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Clulas e tecidos do sistema imunolgico adquirido

Resumo I - Imunologia
Abbas
A organizao anatmica das clulas e dos tecidos do sistema imunolgico tem
importncia crtica para a gerao das respostas imunolgicas. Essa organizao
permite que um pequeno nmero de linfcitos especficos para um antgeno
localize e responda efetivamente quele antgeno independentemente do local
em que introduzido no corpo.
A resposta imunolgica adquirida depende de linfcitos especficos, clulas
apresentadoras de antgenos necessrias para a ativao de linfcitos e clulas
efetoras que eliminam os antgenos.
Os linfcitos B e T expressam receptores de antgenos altamente diversos e
especficos e so clulas responsveis pela especificidade e memria da resposta
imunolgica adquirida. As clulas NK formam uma classe distinta de linfcitos
que no expressam receptores muito diversos e que atuam basicamente na
imunidade natural. Muitas molculas de superfcie so expressas de modo
diverso nos diferentes sub-grupos de linfcitos, assim como em outros
leuccitos, e so denominadas de acordo com a nomenclatura CD.
Os linfcitos B e T derivam de um precursor comum na medula ssea. O
desenvolvimento das clulas B continua na medula ssea, enquanto os
precursores das clulas T migram para o timo, onde se desenvolvem. Aps
completar seu desenvolvimento, as clulas B e T deixam a medula ssea e o
timo, entram na circulao sangunea e vo semear os rgos linfoides
perifricos.
As clulas B e T naves so linfcitos maduros que ainda no foram estimulados
pelos antgenos. Quando elas encontram os antgenos, elas se diferenciam em
linfcitos efetores que atuam nas respostas imunolgicas protetoras. Os
linfcitos B efetores so clulas plasmticas secretoras de anticorpos. As clulas
T efetoras incluem as clulas T auxiliares CD4+ que secretam citocinas e clulas
T citotxicas CD8+.
Uma parte da prole dos linfcitos B e T ativados por antgenos se diferencia em
clulas de memria que sobrevivem por longo tempo em repouso. Essas clulas
de memria so responsveis pelas respostas rpidas e mais poderosas
exposies posteriores ao antgeno.
As clulas apresentadoras de antgenos (APCs) apresentam antgenos para serem
reconhecidos pelos linfcitos e para ativ-los. As APCs incluem as clulas
dendrticas, os fagcitos mono-nucleares e as clulas dendrticas foliculares.
Os rgos do sistema imunolgico podem ser divididos em rgos geradores
(medula ssea e timo), onde os linfcitos se desenvolvem, e em rgos
perifricos (linfonodos e bao), onde os linfcitos naves so ativados pelos
antgenos.
A medula ssea contm as clulas-tronco para todas as clulas sanguneas,
incluindo os linfcitos, sendo o local de desenvolvimento de todas essas clulas,
exceto as clulas T, que se desenvolvem no timo.
Os linfonodos so os locais onde as clulas B e T respondem aos antgenos que
so coletados pela linfa dos tecidos perifricos. O bao o rgo no qual os
linfcitos respondem a antgenos presentes no sangue. Tanto os linfonodos

quanto o bao so divididos em zonas de clulas B (folculos) e znulas de


clulas T. As reas de clulas T so tambm o local em que se encontram as
clulas dendrticas maduras, que so APCs especializadas para a ativao de
clulas T naves. As clulas dendrticas foliculares esto localizadas nas reas de
clulas B e ativam essas clulas durante a resposta imunolgica humoral a
antgenos proteicos. O desenvolvimento da arquitetura do tecido linfoide
secundrio depende das citocinas.
O sistema imunolgico cutneo consiste em grupos especializados de APCs e
linfcitos adaptados para responder aos antgenos ambientais encontrados na
pele. Uma rede de clulas dendrticas imaturas, as clulas de Langerhans,
presentes na epiderme, retm os antgenos e os transporta para os linfonodos que
os drenam. O sistema imunolgico associado s mucosas inclui grupos de
linfcitos e APCs organizadas de forma a maximizar o encontro com os
antgenos ambientais introduzidos no trato respiratrio e gastrintestinal.
A recirculao linfocitria o processo pelo qual os linfcitos se movem
continuamente entre os diversos locais do corpo pelos vasos sanguneos e
linfticos e primordial para iniciar a fase efetora da resposta imunolgica.
As clulas T naves normalmente recirculam entre os vrios rgos linfoides
perifricos, aumentando a probabilidade de encontrarem um antgeno
apresentado pelas APCs, como as clulas dendrticas maduras. As clulas T
efetoras so tipicamente recrutadas para locais de inflamao perifrica onde os
antgenos esto localizados. As clulas T de memria podem entrar nos rgos
linfoides ou nos tecidos perifricos.
Os diversos tipos de linfcitos exibem padres de migrao distintos. As clulas
T naves migram de preferncia para os linfonodos; esse processo mediado
principalmente pela ligao da selectina L nas clulas T adressina nas HEVs
nos linfonodos e pelo receptor CCR7 nas clulas T que se liga s quimiocinas
produzidas nos linfonodos. As clulas T efetoras e de memria que so geradas
pelas estimulao antignica das clulas T naves saem dos linfonodos. Elas tm
expresso diminuda de selectina L e CCR7, mas expresso aumentada de
integrinas e ligantes da selectina E e selectina P, e essas molculas medeiam a
ligao ao endotlio nos locais inflamatrios perifricos. Os linfcitos efetores e
de memria tambm expressam receptores para quimiocinas que so produzidas
nos tecidos perifricos.

Imunidade natural
Resumo I - Imunologia
Abbas
O sistema imunolgico natural proporciona a primeira linha de defesa do
hospedeiro contra microrganismos. Os mecanismos da imunidade natural
existem antes da exposio aos microrganismos. Os componentes do sistema
imunolgico natural incluem as barreiras epiteliais, os leuccitos (neutrfilos,
macrfagos e clulas NK), as protenas efetoras circulantes (complemento,
colectinas, pentraxinas) e as citocinas (e.g., TNF, IL-1, quimiocinas, IL-2, IFNs
tipo I e IFN-gama)
O sistema imunolgico natural utiliza receptores de reconhecimento de padro
associados clula para reconhecer estruturas denominadas padres moleculares
associados a patgenos (PAMPs), que so compartilhadas pelos microrganismos,

no esto presentes em clulas dos mamferos e so frequentemente essenciais


para a sobrevivncia do microrganismo, limitando, assim, a capacidade de os
microrganismos escaparem da deteco por mutao ou perda da expresso
dessas molculas. Os TLRs so a mais importante famlia de receptores de
reconhecimento de padro, reconhecendo uma larga variedade de ligantes,
incluindo cidos nucleicos microbianos, acares, glicolipdeos e protenas.
Os neutrfilos e macrfagos so fagcitos que destroem microrganismos
ingeridos por meio da produo de ROS, xido ntrico e enzimas nos
fagolisossomos. Os macrfagos tambm produzem citocinas que estimulam a
inflamao e promovem a remodelagem tecidual em locais de infeco. Os
fagcitos reconhecem e respondem a produtos microbianos por meio de vrios
tipos diferentes de receptores, incluindo os receptores semelhantes ao Toll,
lectinas tipo C, receptores varredores (scavenger), e receptores a N-formil MetLeu-Phe.
Neutrfilos e moncitos (os precursores dos macrfagos teciduais) migram a
partir do sangue para dentro dos locais inflamatrio durante as respostas imunes
naturais. Citocinas, incluindo IL-1 e TNF, produzidas nesses locais em resposta
aos produtos microbianos induzem a expresso de molculas de adeso sobre as
clulas endoteliais da vnulas locais. Essas molculas de adeso medeiam a
fixao dos leuccitos circulantes parede vascular. O processo de migrao dos
leuccitos envolve passos sequenciais, comeando com ligao leucocitria de
baixa afinidade superfcie dos endotlios e rolagem ao longo desta (mediadas
pelas selectinas endoteliais e ligantes a selectinas leucocitrios). A seguir, os
leuccitos se tornam firmemente fixados, por meio de interaes das integrinas
dos leuccitos ligando a ligantes da super-famlia Ig sobre o endotlio. A ligao
de integrina fortalecida pelas quimiocinas, produzidas no local da infeco,
que se ligam a receptores nos leuccitos. As quimiocinas tambm estimulam
migrao dirigida dos leuccitos atravs da parede vascular para dentro do local
da infeco.
As clulas NK so linfcitos que se defendem contra microrganismos intracelulares eliminando as clulas infectadas e fornecendo uma fonte de citocina
ativadora de macrfagos, o IFN-gama. O reconhecimento de clulas infectadas
pela clula NK regulado por uma combinao de receptores de ativao e
inibio. Os receptores de inibio reconhecem molculas MHC classe I, razo
pela qual as clulas NK no eliminam clulas normais do hospedeiro, mas
destroem clulas nas quais a expresso MHC classe I est reduzida, tais como
clulas infectadas por vrus.
O sistema do complemento ativado por microrganismos, e os produtos da
ativao do complemento promovem a fagocitose e a destruio dos
microrganismos e estimulam a inflamao.
O sistema imunolgico natural inclui outras molculas de reconhecimento de
padro solveis e molculas efetoras encontradas no plasma, incluindo as
pentraxinas (e.g., CRP), colectinas (e.g., MBL) e ficolinas. Essas molculas
ligam ligantes microbianos e aumentam a remoo por mecanismos dependentes
e independentes do complemento.
Diferentes citocinas da imunidade natural recrutam e ativam leuccitos (e.g,
TNF, IL-1, quimiocinas), acentuam as atividades microbianas dos fagcitos
(IFN-gama) e estimulam as respostas das clulas NK e das clulas T (IL-2). Em
infeces graves, o excesso de produo de citocina sistmica prejudicial e
pode at mesmo causar a morte do hospedeiro.

As molculas produzidas durante as respostas imunolgicas naturais estimulam


a imunidade adquirida e influenciam a natureza das respostas imunolgicas
adquiridas. Os macrfagos ativados pelos microrganismos e pelo IFN-gama
produzem co-estimuladores, que acentuam a ativao da clula T, e IL-2, a qual
estimula a produo de IFN-gama pelas clulas T e o desenvolvimento de
clulas T efetores produtoras de IFN-gama. Os fragmentos de complemento
gerados pela via alternativa fornecem o segundo sinal para a ativao da clula
B e a produo de anticorpos.

Propriedades gerais das respostas imunolgicas


Resumo - Imunologia
Abbas
A imunidade protetora contra microrganismos mediada pelas reaes iniciais
da imunidade natural e pelas respostas posteriores da imunidade adquirida. A
imunidade natural estimulada por estruturas comuns a grupos de
microrganismos. A imunidade adquirida especfica para diferentes antgenos
microbianos e no-microbianos, sendo acentuada por repetidas exposies ao
antgeno (memria imunolgica).
A imunidade humoral mediada pelos linfcitos B e pelos produtos que eles
secretam, os anticorpos, que atuam na defesa contra os microrganismos extracelulares. A imunidade celular mediada por linfcitos T e seus produtos, tais
como as citocinas, sendo importante para a defesa contra microrganismos intracelulares.
A imunidade pode ser adquirida por meio da resposta a um antgeno (imunidade
ativa) ou conferida pela transferncia de anticorpos ou de clulas e uma pessoa
imunizada (imunidade passiva).
O sistema imunolgico possui propriedades que so de importncia fundamental
para as suas funes normais. Elas incluem a especificidade para antgenos
diferentes, um repertrio variado capaz de reconhecer uma grande variedade de
antgenos, memria de exposio ao antgeno, a capacidade da expanso rpida
de clones de linfcitos antgeno-especficos em resposta ao antgeno, respostas
especializadas a diferentes microrganismos, manuteno da homeostase e
habilidade para diferenciar entre antgenos estranhos e antgenos prprios.
Os linfcitos so as nicas clulas capazes de reconhecer antgenos especficos e
so, consequentemente, as principais clulas da imunidade adquirida. As duas
principais sub-populaes de linfcitos so as clulas B e as clulas T, que
possuem receptores de antgenos e funes diferentes. Clulas apresentadoras de
antgenos especializadas capturam os antgenos microbianos e os expem para
serem reconhecidos pelos linfcitos. A eliminao de antgenos geralmente
requer a participao de vrias clulas efetoras.
A resposta imunolgica adquirida iniciada pelo reconhecimento de antgenos
estranhos por linfcitos especficos. Os linfcitos proliferam e se diferenciam
em clulas efetoras, cuja funo eliminar o antgeno, e clulas de memria, que
apresentam uma resposta acentuada nas exposies posteriores ao antgeno. A
ativao dos linfcitos requer um sinal dos antgenos e um sinal adicional, que

pode ser fornecido tanto pelos microrganismos quanto pelas respostas


imunolgicas naturais a eles.
Os linfcitos T auxiliares CD4+ ajudam os macrfagos a eliminar micrbios
ingeridos e ajudam as clulas B a produzir anticorpos. Os CTLs CD8+ destroem
as clulas que contm patgenos intra-celulares, assim eliminando os
reservatrios de infeco. Os anticorpos, produtos dos linfcitos B, neutralizam
a infecciosidade dos micrbios e promovem a eliminao de micrbios pelos
fagcitos e pela ativao do sistema complemento.

Anticorpos e antgenos
Resumo II - Imunologia
Abbas
Os anticorpos, ou imunoglobulinas, representam uma famlia de glicoprotenas
relacionadas estruturalmente, produzidas pelos linfcitos B, ligadas membrana
ou secretadas. Os anticorpos ligados membrana funcionam como receptores
que so os intermedirios na ativao das clulas B pelos antgenos. Os
anticorpos secretados agem como mediadores da imunidade humoral especfica,
desempenhando vrios mecanismos efetores que servem para eliminar os
antgenos ligados.
As regies de ligao de antgenos das molculas de anticorpo variam muito e
uma pessoa pode produzir at 10 elevado a 9 tipos diferentes de anticorpos, cada
um com uma especificidade antignica distinta.
Todos os anticorpos tm uma estrutura central simtrica comum composta de
duas cadeias pesadas idnticas unidas por ligaes co-valentes e duas cadeias
leves idnticas, cada uma ligada a uma cadeia pesada. Cada cadeia possui pelo
menos dois domnios Ig dobrados, independentes, com cerca de 110
aminocidos contendo sequncias conservadas e pontes dissulfeto entre as
cadeias.
Os domnios N-terminal das cadeias leves e pesadas formam as regies V dos
anticorpos, que diferem entre os anticorpos de diferentes especificidades. Cada
regio V das cadeias leves e pesadas contm trs regies hiper-variveis
separadas com cerca de 10 aminocidos que so montados espacialmente para
formar o local de conexo de antgenos da molcula de anticorpo.
Os anticorpos so classificados em diferentes istipos e sub-tipos com base nas
diferenas das regies C das cadeias pesadas, que consistem em trs ou quatro
domnios C da Ig, e essas classes e sub-classes possuem propriedades funcionais
diferentes. As classes de anticorpos so denominadas IgG, IgA, IgM, IgE, IgD.
As duas cadeias leves de uma molcula de Ig so de mesmo tipo, ou ambas
kappa ou ambas lmbda, que diferem em seu nico domnio C.
A maioria das funes efetoras dos anticorpos mediada pelas regies C das
cadeias pesadas, mas essas funes so desencadeadas pela ligao dos
antgenos a locais de ligao na regio V espacialmente distantes.
Os antgenos so substncias ligadas especificamente pelos anticorpos ou pelos
receptores de antgenos das clulas T. Os antgenos que se ligam a anticorpos
pertencem a uma grande variedade molculas biolgicas, incluindo acares,

lipdeos, carboidratos, protenas e cidos nucleicos. Isso contrasta com os


receptores de antgenos das clulas T, que s reconhecem antgenos de
peptdeos.
Antgenos macro-moleculares contm mltiplos eptopos, ou determinantes, e
cada qual pode ser reconhecido por um anticorpo. Eptopos lineares de antgenos
proteicos podem ser formados por uma sequncia de aminocidos, enquanto
determinantes conformacionais podem ser formados pela dobra de uma cadeia
poli-peptdica.
A afinidade da interao entre o local de combinao de um nico anticorpo e
um nico eptopo medida pela constante de dissociao (Kd). Antgenos
polivalentes contm vrios eptopos idnticos aos quais molculas idnticas de
anticorpos podem se ligar. Os anticorpos podem se ligar a dois ou, no caso da
IgM, at a 10 eptopos idnticos simultaneamente, levando a uma maior avidez
da interao antgeno-anticorpo. As concentraes relativas de antgenos
polivalentes e anticorpos podem favorecer a formao de complexos imunes que
podem se depositar nos tecidos e causar danos.
A ligao do anticorpo ao antgeno pode ser altamente especfica, distinguindo
pequenas diferenas na estrutura qumica, mas podem ocorrer reaes cruzadas
nas quais pelo menos dois antgenos podem se ligados ao mesmo anticorpo.
Podem ocorrer vrios mudanas na estrutura dos anticorpos fabricados por um
clone de clulas B no decorrer de uma resposta imunolgica. As clulas B
inicialmente produzem apenas Igs ligadas membrana, mas em clulas B
ativadas e plasmcitos, a sntese induzida de Igs solveis com a mesma
especificidade ligada ao antgeno como os receptores originais da membrana. As
mudanas no uso dos genes dos segmentos C sem alteraes nas regies V
constituem a base da recombinao de troca, que leva a mudanas efetoras sem
alteraes na especificidade. As mutaes localizadas nas regies V de um
anticorpo especfico para um antgeno levam a um aumento na afinidade para
aquele antgeno (amadurecimento por afinidade).

Processamento e apresentao de antgenos aos linfcitos T


Resumo II - Imunologia
Abbas
As clulas T reconhecem antgenos apenas sob a forma de peptdeos exibidos
pelos produtos dos genes do MHC prprio na superfcie de APCs (clulas
apresentadoras de antgenos). Os linfcitos T CD4+ auxiliares reconhecem
antgenos em associao a produtos genticos do MHC classe II
(reconhecimento restrito ao MHC classe II), e os CTLs CD8+ reconhecem
antgenos em associao a produtos genticos classe I (reconhecimento restrito o
MHC classe I).
APCs especializadas, como as clulas dendrticas, os macrfagos e os linfcitos
B, capturam antgenos proteicos extra-celulares, interiorizam-no e os processam,
alm de exibirem peptdeos associados classe II a clulas T CD4+. As clulas
dendrticas so as APCs mais eficientes para iniciar respostas primrias por
ativao de clulas T naves, e os macrfagos e linfcitos B apresentam
antgenos a clulas T auxiliares diferenciados na fase efetora da imunidade
celular e nas respostas imunolgicas humorais, respectivamente. Todas as
clulas nucleadas podem apresentar peptdeos associados classe I, derivados de
protenas citoslicas, tais como os antgenos virais e tumorais, a clulas T CD8+.

O processamento de antgenos a converso de protenas nativas em peptdeos


associados ao MHC. Esse processo consiste na introduo de antgenos
proteicos exgenos em vesculas de APCs ou na sntese de antgenos no citosol,
na degradao proteoltica dessas protenas a peptdeos, na ligao de peptdeos
a molculas do MHC, e na exibio de complexos peptdeo-MHC na superfcie
da APC para reconhecimento por clulas T. As protenas, tanto extra-celulares
quanto intra-celulares, so colhidas por essas vias para processamento de
antgenos, e os peptdeos derivados de protenas prprias normais e de protenas
estranhas so exibidos por molculas do MHC para vigilncia por linfcitos T.
Para a apresentao de antgenos associados classe II, as protenas extracelulares so interiorizadas nos endossomos, onde essas protenas so clivadas
proteoliticamente por enzimas que funcionam em pH cido. Molculas do MHC
classe II recm-sintetizadas associadas a Ii so transportadas do RE para as
vesculas endossmicas. Aqui, a Ii clivada proteoliticamente, e um pequeno
remanescente de peptdeos da Ii, chamado de CLIP, removido da fenda de
ligao de peptdeos da molcula do MHC pelas molculas DM. Os peptdeos
que foram gerados de protenas extra-celulares ento se ligam fenda disponvel
da molcula do MHC classe II, e o complexo trimrico (cadeias alfa e beta do
MHC classe II e peptdeo) se movimenta e exibido na superfcie da clula.
Para a apresentao de antgenos associados a classe I, as protenas citoslicas
so degradadas proteoliticamente no proteossoma, gerando peptdeos com
caractersticas que lhes possibilitem ligar-se a molculas classe I. Esses
peptdeos so oferecidos do citoplasma ao RE por um transportador dependente
de ATP chamado de TAP. Dmeros do MCH classe I-beta2-microglobulina no
RE so fixados ao complexo do TAP e recebem peptdeos transportados para o
RE. Complexos estveis de molculas do MHC classe I com peptdeos ligados
saem do RE pelo complexo de Golgi e vo superfcie celular.
Essas vias de apresentao de antgenos restritas ao MHC asseguram que a maioria das
clulas do corpo seja triada para a possvel presena de antgenos estranhos. As vias
tambm asseguram que as protenas dos microrganismos extra-celulares gerem
preferencialmente peptdeos ligados a molculas do MHC classe II para reconhecimento
por clulas T CD4+ auxiliares, as quais ativam mecanismos efetores que eliminam
antgenos extra-celulares. Inversamente, as protenas sintetizadas por microrganismos
intra-celulares (citoslicos) geram peptdeos ligados a molculas do MHC classe I para
reconhecimento por CTLs CD8+, que funcionam erradicando clulas que abrigam
infeces intra-celulares. A imunogenicidade de antgenos proteicos estranhos depende
da capacidade das vias de processamento de antgenos para gerar peptdeos dessas
protenas que se ligam a molculas prprias do MHC.
Complexo Principal de Histocompatibilidade
Resumo II - Imunologia
Abbas
O MHC uma regio gentica ampla que codifica as molculas classes I e II,
assim como outras protenas. Os genes do MHC so altamente polimrficos, com mais
de 250 alelos para alguns desses genes na populao.
A funo das molculas classes I e II codificadas pelo MHC se ligar a
peptdeos antignicos e os apresentar para serem reconhecidos pelos linfcitos T
especficos. Os peptdeos antignicos associados a molculas classe I so reconhecidos
pelos CTLs CD8+, enquanto os peptdeos antignicos associados a classe II so

reconhecidos pelas clulas T CD4+ (principalmente as auxiliares). As molculas do


MHC formam originariamente reconhecidas pelo seu papel no desencadeamento de
respostas das clulas T que causavam a rejeio de transplantes.
As molculas do MHC classe I so compostas de uma cadeia alfa (ou pesada)
em um complexo no-covalente com um poli-peptdeo no-polimrfico chamado beta2microglobulina. As molculas classe II contm duas cadeias polimrficas codificadas
pelo MHC, u,a cadeia alfa e uma cadeia beta. Ambas as classes de molculas do MHC
so estruturalmente semelhantes e consistem em uma regio no-polimrfica
semelhante Ig, uma regio trans-membrana e uma regio citoplasmtica. A fenda de
ligao de peptdeos das molculas do MHC constituda de alfa-hlices nas suas
laterais e uma base de oito lminas beta pregueadas anti-paralelas. A fenda de ligao de
peptdeos das molculas classe I formada pelos segmentos alfa-1 e alfa-2 da cadeia
alfa, enquanto a das molculas classe II formada pelos segmentos alfa1 e beta1 das
duas cadeias. Os domnios semelhantes Ig das molculas classe I e classe II possuem
os locais de ligao para os co-receptores das clulas T, CD8 e CD4, respectivamente.
As molculas do MHC se ligam somente a um peptdeo de cada vez, e todos os
peptdeos que ligam uma molcula em particular apresentam padres estruturais
comuns. A ligao do peptdeo saturvel e a taxa de degradao muito baixa; assim,
uma vez formados os complexos, eles permanecem coesos por tempo suficiente para
serem reconhecidos pelas clulas T. Toda molcula do MHC possui uma ampla
especificidade para os peptdeos e pode ligar mltiplos peptdeos que possuam
caractersticas estruturais semelhantes, como os aminocidos-ncora.
A fenda de ligao de peptdeos das molculas classe I pode acomodar peptdeos
que possuam de 8 a 11 aminocidos, enquanto a fenda das molculas classe II acomoda
peptdeos mais longos (at 30 aminocidos ou mais). Os aminocidos polimrficos das
molculas do MHC esto localizados no domnio de ligao de peptdeos. Alguns
aminocidos polimrficos determinam a especificidade de ligao a peptdeos que
formam estruturas, chamadas de bolsas, as quais interagem com aminocidos
complementares no peptdeo ligado. Outros aminocidos do MHC polimrficos e
alguns dos aminocidos dos peptdeos no esto envolvidos na ligao das molculas do
MHC, mas sim na formao de estruturas que so reconhecidas pelas clulas T.
Alm dos genes polimrficos classes I e II, o MHC contm genes que codificam
as protenas do complemento, citocinas, molculas no-polimrficas semelhantes
classe I e vrias protenas envolvidas no processamento de antgenos.
As molculas classe I se expressam em todas as clulas nucleadas, enquanto as
molculas classe II se expressam principalmente nas clulas apresentadoras de
antgenos especializadas, como as clulas dendrticas, os macrfagos e os linfcitos B,
alm de alguns outros tipos celulares, incluindo as clulas endoteliais e as clulas
epiteliais do timo. A expresso dos produtos dos genes MHC aumentada por estmulos
inflamatrios e imunolgicos, especialmente pelas citocinas como o IFN-gama, que
estimulam a transcrio desses genes.

Receptores de antgenos e molculas acessrias dos linfcitos


T
Resumo II - Imunologia
Abbas
As respostas funcionais das clulas T so iniciadas pelo reconhecimento dos
complexos peptdeo/MHC na superfcie das APCs. Essas respostas requerem
reconhecimento especfico do antgeno, adeso estvel entre a clula T e as

APCs, e a liberao de sinais de ativao para as clulas T. Esses componentes


de respostas das clulas T aos antgenos so mediados por distintas sries de
molculas expressas nas clulas T.
As clulas T restritas ao MHC reconhecem os complexos peptdeo-MHC nas
APCs pelos TCRs distribudos clonalmente. Esses TCRs so compostos de duas
cadeias de poli-peptdeos designados alfa e beta, ligados por pontes dissulfeto,
que so homlogas s cadeias pesadas e leves das molculas de Ig. Cada cadeia
TCR alfa-beta consiste em um regio V e uma regio C.
O segmento V de cada cadeia contm trs regies hiper-variveis (determinantes
de complementaridade), formando as partes do receptor que reconhecem os
complexos dos antgenos peptdicos processados e as molculas do MHC.
Durante o reconhecimento do antgeno pela clula T, o TCR faz contato com os
resduos de aminocidos dos peptdeos, assim como com os resduos
polimrficos apresentados pelo duplo reconhecimento do peptdeo e das
molculas do MHC prprias.
O TCR gama-delta outro htero-dmero distribudo clonalmente, que
expresso em um pequeno sub-grupo de clulas T alfa-beta-negativas. As clulas
T gama-delta no so restritas ao MHC e reconhecem diferentes formas de
antgenos daqueles reconhecidos pelas clulas T alfa-beta, incluindo os lipdeos
e algumas pequenas molculas apresentadas pelas molculas no-polimrficas
semelhantes ao MHC.
Os htero-dmeros alfa-beta (e gama-delta) so associados no-covalentemente a
quatro protenas invariveis de membrana, das quais trs so componentes do
CD3; a quarta a cadeia tau. A reunio entre o TCR, o CD3 e a cadeia tau
constitui o complexo TCR. Quando o TCR alfa-beta se liga aos complexos
peptdeo-MHC, as protenas CD3 e tau acionam os sinais que iniciam o processo
de ativao das clulas T.
AS clulas T, alm de expressarem o complexo TCR, expressam diversas
molculas acessrias que so importantes na ativao induzida por antgenos.
Algumas dessas molculas unem os ligantes das APCs ou as clulas-alvo, e,
desse modo, proporcionam foras adesivas estabilizantes, e outras transduzem
sinais de ativao para as clulas T.
CD4 e CD8 so co-receptores expressos em sub-grupos mutuamente exclusivos
de clulas T maduras que se ligam, respectivamente, a regies no-polimrficas
das molculas do MHC classe II e classe I. O CD4 expresso nas clulas T
auxiliares restritas classe II e o CD8 expresso nas CTLs restritas classe I.
Quando as clulas T reconhecem os complexos peptdeo-MHC, CD4 e CD8
liberam sinais que so essenciais para iniciar as respostas das clulas T.

Ativao dos linfcitos T


Resumo III - Imunologia
Abbas
Nas respostas imunes humorais, os linfcitos B so ativados pelo antgeno e
secretam anticorpos que agem para eliminar o antgeno. Tanto antgenos
proteicos quanto antgenos no-proteicos podem estimular as respostas de
anticorpos. As respostas da clula B a antgenos proteicos necessitam da

contribuio de clulas T auxiliares CD4+ especficas para o antgeno.


A ativao da clula B iniciada pelo agrupamento de receptores antignicos
(IgM e IgD de membrana em clulas B naves) atravs da ligao de antgenos
multi-valentes. As molculas de sinalizao associadas Ig de membrana, Igalfa e Ig-beta, transduzem sinais quando o antgeno se liga Ig, e esses sinais
levam ativao de fatores de transcrio e expresso de vrios genes.
As respostas da clula B dependentes da clula T auxiliar a antgenos proteicos
necessitam da ativao inicial das clulas T naves na zona de clulas T, e das
clulas B nos folculos linfoides, nos rgos linfoides. Os linfcitos ativados
migram na direo uns dos outros e interagem nas bordas dos folculos, onde as
clulas B apresentam o antgeno s clulas T auxiliares.
As clulas T auxiliares ativadas expressam CD40L, que ocupa o CD40 nas
clulas B, e as clulas T secretam citocinas que se ligam a receptores de citocina
nas clulas B. A combinao de CD40 e sinais de citocina estimula a
proliferao e a diferenciao iniciais da clula B e a formao de focos extrafoliculares de clulas secretoras de anticorpos.
Os centros germinativos so formados dentro dos folculos dos rgos linfoides
perifricos quando clulas B ativadas migram para dentro dos folculos e
proliferam. Os eventos tardios nas respostas de anticorpos dependentes da clula
T, incluindo a maturao da afinidade e a gerao de clulas B de memria, bem
como uma extensa mudana de istipo, ocorrem dentro dos centros
germinativos.
Sinais derivados da clula T auxiliar, incluindo CD40L e citocinas, induzem a
mudana de istopo nas clulas B por um processo de recombinao de
mudana, levando produo de vrios tipos de Ig. A mudana de istopo
requer a induo da AID, um citidina-desaminase que converta a citocina em
uracil no DNA uni-filamentar, e diferentes citocinas permitem que a AID tenha
acesso a diferentes loci de cadeia pesada situadas posteriormente. Diferentes
istopos medeiam diferentes funes efetoras.
A maturao da afinidade leva ao aumento da afinidade dos anticorpos durante o
curso de uma resposta humoral dependente de clula T. A maturao da
afinidade o resultado da hiper-mutao somtica dos genes de cadeias leves e
pesadas da Ig, seguida pela sobrevivncia seletivas das clulas B que produzem
os anticorpos de alta afinidade e se ligam a antgenos exibidos por FDCs no
centro germinativo.
Uma parte da descendncia das clulas B do centro germinativo se diferencia em
plasmcitos secretores de anticorpos, que migram para regies extra-foliculares
dos rgos linfoides secundrios e para a medula ssea. A outra parte da
descendncia se transforma em clulas B de memria, que vivem por longos
perodos, recirculam entre os linfonodos e o bao, e respondem rapidamente a
exposies subsequentes aos antgenos atravs da diferenciao em clulas
secretoras de anticorpos de alta afinidade.
Antgenos TI so antgenos no-proteicos que induzem respostas imunes
humorais sem o envolvimento de clulas T auxiliares. Muitos antgenos TI,
incluindo poli-sacardeos, glicolipdeos de membrana e cidos nucleicos, so
polivalentes, podem promover ligaes cruzadas entre vrias molculas de Ig de
membrana em uma clula B e ativar o complemento, ativando, dessa forma, as
clulas B sem o auxlio da clula B. Os antgenos TI estimulam as respostas de
anticorpos nas quais existe pouca ou nenhuma mudana de classe da cadeia
pesada, maturao da afinidade ou gerao de clulas B de memria, pois essas

caractersticas so dependentes das clulas T auxiliares, que no so ativadas por


antgenos no-proteicos.
O feedback de anticorpos um mecanismo pelo qual as respostas imunes
humorais so reguladas negativamente quando uma quantidade suficiente de
anticorpo foi produzida e complexos antgeno-anticorpo solveis esto
presentes. A Ig de membrana e o receptor para pores Fc de IgG na clula B,
chamado Fc-gama-RII-B, so reunidos por complexos antgeno-anticorpo. Isso
ativa uma cascata de sinalizao inibidora ao longo da cauda citoplasmtica de
Fc-gama-RII-B, que termina a ativao da clula B.

Ativao dos linfcitos T


Resumo III - Imunologia
Abbas
As respostas das clulas T so iniciadas por sinais gerados pela associao dos
complexos do TCR aos complexos peptdeo-MHC especficos na superfcie de
uma APC e atravs de sinais fornecidos por co-estimuladores expressos pelas
APCs.
As respostas das clulas T a antgeno e co-estimuladores incluem a sntese de
citocinas e molculas efetoras, proliferao celular, diferenciao em clulas
efetoras e de memria e desempenho de funes efetoras.
AS clulas T naves, do sub-tipo CD4+, proliferam e se diferenciam em clulas
efetoras que participam das repostas imunolgicas celulares, e tambm podem
facilitar a ativao das clulas B em resposta a antgenos proteicos.
As clulas T naves, do sub-tipo CD8+, proliferam e se diferenciam em clulas
efetoras, conhecidas como linfcitos T cito-txicos (CTLs), que podem destruir
alvos infectados.
Os co-estimuladores das clulas T mais conhecidos so as protenas B7, que so
reconhecidas pelo CD28 nas clulas T. As molculas B7 se expressam nas APCs
profissionais e sua expresso acentuada pelos microrganismos e citocinas
induzidas durante as reaes do sistema imunolgico natural a eles. A
necessidade de co-estimulao, especialmente para a ativao de clulas T
naves, garante que as respostas das clulas T sejam induzidas nos rgoslinfoides, onde APCs profissionais se concentram, e contra microrganismos e
produtos microbianos que estimulam a expresso de co-estimuladores nas APCs.
As molculas de sinalizao na membrana citoplasmtica das clulas T se
acumulam em micro-domnios especializados, conhecidos como rafts lipdicos.
A ativao das clulas T atravs do complexo TCR/co-receptor e atravs dos
receptores co-estimulantes ocorre, inicialmente, nos rafts lipdicos. Durante a
ativao das clulas T, a re-organizao do cito-esqueleto resulta em uma clula
polarizada, e os rafts coalescem para formar interfaces ntimas com as APCs.
Cada uma dessas junes conhecida como sinapse imunolgica. As sinapses
representam locais de sinais contnuos, fornecendo interfaces que garantem a
especificidade da comunicao clula T-APC.
A ligao dos TCRs pelos complexos peptdeo-MHC desencadeia as vias de
sinalizao intra-celulares, resultando na produo de fatores de transio que
ativam uma variedade de genes das clulas T. A sinalizao intra-celular pode
ser dividida em eventos da membrana, vias de sinalizao cito-plasmticas e
transcrio nuclear de genes. Os eventos da membrana incluem o recrutamento e

ativao da famlia de tirosinas quinases proteicas Src intimamente associada ao


TCR, a fosforilao de constituintes do complexo do TCR (e.g., cadeias tau) e o
recrutamento de tirosinas quinase proteicas, especialmente a ZAP-70, e
protenas adaptadoras. As vias citoplasmticas de sinalizao levam ativao
de enzimas efetoras, como as quinases ERK, INK e PKC, e da fosfatase
calcineurina. Essas enzimas contribuem para a ativao de fatores de transcrio,
como o NAFT, AP-1 e NK-kappa-beta, que acentuam a expresso dos genes nas
clulas T estimuladas por antgenos.
A sinalizao nas clulas T pode ser atenuada por vrias fosfatases, receptores
inibidores e ubiquitina E3 ligases.

Desenvolvimento dos linfcitos e o rearranjo e expresso dos


genes dos receptores de antgenos
Resumo III - Imunologia
Abbas
Os linfcitos B e T desenvolvem-se a partir de um precursor comum, derivado
da medula ssea, que se compromete com a linhagem linfocitria. O
desenvolvimento das clulas B ocorre na medula ssea, enquanto os
progenitores inicias das clulas T migram para o timo, onde completam seu
desenvolvimento. O amadurecimento inicial caracterizado pela proliferao
celular induzida pelas citocinas, especialmente a IL-7, levando a um aumento
acentuado do nmero dos linfcitos imaturos.
O desenvolvimento das clulas B e T envolve o rearranjo somtico dos genes do
receptor de antgenos e a expresso inicial da cadeia pesada das Ig, nos
precursores das clulas B, e molculas beta do TCR, nos precursores das clulas
T. A expresso dos pr-receptores antignicos e receptores de antgenos
essencial para a sobrevivncia e maturidade dos linfcitos em desenvolvimento,
assim como para os processos de seleo que levam a um repertrio diverso de
especificidades antignicas teis.
Os receptores de antgenos das clulas B e T so codificados por genes formados
pelo rearranjo somtico de um nmero limitado de genes espacialmente
segregados nos loci da linhagem germinativa. Loci diferentes codificam a cadeia
pesada das Ig, cadeia leve kappa, cadeia leve lmbda, cadeia beta do TCR,
cadeias alfa e beta do TCR e cadeia gama do TCR. Esses loci contm genes V, J
e apenas nos loci da cadeia pesada das Ig e cadeias beta e gama do TCR, genes
D. Esses genes esto a montante dos xons que codificam os domnios
constantes. O rearranjo somtico dos loci das Ig e do TCR envolve a juno dos
genes D e J nos loci contendo os genes D, seguido pela juno do gene V com o
gene DJ recombinado nesses loci, ou a juno direta de V para J nos outros loci.
Esse processo de recombinao somtica dos genes mediado por um complexo
de enzimas recombinase que inclui os componentes linfcito-especficos, Rag-1
e Rag-2.
A diversidade do repertrio dos anticorpos e TCRs gerada pela associao de
mltiplos genes V, D e J da linhagem germinativa e a diversidade juncional
gerada pela adio ou retirada aleatria de nucleotdeos nos locais de
recombinao. Esses mecanismos geram maior diversidade nas junes dos
genes, formando a terceira regio hiper-varivel os poli-peptdeos dos anticorpos
e TCRs.

O desenvolvimento das clulas B ocorre em estgios caracterizados por


diferentes padres de rearranjos e expresso dos genes das Ig. Nos precursores
iniciais das clulas B, chamados de clulas pr-B, os genes das Ig esto,
inicialmente, na configurao da linhagem germinativa. Na transio entre pr-B
e pr-B, a recombinao V-D-J completada no locus da cadeia H da Ig. Um
RNA primrio, contendo o complexo VDJ e os genes C das Ig, produzido e os
xons da regio C-mi do RNA da cadeia pesada so emendados ao xon VDJ
para gera um mRNA maduro, que traduzido para formar a protena da cadeia
pesada mi. O pr-BCR formado juntando-se a cadeia mi com os substitutos
invariveis das cadeias leves e pela associao com as molculas de sinalizao
Ig-alfa e Ig-beta. Esse receptor manda sinais de sobrevivncia e proliferao,
assim como sinais para inibir o rearranjo do outro alelo da cadeia pesada
(excluso allica). No estgio de clula B imatura, ocorre a recombinao V-J
nos loci kappa e lmbda, e as protenas das cadeias leves so expressas. As
cadeias pesadas e leves so montadas para formar uma molcula intacta de IgM,
que expressa na superfcie da clula. As clulas B imaturas deixam a medula
ssea e migram para os tecidos linfoides perifricos, onde completam o seu
desenvolvimento. No estgio de clula B madura, ocorre a sntese das cadeias
pesadas mi e delta, mediada pela emenda alternativa da transcrio primria do
RNA da cadeia pesada, e IgM e IgD so expressas na membrana.
Durante o desenvolvimento dos linfcitos B, as clulas B imaturas que
expressam receptores de antgenos com grande afinidade para auto-antgenos
presentes na medula ssea so induzidas a editar os genes de seu receptor ou so
eliminadas.
O desenvolvimento das clulas T no timo tambm feito em estgios, que
podem ser distinguidos pela expresso dos genes do receptor de antgeno, os coreceptores CD4 e CD8 e sua localizao no timo. Os primeiros imigrantes da
linhagem T no expressam TCRs ou as molculas CD4 e CD8. As clulas T em
desenvolvimento no timo, chamadas de timcitos, inicialmente se localizam na
poro externa do crtex, onde proliferam, ocorre o rearranjo dos genes do TCR
e expresso das molculas de superfcie CD3, TCR, CD4 e CD8. Conforme se
desenvolvem, elas migram do crtex para a medula.
Os timcitos mais imaturos, chamados de clulas pr-T, so CD4-CD8- (duplo
negativos), e os genes do TCR esto na configurao da linhagem germinativa.
No estgio de clula pr-T, os timcitos continuam sendo duplo-negativos, mas
a recombinao V-D-J no locus da cadeia beta do TCR completada. Os
transcritos primrios da cadeia beta so expressos e processados para aproximar
um gene C-beta do complexo VDJ, sendo produzidos os poli-peptdeos da
cadeia beta. A cadeia beta se associa protena invarivel pr-T-alfa para formar
o pr-TCR. O pr-TCR produz sinais que inibem o rearranjo do outro alelo da
cadeia beta (excluso allica), promovem a expresso de CD4 e CD8 e
estimulam a proliferao dos timcitos imaturos. O estgio de CD4+CD8+
(duplo-positivo) do desenvolvimento, ocorre a recombinao V-J no locus da
cadeia alfa do TCR, os poli-peptdeos da cadeia alfa so produzidos e nveis
baixos de TCR so expressos na superfcie celular.
Processos de seleo estimulam o amadurecimento dos timcitos duplonegativos que expressam TCR e formatam o repertrio das clulas T para a
restrio pelo MHC e auto-tolerncia. A seleo positiva dos timcitos
CD4+CD8+ TCR-alfa-beta requer o reconhecimento de baixa afinidade pelos
complexos peptdeo-MHC nas clulas epiteliais do timo, resgatando as clulas

da morte celular programada. A seleo negativa dos timcitos CD4+CD8+


TCR-alfa-beta ocorre quando essas clulas reconhecem antgenos presentes no
timo com grande avidez. Esse processo responsvel pela tolerncia a muitos
auto-antgenos. A maioria dos timcitos corticais no sobrevive a esses
processos de seleo. Conforme os timcitos TCR-alfa-beta amadurecem, eles
se deslocam para a medula do timo e se tornam CD4+CD8- ou CD4-CD8+. Os
timcitos medulares adquirem a habilidade de se diferenciar em clulas efetoras,
auxiliares ou citotxicas, e, finalmente, migram para os tecidos linfoides
perifricos.

Tolerncia imunolgica
Resumo III - Imunologia
Abbas
A tolerncia imunolgica a no-responsividade a um antgeno por meio da
exposio de linfcitos especficos a um antgeno. A tolerncia aos antgenos
prprios uma propriedade fundamental do sistema imunolgico normal, e a
falha da auto-tolerncia leva a doenas auto-imunes. Os antgenos podem ser
administrados de maneira que induzam tolerncia em vez de imunidade, e este
fato pode ser explorado para a preveno e o tratamento da rejeio de
transplantes e de doenas auto-imunes e alrgicas.
A tolerncia central induzida nos rgos linfoides primrios (timo e medula
ssea) quando os linfcitos imaturos encontram antgenos prprios nesses
rgos. A tolerncia perifrica ocorre quando linfcitos maduros reconhecem
antgenos prprios nos tecidos perifricos sob condies particulares.
Nos linfcitos T, a tolerncia central (seleo negativa) ocorre quando timcitos
imaturos com receptores de alta afinidade para antgenos prprios reconhecem
estes antgenos no timo. Algumas clulas T imaturas que encontram antgenos
prprios no timo morrem e outras se desenvolvem em linfcitos T reguladores
CD4+CD25+, os quais funcionam para controlar respostas aos antgenos
prprios nos tecidos perifricos.
Diversos mecanismos respondem pela tolerncia perifrica nas clulas T
maduras. Nas clulas T CD4+, a anergia induzida pelo reconhecimento do
antgeno sem a adequada co-estimulao ou com empenho de receptores
inibidores como CTLA-4 e PD-1. As clulas T reguladoras inibem as respostas
imunes em parte pela produo de citocinas imuno-supressoras. As clulas T que
encontram antgenos prprios sem outros estmulos ou que so estimuladas
repetidamente morrem por apoptose.
Nos linfcitos B, a tolerncia central inibida quando clulas B imaturas
reconhecem antgenos prprios muti-valentes na medula ssea. O resultado mais
frequente a morte apopttica das clulas B ou a aquisio de uma nova
especificidade, designada como edio de receptor. As clulas B maduras que
reconhecem antgenos prprios na periferia, na ausncia de clulas T auxiliares,
podem tornar-se anrgicas ou ser excludas dos folculos linfoides, no podem
ser ativadas por antgeno, e finalmente morrem por apoptose.
As respostas imunolgicas aos antgenos estranhos declinam com o decorrer do
tempo aps a imunizao. Isso devido principalmente apoptose dos linfcitos
ativados, que so privados dos estmulos de sobrevivncia medida que o
antgeno vai sendo eliminado e a imunidade natural vai se extinguindo. Vrios
mecanismos ativos de inibio de linfcitos podem tambm funcionar para

finalizar as respostas imunolgicas.

Citocinas
Resumo IV - Imunologia
Abbas
As citocinas so uma famlia de protenas que medeiam muitas das respostas de
imunidade natural e adquirida. As mesmas citocinas podem ser produzidas por
muitos tipos celulares diferentes, e citocinas individuais frequentemente agem
em diversos tipos celulares. As citocinas so sintetizadas em resposta a
estmulos inflamatrios ou antignicos e geralmente atuam localmente, de modo
autcrino ou parcrino, por ligao a receptores de alta afinidade nas clulasalvo. Certas citocinas podem ser produzidas em quantidade suficiente para
circular e exercer aes endcrinas. Para muitos tipos celulares, as citocinas
servem como fatores de crescimento.
As citocinas medeiam sua aes por ligao com alta afinidade a receptores que
pertencem a um nmero limitado de famlias estruturais. A maioria dos
receptores contm duas ou mais sub-unidades, e algumas sub-unidades so
compartilhadas entre diferentes receptores. Os receptores a citocinas empenham
diversas vias de sinalizao especializadas, incluindo vias Jak-STAT (receptores
tipo I e tipo II), vias TIR/IRAK (receptores da famlia IL-1), e vias TRAF
(receptores famlia TNF).
As citocinas que medeiam a imunidade natural so produzidas principalmente
por macrfagos ativados e incluem as seguintes: o TNF e a IL-1 so mediadores
de reaes inflamatrias agudas a microrganismos; as quimiocinas recrutam
leuccitos para locais de inflamao; a IL-12 e IL-18 estimulam a produo da
citocina ativadora de macrfago INF-gama; os INFs tipo I so citocinas antivirais; e a IL-10 um inibidor de macrfagos e clulas dendrticas; IL-23 e IL27 regulam respostas inflamatrias dependentes de clulas T. Essas citocinas
trabalham nas respostas da imunidade natural a diferentes classes de
microrganismos, e algumas (IL-12, IL-18, IL-23 e IL-27) modificam respostas
imunes adquiridas que se seguem resposta imune natural.
As citocinas que medeiam e regulam as respostas imunes adquiridas so
produzidas principalmente por linfcitos T estimulados por antgenos, e elas
incluem as seguintes: IL-2 um fator de crescimento da clula T e um regulador
essencial das respostas da clula T; a IL-4 estimula a produo de IgE e o
desenvolvimento de clulas TH2 de clulas T auxiliares naves; IL-5 ativa
eosinfilos IL-13 promove produo de IgE, secreo de muco e fibrose tecidual
no contexto de doena alrgica e infeces parasitrias; o IFN-gama um
ativador de macrfagos e contribui para diferenciao de clulas T auxiliares
produtoras de IFN-gama; e o TGF-beta inibe a proliferao de linfcitos T e a
ativao de leuccitos.
Os fatores estimuladores de colnias (CSFs) consistem em citocinas produzidas
por clulas do estroma da medula ssea, linfcitos T e outras clulas que
estimulam o crescimento de progenitores da medula ssea, fornecendo, desse
modo, uma fonte de leuccitos inflamatrios adicionais. Vrios desses (e.g., o
fator da clula-tronco e a IL-7) desempenham papis importantes na linfopoese.

As citocinas desempenham muitas funes que so crticas para a defesa do


hospedeiro contra patgenos, e fornecem ligaes entre a imunidade natural e a
adquirida. As citocinas contribuem para a especializao das respostas imunes
mediante a ativao de diferentes tipos de clulas efetoras. As citocinas tambm
regulam a magnitude e a natureza das respostas imunes por influenciarem o
crescimento e a diferenciao de linfcitos. Finalmente, as citocinas provm
importantes mecanismos de amplificao que permitem que pequenos nmeros
de linfcitos especficos para qualquer antgeno ativem uma variedade de
mecanismos efetores para eliminar o antgeno.
A produo ou ao excessivas das citocinas podem levar a consequncias
patolgicas. A administrao de citocinas ou seus inibidores uma abordagem
potencial para modificar as respostas biolgicas associadas a doenas
imunolgicas ou inflamatrias.

Mecanismos efetores da imunidade humoral


Resumo IV - Imunologia
Abbas
A imunidade humoral mediada por anticorpos e o brao efetor do sistema
imunolgico adquirido responsvel pela defesa contra microrganismos extracelulares e toxinas microbianas. Os anticorpos que fornecem proteo contra
infeces podem ser produzidos por clulas secretoras de anticorpo de vida
longa geradas pela primeira exposio ao antgeno microbiano ou por reativao de clulas B de memria pelo antgeno.
As funes efetoras dos anticorpos incluem neutralizao de antgenos,
fagocitose de partculas opsonizadas dependentes do receptor Fc, e ativao do
sistema do complemento.
Os anticorpos bloqueiam, ou neutralizam, a infectividade dos microrganismos
pela ligao aos microrganismos e o impedimento estrico das interaes dos
microrganismos com os receptores celulares. Os anticorpos bloqueiam de forma
semelhante as aes patolgicas das toxinas, evitando a ligao das toxinas s
clulas do hospedeiro.
Partculas recobertas com o anticorpo (opsonizadas) so fagocitadas pela ligao
das pores Fc dos anticorpos aos receptores Fc dos fagcitos. Existem vrios
tipos de receptores Fc especficos para diferentes sub-unidades de IgG e para
anticorpos IgA e IgE, e diferentes receptores Fc se ligam aos anticorpos com
afinidades variveis. A ligao da Ig complexada ao antgeno ao receptor Fc do
fagcito tambm libera sinais que estimulam as atividades microbicidas dos
fagcitos.
O sistema do complemento consiste em protenas sricas e membrana que
interagem de forma altamente regulada para gerar produtos proteicos
biologicamente ativos. As trs principais vias de ativao do complemento so a
via alternativa, a qual ativada na superfcie microbianas na ausncia de
anticorpos, a via clssica, a qual ativada por complexos antgeno-anticorpo, e a
via da lectina, iniciada pela ligao de colectinas aos antgenos. Essas vias
geram enzimas que clivam a protena C3, e os produtos de C3 se tornam
covalentemente ligados s superfcies microbianas ou aos anticorpos, de modo

que as etapas subsequentes da ativao do complemento so limitadas a esses


locais. Todas as vias convergem para uma via comum, que envolve a formao
de um poro de membrana aps a clivagem proteoltica de C5.
A ativao do complemento regulada por vrias protenas plasmticas e de
membrana celular que inibem diferentes etapas das cascatas.
As funes biolgicas do sistema do complemento incluem opsonizao de
microrganismos e complexos imunes por fragmentos proteolticos de C3,
seguida pela ligao aos receptores do fagcito para fragmentos do
complemento e pela eliminao por fagocitose, ativao de clulas inflamatrias
por fragmentos proteolticos de protenas do complemento chamadas
anafilatoxinas (C3a, C4a e C5a), citlise mediada pela formao de MAC nas
superfcies celulares, solubilizao e eliminao dos complexos imunes, e
acentuao das respostas imunolgicas humorais.
A defesa contra microrganismos e toxinas nos lmens dos rgos mucosos
proporcionada pelo anticorpo IgA produzido no tecido linfoide mucoso e
transportado ativamente pelas clulas epiteliais para dentro do lmen.
A imunidade protetora em neonatos uma forma de imunidade passiva
proporcionada pelos anticorpos maternos transportados atravs da placenta ou
ingesto e transportados atravs do epitlio intestinal por um receptor Fc
neonatal especializado.

Mecanismos efetores da imunidade mediada por clulas


Resumo IV - Imunologia
Abbas
A CMI a resposta imunolgica adquirida contra microrganismos intracelulares. Ela mediada por linfcitos T e pode ser transferida de indivduos
imunizados para indivduos inativos por meio de clulas T, e no por anticorpos.
Tanto as clulas T CD4+ quanto as CD8+ contribuem para CMI, mas cada subconjunto tem funes efetoras nicas para a erradicao de infeces.
As reaes imunolgicas mediadas por clulas consistem em vrias etapas:
reconhecimento, pelas clulas T naves, de antgenos peptdeo-MHC nos rgos
linfoides perifricos, expanso clonal das clulas T e sua diferenciao em
clulas efetoras, migrao das clulas T efetoras para o local de infeco ou
provocao antignica, e eliminao do microrganismo ou antgeno.
Os linfcitos T CD4+ auxiliares podem se diferenciar em clulas TH1 efetoras
especializadas que secretam IFN-gama, o qual favorece a imunidade mediada
por fagocitose, ou em clulas TH2 que secretam IL-4 e IL-5, as quais favorecem
as reaes mediadas por IgE e eosinfilos/mastcitos. A diferenciao de clulas
CD4+ naves em populaes TH1 e TH2 controlada por citocinas produzidas
por APCs e pelas prprias clulas T, e governada por fatores de transcrio,
incluindo T-bet para diferenciao de TH1, e GATA-3 para diferenciao de
TH2.
As clulas TH1 CD4+ reconhecem antgenos de micrbios que foram ingeridos
pelos fagcitos e ativam os fagcitos para destrurem os micrbios. A ativao
dos macrfagos por clulas TH1 mediada por IFN-gama e interaes CD40LCD40. Macrfagos ativados eliminam microrganismos fagocitados, estimulam a
inflamao e reparam tecidos lesados. Se a infeco no for completamente

resolvida, macrfagos ativados causaro leso tecidual e fibrose.


As clulas TH2 CD4+ reconhecem antgenos produzidos por alguns micrbios
extra-celulares, incluindo helmintos, bem como certos antgenos ambientais
associados a alergias. IL-4, secretada pelas clulas TH2 ativadas, promove troca
de istipo das clulas B e produo de IgE, a qual pode revestir os helmintos e
mediar desregulao dos mastcitos e inflamao. IL-5 secretada por clulas
TH2 ativadas estimula diretamente eosinfilos para liberarem o contedo dos
grnulos que danifica o tegumento dos helmintos, mas tambm pode danificar os
tecidos do hospedeiro.
As clulas TH17 CD4+ compreendem um outro sub-conjunto de clulas T
efetoras especializadas, as quais so caracterizadas pela secreo de IL-17, e que
promovem respostas inflamatrias ricas em neutrfilos. As clulas TH17 podem
ser importantes em mediar dano tecidual em doenas auto-imunes, e na proteo
contra algumas infeces microbianas. A diferenciao das clulas TH17 a partir
de precursoras nave estimulada por uma combinao das citocinas TGF-beta e
IL-6.
CTLs CD8+ eliminam clulas que expressam peptdeos derivados de antgenos
citoslicos (e.g., antgenos virais) que so apresentados em associao a
molculas de MHC classe I. A morte mediada por CTLs se d principalmente
por meio da exocitose dos grnulos, os quais liberam granzinas e perforina. A
perforina facilita a entrada de granzina no citoplasma das clulas-alvo, e as
granzinas iniciam vrias vias de apoptose. Os CTLs tambm expressam FasL, o
qual se acopla faz na membrana da clula-alvo e dispara a sua apoptose.
As clulas T de memria so geradas durante respostas de CMI, e so mantidas
durante anos, depois, pela ao de citocinas como IL-7 e IL-15. As clulas T de
memria centrais se instalam nos tecidos linfoides e respondem re-exposio
ao antgeno pela proliferao e gerao de clulas efetoras. As clulas T de
memria efetoras se instalam em locais mucosos e respondem a antgeno
secretando citocinas.