TESTES DE CONTROLE DE QUALIDADE DO PRODUTO ACABADO DE ACORDO


COM A FORMA FARMACUTICA

Para comprovar a qualidade de produtos formulados, necessrio que sejam apresentados os


resultados de todos os testes de controle de qualidade exigidos em farmacopeia oficial, de acordo
com a forma farmacutica solicitada, de um lote de fitoterpico, incluindo os testes
microbiolgicos.
Caso no seja possvel tecnicamente realizar um teste especfico descrito na monografia
farmacopeica, ou caso se verifique que no h a necessidade de realizao de determinados testes,
seja pela especificidade do produto ou de seus constituintes, deve-se justificar tecnicamente, sendo
essa justificativa avaliada pela COFID.
Na quadro 12 apresentada lista no exaustiva de testes exigidos para algumas formas
farmacuticas. O ensaio de eficcia do conservante no geralmente includo nas especificaes de
rotina, mas testado durante o desenvolvimento do produto, quando existe a presena de
conservantes.

57

Quadro 12 Lista no exaustiva de testes, provas ou ensaios exigidos para as algumas formas farmacuticas, no momento do registro ou
notificao de fitoterpicos.

Comprimido

Cpsula

Granulado

Lquida (tintura,
xarope, etc)

Semisslida

Adesivos
transdrmicos

Supositrios e
dispositivos
intra-vaginais
X

Barra de sabo
medicamentosa

Descrio A
X
X
X
X
X
X
X
Granulometria
X
Desintegrao
X
X
X
Dissoluo
X*
X*
X*
Dureza
X
Determinao de gua
X
X
X
Friabilidade
X
X
Fluidez
X
pH
X
X
X
X
Viscosidade
X*
Densidade relativa
X*
Densidade e volume aparente
X
Contedo de sacarose
X*
Temperatura
de
X
amolecimento
Uniformidade
de
doses
X
X
X
X
X
X
X
X
unitrias B
Peso mdio
X
X
X
X
X
X
Fora adesiva
X
Fora de trao
X
Separao de fase
X*
Teor
X
X
X
X
X
X
X
X
A
Deve-se incluir testes tais como cor, odor, forma, tamanho e textura (exame visual); * Quando aplicvel. Os testes no realizados devero ser justificados tecnicamente.
B

Para Uniformidade de doses unitrias, observar a aplicao do mtodo de Uniformidade de Contedo (UC) ou de Variao de peso (VP) de acordo com a forma farmacutica,

dose e proporo do derivado vegetal ou IFAV na FB 5, pginas 73-75.


A dissoluo em formas slidas apenas necessria quando constar em monografia da espcie vegetal em farmacopeia reconhecida pela Anvisa.

58

2.7 ANLISE QUANTITATIVA

A RDC n 26/2014 determina que seja avaliado o contedo dos marcadores tanto nas
matrias-primas quanto no produto acabado. Esse teste s no precisa ser realizado para chs
medicinais a serem notificados conforme o FFFB quando os mesmos tiverem prazo de validade
de at um ano.
As informaes contidas no item a seguir, Marcadores, foram elaboradas a partir do Guia
do rgo regulador da Comunidade Europeia (EMA, 2008).

2.7.1 Marcadores

O marcador a substncia ou classe de substncias (ex: alcaloides, flavonoides, cidos


graxos, etc.), utilizada como referncia no controle da qualidade da matria-prima vegetal e dos
fitoterpicos, preferencialmente tendo correlao com o efeito teraputico.
O marcador pode ser classificado quanto a sua relao com o efeito teraputico como:
- marcador ativo: quando o constituinte ou grupo(s) de constituintes tem relao com o
efeito teraputico;
- marcador analtico: quando ainda no foi demonstrada a relao do constituinte ou
grupo(s) de constituintes com a atividade teraputica do fitocomplexo.
A seleo de marcador entre ativo e analtico sempre deve ser justificada tecnicamente
Anvisa, quer seja por testes desenvolvidos pela empresa ou coletados em documentao tcnicocientfica. Caso no seja possvel justificar a seleo entre marcador analtico e ativo, o
solicitante de registro deve seguir as especificaes estabelecidas para marcadores ativos, mais
restritivas.
A variao permitida de teor de marcador no produto acabado no pode ser maior que
15%, quando se tem o marcador ativo, ou 20%, quando se tem o marcador analtico (Quadro 13).
Para atingir a especificao das faixas de variaes para cada tipo de marcador, a empresa pode
utilizar misturas de lotes de matrias-primas e/ou fazer adio de excipientes.
Exemplo 1. Ao receber um lote do IFAV com o teor de marcador prximo ao mnimo da
faixa aprovada, o fabricante do fitoterpico pode preparar um lote do medicamento utilizando
uma parte desse lote de derivado e outra parte de um lote cujo teor de marcadores esteja mais
prximo do mximo da faixa de concentrao aprovada para o derivado vegetal no dossi. A
quantidade pesada e o n de lote de cada derivado vegetal devem constar da ordem de produo
do lote do fitoterpico.
59

Exemplo 2. Ao receber um lote do IFAV com o teor de marcador prximo do mximo da


faixa de concentrao aprovada para o derivado vegetal no dossi, o fabricante do fitoterpico
pode acrescentar uma quantidade reduzida do placebo do medicamento para diluir o teor de
marcadores do derivado vegetal at o valor mdio da faixa de concentrao aprovada para o
derivado vegetal no dossi. A descrio do procedimento deve constar da ordem de produo do
lote do fitoterpico.
Caso no seja possvel atingir a especificao disposta acima para o contedo do(s)
marcador(es), o fabricante de fitoterpico deve apresentar argumentos tcnicos que justifiquem a
necessidade de ampliao desse intervalo, sendo essa justificativa avaliada pela COFID.
Para a escolha dos marcadores, os seguintes princpios devem ser levados em
considerao, na medida do possvel:
- a escolha dos marcadores deve ser justificada;
- marcadores devem ser adequados para a finalidade pretendida (ex. identificao, quantificao,
controle analtico, estabilidade);
- marcadores devem conectar etapas do processo produtivo e do controle de qualidade;
- marcadores so utilizados para fins quantitativos e qualitativos. Os marcadores propostos
fornecem uma importante ferramenta para correlacionar as drogas ou derivados vegetais no
produto acabado, independentemente do fato desse marcador ter atividade teraputica ou no. No
entanto, somente a presena dos marcadores dentro dos limites estabelecidos no assegura por si
s a uniformidade lote a lote, sendo necessrio apresentar outros testes, como o perfil
cromatogrfico;
- o seu teor deve manter-se dentro de uma faixa estvel tanto na matria-prima como no produto
final.
Quando um marcador analtico for utilizado, este deve ser selecionado levando-se em conta os
seguintes princpios:
a) prioritariamente o marcador selecionado deve permitir um ensaio especfico para a matriaprima vegetal;
b) o marcador selecionado deve permitir calcular a quantidade do IFAV no produto acabado.

60

Quadro 13 Classificao dos marcadores e sua variao permitida no produto acabado.


Tipo de Correlao com o
marcador efeito teraputico

Ativo

Sim

Analtico

No

Exemplos marcador (extratos)


Senosdeos (Senna alexandrina);
Silimarina (Silybum marianum);
Kavalactonas (Piper methysticum);
Escina (Aesculus hippocastanum);
Hipericinas (Hypericum perforatum);
Flavonoides (Crataegus oxyacantha, Ginkgo
biloba)
cidos valernicos (Valeriana officinalis);
Echinacosdeos (Echinacea purpurea);
Derivados do cido cafeoilqunico (Cynara
scolymus)

Variao permitida
do marcador

15%

20%

Fonte: WAGNER; BLADT, 2009, adaptado.

MF e PTF em associao devem, sempre que possvel, possuir marcadores especficos para
cada espcie vegetal, devendo-se fazer o controle qualitativo e quantitativo no produto final.
Quando no for possvel fazer a quantificao de determinado marcador no produto final,
conforme 2 do art. 16 da RDC no 26/2014, ento poder(o) ser apresentado(s) o(s) perfis
cromatogrficos que contemplem a presena de ao menos um marcador especfico para cada
espcie na associao, complementado pela determinao quantitativa do maior nmero possvel
de marcadores especficos para cada espcie.
Quando no possvel fazer a identificao de um marcador por espcie no produto final,
de acordo com o 3 do art. 16 da RDC no 26/2014, os fabricantes devem apresentar justificativa
apropriada e documentao que comprove que avaliar o produto por meio dos mtodos analticos
aplicados usualmente para a identificao no possvel. Os resultados obtidos devem ser
fornecidos. Alm disso, devem-se identificar os IFAV durante o controle em processo. Para isso,
devem ser apresentados os testes de identificao qumica dos IFAV realizados na ltima etapa
de fabricao do produto acabado, quando a identificao ainda possvel, assim como anexar as
especificaes do produto acabado. No sendo possvel a identificao de cada IFAV durante o
controle em processo, o fabricante deve identific-los imediatamente antes de sua entrada no
processo de produo do produto acabado. Os estudos de desenvolvimento do processo de
fabricao (p. ex. perfis analticos durante a adio gradual das drogas/derivados vegetais) e
outros estudos so fundamentais e devero reforar a abordagem proposta para assegurar a
qualidade e a composio do produto. Os dados dos lotes com os resultados do perfil
cromatogrfico correspondente de todos os IFAV utilizados na elaborao do produto acabado
61

devem ser apresentados. A escolha para essa forma de anlise das associaes deve ser apoiada
pelo controle do registro dos lotes e pela validao do controle em processo. As provas
documentais devem ser enviadas Anvisa no momento do registro e notificao do fitoterpico.
A Comunidade Europeia possui um guia com detalhamento sobre essa possibilidade, onde
podem ser obtidas mais informaes: Guideline on quality combination Herbal medicinal
products/Traditional herbal medicinal products (EMA, 2008).

2.8 CONTROLE BIOLGICO

A RDC n 14/2010 incorporou, pela primeira vez, a alternativa de substituir a anlise


quantitativa dos marcadores pelo controle biolgico da atividade teraputica, conforme o
interesse das empresas que registram MF (Brasil, 2010a). Controle biolgico um mtodo
alternativo anlise quantitativa dos marcadores do IFAV e produto acabado, baseado na
avaliao da atividade biolgica proposta para o fitocomplexo.
Para produtos que j possuam seu controle estabelecido por meio de marcadores, essa
opo no necessria e pode no ser vantajosa financeiramente para quem a realiza, mas parece
apropriada para associaes de vrias espcies vegetais que apresentem propriedades medicinais
passveis de serem comprovadas lote a lote, como por exemplo, a atividade antimicrobiana e
anti-inflamatria, para as quais j existem testes in vitro de atividade biolgica desenvolvidos.
Considerando que os marcadores podem ser do tipo analtico, o controle biolgico de um
fitoterpico pode se mostrar mais apropriado do que a anlise quantitativa desses marcadores que
no apresentam relao com a atividade teraputica, tornando-se uma medida mais adequada
para demonstrar, lote a lote, que o fitoterpico apresenta a atividade teraputica proposta
(Carvalho, 2011).
No existe ainda mtodo de controle de qualidade biolgico em farmacopeia reconhecida
pela Anvisa, assim, todos os testes desenvolvidos precisam ser validados.
Poucas empresas tentaram essa alternativa at o momento em suas solicitaes de
registro, mas esperado que seja vista como uma oportunidade no s de simplificar o controle
da qualidade de fitoterpicos, mas tambm de torn-lo mais real, pois, em vez de verificar que
uma ou mais substncias (que podem no estar relacionadas com a atividade teraputica), entre
diversas outras ativas e inativas, esto presentes e em que concentrao se encontram, o efeito
esperado do medicamento observado de forma mais direta (Carvalho, 2011).
Orientaes sobre ensaios biolgicos podem ser obtidas no volume I da Farmacopeia
Chinesa 9 Ed. (2010) - Guidelines for Bioactive Assays of Traditional Chinese Medicine. A
62

anlise bioestatstica deve ser utilizada como ferramenta do controle e um delineamento


especfico do teste deve ser implementado.

2.9 VALIDAO DE MTODOS ANALTICOS

A RDC n 26/2014 orienta que os mtodos analticos no farmacopeicos empregados para


anlise qualitativa e quantitativa do IFAV e do produto acabado devem ser validados segundo
parmetros preconizados pela RE n 899/2003.
A etapa de validao de metodologia analtica de grande importncia para a garantia da
qualidade analtica, fornecendo informaes confiveis e interpretveis. A validao exigida
para o registro/notificao e tambm requisito fundamental para a comprovao de produo
conforme as BPFC. A validao tem como objetivo demonstrar que o mtodo apropriado para
a finalidade pretendida, quer seja uma determinao qualitativa, semiquantitativa e/ou
quantitativa de frmacos e outras substncias em produtos farmacuticos (Brasil, 2003; Perfeito,
2012).
Uma validao aplica-se s tcnicas analticas utilizadas no controle de qualidade do
IFAV e do produto acabado, a exemplo da CG, CLAE, titulometria ou espectrofotometria UVVIS.
Os equipamentos, instrumentos e as vidrarias utilizados na validao do
sistema de medio devem ser qualificados e/ou certificados, estar devidamente
calibrados e o analista deve ser qualificado (Pinto et al., 2010).

Na validao, deve-se utilizar substncias de referncia oficializadas pela FB, por outros
cdigos autorizados pela legislao vigente ou, na sua ausncia, substncias qumicas
caracterizadas. Para este ltimo caso, devem ser apresentados os laudos completos, incluindo
resultados de anlises por ressonncia magntica nuclear, espectrometria de massas,
infravermelho, ponto de fuso e CLAE.
A COFID orienta que no sejam utilizadas substncias qumicas caracterizadas como
padro obtidas do mesmo grupo econmico do fornecedor do IFAV. Para casos especficos, onde
no existe material (IFAV e padro) de fabricantes de diferentes grupos econmicos, a utilizao
de padro e IFAV de empresas do mesmo grupo poder ser aceita.
Mtodos farmacopeicos x no farmacopeicos
63

Qualquer mtodo analtico no descrito em farmacopeias e formulrios oficiais


reconhecidos pela Anvisa dever ser validado segundo todos os parmetros preconizados pela
RE n 899/2003. Cpia de toda documentao tcnico-cientfica utilizada deve ser enviada a
Anvisa para embasar o mtodo analtico aplicado. Para mtodos analticos descritos em
farmacopeias ou formulrios oficiais reconhecidos pela Anvisa, deve-se realizar uma validao
parcial (verificao) com o objetivo de conferir se o mtodo aplicvel s condies do
laboratrio. Para tanto, deve-se avaliar, pelo menos, seletividade, exatido e preciso, ou
apresentar justificativa tcnica que comprove que a realizao de um ou todos esses testes no
seja necessria. Essa justificativa ser avaliada pela Anvisa.
Revalidaes
As metodologias analticas devem ser revalidadas em caso de mudanas significativas na
obteno ou composio da matria-prima, mudanas na composio do produto acabado ou
mudanas no procedimento analtico. Dependendo do grau de alterao realizada, apenas uma
validao parcial (incluindo seletividade, exatido e preciso) ser suficiente. A empresa deve
apresentar argumentos tcnicos que justifiquem essa medida.
Seletividade

a capacidade que o mtodo possui de medir exatamente uma substncia em presena de


outros componentes, tais como impurezas, produtos de degradao e componentes da matriz. Os
seguintes testes se aplicam na avaliao da seletividade, e a escolha de um ou mais deles deve
ser justificada na avaliao desse parmetro:

a) Anlise qualitativa (teste de identificao): demonstrar a capacidade de seleo do


mtodo entre substncias com estruturas relacionadas que podem estar presentes. Isso deve
ser confirmado pela obteno de resultados positivos (em relao ao padro de referncia
conhecido) em amostras contendo o analito, comparativamente com resultados negativos
obtidos com amostras que no contm o analito, mas que contenham substncias
estruturalmente semelhantes.

b) Comparao do perfil cromatogrfico de amostra e padro: este um teste aplicado para


anlises cromatogrficas que permitam comparao entre o padro e a amostra.
64

c) Anlise do placebo: caso disponvel, deve-se analisar os excipientes do produto ou


matria-prima para garantir que no haja interferncia nas condies da anlise (mesmo
tempo de reteno para cromatografia ou absorbncia no mesmo comprimento de onda de
leitura, no caso de anlises em espectrofotmetro UV-Vis).

d) Anlise de placebo adicionado de padro: para confirmao do item anterior, recomendase a adio de padro ao placebo para confirmao dos dados.

e) Comparao entre perfis espectrais (amostra e padro): no caso de cromatografia lquida


com deteco por arranjo de fotodiodos, deve-se comparar o perfil espectral observado nos
padres de referncia com os picos correspondentes a esses analitos presentes na amostra.
Essa comparao pode ser feita por sobreposio dos perfis ou pela avaliao da semelhana,
via biblioteca espectral. Vale ressaltar que esse teste considera a comparao apenas em um
ponto nico. Para complementar essa avaliao, deve-se analisar a pureza dos picos no padro
e nas amostras. Quanto maior a similaridade dos perfis espectrais, maior a confiana na
identidade dos picos analisados.

f)

Anlise de pureza de pico: em mtodos cromatogrficos, deve-se tomar as precaues

necessrias para garantir a pureza dos picos cromatogrficos. A utilizao de testes de pureza
de pico (por exemplo, com auxlio de detector de arranjo de fotodiodos ou espectrometria de
massas) interessante para demonstrar que o pico cromatogrfico atribudo a um s
componente. Quanto mais prximo de 1.000 for o valor encontrado, maior singularidade
apresenta o analito que o gerou.

g) Adio de padro amostra e avaliao da resposta: deve-se preparar uma Curva de


Calibrao do Analito puro em Solvente (CCAS) com, no mnimo, cinco nveis de
concentrao. Deve-se analisar, no mnimo, seis replicatas sem adio de padro e seis
replicatas com, no mnimo, trs nveis de fortificao com o padro, utilizando a CCAS para
fornecer o resultado. Pode-se concluir que a matriz no interfere no teste para cada nvel de
fortificao, avaliando-se o teste F (Fischer-Snedecor) e a distribuio t de Student para
avaliar os desvios e a mdia entre as amostras no adicionadas de padro e as amostras
fortificadas. Deve-se considerar os valores crticos com 95% de confiana (Brasil, 2011c).

65

h) Comparao de curvas de padro e amostra adicionada de padro: para esse teste,


compara-se a curva da Substncia Qumica de Referncia (SQR) com a curva obtida com a
amostra adicionada de quantidades crescentes de padro. O paralelismo entre as retas indica
ausncia de efeito da matriz na quantificao dos analitos. Esse paralelismo pode ser
confirmado numericamente mediante comparao dos coeficientes angulares das duas retas.

i)

Anlise de impurezas da amostra e/ou amostras submetidas a condies de estresse:

quando a identidade das impurezas para fitoterpicos no conhecida, ou mesmo quando no


h disponibilidade de substncias de referncia para tal, recomenda-se submeter as amostras a
condies de estresse (por ex. luz, calor, umidade, hidrlise cida/bsica, oxidao) e avaliar a
permanncia da pureza cromatogrfica do pico ou mesmo comparao do perfil espectral para
mtodos espectrofotomtricos. Algumas amostras podem sofrer degradao gerando
compostos que no foram observados inicialmente e podem coeluir com a substncia de
interesse. O objetivo tentar formar esse tipo de compostos e verificar se o mtodo capaz de
detect-los.
A escolha da apresentao dos testes acima descritos depender da tcnica utilizada,
finalidade do mtodo e tipo de amostra, devendo ser justificada a escolha.

Linearidade

a capacidade de uma metodologia analtica demonstrar que os resultados obtidos so


diretamente proporcionais concentrao do analito na amostra, dentro de um intervalo
especificado.
Recomenda-se que a linearidade seja determinada pela anlise de, no mnimo, cinco
concentraes diferentes de SQR, na faixa de 80-120% da concentrao terica do teste. O
intervalo do teste deve abranger os limites estabelecidos pela amostra ou pelo processo em
questo e deve estar prximo a eles. Caso o limite superior e inferior sejam muito distantes, mais
pontos equidistantes devem ser includos.
Se houver relao linear aparente aps exame visual do grfico, os resultados dos testes
devero ser tratados por mtodos estatsticos apropriados para determinao do coeficiente de
correlao, interseco com o eixo Y, coeficiente angular, desvio padro relativo e demonstrao
de que os resduos da regresso linear esto aleatoriamente distribudos. O critrio mnimo
aceitvel do coeficiente de correlao, quando a curva de calibrao for elaborada com padro (r)
66

deve ser 0,99. Podem ser feitas, adicionalmente, curvas de calibrao com a amostra, nesse
caso, o r dever ser 0,98. No caso de curvas de calibrao realizadas com o padro, poder ser
aceito r 0,98, desde que tecnicamente justificado.
Intervalo de aplicao
O intervalo de aplicao a faixa entre os limites de quantificao superior e inferior de
um mtodo analtico. Representa a faixa avaliada que demonstrou resultados precisos, lineares e
exatos. Essa faixa de aplicao deve abranger a especificao da matria-prima ou produto,
levando em considerao o objetivo proposto para o mtodo.
Preciso
A preciso a avaliao da proximidade dos resultados obtidos em uma srie de medidas
de uma amostragem mltipla de uma mesma amostra. Esta considerada em trs nveis:

- Repetibilidade (preciso intra-corrida): concordncia entre os resultados dentro de um curto


perodo de tempo com o mesmo analista e mesma instrumentao. A repetibilidade do mtodo
verificada por, no mnimo, nove determinaes, contemplando o intervalo linear do mtodo, ou
seja, trs concentraes, baixa, mdia e alta, com trs rplicas cada ou mnimo de seis
determinaes a 100% da concentrao do teste;

- Preciso intermediria (preciso inter-corridas): concordncia entre os resultados do mesmo


laboratrio, mas obtidos em dias diferentes, com analistas diferentes e/ou equipamentos
diferentes. Para a determinao da preciso intermediria, recomenda-se um mnimo de dois dias
diferentes com analistas diferentes.

- Reprodutibilidade (preciso inter-laboratorial): concordncia entre os resultados obtidos em


laboratrios diferentes como em estudos colaborativos, geralmente aplicados padronizao de
metodologia analtica, por exemplo, para incluso de mtodo em farmacopeias. Esses dados no
precisam ser apresentados para a concesso de registro/renovao ou peties ps-registro.

A preciso de um mtodo analtico pode ser expressa como o desvio padro ou desvio
padro relativo (coeficiente de variao) de uma srie de medidas. A preciso pode ser expressa
como desvio padro relativo (DPR) ou coeficiente de variao (CV%), segundo a frmula:

67

O valor mximo aceitvel deve ser definido de acordo com o mtodo empregado, a
concentrao do analito na amostra, o tipo de matriz e a finalidade do mtodo. Os resultados de
desvio padro relativo no deve ser superior a 15%.

Para a avaliao da preciso intermediria e, principalmente da reprodutibilidade, recomendase ainda a realizao do teste F (para comparao de varincias) e teste t de Student para
comparao entre as mdias obtidas. Para tanto, deve-se comparar aos valores crticos com 95%
de confiana.
Exatido

A exatido de um mtodo pode ser definida como a concordncia entre o resultado de um


ensaio e o valor de referncia aceito como convencionalmente verdadeiro.
Como o ativo do MF uma matriz complexa e no existe o placebo (extrato sem
marcador), esse teste deve ser avaliado pela adio de padro de referncia de concentrao
conhecida a uma amostra da matria-prima ou produto. Deve-se utilizar uma amostra a 50% e a
ela devem ser adicionadas quantidades suficientes de padro para obter as concentraes tericas
baixa, mdia (100%) e alta, segundo intervalo estabelecido no teste de linearidade. Esse intervalo
deve ser selecionado a fim de abranger todo o intervalo de aplicao do mtodo. Outras
concentraes de padro no preparo podem ser aceitas desde que tecnicamente justificado.

A avaliao da exatido tambm pode ser realizada pela comparao dos resultados
obtidos com aqueles resultantes de um segundo mtodo bem caracterizado, cuja exatido tenha
sido estabelecida.
A exatido do mtodo deve ser determinada aps o estabelecimento da linearidade, do
intervalo linear e da seletividade do mesmo, sendo verificada a partir de, no mnimo, nove
determinaes contemplando o intervalo linear do procedimento, ou seja, trs concentraes,
baixa, mdia e alta, com trs rplicas cada. A exatido expressa pela relao entre a
concentrao mdia determinada experimentalmente e a concentrao terica correspondente:

68

Robustez

O teste de robustez a medida da capacidade do mtodo em resistir a pequenas e


deliberadas variaes nos parmetros analticos. Para tanto, devem ser identificadas as etapas
crticas do procedimento em questo e analisados quais fatores devem ser avaliados de acordo
com o mtodo utilizado. A RE 899/2003 traz uma srie de fatores que devem ser avaliados
dependendo do teste a ser aplicado. A empresa que solicita o registro deve apresentar uma
justificativa para a escolha dos parmetros utilizados na robustez, justificando a no realizao
dos outros apontados.
A causa mais frequente de indeferimento das renovaes de registro de medicamentos
fitoterpicos a ocorrncia de problemas com a validao de mtodos analticos, mais
relacionadas ao produto acabado do que s matrias-primas. O nmero de indeferimentos
relacionados a todos os parmetros de validao expressivo, no entanto, a linearidade, seguida
da seletividade e da exatido, so os parmetros mais recorrentes. Ocorrem ainda muitos
problemas com o emprego do padro de referncia para controle de qualidade do IFAV e do
produto acabado, principalmente pela ausncia de laudo do fornecedor, ou laudo sem a
caracterizao completa da substncia (Perfeito, 2012). Esses erros devem ser evitados, sendo
necessrio que os responsveis por esses testes se especializem no assunto de modo a apresentar
melhores resultados Anvisa.

SEGURANA E EFICCIA DE MEDICAMENTOS FITOTERPICOS

A segurana e a eficcia (SE) dos MF devem ser comprovadas por meio de ensaios no
clnicos e clnicos, que podem ter sido realizados com o produto que se pretende registrar ou
podem estar disponveis em documentao tcnico-cientfica previamente publicada. Em ambos
os casos, o solicitante do registro deve submeter todas as evidncias encontradas, completas e
confiveis, Anvisa. Quando se tratar do registro simplificado, o fabricante do medicamento no
necessita comprovar a SE do fitoterpico, pois o rgo regulador j o fez previamente e publicou
sua deciso nas listas de fitoterpicos de registro simplificado.
Os ensaios no clnicos e clnicos devem ser realizados conforme determinado na
legislao sanitria. Caso j tenham sido previamente realizados e estejam disponveis na
documentao tcnico-cientfica para a droga ou derivado que se pretende registrar e indicao
69

teraputica proposta, no necessrio repeti-los. Nesse caso, deve-se apresentar cpia dessas
publicaes.
Os ensaios clnicos previamente publicados em documentao tcnico-cientfica devem
apresentar resultados positivos, estatisticamente significativos, para a indicao teraputica
proposta e devem ter sido realizados com drogas vegetais ou derivados semelhantes ao que se
pretende registrar. As cpias das documentaes tcnico-cientficas devem vir acompanhadas do
sumrio que consta neste Guia (anexo D), preenchido pelo solicitante do registro com os dados
obtidos das referncias apresentadas, na ordem disposta na petio de registro. O respectivo
sumrio tem a finalidade de propiciar uma melhor organizao da documentao apresentada no
relatrio de segurana e eficcia a fim de agilizar a anlise tcnica.

3.1 ENSAIOS NO CLNICOS E CLNICOS

No momento da solicitao de registro, caso o solicitante consiga reunir todos os dados


no clnicos e clnicos de segurana e eficcia da indicao teraputica pretendida para a droga
ou derivado especfico que pretende registrar, pode apresent-los COFID para anlise da
qualidade e representatividade dos ensaios, no precisando repetir testes previamente realizados
e disponveis em documentao tcnico-cientfica, caso eles sejam considerados vlidos. Quando
os testes para a droga ou derivado especfico que se pretende registrar no estiverem disponveis,
a empresa dever realiz-los conforme determina a legislao sanitria.
Para a realizao dos estudos no clnicos, estudos biomdicos que no envolvem sujeitos
humanos, deve-se seguir, no que for aplicvel a medicamentos fitoterpicos, o disposto no Guia
para a conduo de estudos no clnicos de toxicologia e segurana farmacolgica necessrios ao
desenvolvimento de medicamentos (Brasil, 2013e). Porm, caso a empresa solicitante consiga
comprovar a segurana do produto por outros estudos cientficos e tecnicamente mais viveis, os
dados apresentados podero ser avaliados pela Anvisa. Vale ressaltar que o uso dos mtodos
alternativos in vitro em substituio a estudos in vivo, desde que validados e aceitos
internacionalmente, recomendado.
Segundo o documento das Amricas sobre Boas Prticas Clnicas (BPC), disponvel em:
<http://anvisa.gov.br/medicamentos/pesquisa/boaspraticas_americas.pdf>,

ensaio

clnico

qualquer pesquisa conduzida em sujeitos humanos com o objetivo de descobrir ou confirmar os


efeitos clnicos e/ou farmacolgicos e/ou qualquer outro efeito farmacodinmico dos produtos
sob investigao e/ou identificar qualquer reao adversa aos produtos sob investigao e/ou
estudar a absoro, distribuio, metabolismo e excreo dos produtos sob investigao para
70

verificar sua segurana e/ou eficcia. Boa Prtica Clnica se refere a um padro para o
planejamento, a conduo, a realizao, o monitoramento, a auditoria, o registro, a anlise e o
relato de ensaios clnicos que fornece a garantia de que os dados e os resultados relatados tm
credibilidade e preciso, e que os direitos, a integridade e o sigilo dos sujeitos de pesquisa esto
protegidos.
Para a realizao de ensaios clnicos com os MF deve-se seguir a norma vigente para
realizao de pesquisa clnica publicada pela Anvisa, a RDC n 39/2008 (Brasil, 2008b), o Guia
de Instrues operacionais: Informaes necessrias para a conduo de ensaios clnicos com
fitoterpicos, publicado pela OMS/MS em 2008, e as determinaes do Conselho Nacional de
Sade (CNS), estabelecidas por meio da Resoluo n 466/2012 e da Resoluo n 251/1997.
Segundo essas normas, necessrio obter a autorizao do comit de tica em pesquisa local
antes do incio da pesquisa, em cada uma das fases: I, II e III, de modo a proteger a populao
submetida ao estudo; e obter a anuncia da Anvisa da proposta de protocolo de estudo clnico
por meio da emisso do Comunicado Especial (CE). Somente aps todas as aprovaes ticas e
sanitrias, o estudo pode ser iniciado.
A RDC n 39/2008 se aplica a todas as pesquisas clnicas com medicamentos, nas fases I,
II e III, que podero subsidiar, junto ANVISA, o registro de medicamentos ou qualquer
alterao ps-registro, considerando as normas sanitrias vigentes e para os quais se exige a
anlise da ANVISA e subsequente emisso de Comunicado Especial (CE) (Brasil, 2008b).
Estudos clnicos realizados no Brasil somente sero aceitos para o registro de MF se tiverem o
CE.
A avaliao do protocolo de pesquisa clnica feita na Anvisa pela Coordenao de
Pesquisas, Ensaios Clnicos e Medicamentos Novos (COPEN) e os resultados dos estudos
desenvolvidos so avaliados pela COFID.
Para solicitar registro de medicamentos fitoterpicos em associao necessrio que
sejam apresentados estudos do produto em associao, no sendo aceitos dados das espcies em
separado. Caso os dados completos de segurana e eficcia da associao, no clnicos e clnicos,
j existam publicados em documentao tcnico-cientfica, podem ser apresentados a Anvisa
para avaliao. Caso no existam, a empresa deve realizar estudos com a associao seguindo a
legislao sanitria detalhada neste Guia.
A RDC n 26/2014 contm uma lista de especificaes a serem cumpridas caso o MF seja
obtido de uma das plantas mencionadas pelo Anexo II da norma. Essas especificaes precisam
ser seguidas quando da solicitao do registro ou notificao.

71

3.2 REGISTRO SIMPLIFICADO

O registro simplificado de MF pode ser feito por duas opes: por meio da "Lista de
medicamentos fitoterpicos de registro simplificado", publicada pela Anvisa, seguindo-se
integralmente as especificaes ali definidas, ou por meio das monografias de fitoterpicos de
uso bem estabelecido da Comunidade Europeia, que so aquelas que possuem comprovao de
segurana e eficcia por meio de estudos clnicos.

Quando existir monografia da Comunidade Europeia para um IFAV com


mesma indicao teraputica descrita na Lista de medicamentos fitoterpicos
de registro simplificado brasileira, o solicitante dever seguir esta ltima.

Qualquer interessado, desde que munido de todas as informaes tcnico-cientficas que


baseiem seu pedido, pode enviar sugestes de incluso ou alterao Lista de medicamentos
fitoterpicos de registro simplificado brasileira para avaliao da Anvisa, tanto no momento da
consulta pblica, como posteriormente, devendo, nesse segundo caso, aguardar a insero de seu
pedido em republicaes posteriores da norma de registro simplificado.
A "Lista de medicamentos fitoterpicos de registro simplificado" brasileira no especifica
o solvente utilizado na obteno do derivado vegetal a ser empregado na produo do
medicamento fitoterpico, como, por exemplo, extrato hidroetanlico, no campo derivado
vegetal. Enquanto a lista no especificar tal informao, cabe ao solicitante do registro avaliar a
documentao tcnico-cientfica disponvel, a fim de estabelecer o derivado especfico a ser
empregado na fabricao do fitoterpico.
Quando a empresa optar por utilizar a Lista de medicamentos fitoterpicos de registro
simplificado brasileira, ela poder desenvolver diferentes formas farmacuticas, desde que
obedea padronizao dessa lista para cada uma das espcies vegetais. Quando a lista de
registro simplificado nacional cita dose diria, a via de administrao do medicamento deve ser a
oral; quando cita concentrao da forma farmacutica, o uso dever ser tpico.
As monografias de fitoterpicos de uso bem estabelecido da Comunidade Europeia so
elaboradas pelo Herbal Medicinal Products Committee (HMPC) da European Medicines Agency
(EMA)

disponveis

no

link:
72

(<http://www.emea.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages%2Fdocument_library%2Flanding%2Fd
ocument_library_search.jsp&mid=&searchkwByEnter=false&isNewQuery=true&keyword=Ente
r+keywords&referenceNum=&docType=Herbal++Community+herbal+monograph&inYear=All&committeeSelect=All&keywordSearch=Submit
>) e renem informaes sobre a composio qualitativa e quantitativa, forma farmacutica,
indicaes teraputicas, posologia e mtodo de administrao, contraindicaes, cuidados
especiais e precaues de uso, interaes com outros produtos medicinais e outras formas de
interao,

efeitos

indesejveis

propriedades

farmacolgicas

(farmacodinmicas,

farmacocinticas e dados de segurana no clnica). As empresas solicitantes do registro que


optarem pelo registro simplificado do MF por meio dessas monografias devem estar atentas s
constantes atualizaes que o HMPC realiza, devendo atualizar seus registros integralmente
conforme as novas especificaes ali definidas, no momento da primeira renovao do registro
aps ocorrida a alterao na monografia.
At o momento, as espcies vegetais que possuem monografias denominadas de uso
bem estabelecido pelo EMA so as descritas no Quadro 14.
Quadro 14 Lista de monografias vegetais de uso bem estabelecido do EMA.
Espcie vegetal

ltima
publicao
Aesculus hippocastanum (semente)
2009
Aloe barbadensis e outras espcies de Aloe, principalmente A. ferox e seus hbridos 2006
(folhas)
Cassia senna e C. angustifolia (folha)
2006
Cassia senna e C. angustifolia (fruto)
2006
Cimicifuga racemosa (rizoma)
2011
Echinacea purpurea (parte area fresca)
2008
Hedera helix (folha)
2011
Hypericum perforatum (parte area)
2009
Linum usitatissimum (semente)
2006
Mentha x piperita (leo essencial da folha)
2007
Plantago afra (= P. psyllium) ou P. indica (P. arenaria) (semente)
2013
Plantago ovata (tegumento da semente)
2013
Rhamnus frangula (casca)
2006
Rhamnus purshianus (casca)
2007
Rheum palmatum ou R. officinale, seus hbridos ou a mistura (parte subterrnea)
2007
Salix spp. (incluindo S. purpurea, S. daphnoides, S. fragilis) (casca)
2009
Valeriana officinalis (raiz) e Humus lupulus (flor)
2011
Valeriana officinalis (raiz)
2006
Vitex agnus-castus (fruto)
2011
Vitis vinifera (folha)
2011
Zingiber officinale (rizoma)
2012
*Busca realizada em dezembro de 2013.

73

Ao considerar como de registro simplificado as monografias estabelecidas pelo EMA, a


Anvisa reconhece a padronizao que j foi estabelecida internacionalmente para essas espcies
de uso mundial, podendo dedicar-se a discutir as espcies vegetais nacionais e de uso regional.
Se um produto for registrado pela opo de registro simplificado com base na Lista de
medicamentos fitoterpicos de registro simplificado brasileira ou nas monografias de uso bem
estabelecido do EMA, e a espcie vegetal tida como ativo deixar de constar na lista de registro
simplificado brasileira ou tiver sua monografia do EMA revogada, o detentor do registro ter trs
meses, a partir da revogao, para apresentar dados adicionais de segurana e eficcia, conforme
determina a legislao sanitria, e manter o registro. Esse o mesmo prazo estabelecido pelo
EMA e no pode ser ampliado, considerando-se que uma monografia revogada quando
ocorreram problemas com a espcie vegetal monografada.
Os fitoterpicos que atualmente esto registrados e que tiveram sua segurana e eficcia
comprovadas por meio do registro simplificado, no momento da renovao, devero se ajustar ao
previsto na RDC no 26/2014 quanto ao registro simplificado, ou seja, se o IFAV manteve-se
como registro simplificado de MF, o produto permanecer como MF. Caso o IFAV passou a ter
registro simplificado de PTF, o produto dever enquadrar-se como PTF, fazendo-se as
adequaes necessrias. No entanto, nada impede que a empresa queira apresentar dados
adicionais de documentao tcnico-cientfica para que seu produto deixe de ser enquadrado
como de registro simplificado.

4 SEGURANA E EFETIVIDADE DE PRODUTOS TRADICIONAIS FITOTERPICOS

4.1 COMPROVAO DO TEMPO DE USO PARA SER ENQUADRADO COMO


PRODUTO TRADICIONAL FITOTERPICO

As empresas que pretendam registrar PTF devem realizar uma ampla busca na literatura
para revisar a totalidade de evidncias de apoio s alegaes do produto, incluindo dados
favorveis a ele ou no. Devem ser avaliadas e evidenciadas no processo informaes sobre o
tempo de uso medicinal do IFAV, parte da planta utilizada, indicaes de uso, concentrao da
preparao, posologia, possveis reaes adversas, efeitos adversos e interaes. Os dados
apresentados devem corroborar os solicitados para o produto a ser registrado, como tambm as
alegaes feitas no folheto informativo e embalagem.
Sugere-se que, alm da literatura recomendada por essa norma, seja feita busca das
informaes supracitadas nas bases de dados mais importantes, tais como PUBMED, Napralert,
74

Science Direct, banco de teses da CAPES, Scifinder, Micromedex, Scopus, Biological abstracts,
Medscape e Toxnet e que os dados obtidos sejam disponibilizados, juntamente com a estratgia
de busca, nos processos de registro e ps-registro.
O art. 23 da RDC n 26/2014 prev os critrios a serem seguidos para que um produto
possa ser registrado como tradicional: I - o produto seja concebido para ser utilizado sem a
vigilncia de um mdico para fins de diagnstico, de prescrio ou de monitorizao; II alegao que no envolva via de administrao injetvel e oftlmica; III - alegao que no se
refira a parmetros clnicos e aes amplas; IV - coerncia das informaes de uso propostas
com as relatadas em documentao tcnico-cientfica; V - ausncia de IFAV de risco txico
conhecido ou grupos ou substncias qumicas txicas em concentrao superior aos limites
comprovadamente seguros; e VII - comprovao de continuidade de uso seguro por perodo
igual ou superior a 30 (trinta) anos para as alegaes de uso propostas.
A seguir so apresentadas informaes sobre os itens supracitados, incluindo exemplos
de termos/frases que podem ou no ser utilizadas nos PTF. As informaes abaixo foram
baseadas no Guia de segurana e eficcia elaborado pelo rgo regulador do Canad (Canad,
2006; 2012), no Guia do rgo regulador da Austrlia (TGA, 2011c), nos documentos do EMA
(EMA, 2006b; 2006c), no Consolidado de normas da COFID (Brasil, 2013d) e na experincia
acumulada pelo corpo tcnico da Anvisa.

I - o produto seja concebido para ser utilizado sem a vigilncia de um mdico para fins de
diagnstico, de prescrio ou de monitorizao:
Os PTF devem ser concebidos para serem utilizados sem a vigilncia de um mdico para
fins de diagnstico, de prescrio ou de monitorizao. importante avaliar se o consumidor
pode facilmente reconhecer os sintomas. tambm necessrio determinar se o atraso na busca
por um profissional de sade poderia levar a algum risco para o paciente.
Alguns PTF podem ser indicados em casos em que seja necessrio o prvio diagnstico
mdico, como a Hiperplasia Prosttica Benigna, desde que esse diagnstico tenha sido feito
previamente.

Exemplos de termos/frases que podem ser utilizados nos PTF:

75

- Alivia os sintomas associados ao resfriado comum


- Ajuda a aliviar a coriza nasal
- Ajuda a aliviar a m digesto, clicas intestinais e flatulncia
- Auxilia na melhora dos quadros leves de ansiedade e insnia
- Ajuda a prevenir o mau hlito
O emprego de frases ou termos farmacolgicos utilizados na medicina moderna deve ser
evitado para alegaes de uso tradicional.
Alegaes de uso que envolvam doenas, distrbios, condies ou aes consideradas
graves no so aceitveis para esse tipo de produto.

Exemplos de termos/frases que no podem ser utilizados nos PTF:


- Irregularidades menstruais, desordem do fluxo menstrual e dismenorreia.
- Doenas cardacas coronrias, falncia congestiva do corao.
- Doenas do olho e do ouvido susceptveis de conduzir a grave deficincia, cegueira ou surdez, por
exemplo, glaucoma e catarata.
- Doenas de quadro inflamatrio agudo, febre reumtica e artrite debilitante.
- Diabetes, obesidade e alcoolismo.
- Distrbios da tireoide.
- Ao abortiva, doenas sexualmente transmissveis, doenas neoplsicas e problemas relacionados
fertilidade.
- Insnia persistente, estado de ansiedade agudo e depresso grave.
- Alcoolismo, tratamento de intoxicao, mordidas e picadas de animais venenosos.
- Sndromes respiratrias de infeco aguda e asma.
- Hepatite, convulso, hrnia, apendicite, septicemia, gangrena e hansenase.
- Nuseas e vmitos de grvidas.
-Doenas ou distrbios mentais, como, por exemplo, condies psicticas agudas e demncia.
II alegao que no envolva via de administrao injetvel e oftlmica:
76

PTF s podem ter uso interno (oral) ou externo, entendendo-se o termo uso externo
como aquele na via bucal, dermatolgica, nasal, retal e vaginal, no podendo ser formulados para
uso por via injetvel ou oftlmica.
Quadro 15 Lista no exaustiva de vias de administrao permitidas e proibidas para produto
tradicional fitoterpico.
Vias permitidas

Vias proibidas

Bucal

Epidural

Intra-venosa

Capilar

Intra-arterial

Irrigao

Dermatolgica

Intra-articular

Oftlmica

Inalatria

Intra-drmica

Sub-cutnea

Nasal

Intra-muscular

Uretral

Oral

Intra-tecal

Otolgica

Intra-uterina

Retal
Transdrmica
* Casos no previstos sero avaliados individualmente

III - alegao que no se refira a parmetros clnicos e aes amplas:

Afirmaes relacionadas aos parmetros clnicos que no podem ser diagnosticados sem
a avaliao de um mdico ou por meio de exames laboratoriais no podem ser utilizadas.
Exemplos de termos/frases que no podem ser utilizados em PTF:
...utilizado como um adjuvante para hiperlipidemia e para intolerncia glicose.
... mantm um nvel de presso arterial saudvel.
...tem ao antioxidante.
...mantm saudveis os nveis de glicose sangunea.
...imuno-modulador.
...auxilia o sistema endcrino.
Alegaes de uso gerais, amplas ou vagas, e que podem ser consideradas como
enganosas, no podem ser utilizadas para PTF.
Exemplos de termos/frases que no podem ser utilizados:
...frmula nica de ervas que tem afinidade especfica para o aparelho respiratrio.
...til para vrias condies cardiovasculares e circulao perifrica.
...usado como um adjuvante da cura de desordens urinrias.
...usado para promoo da sade.
...til para dar fora geral.

77

IV - coerncia das informaes de uso propostas com as relatadas na documentao tcnicocientfica:

As informaes de uso propostas para o PTF devem ser aquelas constantes nas
documentaes tcnico-cientficas dispostas no Anexo III da RDC n 26/2014. Alguns
esclarecimentos so dados abaixo:

a) informaes sobre espcie vegetal e parte da planta utilizada:


As informaes apresentadas devem ser referentes espcie e parte da planta para a
qual se solicitou o registro. Alguns exemplos de informaes que no so comparveis ou
suficientes para a comprovao do tempo de uso:
- a utilizao de espcies vegetais diferentes, por exemplo, a documentao tcnicocientfica se refere espcie Panax ginseng e a empresa pretende registrar Panax notoginseng;
- a documentao tcnico-cientfica refere o uso da folha de Echinacea angustifolia e a
empresa solicita o registro de PTF obtido da raiz dessa mesma espcie.

b) informaes sobre droga ou derivado vegetal utilizado:


As informaes apresentadas devem embasar a utilizao da droga ou derivado que se
pretende registrar. Alguns exemplos de informaes que no so comparveis ou suficientes para
a comprovao do tempo de uso:
- as matrias-primas so categoricamente diferentes (a documentao tcnico-cientfica
relata o emprego do leo essencial da parte area, enquanto a empresa est solicitando o registro
da tintura da parte area);
- a evidncia fornecida para a combinao das matrias-primas vegetais X, Y e Z, mas
as matrias-primas vegetais listadas na solicitao de registro do produto so W, S e Z.

c) informaes sobre alegao(es) de uso e via de administrao:

78

As informaes tcnico-cientficas apresentadas devem embasar a alegao de uso e a via


de administrao propostas. Alguns exemplos de informaes que no so comparveis ou
suficientes para a comprovao do tempo de uso:
- a evidncia fornecida para o IFAV baseada no uso oral, enquanto a empresa est
solicitando o registro de produto a ser usado topicamente;
- a evidncia fornecida para o IFAV do uso como expectorante, enquanto a empresa
est solicitando o registro de produto com a alegao de uso para febre.

d) modo de preparo:
Exemplos de informaes que constam na solicitao do registro e que no so
suficientes ou no so comparveis com as evidncias relatadas na documentao tcnicocientfica:
- mtodos de preparao que no so similares (ex. decoco X no-decocto; extrao
supercrtica X extrao etanlica);
- mtodo de preparao descrito no pedido de registro do produto no est claro.

e) concentrao da droga vegetal ou relao droga:derivado:


Se o PTF for composto de droga vegetal, a concentrao a ser utilizada deve ser
semelhante descrita na literatura tcnico-cientfica. J se o PTF for composto por um derivado
vegetal, sua concentrao e a relao droga:derivado devem estar embasadas em documentao
tcnico-cientfica. Exemplos de informaes que no so suficientes ou no so comparveis
com as evidncias relatadas na documentao tcnico-cientfica:
Extrato padronizado X material vegetal no padronizado.

f) posologia:
As informaes submetidas precisam estar adequadas documentao tcnico-cientfica
enviada (p. ex. baseado em preparaes com dosagens comparveis).
Exemplos de informaes que no so suficientes ou no so comparveis com as
evidncias relatadas na documentao tcnico-cientfica:
- a evidncia no especifica uma dose para o IFAV ou no foi solicitada combinao
racional;
- no caso de associaes, os IFAV esto em doses sub-teraputicas ou no foi apresentada
justificativa racional para o produto.

79

Segundo o art. 26 da RDC n 26/2014, a posologia a ser solicitada para o PTF deve ser
baseada em extensa reviso, devendo ser selecionada a informao mais frequente dentre os
documentos tcnico-cientficos dispostos no Anexo III da norma. Isso proposto por no ocorrer
uma uniformizao das doses no uso popular. Diferentes grupos de pessoas utilizam diferentes
concentraes e posologias, sendo necessria uma boa reviso de literatura para se padronizar
essa informao. Muitas vezes as informaes so dadas em gramas de plantas, ou em
punhados, sendo necessrio realizar clculos de equivalncia para estabelecer a dose e a
posologia ideal. Para fins de padronizao devem ser adotadas as medidas de referncia
apresentadas no quadro 16.
Quadro 16 Medidas de referncias adotadas para fins de padronizao
Medida de referncia
Colher das de sopa
Colher das de sobremesa
Colher das de ch
Colher das de caf
Xcara das de ch ou copo
Xcara das de caf
Clice

Equivalente a
15 mL / 3 g
10 mL / 2 g
5 mL / 1 g
2 mL / 0,5 g
150 mL
50 mL
30 mL

V - ausncia de IFAV de risco txico conhecido ou grupos ou substncias qumicas txicas em


concentrao superior aos limites comprovadamente seguros:

Para cumprimento desse item, podem ser apresentados dados de documentao tcnicocientfica a respeito da prospeco fitoqumica ou do estudo toxicolgico, mostrando que a droga
ou derivado que se pretende registrar no possui substncias qumicas reconhecidamente txicas,
como, no mnimo, alcaloides pirrolizidnicos, harmala, eritrnicos, glicosdeos cianognicos e
cardiotnicos, em concentrao que cause dano ao usurio.
A empresa dever declarar que no foram encontradas substncias reconhecidamente
txicas e/ou que possam causar danos dentro dos limites e condies de uso estabelecidos para o
produto na solicitao de registro, assumindo a responsabilidade por essa informao.
As intoxicaes provocadas por plantas devem-se, frequentemente, presena de grupos
de substncias, como por exemplo, alcaloides, glicosdeos cardioativos e cianognicos. Diversos
documentos tcnico-cientficos apresentam registro de espcies vegetais que podem causar
graves acidentes txicos em humanos. Com base nessas informaes, foi elaborado o Anexo I da
RDC n 26/2014, que rene plantas de risco txico conhecido ao usurio, e que, por esse motivo,
no podem fazer parte da formulao dos PTF. Essa no uma lista exaustiva, assim, o
solicitante de registro deve buscar informaes sobre a segurana da espcie que pretende
80

registrar. Quando explicitada uma parte especfica de uma espcie vegetal constante do Anexo I
da RDC n 26/2014, apenas a utilizao dessa parte da planta proibida em PTF. Nesse caso, as
outras partes da planta podem ser utilizadas na composio de um fitoterpico. Quando no est
citada nenhuma parte especfica da espcie vegetal descrita no Anexo, todas as partes da espcie
so proibidas para utilizao em PTF.
O anexo I foi restrito apenas aos PTF, pois, medida em que forem sendo feitos estudos
clnicos que demonstrem que os IFAV nas concentraes testadas no so txicos, eles podero
ser registrados como medicamentos fitoterpicos.
A RDC n 26/2014 tambm traz o anexo II que informa determinadas restries para
IFAV especficos que devem ser seguidas quando forem utilizados na elaborao tanto de MF
como PTF.

VI - comprovao de continuidade de uso seguro por perodo igual ou superior a 30 anos para as
alegaes de uso propostas:

A segurana de um PTF pode ser comprovada de vrias maneiras, o histrico de uso


uma delas. A documentao deve comprovar que o IFAV tem uso medicinal contnuo por um
perodo mnimo de 30 anos. Para a comprovao de uso por 30 anos, podem ser apresentados
documentos que atestem a utilizao no Brasil e/ou em qualquer lugar do mundo.
A indicao de uso relatada na documentao tcnico-cientfica do IFAV precisa ser a
mesma solicitada no registro. Outras informaes, como dosagem, durao de uso, origem do
IFAV e modo de preparo empregado devem ser comparveis com as condies de uso propostas
no registro. Vale ressaltar que a base para a aceitao de um PTF reside no fato de ter sido
utilizado em seres humanos, com uma determinada alegao de uso durante um longo perodo de
tempo, e que no existam indicaes de ser nocivo em condies normais de uso.
Exemplos de documentos que podem ser utilizados para comprovar o perodo de uso:
o comprovao de uso contnuo do produto medicinal ou do IFAV no contexto de uma
determinada crena cultural. Essa comprovao pode ser feita, mesmo que a tradio de uso
tenha se mantido apenas de forma oral, desde que seja apresentado um relatrio de opinio
especializada (ver item 4.1.1);
o um determinado evento no tempo, mesmo que no haja uma data concreta (p.ex. usado na
poca de D. Pedro I para aliviar a tosse);
o o relato em farmacopeias ou outros compndios expedidos por autoridades sanitrias e/ou
governamentais ser aceito como prova de uso medicinal. Uma monografia farmacopeica
81

pode fornecer informaes relevantes sobre a concentrao/tipo de extrato. Normalmente


no existem informaes sobre indicaes teraputicas, posologia ou segurana nas
monografias farmacopeicas, por isso, tais informaes devem ser obtidas de outras fontes da
poca;
o no caso de documentos de agncias reguladoras, deve-se atentar para o ano em que o
produto foi aprovado para uso humano, a menos que a documentao indique o contrrio, o
ano de publicao da documentao ser aceito como prova de uso medicinal;
o documentos de agncias reguladoras internacionais, mostrando que o produto tenha sido
aprovado para a mesma finalidade de uso medicinal, podendo possuir diferentes
designaes, como medicamento fitoterpico (herbal medicinal product), remdio
fitoterpico (herbal remedy, remdio herbolario), remdio natural (natural remedy), produto
de cura (healing product), fitoterpico tradicional de uma lista nacional (traditional herbal
drug on a national list), dentre outros, valem para a comprovao de continuidade de uso
para o perodo que tenha sido comercializado. Deve-se atentar para o ano em que o produto
foi aprovado para uso humano, no sendo aceito o uso veterinrio;
o estudos de ps-comercializao, relatrios de farmacovigilncia nacionais ou de outros
pases, folhetos publicitrios ou de informaes sobre o produto, catlogos e estatsticas de
venda;
o as edies ou verses anteriores de uma mesma documentao tcnico-cientfica podem ser
utilizadas para a comprovao da continuidade de uso;
o referncias mencionadas no Anexo III da norma RDC n 26/2014.
O solicitante deve apresentar dados sobre restries de uso, contraindicaes e reaes
adversas encontradas em documentaes tcnico-cientficas. O maior nmero de evidncias
possveis deve ser fornecido para demonstrar que os benefcios so maiores que os riscos do
produto, quando usado de acordo com as recomendaes de uso, e assim garantir a segurana do
PTF. Em muitos casos, as preocupaes de segurana podem ser atenuadas por meio da
limitao da dose e/ou durao de uso, adicionando-se restries de uso, por exemplo, para
mulheres grvidas e lactantes. Para isso, a empresa solicitante do registro deve fazer uma ampla
reviso dos documentos tcnico-cientficos listados no Anexo III da RDC n 26/2014, alm de
outras disponveis, e incluir as possveis contraindicaes, reaes adversas, efeitos colaterais e
interaes relatadas na embalagem e no folheto informativo.
O tempo de uso dever ser comprovado para o IFAV na formulao, podendo haver
alteraes de excipientes, desde que se comprove que essas alteraes no promoveram

82

mudanas significativas no perfil cromatogrfico do produto. O ativo deve ter a mesma


indicao de uso, composio e mesma via de administrao do produto que pretende registrar.
Caso a empresa decida modificar a alegao de uso ou incluir outras alegaes a um
produto anteriormente registrado, dever comprovar essa informao por meio de documentao
tcnico-cientfica, conforme disposto nos art. 22 a 29 da RDC n 26/2014 e conforme a RDC no
39/2014 que Dispe sobre a realizao de peties ps-registro de medicamentos fitoterpicos e
produtos tradicionais fitoterpicos e d outras providncias.
Nos artigos 24 e 25 da RDC n 26/2014 abordado o nmero necessrio de documentos
tcnico-cientficos, listados no Anexo III da norma, a serem apresentados para a comprovao
das informaes de uso do PTF. Devem ser apresentadas, no mnimo, trs referncias diferentes,
no sendo permitido realizar a referncia cruzada, ou seja, uma referncia utilizada na
comprovao no pode ter como fonte primria outra referncia tambm usada nessa
comprovao. Alm disso, todas devem conter a nomenclatura botnica, a parte da planta
utilizada, a droga ou o derivado vegetal utilizado, a(s) alegao(es) de uso e a via de
administrao pretendida para o PTF.
Deve ser apresentada no mnimo uma referncia para comprovar as informaes relativas
a modo de preparo, concentrao da droga vegetal ou relao droga:derivado vegetal (quando se
tratar de derivado), podendo ser uma nica referncia que contenha todas essas informaes ou
diferentes referncias para cada uma delas, desde que sempre se tratando do mesmo produto que
se pretende registrar. A posologia a ser pleiteada para o PTF deve ser baseada em extensa reviso
dos documentos tcnico-cientficos dispostos no Anexo III da RDC n 26/2014, devendo ser
selecionada a informao mais frequente dentre as referncias encontradas.
Toda documentao tcnico-cientfica utilizada na comprovao do tempo de uso deve
ser apresentada na petio de registro acompanhada do sumrio que consta neste Guia (anexo D),
preenchido pelo solicitante do registro com os dados obtidos das referncias apresentadas, na
ordem disposta na petio de registro. O respectivo sumrio tem a finalidade de propiciar uma
melhor organizao da documentao apresentada no relatrio de segurana e efetividade.
As empresas podem solicitar a insero de novas referncias ao Anexo III da norma,
devendo, para isso, enviar Anvisa uma cpia da referncia que ser avaliada pela rea tcnica.
Quando os documentos tcnico-cientficas citados no Anexo III forem atualizados, a
edio mais atual ser a aceita.

Vale ressaltar que toda a documentao tcnico-cientfica utilizada


deve obrigatoriamente citar a nomenclatura botnica da espcie vegetal
e no apenas o seu nome popular.

83

A RDC n 26/2014 ainda contm uma lista de especificaes a serem cumpridas caso o
PTF seja obtido de uma das plantas mencionadas em seu Anexo II. Essas especificaes
precisam ser seguidas quando da solicitao do registro ou notificao.
A Anvisa solicita s empresas, populao e comunidade cientfica que informem
qualquer dado adicional sobre espcies que julgarem que devam ser inseridas no Anexo I ou II
da RDC n 26/2014.

4.1.1 Algumas formas de comprovar o longo histrico de uso

A) Relatrio de opinio especializada

No caso da tradio de uso ser mantida oralmente, pode ser apresentado, como parte da
documentao de comprovao de continuidade de uso, o relatrio de opinio especializada. O
relatrio deve ser elaborado por um comit de especialistas e seguir os critrios:
- o comit de especialistas deve ser formado por, no mnimo, trs pessoas;
- pelo menos uma delas deve ter formao na rea de etnofarmacologia ou no paradigma
de cura relatado para o PTF.
- pelo menos uma das trs deve ter qualificao cientfica, incluindo experincia nos
mtodos de busca e formao em levantamento etnobotnico; e
- todos os membros do comit devem informar no ter quaisquer conflitos de interesses.
O relatrio deve incluir dados que subsidiem as informaes de uso:
- espcie vegetal e parte da planta utilizada;
- derivado vegetal, quando se utilizar o derivado;
- concentrao da droga vegetal ou relao droga:derivado;
- alegao(es) de uso;
- via de administrao;
- modo de preparo;
- posologia;
- nmero de depsito da exsicata do material vegetal a partir do qual produzido o PTF
que se pretende solicitar registro em herbrio, na categoria de fiel depositrio;

84

- anlise racional/justificativa para o uso da opinio especializada (p. ex. necessidade de


complementar informaes no disponveis na documentao tcnico-cientfica);
- dados de qualificao profissional e de contato de cada membro do comit de
especialistas.

O Relatrio de opinio especializada nunca ser considerado como nica fonte de


comprovao de continuidade de uso seguro.

4.1.2 PTF em associao e justificativa da racionalidade


Produtos tradicionais fitoterpicos podem ser registrados em
associao. Para isso, devem ser apresentados dados do histrico de
uso da associao seguindo-se os requisitos j anteriormente
detalhados.
Caso no haja dados da associao em documentao tcnico-cientfica, o solicitante do
registro pode tentar a solicitao com dados das espcies em separado, desde que seja garantida a
segurana do consumidor, alegaes de uso apropriadas, racionalidade da associao e das doses
estabelecidas para cada espcie na associao. Para isso, necessrio seguir alguns requisitos:
- PTF em associao so plausveis se comprovados os requisitos de tempo de uso;
- a funo de cada IFAV da associao deve ser clara, levando-se em conta a alegao de
uso da associao, o perfil do ativo, sua dosagem e concentrao;
- deve-se avaliar a potencialidade das vantagens contra as possveis desvantagens para
determinar se o produto possui os requisitos referentes segurana e efetividade;
- a documentao a ser apresentada para o PTF em associao deve ser suficiente para
justificar a segurana e efetividade da associao e facilitar a seleo das doses de cada IFAV e a
proposta de intervalo de dose;
- o efeito aditivo ou sinrgico da alegao de uso da associao deve resultar em um nvel
de efetividade similar ao das espcies vegetais usadas isoladamente em dose superior s da
associao, com um perfil de segurana melhor ou com um nvel de efetividade superior ao dos
ativos separados com um perfil de segurana aceitvel;
- deve ser claramente informado se as espcies vegetais constantes da associao so
consideradas IFAV ou excipientes, por exemplo, para melhorar o sabor ou influenciar
propriedades fsicas do produto. No caso de utilizao de espcies vegetais como excipientes em
85

formulaes, alm de se apresentar justificativa tcnica para tal, necessrio comprovar que elas
se encontram em concentraes em que no lhes podem ser atribudas atividades teraputicas,
entendendo-se aqui que estejam em concentrao abaixo de 20% da referida como ativa;
- uma associao pode ser considerada racional caso melhore a adeso do paciente
terapia, por exemplo, pela simplificao da posologia;
- as associaes podem no ser consideradas racionais se a durao de ao dos IFAV
diferirem significativamente. Isso no necessariamente aplicado quando as associaes
mostram que so clinicamente vlidas apesar das diferenas, por exemplo, se uma espcie
vegetal utilizada para aumentar a absoro de outra ou quando as espcies exercem seus efeitos
sucessivamente;
- a incluso de uma espcie vegetal para conter reaes adversas de outra pode ser
justificada, mas somente se a reao adversa de ocorrncia comum espcie;
- espcies vegetais que possurem um intervalo crtico de sua concentrao ou uma janela
teraputica estreita so indesejadas para serem includas em associaes;
- deve-se explicar qual a contribuio de cada espcie vegetal isolada nas alegaes de
uso a serem solicitadas para o PTF, demonstrando-se que cada uma contribui para o efeito. O
PTF deve ser formulado de modo que a dose e concentrao de cada espcie vegetal sejam
apropriadas para o uso pretendido.
Quando houver questionamentos se um PTF em associao resulta em um produto com
mais riscos potenciais ou que apresente reaes adversas mais frequentemente que as espcies
vegetais usadas isoladamente, o solicitante do registro deve fornecer evidncias clnicas que isso
no ocorrer no uso teraputico. Tais evidncias podem incluir estudos epidemiolgicos ou
dados de ps-comercializao.
Sero solicitados dados de perfil farmacocintico se o solicitante do registro desejar
informar que a associao potencializa a ao dos constituintes. Em caso de problemas de
segurana, dados adicionais podem ser necessrios.
O art. 29 da RDC n 26/2014 trata dos casos de PTF em que no h dados de tempo de
uso da associao que se deseja registrar. Nesse caso, deve-se apresentar justificativa da
racionalidade das matrias-primas vegetais que compem o produto.
Por exemplo, um produto composto de ingredientes medicinais X, Y e Z, cujos
respectivos usos baseados nas evidncias submetidas so os seguintes:
X usado como um adjuvante no sono (nos casos de inquietao ou insnia);
Y usado como auxiliar no alvio do nervosismo (calmante/sedativo) e como um adjuvante no
sono (nos casos de inquietao ou insnia devido ao estresse);
86

Z usado como um sedativo para o alvio do nervosismo.


Baseado nas evidncias submetidas, seria aceitvel indicar que os ingredientes medicinais
X, Y e Z so todos usados pelas suas propriedades sedativas e a combinao passvel para as
recomendaes de uso: Usado para o alvio de sintomas de nervosismo leve a moderado.
A associao considerada racional se as evidncias submetidas definirem que cada um
dos respectivos ativos utilizado para aliviar o mesmo sintoma de uma condio especfica de
sade (p. ex. a febre associada a um resfriado) ou se auxiliam diferentes sintomas (p. ex. dor de
garganta x expectorante) da mesma condio de sade (p. ex. resfriado). Nesse caso, deve ser um
pr-requisito que esses sintomas ocorram regularmente e simultaneamente em intensidade clnica
e

por

um

perodo

de

tempo

relevante.

No

ser

aceito

considerar

cada sintoma individual como uma indicao para a associao, uma vez que tambm pode
ocorrer em outras doenas e, para o tratamento desse nico sintoma, as outras substncias podem
ser irrelevantes.
O quadro 17 traz uma lista de verificao para que a empresa solicitante do registro do
PTF em associao avalie se todos os documentos tcnico-cientficos reunidos na petio do
registro encontram-se em conformidade para cada uma das matrias-primas vegetais. No
necessria a submisso dessa lista Anvisa, pois o intuito dela auxiliar o solicitante do registro
na verificao das evidncias submetidas para a comprovao do tempo de uso do PTF.

Quadro 17 Lista de verificao das documentaes tcnico-cientficas submetidas para a


comprovao do tempo de uso do PTF em associao.
Critrios

Matria-prima
vegetal
1* 2* 3* 4*

Evidncias suficientes tm sido apresentadas para comprovar o tempo de uso de CADA


matria-prima vegetal do produto.
87

CADA matria-prima vegetal do produto acabado comparvel s matrias-primas


vegetais identificadas nas evidncias.
A evidncia fornecida adequada para comprovar a segurana de CADA matria-prima
vegetal do produto acabado dentro de todas as populaes especiais indicadas.
A(s) informao(es) de uso obedecem aos critrios:
O produto foi concebido para ser utilizado sem a vigilncia de um mdico para (a)
fins de diagnstico, de prescrio ou de monitorizao
Uma via de administrao que seja de uso interno ou externo
(b)
Alegao que no se refira a parmetros clnicos e aes amplas
(c)
As evidncias incluem informao completa sobre a dose usada na documentao
tcnico-cientfica para CADA matria-prima vegetal do produto.
As evidncias submetidas para CADA matria-prima vegetal do produto pertencem
mesma via de administrao indicada no pedido de registro do produto.
Uma combinao racional fornecida e explica a incluso de cada matria-prima vegetal
do produto acabado.
As evidncias apresentadas so as mesmas que as solicitadas para o produto e as mesmas
relatadas no folheto informativo e embalagens.
* Deve ser inserida uma coluna para cada espcie a ser inserida na associao.

As orientaes sobre PTF em associao foram adaptadas do Guia de associaes da


Comunidade Europeia (EMA, 2006d) e do Guia de segurana e eficcia do Canad (Canad,
2012).

4.2 REGISTRO SIMPLIFICADO

O registro simplificado de PTF pode ser realizado por duas opes: por meio da "Lista de
produtos tradicionais fitoterpicos de registro simplificado", publicada pela Anvisa, seguindo-se
integralmente as especificaes ali definidas, ou por meio das monografias de uso tradicional da
Comunidade Europeia, que so aquelas que possuem comprovao de segurana e eficcia por
meio da tradicionalidade de uso mnimo de 30 anos.
A "Lista de produtos tradicionais fitoterpicos de registro simplificado" brasileira no
especifica o solvente utilizado na obteno do derivado vegetal a ser empregado na produo do
produto fitoterpico, como por exemplo, extrato hidroetanlico, no campo derivado vegetal.
Enquanto a lista no especificar tal informao, cabe ao solicitante do registro avaliar as
informaes tcnico-cientficas disponveis, a fim de estabelecer o derivado especfico a ser
empregado na fabricao do produto.
Quando a empresa optar por utilizar a Lista de produtos tradicionais fitoterpicos de
registro simplificado brasileira, ela poder desenvolver diferentes formas farmacuticas, desde
que obedea padronizao dessa lista para cada uma das espcies vegetais. Quando a norma
88

cita dose diria, a via de administrao do PTF deve ser a oral; quando cita concentrao da
forma farmacutica, o uso dever ser tpico.

As monografias de fitoterpicos de uso tradicional da Comunidade Europeia so


elaboradas pelo Committee on Herbal Medicinal Products (HMPC) da EMA, disponveis no
link:
<http://www.emea.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages%2Fdocument_library%2Flanding%2Fd
ocument_library_search.jsp&mid=&searchkwByEnter=false&isNewQuery=true&keyword=Ente
r+keywords&referenceNum=&docType=Herbal++Community+herbal+monograph&inYear=All&committeeSelect=All&keywordSearch=Submit
>, e renem informaes sobre a composio qualitativa e quantitativa, forma farmacutica,
indicaes teraputicas, posologia e mtodo de administrao, contraindicaes, cuidados
especiais e precaues de uso, interaes com outros produtos medicinais e outras formas de
interao e efeitos indesejveis. So cerca de 115 monografias com comprovao de uso
tradicional, conforme apresentado no quadro 18.
Quadro 18 (continua) Lista de monografias de fitoterpicos de uso tradicional do EMA.
Espcie vegetal
Achillea millefolium (flores)
Achillea millefolium (parte area)
Aesculus hippocastanum (crtex)
Aesculus hippocastanum (semente)
Agropyron repens (rizoma)
Althaea officinalis (raiz)
Arctium lappa (raiz)
Arctostaphylos uva-ursi (folha)
Arnica montana (flor)
Artemisia absinthium (parte area)
Avena sativa (fruto)
Avena sativa (parte area)
Betula pendula e/ou B. pubescens, seus hbridos (folha)
Calendula officinalis (flores)
Camellia sinensis (folha no fermentada)
Capsella bursa-pastoris (parte area)
Centaurium erythraea, C. majus e C. suffruticosum (parte area)
Chamaemelum nobile (sin. Anthemis nobilis) (flor)
Cichorium intybus (raiz)
Cinnamomum verum (crtex)
Cynara scolymus (folha)
Cola nitida e suas variedades e C. acuminata (semente)
Commiphora molmol (goma-resina)
Cucurbita pepo (semente)
Curcuma longa (rizoma)

ltima publicao
2011
2011
2012
2009
2012
2009
2011
2012
CP
2009
2008
2008
2007
2008
CP
2011
2009
2012
2013
2011
2011
2012
2011
2013
2010
89

Curcuma xanthorrhiza (rizoma)


Echinacea angustifolia (raiz)
Echinacea pallida (raiz)
Echinacea purpurea (raiz)
Echinacea purpurea (parte area fresca)
Eleutherococcus senticosus (raiz)
Equisetum arvense (parte area)
Eucalyptus globulus (folha)
Eucalyptus globulus, E. polybractea e E. smithii (leo essencial da folha)
Filipendula ulmaria (flor)
Filipendula ulmaria (parte area)
Foeniculum vulgare susp. vulgare var. vulgare (fruto)
Foeniculum vulgare susp. vulgare var. vulgare (leo essencial do fruto)
Foeniculum vulgare susp. vulgare var. dulce (fruto)
Fraxinus excelsior ou F. agustifolia, ou seus hbridos ou suas misturas (folha)
Fucus vesiculosus
Fumaria officinalis (parte area)
Gentiana lutea (raiz)
Glycyrrhiza glabra e/ou G. inflata e/ou G. uralensis (raiz)
Grindelia robusta, G. squarrosa, G. humilis, G. camporum ou a mistura delas
(parte area)
Hamamelis virginiana (cortex)
Hamamelis virginiana (folha)
Harpagophytum procumbens e/ou H. zeyheri (raiz)
Hedera helix (folha)
Hypericum perforatum (parte area)
Humulus lupulus (flor)
Ilex paraguariensis (folha)
Juglans regia (folha)
Juniperus communis (pseudofruto)
Juniperus communis (leo essencial do pseudofruto)
Lavandula angustifolia (flor)
Lavandula angustifolia (leo essencial da flor)
Leonurus cardiaca (parte area)
Levisticum officinale (raiz)
Linum usitatissimum (semente)
Marrubium vulgare (parte area)
Melaleuca alternifolia, M.linariifolia, M. dissitiflora e/ou outras espcies (leo
essencial dos ramos terminais)
Melilotus officinalis (parte area)
Melissa officinalis (folha)
Mentha x piperita (leo essencial das folhas)
Mentha x piperita (folhas)
Oenothera biennis, O. lamarckiana (leo fixo das sementes)
Olea europaea (folha)
Ononis spinosa (raiz)
Origanum dictamnus (parte area)
Orthosiphon stamineus (folha)
Passiflora incarnata (parte area)
Paullinia cupana var. sorbilis (semente)
Panax ginseng (raiz)
Pelargonium sidoides e/ou P. reniforme (raiz)
Peumus boldus (folha)

CP
2012
2009
2011
2008
2008
2008
2013
CP
2011
2011
2007
2007
2007
2012
CP
2011
2010
2012
2013
2011
2010
2008
2011
2009
2008
2011
2013
2011
2011
2012
2012
2010
2013
2006
2013
CP
2008
2013
2007
2007
2012
2012
CP
2013
2011
2007
2013
CP
2013
2009
90

Phaseolus vulgaris (fruto)


Pimpinella anisum (fruto)
Pimpinella anisum (leo essencial do fruto)
Plantago lanceolata (folha)
Polypodium vulgare (rizoma)
Potentilla erecta (rizoma)
Primula veris e/ou P. elatior (raiz)
Primula veris e/ou P. elatior (flor)
Quercus robur, Q. petraea e Q. pubescens (crtex)
Ribes nigrum (folha)
Rosmarinus officinalis (folha)
Rosmarinus officinalis (leo essencial da folha)
Rhodiola rosea (rizoma e raiz)
Rubus idaeus (folha)
Ruscus aculeatus (rizoma)
Salix sp. (incluindo S. purpurea, S. daphnoides, S. fragilis) (crtex)
Salvia officinalis (folha)
Sambucus nigra (flor)
Solidago virgaurea (parte area)
Symphytum officinale (raiz)
Syzygium aromaticum (leo essencial da flor)
Solanum dulcamara (stipities, Woody nightshade stem)
Tanacetum parthenium (parte area)
Taraxacum officinale (folha)
Taraxacum officinale (parte area e raiz)
Thymus vulgaris, T. zygis (leo essencial da parte area florida)
Thymus vulgaris e/ou T. zygis (parte area)
Thymus vulgaris e T. zygis (parte area), Primula veris e P.elatior (raiz)
Tilia cordata, T. platyphyllos, T. x vulgaris ou suas misturas (flor)
Trigonella foenumgraecum (semente)
Urtica dioica, U. urens, seus hbridos ou suas misturas (raiz)
Urtica dioica, U. urens ou suas misturas (folha)
Urtica dioica; U. urens, seus hbridos ou suas misturas (parte area)
Valeriana officinalis (raiz) e Humus lupulus (flor)
Valeriana officinalis (raiz)
Verbascum thapsus, V. densiflorum e V. phlomoides (flor)
Viola tricolor e/ou Viola arvensis e V. vulgaris (parte area florida)
Vitex agnus-castus (fruto)
Vitis vinifera (folha)
Zingiber officinale (rizoma)

CP
2007
2007
2012
2008
2011
2013
2013
2011
2010
2011
2011
2012
CP
2008
2009
2010
2008
2008
CP
2011
2013
2011
2011
2011
2010
2007
2013
2012
2011
2012
2011
2008
2011
2006
2008
2011
2011
2011
2012

*Busca realizada em dezembro de 2013; CP em consulta pblica.

As empresas solicitantes do registro simplificado por meio dessas monografias devem


estar atentas s constantes atualizaes que o HMPC realiza e devem seguir integralmente as
especificaes ali definidas, devendo atualizar os dados do produto no momento da primeira
renovao feita aps a atualizao da monografia.
Se um produto for registrado por registro simplificado com base na lista de registro
simplificado brasileira ou nas monografias de uso tradicional do EMA e a espcie vegetal tida
como ativo deixar de constar na lista de registro simplificado brasileira ou a monografia do EMA
91

vier a ser revogada, o detentor do registro ter trs meses, a partir da revogao, para apresentar
dados adicionais de segurana e efetividade, conforme determina a legislao sanitria, e manter
o registro. Esse o mesmo prazo estabelecido pelo EMA e no pode ser ampliado, considerandose que uma monografia revogada quando ocorreram problemas com a espcie vegetal
monografada.
Os fitoterpicos que atualmente esto registrados e que tiveram sua segurana e eficcia
comprovadas por meio do registro simplificado, no momento da renovao devero se ajustar ao
previsto na RDC n 26/2014 quanto ao registro simplificado, ou seja, se o IFAV manteve-se
como registro simplificado de MF, o produto permanecer como MF, caso o IFAV passou a ser
registro simplificado de PTF, o produto dever enquadrar-se como PTF, fazendo-se as
adequaes necessrias. Nada impede que a empresa queira apresentar dados adicionais de
documentao tcnico-cientfica para que seu produto deixe de ser enquadrado como de registro
simplificado.

CONCLUSO
92

Este Guia rene informaes amplas sobre a regulao dos fitoterpicos no Brasil, sendo
um material de consulta imprescindvel para a populao, para os prescritores, para os
propagandistas, para os professores e alunos de cursos que tenham a disciplina de Fitoterapia,
para as empresas produtoras e seus responsveis tcnicos e, ainda, para os fiscais de vigilncia
sanitria. Assim, colabora para que os fitoterpicos tenham a qualidade necessria para que
sejam utilizados de forma segura e eficaz.
A fitoterapia um rico recurso teraputico, disponvel em todo o mundo, recomendado
pela Organizao Mundial de Sade e inserido no Sistema nico de Sade brasileiro por meio da
Poltica Nacional de Prticas Integrativas.
A Anvisa, ao estabelecer as novas normas para fitoterpicos e este Guia, cumpre grande
parte do seu compromisso com a Poltica Nacional de Plantas Medicinais e Fitoterpicos,
ajudando a promover o acesso seguro da populao brasileira s plantas medicinais e aos
fitoterpicos, bem como o seu uso racional.

REFERNCIAS
93

ARRA, R.L.D.; VILLALBA Y.P.G.; AMARILLA A. Legislacin sobre plantas medicinales y


fitoterpicos en Paraguay: una tarea pendiente. Boletn Latinoamericano y del Caribe de Plantas
Medicinales y Aromticas, v. 8, n. 1, p. 12-16, jan. 2009.
BRASIL. Presidncia da Repblica. Casa Civil. Decreto n 4.074, de 4 de janeiro de 2002.
Regulamenta a Lei no 7.802, de 11 de julho de 1989, que dispe sobre a pesquisa, a
experimentao, a produo, a embalagem e rotulagem, o transporte, o armazenamento, a
comercializao, a propaganda comercial, a utilizao, a importao, a exportao, o destino
final dos resduos e embalagens, o registro, a classificao, o controle, a inspeo e a fiscalizao
de agrotxicos, seus componentes e afins, e d outras providncias. Disponvel em:
<http://www.planalto.gov.br/ccivil_03/decreto/2002/d4074.htm>. Acesso em: 1 maio 2013.
(2002a)
BRASIL. Ministrio da Sade. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. RDC n 305, de 14 de
novembro de 2002. Ficam proibidos, em todo o territrio nacional, enquanto persistirem as
condies que configurem risco sade, o ingresso e a comercializao de matria-prima e
produtos acabados, semi-elaborados ou a granel para uso em seres humanos, cujo material de
partida seja obtido a partir de tecidos/fluidos de animais ruminantes, relacionados s classes de
medicamentos, cosmticos e produtos para a sade, conforme discriminado. Disponvel em:
<ftp://ftp.cve.saude.sp.gov.br/doc_tec/hidrica/doc/2RDC_30502ANVISA.pdf>. Acesso em: 24
jun. 2013. (2002b)
BRASIL. Ministrio da Sade. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. RDC n 68, de 28 de
maro de 2003. Estabelece condies para importao, comercializao, exposio ao consumo
dos produtos includos na Resoluo da Diretoria Colegiada - RDC n 305, de 14 de novembro
de
2002.
Disponvel
em:
<http://www.unigranrio.br/residuos/residuos_novo2/RDC_n.x_68x_de_28_de_marxo_de_2003_
Estabelece_condixes_para_importaxox_comercializaxox_exposix.doc.>. Acesso em: 26 jul.
2013. (2003a)
BRASIL. Ministrio da Sade. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. RE n 899, de 29 de
maio de 2003. Guia para validao de mtodos analticos e bioanalticos. Disponvel em: <
http://www.anvisa.gov.br/legis/resol/2003/re/899_03re.htm>. Acesso em: 8 nov. 2012. (2003b)

BRASIL. Ministrio da Sade. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. RE n 91, de 16 de


maro de 2004. Guia para realizao de alteraes, incluses, notificaes e cancelamentos ps
registro
de
fitoterpicos.
Disponvel
em:
<http://portal.saude.gov.br/portal/arquivos/pdf/re_91.pdf>. Acesso em: 25 jun. 2013. (2004a)
BRASIL. Ministrio da Sade. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. RDC n 186, de 27 de
julho de 2004. Dispe sobre a notificao de drogas ou insumos farmacuticos com desvios de
qualidade comprovados pelas empresas fabricantes de medicamentos, importadoras,
fracionadoras,
distribuidoras
e
farmcias.
Disponvel
em:
<http://www.suvisa.rn.gov.br/contentproducao/aplicacao/sesap_suvisa/arquivos/gerados/resol_rd
c186_2004.pdf>. Acesso em: 8 nov. 2012. (2004b)
BRASIL. Ministrio da Sade. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. RDC n 204, de 6 de
julho de 2005. Regulamenta o procedimento de peties submetidas anlise pelos setores
tcnicos da ANVISA e revoga a RDC n 349, de 3 de dezembro de 2003. Disponvel em:
94

http://bvsms.saude.gov.br/bvs/saudelegis/anvisa/2005/res0204_06_07_2005.html. Acesso em: 29


out. 2012. (2005a).
BRASIL. Ministrio da Sade. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. RDC n 249, de 13 de
setembro de 2005. Determina aos estabelecimentos fabricantes de produtos intermedirios e de
insumos farmacuticos ativos, o cumprimento das diretrizes estabelecidas no Regulamento
Tcnico das Boas Prticas de Fabricao de Produtos Intermedirios e Insumos Farmacuticos
Ativos.
Disponvel
em:
<http://www.cvs.saude.sp.gov.br/zip/U_RDC-ANVISA249_130905.pdf>. Acesso em: 14 abr. 2013. (2005b).
BRASIL. Ministrio da Agricultura, Pecuria e Desenvolvimento. Secretaria de
Desenvolvimento Agropecurio e Cooperativismo. Boas Prticas Agrcolas (BPA) de plantas
medicinais, aromticas e condimentares. Plantas Medicinais e Orientaes Gerais para o Cultivo.
Braslia:
MAPA/SDC,
out.
2006.
48
p.
Disponvel
em:
<http://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/cartilha_plantas_medicinais.pdf>. Acesso em: 8
nov. 2012. (2006c).
BRASIL. Ministrio da Sade. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. RDC N 199, DE 26
DE OUTUBRO DE 2006. Institui a notificao simplificada de medicamentos mediante
peticionamento
eletrnico.
Disponvel
em:
<
http://www.anvisa.gov.br/divulga/noticias/2006/061106_RDC199.PDF>. Acesso em: 31 jan
2014. (2006d).
BRASIL. Ministrio da Sade. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. RDC n 67, de 8 de
outubro de 2007. Dispe sobre boas prticas de manipulao de preparaes magistrais e
oficinais
para
uso
humano
em
farmcias.
Disponvel
em:
<
http://www.anvisa.gov.br/hotsite/segurancadopaciente/documentos/rdcs/RDC%20N%C2%BA%
2067-2007.pdf>. Acesso em: 29 abr. 2013.
BRASIL. Ministrio da Sade. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. RDC n 87, de 21 de
novembro de 2008. Altera o regulamento tcnico sobre as boas prticas de manipulao em
farmcias.
Disponvel
em:
<http://bvsms.saude.gov.br/bvs/saudelegis/anvisa/2008/res0087_21_11_2008.html>. Acesso: 29
abr. 2013. (2008a).
BRASIL. Ministrio da Sade. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. RDC n 39, de 05 de
junho de 2008. Aprova o regulamento para a realizao de pesquisa clnica e d outras
providncias. Disponvel em: <http://www.brasilsus.com.br/legislacoes/rdc/13859-39.html>.
Acesso em: 2 maio 2013. (2008b).
BRASIL. Ministrio da Sade. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. RDC n 81, de 5 de
novembro de 2008. Dispe sobre o Regulamento Tcnico de Bens e Produtos Importados para
fins
de
Vigilncia
Sanitria.
Disponvel
em:
<
http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/02dd8800474597549fd3df3fbc4c6735/RDC+no++
81+2008.pdf?MOD=AJPERES>. Acesso em: 30 jan 2014. (2008c).
BRASIL. Ministrio da Sade. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. RDC n 57, de 17 de
novembro de 2009. Dispe sobre o registro de insumos farmacuticos ativos (IFA) e d outras
providncias. Disponvel em: < http://www.brasilsus.com.br/legislacoes/rdc/101364-57.html>.
Acesso em: 9 abr. 2013. (2009a).
95

BRASIL. Ministrio da Sade. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. RDC n 37, de 6 de


julho de 2009. Trata da admissibilidade das farmacopeias estrangeiras. Disponvel em:
<http://www.brasilsus.com.br/legislacoes/rdc/17156-37.html>. Acesso em: 9 abr. 2013. (2009b).
BRASIL. Ministrio da Sade. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. RDC n 14, de 31 de
maro de 2010. Dispe sobre o registro de medicamentos fitoterpicos. 2010. Disponvel em:
<http://www.brasilsus.com.br/legislacoes/rdc/103507-14.html> Acesso em: 30 jul. 2012 (2010a).
BRASIL. Ministrio da Sade. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. RDC n 17, de 16 de
abril de 2010. Dispe sobre as boas prticas de fabricao de medicamentos. Disponvel em:
<http://brasilsus.com.br/legislacoes/rdc/103711-17.html>. Acesso em: 11 set. 2012. (2010b).
BRASIL. Ministrio da Sade. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. RDC n 49 de 23 de
novembro de 2010. Aprova Farmacopeia Brasileira, 5 edio e d outras providncias. 2010.
Disponvel em: < http://www.anvisa.gov.br/hotsite/cd_farmacopeia/index.htm > Acesso em: 25
set. 2012. (2010c).
BRASIL. Ministrio da Sade. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. RDC n 28, de 28 de
junho de 2011. Altera dispositivos da Resoluo de Diretoria Colegiada - RDC n 81, de 5 de
novembro de 2008, que aprovou o Regulamento tcnico de bens e produtos importados para fins
de
Vigilncia
Sanitria.
Disponvel
em:
<http://bvsms.saude.gov.br/bvs/saudelegis/anvisa/2011/res0028_28_06_2011.html>. Acesso em:
10 abr. 2013. (2011a).
BRASIL. Presidncia da Repblica. Casa Civil. Lei n 12.527, de 18 de novembro de 2011. Lei
de acesso informao. Disponvel em: <http://www.planalto.gov.br/ccivil_03/_Ato20112014/2011/Lei/L12527.htm>. Acesso em: 29 out. 2012. (2011b).
BRASIL. Ministrio da Agricultura, Pecuria e Abastecimento. Guia de validao e controle de
qualidade analtica: frmacos em produtos para alimentao e medicamentos veterinrios /
Ministrio da Agricultura, Pecuria e Abastecimento. Secretaria de Defesa Agropecuria.
Braslia:
Mapa/ACS,
2011.
72
p.
Disponvel
em:
http://www.agricultura.gov.br/arq_editor/file/Aniamal/Laborat%C3%B3rios/RCA/Guia%20de%
20valida%C3%A7%C3%A3o%20e%20controle%20de%20qualidade%20analitica.pdf . Acesso
em: 14 abr. 2013. (2011c).
BRASIL. Ministrio da Sade. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. RDC n 24, de 14 de
junho de 2011. Dispe sobre o registro de medicamentos especficos. Disponvel em:
<http://www.brasilsus.com.br/legislacoes/gm/108468-24.html> Acesso em: 11 set. 2012
(2011d).
BRASIL. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. Formulrio de Fitoterpicos da Farmacopeia
Brasileira.
Braslia:
Anvisa,
2011.
126p.
Disponvel
em:
<
http://www.anvisa.gov.br/hotsite/farmacopeiabrasileira/conteudo/Formulario_de_Fitoterapicos_d
a_Farmacopeia_Brasileira.pdf>. Acesso em: 03 de set. 2013. (2011e).
BRASIL. Ministrio da Sade. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. RDC n 64, de 28 de
dezembro de 2012. Publica a Lista das Denominaes Comuns Brasileiras - DCB da
Farmacopeia
Brasileira.
Disponvel:
<http://www.anvisa.gov.br/hotsite/farmacopeiabrasileira/conteudo/2013/Lista%20Plantas%20M
edicinais%20RDC%2064-2012_07_01_2013.pdf>. Acesso: 29 de abr. 2013. (2012a).
96

BRASIL. Ministrio da Sade. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. RDC n 63, de 28 de


dezembro de 2012. Dispe sobre as regras utilizadas para a nomenclatura das Denominaes
Comuns
Brasileiras
DCB.
Disponvel
em:
<http://www.in.gov.br/visualiza/index.jsp?jornal=1&pagina=248&data=31/12/2012>.
Acesso
em: 29 abr. 2013. (2012b).
BRASIL. Ministrio da Sade. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. IN n 5, de 28 de
dezembro de 2012. Dispe sobre os procedimentos para solicitar a incluso, alterao ou
excluso
de
Denominaes
Comuns
Brasileiras

DCB.
Disponvel
em:
<http://www.in.gov.br/visualiza/index.jsp?data=31/12/2012&jornal=1&pagina=249&totalArqui
vos=320>. Acesso em: 29 abr. 2013. (2012c).
BRASIL. Ministrio da Sade. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. RDC n 13, de 14 de
maro de 2013. Dispe sobre as boas prticas de fabricao de produtos tradicionais
fitoterpicos.
2013.
Disponvel
em:
<http://bvsms.saude.gov.br/bvs/saudelegis/anvisa/2013/rdc0013_14_03_2013.html>. Acesso em:
9 abr. 2013 (2013a).
BRASIL. Ministrio da Sade. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. RDC n 14, de 14 de
maro de 2013. Dispe sobre as boas prticas de fabricao de insumos farmacuticos ativos de
origem
vegetal.
2013.
Disponvel
em:
<http://bvsms.saude.gov.br/bvs/saudelegis/anvisa/2013/rdc0014_14_03_2013.html>. Acesso em:
9 abr. 2013. (2013b).
BRASIL. Ministrio da Sade. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. RDC n 18, de 3 de
abril de 2013. Dispe sobre as boas prticas de processamento e armazenamento de plantas
medicinais, preparao e dispensao de produtos magistrais e oficinais de plantas medicinais e
fitoterpicos em farmcias vivas no mbito do Sistema nico de Sade (SUS). Disponvel em:
<http://bvsms.saude.gov.br/bvs/saudelegis/anvisa/2013/rdc0018_03_04_2013.html>. Acesso em:
29 abr. 2013. (2013c).
BRASIL. Consolidado de normas da Coordenao de Fitoterpicos, Dinamizados e Notificados.
Verso
IV.
2013.
Disponvel
em:
<http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/6805ba804f5ea576920df79a71dcc661/Consolidad
oVersaoIVpublicar.pdf?MOD=AJPERES>. Acesso em: 2 maio 2013 (2013d).
BRASIL. Guia para a conduo de estudos no clnicos de toxicologia e segurana
farmacolgica necessrios ao desenvolvimento de medicamentos. Verso II. 2013. Disponvel
em:
<http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/e0f1d9004e6248049d5fddd762e8a5ec/Guia+de+E
studos+N%C3%A3o+Cl%C3%ADnicos+-+vers%C3%A3o+2.pdf?MOD=AJPERES>. Acesso
em: 17 ago. 2013 (2013e)
BRASIL. Dispe sobre a alterao da RDC 64/2012, pela incluso, retificao e excluso de
Denominaes Comuns Brasileiras - DCB, na lista completa das DCB da Anvisa. Disponvel em: <
http://www.abiquifi.org.br/legislacao/do/do2014/DOU_13_01_2014.pdf>. Acesso em: 09 jun.
2014 (2014)
CANADA. Good practices for plant identification for the herbal industry. Agriculture and AgriFood
Canada
(AAFC).
fev.
2004.
50
p.
Disponvel
em:
97

<http://www.saskherbspice.org/graphics/Good%20Practices%20for%20plant%20identification.p
df>. Acesso em: 8 nov. 2012.
CANADA. Evidence for safety and efficacy of finished natural health products. Health Canada;
2006.
Disponvel
em:
<http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/alt_formats/hpfbdgpsa/pdf/prodnatur/eq-paq-eng.pdf> Acesso em 18 set. 2012.
CANADA. Draft: Pathway for licensing natural health products used as traditional medicines.
2012.
Disponvel
em:
<
http://hc-sc.gc.ca/dhpmps/alt_formats/pdf/consultation/natur/consult_tradit-eng.pdf>. Acesso em: 16 out. 2012.
CARVALHO, A.C.B. Plantas medicinais e fitoterpicos: Regulamentao sanitria e proposta de
modelo de monografia para espcies vegetais oficializadas no Brasil. 2011. 318 f. Tese
(Doutorado em Cincias da Sade) - Faculdade de Cincias da Sade, Universidade de Braslia,
Braslia, 2011.
COMMISSION SFSTP, et al. Impurets des drogues vgtales, prparations base de drogues
vgtales et mdicaments base de plantes II.Mycotoxines. STP Pharma Pratiques, v. 17, n. 4,
p. 209-225, jul.-ago. 2007.
EMA. Guideline on good agricultural and collection practice for Starting materials of herbal
origin.
2006.
Disponvel
em:
<http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC50
0003362.pdf>. Acesso em: 8 nov. 2012. (2006a).
EMA. Public statement on the interpretation of the term external use for use in the field of
traditional
herbal
medicinal
products.
Maio
2006.
Disponvel
em:
<
http://www.emea.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Public_statement/2009/12/WC50001
7165.pdf>. Acesso em: 24 out. 2012 (2006b).
EMA. Guideline on the assessment of clinical safety and efficacy in the preparation of
community herbal monographs for well-established and of community herbal monographs /
entries to the community list for Traditional herbal medicinal products / substances /
preparations.
2006.
Disponvel
em:
<http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC50
0003644.pdf>. Acesso em: 10 abr. 2013. (2006c).
EMA. Guideline on the clinical assessment of fixed combinations of herbal substances/herbal
preparations.
2006.
Disponvel
em:
<http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC50
0003645.pdf>. Acesso em: 8 maio 2013. (2006d).
EMA: Guideline on quality combination Herbal medicinal products/Traditional herbal medicinal
products,
2008.
Disponvel
em:
<http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC50
0003286.pdf >. Acesso em: 14 jan. 2009.
EMA. Reflection paper on the level of purification of extracts to be considered as herbal
preparations.
2010.
Disponvel
em:
<
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2011/01/WC500
100375.pdf>. Acesso em: 7 jan. 2010.
98

EMA. Reflection paper on markers used for quantitative and qualitative analysis of herbal
medicinal products and traditional herbal medicinal products. 2008. Disponvel em: <
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500
003196.pdf>. Acesso em: 8 nov. 2012.
EMA. Guideline on specifications: test procedures and acceptance criteria for herbal substances,
herbal preparations and herbal medicinal products/traditional herbal medicinal products. 2011.
Disponvel
em:
<http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2011/09/WC50
0113210.pdf> Acesso em 20 set. 2012. (2011b).
FALKENBERG, M.B.; SANTOS, R.I.; SIMES, C.M.O. Introduo anlise fitoqumica. In:
SIMES. C. M. O et al. (Org.). Farmacognosia da planta ao medicamento. 6 Ed., Porto Alegre:
Editora da UFRGS; Florianpolis: Editora da UFSC, 2010. p. 229-246.
FARIAS, M.R. Avaliao da qualidade de matrias-primas vegetais. In: SIMES. C. M. O et al.
(Org.). Farmacognosia da planta ao medicamento. 6 Ed., Porto Alegre: Editora da UFRGS;
Florianpolis: Editora da UFSC, 2010. p. 263-288
FRIEDRICH, K. Desafios para a avaliao toxicolgica de agrotxicos no Brasil: desregulao
endcrina e imunotoxicidade. Revista Visa em debate: sociedade, cincia e tecnologia. 2013, v.
1,
n.
2,
p.
2-15.
Disponvel
em:
<http://www.visaemdebate.incqs.fiocruz.br/index.php/visaemdebate/article/view/30/34>. Acesso
em: 31 maio 2013.
GIL, E.S.; MONTAVO, E.V.; BATISTIA-FILHO, R.O.P. Validao de processos. In: GIL. E.
S. (Org.). Controle fsico-qumico de qualidade de medicamentos. 3. Ed., So Paulo:
Pharmabooks, 2010. p. 43-58.
GOBBO-NETO, L.; LOPES, N.P. Plantas medicinais: fatores de influncia no contedo de
metablitos secundrios. Qumica Nova, v. 30, n. 2, p. 374-381, 2007.
MATOS, F.J.A. Introduo fitoqumica experimental. 2 ed. Fortaleza: Edies UFC, 1997.
141 p.
MAIA, J.T.L.S. et al. Uma leitura sobre a perspectiva do cultivo consorciado. Revista Unimontes
Cientfica, v. 12 n. 1/2, jan.-dez. 2010.
OLIVEIRA, F.; AKISUE, G.; AKISUE, M.K. Produo de drogas. In: _____. Farmacognosia.
So Paulo: Editora Atheneu, 2005. p.5-22.
OLIVEIRA, F.; AKISUE, G. Fitoterapia. In: ______. (Org.). Fundamentos de farmacobotnica
e de morfologia vegetal. 3 Ed. So Paulo: Editora Atheneu, 2009. p. 197-204.
OLIVEIRA, F.; RITTO, J.L.A.; AKISUE, G.; BACCHI, E.M. Fundamentos de cromatografia
aplicada a fitoterpicos. So Paulo: Editora Atheneu, 2010. 145 p.
OMS. Directrices de la OMS sobre buenas prcticas agrcolas y de recoleccin (BPAR) de
plantas
medicinales.
Genebra,
2003.
79
p.
Disponvel
em:
<http://apps.who.int/medicinedocs/pdf/s5527s/s5527s.pdf>. Acesso em: 8 nov. 2012.
99

OMS. WHO guidelines for assessing quality of herbal medicines with reference to contaminants
and
residues.
2007.
105p.
Disponvel
em:
<http://apps.who.int/medicinedocs/documents/s14878e/s14878e.pdf>. Acesso em: 11 jan. 2013.
PERFEITO, J.P.S. O registro sanitrio de medicamentos fitoterpicos no Brasil: uma avaliao
da situao atual e das razes de indeferimento. 2012. 162 f. Dissertao (Mestrado em Cincias
da Sade) - Faculdade de Cincias da Sade, Universidade de Braslia, 2012.
PINTO, T.J.A.; KANEKO, T.M.; PINTO, A.F. Anlise da qualidade microbiana de produtos
estreis. In:______. (Org.). Controle biolgico de qualidade de produtos farmacuticos,
correlatos e cosmticos. 3 Ed. So Paulo: Atheneu Editora, 2010. p. 181-242.
RATNADASS, A.; FERNANDES, P.; AVELINO, J.; HABIB, R. Plant species diversity for
sustainable management of crop pests and diseases in agroecosystems: a review. Agronomy for
sustainable development, v. 32, n. 1, p. 273303, 2012.
SANTOS, L.; MARIN, S.; SANCHIS, V.; RAMOS, A. J. Mycotoxin in Medicinal/Aromatic
Herbs a Review. Boletn Latinoamericano y del Caribe de Plantas Medicinales y Aromticas,
v. 12, n. 2, p. 119-142, mar. 2013.
SILVEIRA, D.; BARA, M.T.; FISCHER, D.C.H. Controle de Qualidade de Fitoterpicos. In:
GIL. E. S. (Org.). Controle fsico-qumico de qualidade de medicamentos. 3. Ed., So Paulo:
Pharmabooks, 2010. p. 295-348.
TGA. Questions & answers for the identification of herbal extracts. 25 maio 2004. Disponvel
em:
<http://www.tga.gov.au/pdf/cm-identification-herbal-extracts-flowchart-materials.pdf>.
Acesso em: 1 out. 2010.
TGA. Starting material analytical procedure validation for Complementary Medicines. Mar.
2006. Disponvel em: <http://www.tga.gov.au/pdf/cm-analytical-procedure-starting.pdf>. Acesso
em: 19 out. 2012. (2006a).
TGA. Finished product (medicine) analytical procedure validations for Complementary
Medicines. Mar. 2006. Dsiponvel em: <http://www.tga.gov.au/pdf/cm-analytical-procedurefinished.pdf>. Acesso em: 19 out. 2012. (2006b).
TGA. Australian regulatory guidelines for complementary medicines (ARGCM). Part III:
Evaluation of complementary medicines (ARGCM). Verso 4.2. Ago. 2011. Disponvel em: <
http://www.tga.gov.au/pdf/cm-argcm-p3.pdf> Acesso em: 16 set. 2012. (2011a).
TGA. Guidance on equivalence of herbal extracts in complementary medicines. fev. 2011
Disponvel em: <http://www.tga.gov.au/pdf/cm-herbal-extracts-equivalence.pdf>. Acesso em: 1
out. 2012. (2011b)
TGA. Guidelines for levels and kinds of evidence to support indications and claims. for nonregisterable medicines, including complementary medicines, and other listable medicines.
Verso 1.1, abr. 2011. Disponvel em: <http://www.tga.gov.au/pdf/cm-evidence-claims.pdf>
Acesso em: 18 set. 2012. (2011c).

100

USA. Good Agricultural and Collection Practice for Herbal Raw Materials. American Herbal
Products Association-American Herbal Pharmacopoeia (AHPA-AHP), dez. 2006. 32 p.
Disponvel
em:
<http://www.ahpa.org/portals/0/pdfs/06_1208_AHPA-AHP_GACP.pdf>.
Acesso em: 8 nov. 2012.
WAGNER, H.; BLADT, S. Plant drug analysis a thin layer chromatography atlas. BerlinHeidelberg: Ed. Springer, 2 ed., 2009. 384 p.

101

GLOSSRIO

Para entendimento deste Guia e para o registro de medicamentos fitoterpicos e o registro


e notificao de produtos tradicionais fitoterpicos, adotam-se os seguintes termos:

Acessrio: complemento destinado a dosar, conduzir ou executar a administrao da forma


farmacutica ao paciente. Comercializado dentro da embalagem secundria, junto com o
medicamento e sem o contato direto com a forma farmacutica (conforme RDC n 31/2010).

Agrotxicos e afins: produtos e agentes de processos fsicos, qumicos ou biolgicos, destinados


ao uso nos setores de produo, no armazenamento e beneficiamento de produtos agrcolas, nas
pastagens, na proteo de florestas, nativas ou plantadas, e de outros ecossistemas e de ambientes
urbanos, hdricos e industriais, cuja finalidade seja alterar a composio da flora ou da fauna, a
fim de preserv-las da ao danosa de seres vivos considerados nocivos, bem como as
substncias e produtos empregados como desfolhantes, dessecantes, estimuladores e inibidores
de crescimento (conforme Decreto n 4.074/2002).

Alcoolatura: a forma farmacutica obtida pela ao dissolvente do lcool sobre uma ou vrias
partes vegetais frescas, por macerao. Via de regra preparada de modo a promover a extrao
de 50 g da planta para obter 100 mL do alcoolato (conforme Oliveira; Akisue, 2009).

Auditoria: processo sistemtico, independente e documentado para avaliar a extenso do


atendimento a requisitos especificados (conforme RDC n 11/2012).

Autorizao de funcionamento de empresa: ato privativo do rgo ou da entidade competente


do Ministrio da Sade, incumbido da vigilncia sanitria dos medicamentos, contendo
permisso para que as empresas exeram as atividades sob regime de vigilncia sanitria,
institudo pela Lei n 6.360/1976, mediante comprovao de requisitos tcnicos e administrativos
especficos (conforme Lei n 6.360/1976).

Banho de assento: imerso em gua morna, na posio sentada, cobrindo apenas as ndegas e o
quadril geralmente em bacia ou em loua sanitria apropriada.

102

Bochecho: a agitao de infuso, decocto ou macerado na boca, fazendo com movimentos da


bochecha, no devendo ser engolido o lquido ao final (conforme FFFB).

Certificado de Boas Prticas de Fabricao e Controle: documento emitido pela autoridade


sanitria federal declarando que o estabelecimento licenciado cumpre com os requisitos de boas
prticas de fabricao e controle.

Ch medicinal: a droga vegetal com fins medicinais a ser preparada por meio de infuso,
decoco ou macerao em gua pelo consumidor (conforme RDC n 26/2014).

Compressa: uma forma de tratamento que consiste em colocar, sobre o lugar lesionado, um
pano ou gaze limpa e umedecida com um infuso ou decocto, frio ou aquecido, dependendo da
indicao de uso).

Comunicado Especial (CE): documento de carter autorizador, emitido pela ANVISA, por meio
da Coordenao de Pesquisas e Ensaios Clnicos da Gerncia de Pesquisas, Ensaios Clnicos,
Medicamentos Biolgicos e Novos (GPBEN), necessrio para a execuo de um determinado
protocolo de pesquisa no Brasil e, quando aplicvel, a solicitao de Licenciamento de
Importao do(s) produto(s) necessrio(s) para a conduo da pesquisa (conforme RDC n
39/2008).

Contaminantes: so impurezas indesejadas de natureza qumica, microbiolgica ou de corpos


estranhos, introduzidos nas matrias-primas ou produtos intermedirios durante a produo,
amostragem, embalagem ou reembalagem, armazenamento ou transporte (conforme RDC n
55/2010).

Controle biolgico: um mtodo alternativo anlise quantitativa do(s) marcador(es), baseado


na avaliao da atividade biolgica proposta para o fitocomplexo (conforme Carvalho 2011
modificado e monografia da Farmacopeia Chinesa).

103

Controle de qualidade: o conjunto de medidas destinadas a garantir, a qualquer momento, a


produo de lotes de medicamentos e demais produtos, que satisfaam s normas de identidade,
atividade, teor, pureza, eficcia e inocuidade (conforme FB 5).

Controle em processo: verificaes realizadas durante a produo de forma a monitorar e, se


necessrio, ajustar o processo para garantir que o produto se mantenha conforme suas
especificaes. O controle do ambiente ou dos equipamentos tambm pode ser considerado
como parte do controle em processo (conforme RDC n 17/2010).

Corantes: so substncias adicionais aos medicamentos, com o efeito de lhes conferir cor, e, em
determinados tipos de cosmticos, transferi-la para a superfcie cutnea e anexos da pele. Devese observar a legislao Federal e as resolues editadas pela Anvisa para seu uso (conforme
FNFB, adaptado).

Data de validade: data estabelecida nas embalagens de medicamentos (usualmente em rtulos)


at a qual se espera que o produto permanea dentro das especificaes, desde que armazenado
corretamente. Essa data estabelecida por lote, somando-se o prazo de validade data de
fabricao (conforme RDC n 17/2010).

Decoco: preparao, destinada a ser feita pelo consumidor, que consiste na ebulio da droga
vegetal em gua potvel por tempo determinado. Mtodo indicado para partes de drogas vegetais
com consistncia rgida, tais como cascas, razes, rizomas, caules, sementes e folhas coriceas ou
que contenham substncias de interesse com baixa solubilidade em gua (conforme RDC n
26/2014).

Denominao comum brasileira (DCB): a denominao do frmaco ou princpio


farmacologicamente ativo aprovada pelo rgo federal responsvel pela vigilncia sanitria, (Lei
n. 9.787/1999; Decreto n. 3.961/2001; Resoluo RDC n. 84/2002). Atualmente, com o
advento do registro eletrnico, adquiriu uma concepo mais ampla e inclui tambm a
denominao de insumos inativos, soros hiperimunes e vacinas, radiofrmacos, plantas
medicinais, substncias homeopticas e biolgicas. (conforme site FB, acesso em 30/01/2014)

104

Denominao Comum Internacional (DCI): a denominao do frmaco ou princpio


farmacologicamente ativo, recomendada na Organizao Mundial de Sade (conforme FB 5).

Derivado vegetal: produto da extrao da planta medicinal fresca ou da droga vegetal, que
contenha as substncias responsveis pela ao teraputica, podendo ocorrer na forma de extrato,
leo fixo e voltil, cera, exsudato e outros (conforme RDC n 26/2014).

Documentao tcnico-cientfica: documentao baseada em referncias bibliogrficas,


publicao cientfica indexada, brasileira ou internacional, e publicao tcnica, como as
expedidas pelas autoridades sanitrias e governamentais, a exemplo das farmacopeias
reconhecidas pela Anvisa (conforme RDC n 26/2014).

Doena de baixa gravidade: doena auto-limitante, de evoluo benigna, que pode ser tratada
sem acompanhamento mdico (conforme RDC n 26/2014).

Dossi completo: o conjunto total de documentos apresentados Anvisa para demonstrao


dos atributos de qualidade, segurana e eficcia de um medicamento. Esse dossi composto
pela caracterizao completa do produto e descrio detalhada do processo produtivo,
demonstrando a consistncia na manufatura do medicamento, alm de substanciais evidncias de
segurana e eficcia, demonstradas por meio de estudos no-clnicos e clnicos para MF e por
meio do uso tradicional para PTF (conforme RDC n 55/2010 adaptado).

Droga vegetal: planta medicinal, ou suas partes, que contenham as substncias responsveis pela
ao teraputica, aps processos de coleta/colheita, estabilizao, quando aplicvel, e secagem,
podendo estar na forma ntegra, rasurada, triturada ou pulverizada (conforme RDC n 26/2014).

Embalagem: invlucro, recipiente ou qualquer forma de acondicionamento removvel, ou no,


destinado a cobrir, empacotar, envasar, proteger ou manter, especificamente ou no,
medicamentos (conforme RDC n 71/2009).

Empresa produtora: empresa que possui pessoal capacitado, instalaes e equipamentos


necessrios para realizar todas as operaes que conduzem obteno de produtos farmacuticos
em suas distintas formas farmacuticas.

105

Ensaios clnicos: qualquer pesquisa que, individual ou coletivamente, envolva o ser humano, de
forma direta ou indireta, em sua totalidade ou partes dele, incluindo o manejo de informaes ou
materiais (conforme PNM, 2001).

Espcie: Gnero + epteto especfico.

Especificao: documento que descreve, em detalhes, os requisitos que os materiais utilizados


durante a fabricao, produtos intermedirios ou produtos terminados devem cumprir. As
especificaes servem como base para a avaliao da qualidade (conforme RDC n 17/2010).

Excipiente: substncia adicionada ao medicamento com a finalidade de prevenir alteraes,


corrigir e/ou melhorar as caractersticas organolpticas, biofarmacotcnicas e tecnolgicas do
medicamento (conforme RDC n 24/ 2011).

Exigncia: um recurso a ser utilizado pelo Sistema de Vigilncia Sanitria, dirigido s


empresas, para solicitar complementao de dados para uma melhor avaliao do processo em
estudo e adequao legislao vigente (conforme RDC n 23/2000).

Exsudato: material produzido pelas plantas, associado sua seiva, excretado de forma natural ou
provocada, como ltex, resinas, leos-resinas e gomas (conforme IN n 17/2009).

Extrato: a preparao de consistncia lquida, slida ou intermediria, obtida a partir de


material animal ou vegetal. O material utilizado na preparao de extratos pode sofrer tratamento
preliminar, tais como inativao de enzimas, moagem ou desengorduramento. O extrato
preparado por percolao, macerao ou outro mtodo adequado e validado, utilizando como
solvente lcool etlico, gua ou outro solvente adequado (conforme FB 5 e FFFB).

Extrato fluido: a preparao lquida obtida de drogas vegetais por extrao com lquido
apropriado ou por dissoluo do extrato seco correspondente, em que, exceto quando indicado de
maneira diferente, uma parte do extrato, em massa ou volume, corresponde a uma parte, em
massa, da droga seca utilizada na sua preparao. Se necessrio, os extratos fluidos podem ser
padronizados em termos de concentrao do solvente, teor de constituintes ou de resduo seco.
Se necessrio, podem ser adicionados conservantes inibidores do crescimento microbiano.
106

Devem apresentar teor de princpios ativos e resduos secos prescritos nas respectivas
monografias (conforme FB 5, FFFB adaptado).

Extrato seco: a preparao slida obtida por evaporao do solvente utilizado na sua
preparao. Apresenta, no mnimo, 95% de resduo seco, calculado como porcentagem de massa.
Podem ser adicionados de materiais inertes adequados. Os extratos secos padronizados tm o
teor de seus constituintes ajustado pela adio de materiais inertes adequados ou pela adio de
extratos secos obtidos com o mesmo frmaco utilizado na preparao (conforme FB 5).

Fabricao: todas as operaes envolvidas no preparo de determinado medicamento, incluindo a


aquisio de materiais, produo, controle de qualidade, liberao, estocagem, expedio de
produtos terminados e os controles relacionados (conforme RDC n 17/2010).

Fabricante: detentor da Autorizao de Funcionamento para fabricao de medicamentos,


expedida pelo rgo competente do Ministrio da Sade, conforme previsto na legislao
sanitria vigente (conforme RDC n 17/2010).

Farmacopeia: Cdigo Oficial Farmacutico do pas, onde esto estabelecidos os critrios de


qualidade dos medicamentos em uso, tanto manipulados quanto industrializados, compondo o
conjunto de normas e monografias de farmacoqumicos estabelecidos para o pas (conforme
FFFB).

Farmacovigilncia: identificao e avaliao dos efeitos, agudos ou crnicos, do risco do uso


dos tratamentos farmacolgicos no conjunto da populao ou em grupos de pacientes expostos a
tratamentos especficos (conforme PNM, 2001 e PNPMF, 2006).

Fitocomplexo: conjunto de todas as substncias, originadas do metabolismo primrio ou


secundrio, responsveis, em conjunto, pelos efeitos biolgicos de uma planta medicinal ou de
seus derivados (conforme RDC n 26/2014).

Fitoterpico: produto obtido de matria-prima ativa vegetal, exceto substncias isoladas, com
finalidade profiltica, curativa ou paliativa, incluindo medicamento fitoterpico e produto
tradicional fitoterpico, podendo ser simples, quando o ativo proveniente de uma nica espcie
107

vegetal medicinal, ou composto, quando o ativo proveniente de mais de uma espcie vegetal
(conforme RDC n 26/2014).

Folheto informativo: folheto que acompanha os produtos tradicionais fitoterpicos contendo


informaes de composio e uso do produto para instruir o consumidor (conforme RDC n
26/2014).

Forma farmacutica: o estado final de apresentao dos princpios ativos farmacuticos aps
uma ou mais operaes farmacuticas executadas com a adio ou no de excipientes
apropriados a fim de facilitar a sua utilizao e obter o efeito teraputico desejado, com
caractersticas apropriadas a uma determinada via de administrao (conforme FB 5 e
vocabulrio controlado Anvisa 2011).

Gargarejo: agitao de infuso, decocto ou macerao na garganta pelo ar que se expele da


laringe, no devendo ser engolido o lquido ao final (conforme FFFB).

Inalao: administrao de produto pela inspirao (nasal ou oral) de vapores pelo trato
respiratrio (conforme FFFB).

Infuso: preparao, destinada a ser feita pelo consumidor, que consiste em verter gua potvel
fervente sobre a droga vegetal e, em seguida, tampar ou abafar o recipiente por um perodo de
tempo determinado. Mtodo indicado para partes de drogas vegetais de consistncia menos
rgida, tais como folhas, flores, inflorescncias e frutos, ou com substncias ativas volteis ou
ainda com boa solubilidade em gua (conforme RDC n 26/2014).

Inspeo sanitria na indstria: o procedimento da fiscalizao efetuado pela autoridade


sanitria na unidade fabril, para verificar o cumprimento da legislao vigente (conforme RDC n
23/2000).

Instruo Normativa (IN): ato que expressa deciso de carter normativo da Diretoria
Colegiada, para fins de detalhamento de regras e procedimentos de alcance externo estabelecidos
em Resoluo de Diretoria Colegiada (conforme Portaria n 650/2014).

108

Insumo farmacutico ativo vegetal (IFAV): a matria-prima ativa vegetal, ou seja, a droga
ou o derivado vegetal, utilizada no processo de fabricao de um fitoterpico (conforme RDC n
26/2014).

Laboratrio oficial: laboratrio do Ministrio da Sade ou congneres da Unio, dos Estados,


do Distrito Federal e dos Territrios, com competncia delegada atravs de convnio ou
credenciamento, destinado anlise de drogas, medicamentos, insumos farmacuticos e
correlatos (conforme PNPMF, 2006).

Laboratrio habilitado na Rede Brasileira de Laboratrios Analticos em Sade


(REBLAS): laboratrios analticos, pblicos ou privados, habilitados pela Anvisa, capazes de
oferecer servios de interesse sanitrio com qualidade, confiabilidade, segurana e
rastreabilidade (conforme RDC n 12/2012).

Licena de funcionamento/licena sanitria/alvar sanitrio: documento expedido pelo rgo


de vigilncia sanitria Estadual, Municipal ou do Distrito Federal, que autoriza o funcionamento
de estabelecimentos que realizam atividades sob regime de vigilncia sanitria (conforme RDC
n 11/2012).

Lquido extrator: lquido ou mistura de lquidos tecnologicamente apropriados e


toxicologicamente seguros, empregados para retirar da forma mais seletiva possvel as
substncias ou frao ativa contida na droga vegetal ou planta fresca (conforme RDC n
14/2013).

Lote: quantidade definida de matria-prima, material de embalagem ou produto processado em


um ou mais processos, cuja caracterstica essencial a homogeneidade. s vezes pode ser
necessrio dividir um lote em sub-lotes, que sero depois agrupados para formar um lote final
homogneo. Em fabricao contnua, o lote deve corresponder a uma frao definida da
produo, caracterizada pela homogeneidade (conforme RDC n 17/2010).

Macerao com gua: preparao, destinada a ser feita pelo consumidor, que consiste no
contato da droga vegetal com gua potvel, a temperatura ambiente, por tempo determinado,
especfico para cada droga vegetal. Mtodo indicado para drogas vegetais que possuam
substncias que se degradam com o aquecimento (conforme RDC n 26/2014).
109

Marcador: substncia ou classe de substncias (ex.: alcaloides, flavonoides, cidos graxos, etc.)
utilizada como referncia no controle da qualidade da matria-prima vegetal e do fitoterpico,
preferencialmente tendo correlao com o efeito teraputico. O marcador pode ser do tipo ativo,
quando relacionado com a atividade teraputica do fitocomplexo, ou analtico, quando no
demonstrada, at o momento, sua relao com a atividade teraputica do fitocomplexo (conforme
RDC n 26/2014).

Matria-prima vegetal: compreende a planta medicinal, a droga vegetal ou o derivado vegetal


(conforme RDC n 26/2014).

Medicamento: produto farmacutico, tecnicamente obtido ou elaborado, com finalidade


profiltica, curativa, paliativa ou para fins de diagnstico (conforme RDC n 17/2010).

Medicamento fitoterpico (MF): medicamento obtido empregando-se exclusivamente


matrias-primas ativas vegetais. caracterizado pelo conhecimento da eficcia e dos riscos de
seu uso, assim como pela constncia de sua qualidade. No se considera medicamento
fitoterpico aquele que, na sua composio, inclua substncias ativas isoladas, de qualquer
origem, nem as associaes destas com extratos vegetais (conforme RDC n 26/2014).
Nomenclatura botnica: espcie (gnero + epteto especfico) (conforme RDC n 26/2014).

Nomenclatura botnica completa: espcie, autor do binmio, variedade, quando aplicvel, e


famlia (conforme RDC n 26/2014).

Notificao: prvia comunicao Anvisa informando se pretende fabricar, importar e


comercializar produtos tradicionais fitoterpicos (conforme RDC n 26/2014).

Nmero do Lote: combinao definida de nmeros e/ou letras que identifica de forma nica um
lote em seus rtulos, documentao de lote, certificados de anlise correspondentes, entre outros
(conforme RDC n 17/2010).

leo essencial ou voltil: produto voltil de origem vegetal obtido por processo fsico
(destilao por arraste com vapor de gua, destilao a presso reduzida ou outro mtodo
110

adequado). Os leos essenciais podem se apresentar isoladamente ou misturados entre si,


retificados, desterpenados ou concentrados. Entende-se por retificados, os produtos que tenham
sido submetidos a um processo de destilao fracionada para concentrar determinados
componentes; por concentrados, os que tenham sido parcialmente desterpenados; por
desterpenados, aqueles dos quais tenha sido retirada a quase totalidade dos terpenos (conforme
RDC n 2/2007).

leo fixo: produto no voltil de origem vegetal, geralmente obtido a partir de sementes, pela
compresso ou extrao com solventes apolares, como hexano. Os leos fixos so compostos de
lipdeos ou carboidratos lipossolveis e so propensos a tornarem-se ranosos pela oxidao
(conforme TGA, 1999).

Opoterpico:

preparao

tecidos,

rgos

outros

obtida
secrees

a
animais

partir
destinada

de
a

fim

glndulas,
teraputico

ou medicinal (conforme RDC n 24/2011).

Parecer: ato que expressa opinio baseada em anlise de carter tcnico, jurdico ou
administrativo, sobre matria especfica em apreciao pela Agncia (conforme Portaria n
650/2014).

Perfil cromatogrfico: padro cromatogrfico de constituintes caractersticos, obtido em


condies definidas, que possibilite a identificao da espcie vegetal em estudo e a
diferenciao de outras espcies (conforme RDC n 26/2014).

Pessoa designada: profissional capacitado designado pela empresa para a execuo de uma
determinada atividade (conforme RDC n 17/2010).

Planta medicinal: espcie vegetal, cultivada ou no, utilizada com propsitos teraputicos
(conforme RDC n 26/2014).

Populaes especiais: subgrupos de populaes que apresentam caractersticas especiais, tais


como: crianas, idosos, lactentes, gestantes, diabticos, alrgicos a um ou mais componentes do
fitoterpico, cardiopatas, hepatopatas, renais crnicos, portadores de doena celaca,

111

imunodeprimidos, atletas e outros que necessitam de ateno especial ao utilizar determinado


fitoterpico (conforme RDC n 47/2009 adaptado).

Prazo de validade: o tempo durante o qual o produto poder ser usado, caracterizado como
perodo de vida til e fundamentada nos estudos de estabilidade especficos. O prazo de validade
dever ser indicado nas embalagens primrias e secundrias. Quando indicar ms e ano, entendese como vencimento do prazo o ltimo dia desse ms. As condies especificadas, pelo
fabricante, de armazenamento e transporte devem ser mantidas (conforme FB 5 e FNFB).

Produo: todas as operaes envolvidas no preparo de determinado medicamento, desde o


recebimento dos materiais do almoxarifado, passando pelo processamento e embalagem, at a
obteno do produto terminado (conforme RDC n 17/2010).

Produto a granel: qualquer produto que tenha passado por todas as etapas de produo, sem
incluir o processo de embalagem (conforme RDC n 17/2010).

Produto acabado: Produto que tenha passado por todas as fases de produo e
acondicionamento, pronto para venda(conforme Decreto n 3.961/2001).

Produto acabado ou terminado: produto que tenha passado por todas as etapas de produo,
incluindo rotulagem e embalagem final (conforme RDC n 17/2010, adaptado).

Produto intermedirio: produto parcialmente processado que deve ser submetido a etapas
subsequentes de fabricao antes de se tornar um produto a granel (conforme RDC n 17/2010).

Produto tradicional fitoterpico: aquele obtido com emprego exclusivo de matrias-primas


vegetais, cuja segurana e efetividade seja alicerada no longo histrico de utilizao
demonstrado em documentao tcnico-cientfica, sem evidncias conhecidas ou informadas de
risco sade do usurio e que seja caracterizado pela constncia de sua qualidade (conforme
RDC n 26/2014).

Protocolo de estudo de estabilidade: documento por meio do qual se define o plano de estudo
de estabilidade, incluindo as provas e critrios de aceitao, cronograma, caractersticas do lote a
112

ser submetido ao estudo, quantidade das amostras, condies do estudo, mtodos analticos e
material de acondicionamento (conforme RDC n 26/2014).

Rasura: droga vegetal seca e seccionada, de granulometria definida, com dimetro acima de
0,315 mm, destinada a chs medicinais como infusos, decoctos ou maceraes (conforme
vocabulrio controlado Anvisa 2011b).

Reao indesejada: qualquer efeito prejudicial ou indesejvel, no intencional, que aparece aps
o uso de um determinado produto em quantidades normalmente utilizadas pelo ser humano.

Registro: instrumento por meio do qual o Ministrio da Sade, no uso de sua atribuio
especfica, determina a inscrio prvia no rgo ou na entidade competente, pela avaliao do
cumprimento de carter jurdico-administrativo e tcnico-cientfico relacionada com a eficcia,
segurana e qualidade destes produtos, para sua introduo no mercado e sua comercializao ou
consumo (Decreto n 3.961/2001).

Relao "droga vegetal: derivado vegetal": expresso que define a relao entre uma
quantidade de droga vegetal e a respectiva quantidade de derivado vegetal obtida. O valor dado
como um primeiro nmero, fixo ou na forma de um intervalo, correspondente quantidade de
droga utilizada, seguido de dois pontos (:) e, depois desses, o nmero correspondente
quantidade obtida de derivado vegetal (conforme RDC n 26/2014).

Relatrio de estudo de estabilidade: documento por meio do qual se apresentam os resultados


do plano de estudo de estabilidade, incluindo as provas e critrios de aceitao, caractersticas do
lote que foi submetido ao estudo, quantidade das amostras, condies do estudo, mtodos
analticos e material de acondicionamento (conforme RDC n 26/2014).

Resoluo (RE): Resoluo (RE): ato que expressa deciso administrativa para fins
autorizativos, homologatrios, certificatrios, cancelatrios, de interdio e de imposio de
penalidades previstas na legislao sanitria e afim (conforme Portaria n 650/2014).

Resoluo de Diretoria Colegiada (RDC): ato que expressa deciso colegiada para edio de
normas sobre matrias de competncia da Agncia, com previso de sanes em caso de
descumprimento (conforme Portaria n 650/2014).
113

Responsvel tcnico: a pessoa reconhecida pela autoridade regulatria nacional como tendo a
responsabilidade de garantir que cada lote de produto terminado tenha sido fabricado, testado e
aprovado para liberao em consonncia com as leis e normas em vigor no pas (conforme RDC
n 17/2010).

Restrio de uso: limitao de uso de um fitoterpico quanto populao alvo, podendo ser
para uso peditrico, para uso adulto ou para uso adulto e peditrico (conforme RDC n 71/2009
adaptado).

Rtulo: a identificao impressa ou litografada, bem como dizeres pintados ou gravados a


fogo, a presso ou autoadesiva, aplicada diretamente sobre recipientes; invlucros; envoltrios;
cartuchos; ou qualquer outro protetor de embalagem, externo ou interno, no podendo ser
removido ou alterado durante o uso do produto e durante o seu transporte, ou seu
armazenamento. A confeco dos rtulos dever obedecer s normas vigentes do rgo federal
de Vigilncia Sanitria (conforme FFFB e FB 5).

Sistema Braille: processo de leitura e escrita em relevo, com base em 64 (sessenta e quatro)
smbolos resultantes da combinao de 6 (seis) pontos, dispostos em duas colunas de 3 (trs)
pontos (conforme RDC n 71/2009).

Tintura: preparao alcolica ou hidroalcolica resultante da extrao de drogas vegetais ou da


diluio dos respectivos extratos. classificada em simples e composta, conforme preparada
com uma ou mais matrias-primas. A menos que indicado de maneira diferente na monografia
individual, 10 mL de tintura simples correspondem a 1 g de droga vegetal (conforme FFFB e FB
5).

Titular do registro: pessoa jurdica que possui o registro de um produto, detentora de direitos
sobre ele, responsvel pelo produto at o consumidor final.

Uso tradicional: aquele alicerado no longo histrico de utilizao no ser humano demonstrado
em documentao tcnico-cientfica, sem evidncias conhecidas ou informadas de risco sade
do usurio (conforme RDC n 26/2014).

114

Validao: ato documentado que atesta que qualquer procedimento, processo, equipamento,
material, atividade ou sistema realmente e consistentemente leva aos resultados esperados
(conforme RDC n 17/2010).

Via de administrao: o local do organismo por meio do qual o medicamento administrado


(conforme vocabulrio controlado Anvisa 2011b).

Xarope: forma farmacutica aquosa caracterizada pela alta viscosidade, que apresenta, no
mnimo, 45% (p/p) de sacarose ou outros acares na sua composio. Os xaropes geralmente
contm agentes flavorizantes. Quando no se destina ao consumo imediato, deve ser adicionado
de conservadores antimicrobianos autorizados (conforme FFFB).

115

Anexo A Modelo de ficha de informaes agronmicas para o IFAV.


1. Nome do fornecedor/produtor: __________________________________________________
2. Endereo do fornecedor/produtor:________________________________________________
___________________________________________ Inscrio no IBAMA: _________________
CEP:______________ Municpio/Estado:_____________________________________________
(DDD)/Tel./fax: ___________________________________
3. Espcie: nome popular: ____________________nome cientfico:_________________________
nome do cultivar, quando aplicvel:___________________________
nome do quimiotipo, quando aplicvel:________________________
4. Data de coleta/colheita: ___/___/___
5. Horrio da coleta/colheita: ___h___
5. Local da coleta/colheita (Municpio-Estado): ______________________________________________
6. Local da coleta georreferenciado (altitude-longitude):_______________________________________
7. Condies climticas durante coleta/colheita: ___ensolarado ___nublado ___garoa ___outros
8. Procedimento de coleta/colheita: ___ manual ___mecanizado
9. Parte colhida:
___ razes
___ hastes/ramos ___folhas
___cascas da parte subterrnea
___ flores
___ frutos
___sementes
___cascas da parte area
10. Fase de desenvolvimento da planta: ___ vegetativo
___florao
___ frutificao ___ maturao
11. Solo: ___argiloso ___mdio ___arenoso
12. Solo com possibilidade de contaminao radioativa? ___sim ___no
13. Planta: ___cultivada ___espontnea
14. Se a planta for obtida por cultivo, responder os itens seguintes (14-):
Safra: ______________ Talho n: _________________ Colheita n: _____________
Incio da colheita:___/___/___ Hora:___h___; Trmino da colheita:___/___/___ Hora: ___h___
15. Data e resultado da ltima anlise de solo: ___/___/___ (mencione unidade)
pH= ____________
C(M.O.)%=______________
P= _____________
K= ____________
Ca+Mg= _____________
V%=_____________
16. Data e quantidade do calcrio aplicado na ltima calagem:___/___/___ quant.: _______t/ha
17. Tipo, quantidade e data da ltima adubao:
Tipo
Quantidade
t/ha
Data

18. rea irrigada: ___sim ___no


19. Origem da gua (anexar resultado da anlise):________
20. Condies de luminosidade: ___sem tela de sombreamento ___com tela de sombreamento. Qual a
porcentagem de sombreamento da tela? ____%
21. O cultivo da planta foi consorciado? ____no ___sim. Quais as culturas utilizadas?___________
22. Utilizao de agrotxicos e afins? ___no ___sim. Qual(is)?_________________________
23. Ocorrncia de pragas e doenas:
Nome da praga/doena
Parte atacada
Mtodo de controle

24. Prazo de validade: ___________ 25. Condies de armazenagem: ____________________


26. Nmero e tamanho do lote: ___________________ kg (______sacos/caixas de _______kg)
27. Observaes/Informaes complementares: ______________________________________________

Data: ___/___/___

______________________________________
Assinatura do responsvel
As informaes destacadas em negrito so as consideradas obrigatrias, sendo todas as outras opcionais.
Fonte: BRASIL. Ministrio da Agricultura, Pecuria e Desenvolvimento. Secretaria de Desenvolvimento Agropecurio e Cooperativismo. Boas
Prticas Agrcolas (BPA) de plantas medicinais, aromticas e condimentares. Plantas Medicinais e Orientaes Gerais para o Cultivo. Braslia:
MAPA, out. 2006. 48 p. ADAPTADO.

116

Anexo B Modelo de Formulrio de Petio (FP) 1.

117

Anexo C Modelo de Formulrio de Petio (FP) 2.

118

Anexo D Sumrio para apresentao de documentao tcnico-cientfica do relatrio de segurana e eficcia/efetividade submetido
Anvisa.
Indicao/
Alegao
de uso

Referncia
submetida

da

documentao

tcnico-cientfica

Tipo
evidncia

de

(indicar
se
evidncia
cientfica ou de
tempo
de
utilizao)

Autor
(es)

Ttulo
(p. ex.
ttulo
de
artigos,
livros)

Detalhes
da
publicao
(p.
ex.
ttulo do
jornal,
editora
do livro)

Ano

Tipo

(ano da
publicao)

(p.
ex.
monografia,
metanlise,
reviso,
artigo
original de
pesquisa)

Matria-prima
utilizada
(parte da planta
utilizada
e
modo
de
preparo)

Dosagem
(para cada indicao
informar a dosagem
diria comprovada pela
evidncia)

Populao
pacientes/
Caractersticas

de

(doenas/condio,
idade do grupo, sexo,
etnia,
nmero
de
envolvidos no estudo,
etc)

Design
estudo

do

Resumo dos resultados


encontrados

(p. ex. estudo


controlado
randomizado
placebo
duplo
cego, informaes
in vitro, estudo
coorte,
estudo
caso controle)

(para evidncia de tempo de


uso
incluir
suficiente
informao para demonstrar
a relevncia, para evidncia
cientfica incluir detalhes
como fora da evidncia (ex.
valor de P), as concluses,
qualquer deficincias, etc)

Indicao
1
Indicao
2
Indicao
3 etc

119

Anexo E Tempos em que devem ser realizados os testes de estudo de estabilidade acelerada, de longa durao e de acompanhamento
Estudo de estabilidade acelerada
TESTES
Aspecto
Perfil cromatogrfico
Teor do marcador
Desintegrao (slidos)
Umidade (slidos)
Dureza (slidos)
pH (lquidos e semisslidos)
Sedimentao ps- agitao (suspenses)
Claridade em solues
(lquidos)
Separao de fases
(emulses e cremes)
Perda de peso (base aquosa)
Contaminantes microbiolgicos

ESPECIFICAO
INCIO
X
X
X
X
X
X
X
X
X

DATA
3 MS
--X
X
--X
---

6 MS
X
X
X
X
X
X
X
X
X

Aspecto aprovado

--

Limite aprovado
Limite aprovado ou ausncia,
a depender do patgeno

X
X

---

X
X

Aparncia, cor, odor, sabor...


Descrio
Faixa aprovada
Tempo aprovado
Limite aprovado
Limite aprovado
Faixa aprovada
Valor aprovado
Aspecto aprovado

TODAS AS TABELAS DE
ESTABILIDADE DEVEM VIR
ACOMPANHADAS DAS
INFORMAES:
Nome do produto:
Lote do produto:
Data de fabricao:
Especificao embalagem primria:
Fabricante da matria-prima ativa
vegetal:
Lote da matria-prima ativa vegetal:

120

Anexo E Tempos em que devem ser realizados os testes de estudo de estabilidade acelerada, de longa durao e de acompanhamento
Estudo de estabilidade de longa durao
TESTES

ESPECIFICAO

Aspecto
Perfil cromatogrfico
Teor do marcador
Desintegrao (slidos)
Umidade (slidos)
Dureza (slidos)
pH (lquidos e semisslidos)
Sedimentao ps- agitao (suspenses)
Claridade em solues
(lquidos)
Separao de fases
(emulses e cremes)
Perda de peso (base aquosa)
Contaminantes microbiolgicos

Aparncia, cor, odor, sabor...


Descrio
Faixa aprovada
Tempo aprovado
Limite aprovado
Limite aprovado
Faixa aprovada
Valor aprovado
Aspecto aprovado

DATA
9 MS 12 MS
----X
X
X
X
----X
X
-----

INCIO
X
X
X
X
X
X
X
X
X

3 MS
--X
X
--X
---

6 MS
--X
X
--X
---

Aspecto aprovado

--

--

--

Limite aprovado
Limite aprovado ou ausncia,
a depender do patgeno

X
X

---

---

---

18 MS
--X
X
--X
---

24 MS
X
X
X
X
X
X
X
X
X

--

--

---

---

X
X

Considerando um prazo de validade de 24 meses.

121

Anexo E Tempos em que devem ser realizados os testes de estudo de estabilidade acelerada, de longa durao e de acompanhamento
Estudo de estabilidade de acompanhamento
TESTES
Aspecto
Perfil cromatogrfico
Teor do marcador
Desintegrao (slidos)
Umidade (slidos)
Dureza (slidos)
pH (lquidos e semisslidos)
Sedimentao ps- agitao (suspenses)
Claridade em solues
(lquidos)
Separao de fases
(emulses e cremes)
Perda de peso (base aquosa)
Contaminantes microbiolgicos
A

ESPECIFICAO
INCIO
X
X
X
X
X
X
X
X
X

DATA
12 MS
X
X
X
X
X
X
X
X
X

24 MS
X
X
X
X
X
X
X
X
X

Aspecto aprovado

Limite aprovado
Limite aprovado ou ausncia,
a depender do patgeno

X
X

X
X

X
X

Aparncia, cor, odor, sabor...


Descrio
Faixa aprovada
Tempo aprovado
Limite aprovado
Limite aprovado
Faixa aprovada
Valor aprovado
Aspecto aprovado

Considerando um prazo de validade de 24 meses.

122

X: perodo em que o ensaio deve ser realizado; --: perodo em que o ensaio no necessita ser realizado.
*Geralmente, o peso mdio utilizado no clculo do teor do marcador, portanto, este deve ser considerado no estudo de estabilidade.

123