Noncontact, Real-Time Cleaning Verification for

Pharmaceutical Manufacturing
Verificacin de limpieza sin contacto, en tiempo real
para la industria farmacutica
Friday, June 29, 2012
http://www.americanpharmaceuticalreview.com/1489-Application-Notes/116171-Noncontact-Real-TimeCleaning-Verification-for-Pharmaceutical-Manufacturing/?goback=
%2Egde_1836983_member_138379400

Abstract
Pharmaceutical firms have been seeking a faster and more efficient way to confirm that a
manufacturing vessel is sufficiently clean to start another batch. The current method of taking
swab samples and processing them at a central lab using HPLC takes several hours during
which time the vessel is idle. This Note describes a new non-contact technique that in real
time can verify that a vessel is clean. The cost savings from less labor and materials as well as
increased manufacturing throughput can provide paybacks in weeks.
Resumen
Las compaas farmacuticas han buscado una manera ms rpida y eficiente para confirmar
que sus reactores de fabricacin estn suficientemente limpios para iniciar otro lote. El
mtodo actual de toma de muestras con hisopo y procesarlos en un laboratorio central
usando HPLC lleva varias horas durante las cuales el reactor est inactivo. Esta nota describe
una nueva tcnica sin contacto que en tiempo real puede verificar que un reactor est limpio.
El ahorro de costos

de menos labor y materiales as como un mayor rendimiento de

fabricacin pueden ofrecer reembolsos en semanas.

Introduction
Introduccin
Infrared spectroscopy is a well established technique for detection and identification of
contaminants on surfaces, in particular metallic surfaces. Detection levels can be as
low as fractions of micrograms, depending on factors such as viewing/measurement
angles and use of a polarized infrared beam. Detection of contaminants or residual
materials on cleaned surfaces is important for a wide range of applications. Examples
include contamination in the production environment for pharmaceutical and foods
products (such as the cleanliness of reaction vessels), adhesion of coatings (such as
paints, polymers and adhesives) and sterility of medical device surfaces (such as
implants and catheters).This application note focuses on the use of Block
Engineerings LaserScan Analyzer (Fig. 1) as a handheld spectrometer, based on
quantum cascade laser (QCL) technology, for monitoring the cleanliness of metal
vessels used in pharmaceutical production.
La espectroscopia infrarroja es una tcnica bien establecida para deteccin e
identificacin de contaminantes en superficies, en particular superficies metlicas. Los
niveles de deteccin pueden ser tan bajos como fracciones de microgramos,
dependiendo de factores tales como el ngulo de visin/medicin y el uso de rayo
infrarrojo polarizado. La deteccin de contaminantes o materiales residuales sobre las
superficies limpiadas es importante para un amplio rango de aplicaciones. Los
2

ejemplos incluyen contaminacin en

el ambiente de produccin para productos

farmacuticos y alimenticios (tal como la limpieza de reactores), adhesin de

recubrimientos (tal como pinturas, polmeros y adhesivos) y esterilidad de superficies
de dispositivos mdicos (tal como implantes y catteres). Esta nota de aplicacin se
enfoca en el uso del Block Engineerings LaserScan Analyzer (figura 1) como un
espectrmetro manual, basado en la tecnologa de lser de cascada cuntica (QCL),
para monitorear la limpieza de los recipientes de metal usados en la produccin
farmacutica.

Problem Definition
In the production of pharmaceutical products there is strong potential for batch
contamination related to the presence of residual materials such as active ingredients,
cleaning agents, microorganisms, dust and particulates. Cleaning validation provides
documented evidence that the cleaning processes used has cleaned to predefined
limits. The goal is to prevent contamination that can influence the safety, efficacy,
purity and quality of manufactured products. Pharmaceutical firms and other
organizations have been seeking a reliable, real time, non-contact method for
detecting surface contamination to replace the time consuming method currently used.
Definicin del problema
En la produccin de productos farmacuticos hay un potencial fuerte la la
contaminacin del lote relacionado a la presencia de material residual tal como
ingredientes activos, agentes de limpieza, microorganismos y partculas de polvo. La
validacin de limpieza provee evidencia documentada de que los procesos de
limpieza usados han limpiado a lmites predefinidos. La meta es prevenir la
contaminacin que pueda influir la seguridad, eficacia, pureza y calidad de los
productos fabricados. Las firmas farmacuticas y otras organizaciones han buscado
un mtodo confiable, sin contacto y en tiempo real para detectar la contaminacin de
la superficie y reemplazar el mtodo actualmente usado el cual consume tiempo.
The pharmaceutical industry defines (measures) cleanliness in terms of organic
residues from previous production runs. Therefore, the standard methods of analyses
3

include TOC (total organic carbon) analysis and liquid chromatography after controlled
swabbing of the reaction vessel surfaces. These time and cost intensive techniques
provide an averaged or integrated result and do not necessarily represent the surface
or how materials are distributed over the surface. Also, the assessment of cleanliness
is potentially confounded by the cleaning procedure itself, where cleaning agents, such
as surfactants, by nature of their cleaning action may remain on the surface.
La industria farmacutica define (mide) la limpieza en trminos de residuos orgnicos
de las corridas de produccin anteriores. Por lo tanto, los mtodos estndares de
anlisis incluyen anlisis de TOC (carbono orgnico total) y cromatografa de lquidos
despus de un hisopado controlado de las superficies de los recipientes de reaccin.
Este tiempo y tcnica costosa e intensiva provee un promedio de resultados
integrados y no necesariamente representa la superficie o como los materiales son
distribuidos sobre la superficie. Tambin, la evaluacin de la limpieza es
potencialmente confundida por el mismo procedimiento de limpieza, donde los
agentes de limpieza, tales como surfactantes, por la naturaleza de su accin
limpiadora, pueden permanecer sobre la superficie.
After the production process, the reaction or mixing vessel is cleaned by a prescribed
method which may involve a series of solvents and/or cleaning agents or acidic,
alkaline and/or surfactant solutions. Any one of these may leave residual material, and
there could be an accumulation of materials on the surface once the cleaning
process is complete. Pharmaceutical organizations must determine whether residual
materials are present, and if so, how are they are represented on the surface. One of
the most common surfaces is stainless steel and the characteristics of that surface
(polished or brushed or roughened) can dictate how the materials adhere. Laboratory
experiments with cleaned brushed stainless steel surfaces have indicated that
residues from solid compounds deposited from solvents tend to exist as islands of
material and not a continuous thin coating, due to the coalescing of materials during
the evaporation process and nucleation around surface features and dust particles.
Therefore, an accurate measurement technique has to take into account that material
is not necessarily uniformly distributed.

Despus del proceso de produccin, los recipientes de reaccin o mezclado son

limpiados por un mtodo dado el cual puede involucrar una serie de solventes y/o
agentes de

limpieza o soluciones cidas o alcalinas o soluciones surfactantes.

Cualquiera de esos puede dejar residuos y habra una acumulacin de materiales

sobre la superficie una vez que el proceso de limpieza termine. Las organizaciones
farmacuticas deben determinar si los materiales residuales estn presentes, y si es
as, cuanto de ellos estn representados en la superficie. Una de las superficies ms
comunes es el acero inoxidable y las caractersticas de esta superficie (pulida,
cepillada o rugosa) pueden decir cmo se adhiere el material. Los experimentos de
laboratorio con superficies de acero inoxidable cepillado y limpio han indicado que los
residuos de compuesto slidos depositados de solventes tienden a existir como islas
de material y no una delgada capa continua, debido a la coalescencia de materiales
durante el proceso de evaporacin y nucleacin alrededor de las caractersticas
superficiales y partculas de polvo. Por lo tanto, una tcnica de medicin exacta
debe tomar en cuenta que el material no est uniformemente distribuido.

Proposed Solution LaserScan Analyzer Technology

Block proposes to utilize an optical, noncontact method, based on laser-based infrared
spectroscopy. The LaserScan Analyzer is the result of many years of development
at Block Engineering and utilizes infrared spectroscopy. Infrared technology has been
used for decades under laboratory conditions and some of the most common
instruments using it are called Fourier Transform Infrared (FTIR) Spectrometers. FTIR
methods have been used, but these instruments use a diffuse infrared source so for
these to work effectively they either have to make contact with the surface (use of ATR
methods) or the measurement head has to get very close (within a centimeter or so) to
the surface which creates a potential for further contamination, due to accidental
contact. Because the LaserScan QCL technology uses a sufficiently strong, but eye
safe laser, it can measure residues on surfaces from distances of six inches or greater.

Solucin propuesta - LaserScan Analyzer Technology

5

Block propone utilizar un mtodo ptico sin contacto, basado sobre espectroscopia
infrarroja basad en lser. El LaserScan TM Analyzer es el resultado de muchos aos de
desarrollo en

Block Engineering y utiliza espectroscopa infrarroja. La tecnologa

infrarroja ha sido usada por dcadas bajo condiciones de laboratorio y algunos de los
instrumentos ms comunes usados son llamados Espectrmetros de Infrarrojo de
Transformadas de Fourier (FTIR, por sus siglas en ingls) Los mtodos FTIR han sido
usados, pero estos instrumentos usan una fuente de infrarrojo difusa as para que
estos funcionen efectivamente o bien tienen que hacer contacto con la superficie (uso
de mtodos ATR) o la cabeza de medicin tiene que estar muy cerca (alrededor de
un centmetro o menos) de la superficie lo cual crea un potencial para ms
contaminacin, debido al contacto accidental . Debido a que la tecnologa LaserScan
QCL usa un laser suficiente fuerte, pero seguro para los ojos, puede medir residuos
sobre superficies desde distancia de seis pulgadas o ms.
The fundamental principle behind this technology is that, when infrared light reflects off
of substances, it gets absorbed or reflected at rates that are absolutely unique to and
characteristic of the substance. Therefore, when the reflected light is collected by the
LaserScans built-in detectors, a fingerprint-like pattern emerges, which contains all
the necessary information for detection or analysis of the substance. Built-in libraries
are typically used to pattern and provide real-time detection or analysis. Furthermore,
LaserScan is a lightweight handheld unit that provides readings in seconds.
El principio fundamental detrs de esta tecnologa es que, cuando la luz infrarroja se
refleja de las sustancias, se absorbe o se refleja en proporciones que son
absolutamente nicas y caractersticas de la sustancia. Por lo tanto, cuando la luz
reflejada se colecta en el detector incorporado en el LaserScan, emerge una huella
digital como patrn, la cual contiene toda la informacin necesaria para la deteccin
o anlisis de la sustancia. Las bibliotecas incorporadas se utilizan normalmente para
patrones y proveer deteccin o anlisis en tiempo real. Por otra parte, LaserScan es
una unidad ligera de mano qu provee lecturas en segundos.

Experimental Results
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In this application note cleaning validation is demonstrated by a simulation of the

contamination of a stainless steel surface by a pharmaceutical active ingredient. For
the ease of the simulation, an over the counter analgesic and pain killer,
acetaminophen (also known as Paracetamol) was used as a model compound (Figure
2). The goal for the cleaning validation is to attempt to monitor contaminant
compounds down to or less than one microgram per square centimeter (1 g/cm 2).
The best way to uniformly apply a material to a surface in a controlled manner is to
deposit the material from a dilute solution in an organic solvent. To demonstrate the
process, a solution of acetaminophen in isopropyl alcohol was sprayed on the surface
of a cleaned stainless steel coupon with an airbrush using a 2-dimensional pattern as
shown in Figure 3 to provide a nominal concentration of ~0.3 g/cm 2. A witness
surface (aluminum foil) was used to verify the solution concentration via an
independent TOC measurement.

Resultados de experimentos
En esta nota de aplicacin la validacin de limpieza se demuestra mediante una
simulacin de la contaminacin de una superficie de acero inoxidable mediante un
ingrediente farmacutico activo. Para facilitar la simulacin, se utiliz un analgsico
OTC, acetominofn (tambin conocido como Paracetamol) como compuesto modelo
(figura 2). La meta de la validacin de limpieza es intentar monitorear los compuestos
contaminante abajo o menos de un microgramo por centmetro cuadrado (< 1 g/cm).
La mejor forma de aplicar uniformemente un material a la superficie en una manera
controlada es depositar el material de una solucin diluida en un solvente orgnico.
Para demostrar el proceso, una solucin de acetominofen en alcohol isoproplico se
roci sobre la superficie de cupones de acero inoxidable con una brocha de aire
usando patrones de dos dimensiones como se muestra en la figura 3 para proveer
una concentracin nominal de aproximadamente 0.3 /cm. Se us una superficie
testigo (hojas de aluminio) para verificar la concentracin de la solucin va medicin
independiente de TOC.

Figura 2: Acetominofen (tambin conocido comoParacetamol) usado como el compuesto modelo

Figura 3: Procedimiento experimental de la aplicacin de la muestra para simular la medicin de la

validacin de limpieza

After spraying and evaporation of the solvent, it can be seen that the material is not
evenly spread as a continuous thin film. The material from a macro point of view may
appear to be evenly spread, but at a micro level the material effectively forms islands
of material, where relative concentrations may range from detection limits of ~1 to 10s
of micrograms. Blocks QCL based spectrometer provides a tightly collimated beam
with a nominal dimension of 2mm x 4mm. With this tool it is possible to not only scan
the surface for contamination but also differentiate locations that are higher in
contaminant content.
Despus de rociar y evaporacin del solvente, esto puede ser visto como el material
no es uniformemente rociado como una capa delgada contina. El material desde un
macro punto de vista puede parecer ser uniformemente distribuido, pero a un micro
nivel el material efectivamente forma islas de material, donde las concentraciones
relativas pueden ir desde los lmites de deteccin de aproximadamente 1 a 10S de
microgramos. El espectrmetro de Blocks basado en QCL provee un haz colimado
hermtico con una dimensin nominal de 2 mm x 4 mm. Con esta herramienta es
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posible no solamente escanear la superficie para contaminacin, sino tambin

diferenciar locaciones que estn ms altas en contenido de contaminante.
Figure 4 shows resultant spectra from the measurement of deposited acetaminophen
on the surface of the stainless steel coupon. The measurements were made in an area
that visually indicated the presence of deposited material. As the laser rasters across
the steel surface, it encounters varying levels of concentration, as shown in Figure 4.
La figura 4 muestra el espectro resultante de la medicin de acetominofen depositado
sobre la superficie de los cupones de acero inoxidable. Las mediciones se realizaron
en un rea que visualmente indicaba la presencia de material depositado. Ya que el
laser mapea a travs de la superficie del acero, encuentra varios niveles de
concentracin, como se muestra en la figura 4.

Figura 4: Espectro de las dos diferentes locaciones con diferentes niveles de material (A y B)

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By taking the results of the sample shown in Figure 4-A and extrapolating, Block
predicts we can detect residues down to <1 g/cm, potentially close to 0.2-0.5 g/cm.
One of the significant benefits of the QCL based spectrometer is the aiming control as
well as the ability to scan at a high data rate. This provides the ability to rapidly scan
specific areas required by the cleaning validation protocol. An example of raster
mapping of a surface is shown in Figure 5. The visual representation of the spectral
map clearly supports the island clustering concept of a surface where a solution has
been evaporated. This infrared mapping provides a conformational material
distribution image which supports the visual image indicated in Figure 5.
Tomando los resultados de la muestra mostrada en la figura 4-A y extrapolando, Block
predice que podemos detectar residuos debajo de < 1g/cm, potencialmente cercano
a 0.2 0.5 g/cm.
Uno de los beneficios significativos del espectrmetro basado en QCL es el control
objetivo as como la habilidad para escanear en rangos de alta velocidad. Esto provee
la habilidad de escanear rpidamente reas especficas requeridas por el protocolo de
validacin de limpieza. Un ejemplo del mapeo de una superficie se muestra en la
figura La representacin visual del mapa espectral claramente soporta el concepto de
aglomeracin en isla de una superficie donde una solucin se ha evaporado. Este
mapeo infrarrojo provee una imagen de distribucin del material conformacional la
cual soporta la imagen visual indicada en la figura 5.

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Figura 5: Mapeo del acetominofen depositado, resolucin de 250 micrones

Conclusions
This application note demonstrates that Blocks LaserScan is the optimal tool for
measuring and analyzing material contamination on surfaces, a fundamental
requirement of the cleaning validation process. The results show that surface
contamination does not necessarily exist as a uniform, continuous layer. While the
ideal specifications for cleaning validation might call for <1 g/cm 2 detection sensitivity
average, the more realistic measurement model is for the ability to remotely scan a
surface and provide a positive identification of the presence of a contaminant. The
spectral response may change as a function of the amount of material present, but
either way the presence of material can be detected and low and high concentrations
of material can be discriminated. The LaserScan provides a high sensitivity tool for the
non-destructive and non-contact analyses of surfaces, for distances up to half a meter.
Future devices will be much lighter (flashlight size) and have fiber optic attachments
for hard-to-reach locations inside the vessels.
Conclusiones
Esta nota de aplicacin demuestra que el LaserScan de Block es la herramienta
ptima para medir y analizar el material de contaminacin sobre superficies, un
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requerimiento fundamental de los procesos de validacin de limpieza. El resultado

muestra que la contaminacin de la superficie no necesariamente existe como una
capa contina uniforme. Si bien las especificaciones ideales para la validacin de
limpieza podra decirse un promedio de deteccin de sensibilidad de <1 g/cm, el
modelo de medicin ms real es para la habilidad de escanear remotamente una
superficie y proveer una identificacin positiva de la presencia de un contaminante. La
respuesta espectral puede cambiar como una funcin de la cantidad de material
presente, pero de cualquier manera puede detectarse la presencia de material y
pueden discriminarse bajas y altas concentraciones. El LaserScan provee una
herramienta de alta sensibilidad para anlisis de superficies sin contacto y no
destructivos para distancias de hasta medio metro. Los futuros dispositivos sern
mucho ms ligeros (del tamao de una linterna de mano) y tendrn fibra ptica
adjunta para lugares difciles de llegar dentro de los recipientes.
Block Engineering
377 Simarano Drive
Marlborough, MA, 01752
Phone (508) 251-3100
Fax (508) 251-3171
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