Estimulacin

de la regeneracin cerebral
En el cerebro adulto no surge ninguna neurona nueva, as rezaba una de las tesis roqueas de la
neurologa, hoy desmentida. Al menos en dos regiones cerebrales, la neurognesis persiste activa.
Ahondando en su conocimiento, los investigadores podran alentar la regeneracin en otras reas
cerebrales y, con ello, curar el alzheimer o el parkinson

1. PAISAJES FLORECIENTES.
Los investigadores confan en
compensar un da la prdida
neuronal de origen patolgico
o traumtico. Para ello se tiene
que llegar a comprender qu
sucede cuando se forman en
los adultos nuevas neuronas.

10

GEHIRN & GEIST / VOLKER STRAETER, BDM DESIGN

BENEDIKT BERNINGER Y MAGDALENA GTZ

MENTE Y CEREBRO 41 / 2010

os circuitos nerviosos son algo jo, cerrado

e inmutable. Todo puede morir, pero nada
puede regenerarse. As formul Santiago Ramn y Cajal (1852-1934) lo que hasta hace aproximadamente 15 aos se ha considerado dogma
incuestionable: en el cerebro adulto no aparece
ninguna clula nerviosa ms. Todas las neuronas se encuentran formadas ya en el nacimiento; posteriormente, va disminuyendo sin cesar
su nmero en todos los mamferos, incluidos
los humanos, ya que las clulas mueren pero
ninguna ms surge. Merece subrayarse que ya
por entonces Ramn y Cajal aadiera lo siguiente: Es tarea de la ciencia del futuro modicar
este cruel decreto en la medida de lo posible.
Gracias al trabajo pionero de Joseph Altman
en el Instituto de Tecnologa de Massachusetts,
llevado a cabo a comienzos de los aos sesenta
del pasado siglo, y a otras investigaciones posteriores, sabemos que al menos dos regiones del
cerebro de los mamferos adultos no se hallan
sometidos a tan cruel decreto. Durante toda
la vida se producen all nuevas clulas nerviosas. Nos referimos al bulbo olfatorio, encargado
de las percepciones olfativas, y al giro dentado,
una parte del hipocampo que desempea una
funcin importante en el aprendizaje y en la
memoria [vase Neurognesis, por Gerd Kempermann; M ENTE Y CEREBRO, n.o 19].
La neoformacin de clulas nerviosas en
cerebros adultos (neurognesis adulta) puede
observarse en animales con ayuda de retrovirus. Los genes de estos retrovirus slo pueden
incorporarse de forma estable al genoma de
la clula husped durante la divisin celular;
fuera de ese momento, la membrana del ncleo
celular impide la penetracin de ADN.
Si el genoma retrovrico contiene la informacin de la protena uorescente verde (PFV),
el recin llegado hace que la clula husped
relumbre en el microscopio de uorescencia,
igual que todas las clulas que vayan surgiendo
a partir de la originariamente marcada.
Aplicando esa estrategia, los investigadores
descubrieron que, de la divisin de las clulas
precursoras del bulbo olfatorio, surgan dos
tipos distintos de neuronas inhibidoras, que se
incorporaban a diferentes capas celulares. En
el giro dentado, sin embargo, surga una sola
clase de neuronas estimuladoras.

Un almacn de piezas
de repuesto biolgico
La neoformacin celular en el cerebro adulto
resulta fascinante. Por un lado, se trata de un
MENTE Y CEREBRO 41 / 2010

mecanismo que permite modicar continuamente la red neuronal. Contribuye, por tanto, a
la plasticidad del cerebro, facultad para reaccionar ante un entorno cambiante y acomodar a l
la conducta del organismo. Y, por otro lado, nos
habilita para instar la neoformacin de clulas
nerviosas en las restantes regiones cerebrales.
Si lo logrramos algn da, podramos sustituir en cualquier sitio del cerebro las neuronas
muertas a raz de un infarto cerebral, un proceso de demencia de alzheimer o de lesiones.
Para aproximarse a esa meta, hay que empezar por entender el motivo de la neurognesis
en esas dos regiones cerebrales y la razn de
que no acontezca, hasta donde sabemos, en ninguna otra. Para ello, se est investigando cmo,
a partir de una clula troncal indiferenciada,
surge una neurona que adquiere funciones
muy especcas dentro de la red neuronal.
En los ltimos aos se ha puesto de maniesto que, durante el desarrollo embrionario y
tambin en el cerebro adulto, las clulas de la
gla actan con frecuencia como precursoras de
las neuronas. En el sistema nervioso, las clulas
de la gla acostumbran llevar a cabo distintas
funciones: regulan la circulacin sangunea
cerebral, revisten los lugares de contacto interneuronales, forman las capas de mielina aislante alrededor de las prolongaciones nerviosas
y muchas otras tareas ms [vase Clulas de
la gla, por Claudia Krebs, Kerstin Httmann y
Ch. Steinhuser; MENTE Y CEREBRO, n.o 11]. Ahora
bien, que, adems, pudieran constituir el punto
de partida para el desarrollo de nuevas clulas
nerviosas, es algo que hasta hace muy poco nos
era todava desconocido.
Sin embargo, en el ao 2000 nuestro equipo de
trabajo, por entonces en el Instituto Max Planck
de Neurologa en Martinsried, descubri que las
clulas de la gla radiales no slo actuaban como
andamio para las clulas nerviosas ambulantes,
sino que su funcin principal consista en ser el
origen de gran parte de las importantes clulas
piramidales de la corteza cerebral.
Por la misma poca el grupo dirigido por
Fiona Doetsch y Arturo Alvarez-Buylla, de la
Universidad Rockefeller en Nueva York, identic las clulas troncales de las que surgan en
el cerebro adulto las nuevas neuronas del bulbo
olfatorio: eran astrocitos, clulas de la gla con
forma estrellada, que en un nmero inmenso
se encuentran por todo el cerebro.
Por qu pueden producir estas clulas del
bulbo olfatorio durante toda su vida nuevas
clulas nerviosas, mientras que en casi todas

RESUMEN

El nacimiento
de nuevas clulas
nerviosas

Durante mucho
tiempo se consider

cuestin cerrada que en

los mamferos no surga
ninguna neurona ms
despus del nacimiento. Sin embargo, en los
ltimos aos se ha descubierto la existencia de
neoformacin de clulas
nerviosas en mamferos
adultos, especcamente en el bulbo olfatorio
y en el giro dentado del
hipocampo.

Las clulas madre

de las que proceden

las clulas nerviosas son

astrocitos. Una gran
parte de las clulas
nerviosas muere; slo
sobreviven las que pueden integrarse en la red
neuronal existente.

Los investigadores
confan en conse-

guir pronto la regeneracin en otras reas cerebrales, lo que sera de

gran utilidad en el caso,
entre otros, de infarto
cerebral o de la enfermedad de Alzheimer.

11

La cuna de las neuronas

Cada una de las dos mitades del cerebro anterior de los mamferos

El cambio de agujas:
el destino de las nuevas
neuronas en el bulbo olfatorio

contiene una cavidad rellena de lquido, el ventrculo lateral. Las clulas

ependimales lo separan del tejido nervioso propiamente dicho. Al lado

En el proceso de neurognesis, a partir de

de esas clulas, en la zona subependimal, se encuentra una de las

las clulas troncales surgen las clulas pre-

dos cunas de las clulas nerviosas (la otra se halla en el giro dentado

cursoras, y stas a su vez producen, tras

del hipocampo). Aqu residen las clulas troncales neurales, clulas que

varios pasos divisorios, neuroblastos. En

se dividen con parsimonia. En los ratones esta divisin tarda de dos a

algunos casos, sin embargo, aparecen oli-

tres semanas.

godendrocitos, clulas de la gla que elabo-

Cuando se divide una clula troncal, por regla general se forma una

ran las vainas de mielina que enfundan las

nueva clula troncal y una clula precursora. Esta ltima se divide de

bras nerviosas. El cambio de agujas entre

forma mucho ms rpida que la clula troncal y lo hace varias veces,

los dos caminos de desarrollo ocurre en el

una tras otra; el nmero de las descendientes se multiplica rpidamente.

paso de clula troncal a precursora, pues

Transcurrida una semana, las clulas precursoras se convierten en neu-

esta ltima produce, dependiendo de su

roblastos, que son clulas que ya han realizado los primeros pasos en

posterior destino celular, distintos factores

el camino de la especializacin para convertirse en neuronas, aunque

de transcripcin, que son protenas situa-

capaces todava de dividirse. Ms tarde, las jvenes neuronas migran

das en el ncleo celular que determinan la

siguiendo la corriente migratoria rostral hacia el bulbo olfatorio.

lectura de la informacin gentica.

Qu son exactamente las clulas troncales originarias? Segn los

En el ao 2008 descubrimos en nuestro

experimentos que nuestro laboratorio ha realizado con ratones trans-

laboratorio que una clula precursora for-

gnicos, se trata de un tipo especial de clulas de la astrogla. En estos

ma neuronas si produce el factor de trans-

experimentos se marcan las clulas troncales neurales de los animales,

cripcin DLX2. El factor de transcripcin

para as poder seguir su desarrollo ulterior.

OLIG2 lleva, por su parte, a la aparicin de

oligodendrocitos. Ignoramos la razn de
que en la mayora de los casos se produzca

DORSAL

FRONTAL

DLX2 y slo en unos pocos OLIG2. Habr

que averiguarlo, si queremos estimular en

Giro dentado del hipocampo

otras regiones cerebrales la formacin de

precursoras de la neurognesis.

TODOS LOS GRAFICOS:DEL ARTICULO GEHIRN & GEIST / MEGANIM

Dimos ya un paso en esa direccin en

2008, cuando nuestro grupo descubri que

Cerebelo

slo en la regin subependimal haba determinadas protenas (BMP) que inhiban

la sntesis de OLIG2. Gracias a las cuales el
DLX2 se impona y el camino a la neurogBulbo olfatorio
Zona subependimal
Corriente de migracin rostral

nesis quedaba franco.

Tras el cambio de agujas neurona o
gla? surgen para las clulas durante su
proceso de maduracin otras posibilidades
de eleccin, que dependen tambin de la
sntesis de factores de transcripcin especcos. Aparece as una neurona neoformada

las restantes regiones del cerebro adulto no

acontece ese mismo proceso? Las clulas madre o clulas troncales son clulas indiferenciadas, que todava no se han especializado en
ninguna tarea concreta. Tienen, por decirlo as,
todas las puertas abiertas: pueden evolucionar
hacia tipos celulares muy diferentes. Y, al mismo tiempo, producen tambin nuevas clulas
madre, premisa necesaria para mantener las sucientes reservas. Si este segundo proceso deja

12

en el bulbo olfatorio que puede convertirse

en una clula granular y anidar en la capa
celular granular o puede dirigirse a la capa
glomerular y convertirse all en una neurona periglomerular.
De las clulas granulares y de las neuronas
periglomerulares existen, adems, distintos
subtipos. Sin la menor duda, corresponde
a las combinaciones especcas de varios

MENTE Y CEREBRO 41 / 2010

DETALLE

factores de transcripcin producidos

simultneamente determinar el desti-

Clulas ependimales

Glomrulos

no nal de una neurona neoformada.

Neuronas
periglomerulares

Este proceso transcurre todava en parte en la zona subependimal y, en parte

tambin, en la corriente de migracin

Clulas madre

rostral, en la que las jvenes neuronas

Neuroblasto
Clulas precursoras

alcanzan el bulbo olfatorio tras un viaje

de unas dos semanas de duracin. Algunas clulas se siguen dividiendo en
esa etapa.

Clulas granulares

En total, arriban diariamente al bulbo olfatorio de un ratn unas 30.000

Clulas mitrales

clulas. All, las recin llegadas deben

Neuronas inmaduras migratorias

asentarse en el lugar adecuado para

Corriente de migracin rostral

poder formar las primeras uniones con

la red neuronal del bulbo olfatorio.
Toda nueva neurona debe incorporarse a una red preexistente. En el

de Pars: tener que aprender a diferen-

bulbo olfatorio. Migran como clulas

caso del hombre, el fenmeno signi-

ciar distintos olores entre s.

periglomerulares hasta los glomrulos:

ca que en ocasiones las nuevas han de

El principio subyacente establece que

nudos conectores con una maraa de

enlazarse con neuronas que tienen ya

la mayora de las neuronas neoforma-

prolongaciones nerviosas en los que

varias dcadas de existencia, lo que no

das evolucionan hasta devenir clulas

establecen contacto entre s las bras

debe hallarse exento de dicultades. De

granulares, que establecen contacto

del nervio olfativo, las clulas mitrales

hecho, slo una fraccin de las nuevas

con clulas mitrales a travs de sus

y tambin otras neuronas. Cada glo-

neuronas consigue integrarse con xito.

prolongaciones. Las clulas mitrales

mrulo elabora la informacin de unos

El resto muere muy pronto, posiblemen-

reciben seales estimuladoras proce-

pocos receptores nasales, razn por la

te a travs de un proceso de muerte

dentes del nervio olfatorio, que con-

cual est especializado en determinados

celular programada (apoptosis).

duce hacia ellas la informacin olfativa

olores. Al igual que las clulas granu-

desde la nariz y enva adems datos a

lares, las neuronas periglomerulares

El input de informacin sensorial de-

la corteza cerebral para su posterior

transmiten inhibicin lateral en este

sempea en esos procesos un impor-

elaboracin.

caso, entre los glomrulos vecinos y

contribuyen a discriminar entre olores

tante papel. Los experimentos reali-

Las clulas granulares pueden in-

zados con ratones han mostrado que,

hibir varias clulas mitrales, que a su

cuanto ms complejos son los olores

vez estimulan las clulas granulares. El

Mediante la continua incorporacin

con los que el animal entra en contac-

resultado de esa conexin es lo que se

de nuevas clulas en el bulbo olfato-

to, tanto ms neuronas neoformadas

denomina inhibicin lateral: cuando

rio, se consigue ajustar exactamente

sobreviven. Si, por el contrario, se blo-

una clula mitral se estimula, activa una

la inhibicin lateral entre las mltiples

quea la transmisin de la seal desde

clula granular vecina, la cual a su vez

corrientes de informacin paralelas,

los receptores olfativos nasales hacia el

inhibe a otra clula mitral situada a su

que circulan entre el epitelio olfatorio

bulbo olfatorio, las neuronas neofor-

lado. La estrategia aumenta la capaci-

y las clulas mitrales registrando hasta

madas mueren en mayor nmero. Lo

dad diferenciadora de distintos olores

las diferencias ms nas de un olor a

que mantiene con vida a las neuronas

y ayuda a analizar selectivamente mez-

otro. Probablemente, a la larga, quedan

jvenes lo descubri hace pocos aos el

clas complejas de olores.

integradas las neuronas que contribu-

similares.

equipo de investigadores dirigido por

Un papel semejante lo desempean

yen al conocimiento de diferenciaciones

Pierre Marie Lledo, del Instituto Pasteur

las restantes clulas recin llegadas al

olfatorias de inters para la conducta.

MENTE Y CEREBRO 41 / 2010

13

Ser o no ser en el hipocampo

DETALLE

Asta de Amn

Olvidadizo o,
mejor, depresivo?

Clulas madre

Ratones transgnicos, en
los que la neoformacin

Neuroblasto
Clulas granulares

de neuronas se encuentra
afectada, no muestran
ningn tipo de deciencia
en el aprendizaje, ni en la
memoria. En cambio, estos
animales s maniestan
cierta tendencia a padecer
estados pseudodepresivos,
tal y como descubri el
equipo de Ren Hen, de la
Universidad de Columbia
en Nueva York, en el ao
2001.
Los animales se encontraban visiblemente estresados
y angustiados. Conducta
que concordaba con el
descubrimiento de que la
uoxetina y antidepresivos
similares aumentaban la
tasa de neurognesis en
el giro dentado adulto.
La uoxetina despliega su
efecto antidepresivo ms
completo slo cuando han
transcurrido algunas semanas de tratamiento, lo que
quiz reeje el perodo de
tiempo necesario para que
se produzca la maduracin
y la integracin de las
clulas neoformadas.

14

de tener lugar, la provisin de clulas madre se

agota y la neurognesis termina por apagarse.
Posiblemente esto es lo que sucede en el curso del desarrollo de la mayora de las regiones
cerebrales. Slo en las dos regiones cerebrales
mencionadas las regiones productoras de
clulas madre la provisin, por razones que
hasta ahora nos resultan desconocidas, no se
agota y continan surgiendo sin cesar neuronas complementarias. Para todas las restantes
regiones, la declaracin de Cajal nada puede
regenerarse es correcta, incluido el neocrtex
en su totalidad, la sede de nuestras percepciones
conscientes y de los rendimientos motores.
Si, a consecuencia de un infarto cerebral, las
clulas nerviosas se mueren, no se sustituyen
por otras nuevas. Sin embargo, los mdicos han
depositado hoy en da grandes esperanzas en
los experimentos dirigidos hacia la activacin
de la neurognesis de forma articial en esas
zonas.
Para ello, los investigadores tienen que reprogramar astrocitos en aquellas regiones, al
objeto de que puedan servir de clulas madre y
producir nuevas clulas nerviosas. Un cambio
de agujas de alcance fundamental en el desarrollo celular est gobernado por los genes
controladores (master control genes). Por lo

comn, son genes para la fabricacin de factores de transcripcin, es decir, protenas que determinan la sntesis de otras protenas; operan,
pues, como una suerte de conmutador.
Si una clula madre o una clula precursora activan en el momento correcto de su
desarrollo un gen clave de ese tipo, acometen
uno, entre muchos posibles programas, y sellan
as su destino ulterior, pues todas las otras posibilidades se desvanecen. En 2008, descubrimos que, en las zonas cerebrales productoras
de clulas madre, desarrollan neuronas sobre
todo las clulas precursoras que producen el
factor de transcripcin DLX2 (vase el recuadro
El cambio de agujas: el destino de las nuevas
neuronas en el bulbo olfatorio).

Recolocar el conmutador
Pueden reprogramarse, por tanto, astrocitos en
clulas nerviosas hacindoles leer genes clave
que, en condiciones normales fuerzan a una
clula madre o a una clula precursora a seguir
el camino que conduce a la neurona. A partir
de la neurobiologa evolutiva de la corteza cerebral conocemos ya, aparte de la DLX2, otras
protenas-conmutador; por ejemplo, el factor de transcripcin neurogenina-2. Mientras
que el DLX2 conduce a neuronas inhibidoras,
MENTE Y CEREBRO 41 / 2010

Las neuronas neoformadas no se hallan connadas en el bulbo olfatorio. Se encuentran

tambin en el giro dentado, una parte del hipocampo que desempea un papel determinante en el aprendizaje y en la formacin de la memoria. Estudios realizados en roedores
han puesto de maniesto que las tareas de estas clulas consisten en diferenciar modelos
semejantes, cuando, por ejemplo, se coloca a los animales en un nuevo entorno que se
asemeja al anterior en algunos detalles.
El grupo dirigido por Paul W. Frankland, de la Universidad de Toronto, descubrieron en
2007 que las neuronas de incorporacin reciente en los circuitos conectivos del hipocampo
tienen en su mayora entre cuatro y seis semanas de vida. En esta fase de su desarrollo las
neuronas jvenes son especialmente acoplables y establecen relaciones con otras clulas
nerviosas ms fcilmente que sus semejantes ms viejas.
Al igual que en el bulbo olfatorio, a las recin llegadas al hipocampo les amenaza tambin
una pronta muerte en el caso de que no consigan integrarse en la red. De hecho, tan slo
en torno a un diez por ciento de las clulas neoformadas lo consiguen. En este sentido, Fred
Gage y sus colaboradores descubrieron en 2006, en el Instituto Salk de La Jolla en California,
que las neuronas en fase de desarrollo sobrevivan si y slo si se activaban en ellas determinadas molculas-antena para el neurotransmisor glutamato, los receptores NMDA.
Cuando los investigadores, mediante manipulacin gentica, eliminaron este tipo de
receptor de las neuronas neoformadas, stas murieron. Sin embargo, si se bloqueaban los
receptores NMDA en las neuronas en fase de crecimiento, no se moran todas; sobrevivan
tambin aquellas a las que les complementaba el receptor NMDA. La decisin sobre la vida
y la muerte no depende de cada clula por separado, sino de la situacin global de todas

mediante la neurogenina-2 surgen mayoritariamente clulas estimuladoras.

Se puede cambiar entonces una clula de la
astrogla en una neurona hacindola producir
DLX2 o neurogenina-2? Para investigarlo, cultivamos en placas de Petri astrocitos procedentes
de la corteza cerebral de ratones jvenes. Introdujimos el gen clave (en este caso, neurogenina-2) en su ncleo celular. Al cabo de unos cuatro o seis das, algunas de las clulas empezaron
a cambiar y a adquirir los signos tpicos de las
neuronas (vase la gura 2).
Tras someter a prueba su excitabilidad elctrica, comprobamos que, a diferencia de los astrocitos, las clulas modicadas producan potenciales de accin elctricos, indicio de que, por lo que
concierne a la funcin, nos encontrbamos ante
neuronas genuinas. Averiguamos luego que esas
clulas pueden establecer sinapsis, para comunicarse entre s. Al menos en las placas de cultivo,
se integraron tambin en redes neuronales.
Ahora hay que conrmar si tales planteamientos se cumplen en un organismo. De hecho, disponemos de las primeras pruebas de que
se pueden desencadenar los mismos cambios en
las clulas de la gla de la corteza cerebral de los
animales vivos. No est raticado, sin embargo,
que formen adems neuronas funcionales.
MENTE Y CEREBRO 41 / 2010

Antes de soar en tratar enfermedades neurodegenerativas o lesiones cerebrales mediante

modicaciones genticas de los astrocitos, habr que responder a otra cuestin bsica: Se
incorporarn correctamente estas clulas reprogramadas en la red neuronal preexistente?
Para ello deberemos entender mejor los procesos que acontecen durante la integracin de
las neuronas neoformadas de manera natural
en el cerebro adulto. Slo as evitaremos el absurdo de abocarnos a un proceso de muerte
celular programada.
Sabemos ya que sobre las neuronas en fase
de desarrollo actan diferentes hormonas y
factores de crecimiento que les permiten madurar y formar correctamente las respectivas
prolongaciones para la recepcin de seales
(dendritas) y para su emisin (axones). Consumada esa etapa, pueden integrarse las clulas
nerviosas nuevas en los circuitos conectivos
neuronales cuyos modelos de actividad determinan nuestra conducta.

BENEDIKT BERNINGER

las neuronas recin llegadas.

2. NEURONAS SORPRENDENTES.
Cuando se hace que una clula
de astrogla (arriba) produzca
neurogenina-2, sta se transforma en el plazo de algunos
das en una autntica neurona
con sus tpicas prolongaciones
(fotografa del medio, despus
de tres das; fotografa de abajo, despus de cuatro das).

BIBLIOGRAFIA
COMPLEMENTARIA
ADULTE NEUROGENESE IM

Benedikt Berninger es bilogo e investiga en el Instituto

de Fisiologa de la Universidad Ludwig Maximilian de
Mnich. Magdalena Gtz ensea genmica fisiolgica en
la misma universidad y dirige el Instituto de Investigacin
en Clulas Madre en el Helmholtz-Zentrum de Mnich.

HIPPOCAMPUS . J. Bischof-

berger y C. Schmidt-Hieber en Neuroforum, vol. 3,

pgs. 212-221; 2006.

15