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APLICACIONES BIOMDICAS DE
LOS COLOIDES MAGNTICOS
Dr. Jos Luis Arias Mediano
jlarias@ugr.es
NDICE
APLICACIONES BIOMDICAS DE LOS COLOIDES MAGNTICOS
1. Principales estrategias de formulacin.
2. Principales propiedades de inters biomdico.
3. Destino biolgico y toxicidad.
4. Transporte de frmacos.
5. Nanoplataformas multifuncionales magnticas.
6. Aplicaciones biomdicas no relacionadas con el
transporte de frmacos.
7. Conclusiones.
8. Bibliografa.
xidos de hierro.
xidos de hierro superparamagnticos (SPION).
Metales y aleaciones metlicas:
FePt, Fe3Pt, FeCo, CoFe2O4, FePt-Au.
Fe3O4
Mtodos qumicos:
Rutas qumicas (hmedas): chemistry solution-based methods,
laser pyrolisis, chemical vapor deposition.
Procedimientos qumicos: flow injection syntheses, hydrothermal
reactions, hydrolisis and thermolysis of precursors, electrospray
syntheses, sonochemical reactions, precipitation in highly
constrained domains (precipitation using microemulsions and
vesicles, sol-gel preparation, polymer matrix-mediated synthesis,
co-precipitation technique of iron salts, oxidation method).
100 nm
40 mL
FeCl2 1 M
FeCl3 1 M
4 mL/min
HCl 2 M
Room Temperature
Mechanical stirring
(2000 rpm)
Ammonia
1M
(500 mL)
Magnetically decanted
1) HClO4 2 M
2) EtOH
1 mL/min
Chemical
co-precipitation
Flushed with N2
Flushed with N2
FeSO4 1 M
6.5 mL
1) Flushed with N2
25 mL 5 M KOH
2) 90 C, 4 hours
25 mL 2 M KNO3
3) Cleaning
Oxidation
method
30
80 + 25 nm
Frequency (%)
25
20
15
10
0
40
60
80
Diameter (nm)
3. PRINCIPALES PROPIEDADES DE
INTERS BIOMDICO
Funcionalizacin superficial.
Hidrofobia/hidrofilia.
Carga superficial.
Geometra.
Magnetismo.
Capacidad de transporte de frmacos.
3. PRINCIPALES PROPIEDADES DE
INTERS BIOMDICO
FUNCIONALIZACIN SUPERFICIAL
Iron oxide
(SPION)
SPION/Polymer
(core/shell)
Biodegradable polymer
3. PRINCIPALES PROPIEDADES DE
INTERS BIOMDICO
FUNCIONALIZACIN SUPERFICIAL
Matrices inorgnicas: oro, slice, gadolinio, hidrotalcita, zeolita, etc.
Matrices lipdicas: liposomas, niosomas, nanopartculas slidas lipdicas, fosfolpidos, etc.
Estabilizadores monomricos: carboxilatos, fosfatos, sulfatos, etc.
Estabilizadores orgnicos no polimricos: 3-(aminopropil)trimetoxilano, cidos alquenosulfnico
y alquenofosfnico, cido oleico, cido lactobinico, cido lurico, cido hexadecilfosfnico, cido -hidroxicarboxlico,
cido dodecilfosfnico, cido hexadecilfosfnico, fosfonatos o alquilfosfonatos, etc.
Carbono.
Polmeros:
Biodegradables: dextrano, carboxil-dextrano, dextran carboxilmetilado, alcohol polivinlico (PVA), alginato, chitosan,
poli(cido acrlico), poliaspartato, polisacridos, gelatina, almidn, PEG, poli(glicolida), poli(D,L-lactida) (PLA),
copolmero de poli(D,L-lactida) y PEG), poli(PEG-monometacrilato), poli(D,L-lactida-co-glicolida) (PLGA),
poli(alquilcianoacrilato) (PACA), poli(-caprolactona) (PCL), poli(metiliden malonato), polietilen imina,
poli(2-(metacriloiloxi)etil fosforilcolina)-block-(glicerol monometacrilato), etc.
No biodegradables pero biocompatibles: etilcelulosa, polmeros sintticos (poliestireno, polimetilmetacrilato), etc.
Clulas: eritrocitos.
Virus: adenovirus.
Protenas: albmina srica humana.
3. PRINCIPALES PROPIEDADES DE
INTERS BIOMDICO
FUNCIONALIZACIN SUPERFICIAL
Ethyl-2-cyanoacrylate [1 % (w/v)]
1 mL 10-1M KOH
2 mM HCl
3 hours
1000 r.p.m.
0.75 % (w/v)
40
128 + 19 nm
Frequency (%)
30
20
10
0
80
100
120
140
160
180
Diameter (nm)
200
3. PRINCIPALES PROPIEDADES DE
INTERS BIOMDICO
FUNCIONALIZACIN SUPERFICIAL
Room Temperature
500 rpm
SQdFdC
EtOH solution
(1 mg/mL)
0.15 % (w/v)
1) Rotavapor
10-5 N HCl
1 % (w/v) Pluronic F-68
2) Magnetic cleaning
5 % (w/v) dextrose
2 % (w/v) pluronic F-68
3. PRINCIPALES PROPIEDADES DE
INTERS BIOMDICO
FUNCIONALIZACIN SUPERFICIAL
Magnetosomas
Magnetospirillum
gryphiswaldense
Magnetosomas
3. PRINCIPALES PROPIEDADES DE
INTERS BIOMDICO
FUNCIONALIZACIN SUPERFICIAL
Recubrimiento: cido poliacrlico + cido flico
Permite controlar:
Termodinmica superficial.
Propiedades elctricas superficiales.
Geometra.
Interaccin con MPS (RES).
Biodistribucin, toxicidad,
biocompatibilidad.
3. PRINCIPALES PROPIEDADES DE
INTERS BIOMDICO
HIDROFILIA/HIDROFOBIA
3. PRINCIPALES PROPIEDADES DE
INTERS BIOMDICO
CARGA SUPERFICIAL
70
60
Fe3O4
pH = 5
50
40
30
(mV)
20
10
0
-10
Core/shell
-20
-30
Poly(ethyl-2-cyanoacrylate)
-40
-50
1E-5
1E-4
1E-3
[KNO3] (M)
0,01
0,1
3. PRINCIPALES PROPIEDADES DE
INTERS BIOMDICO
GEOMETRA
Magnetismo.
Biodistribucin.
Toxicidad.
3. PRINCIPALES PROPIEDADES DE
INTERS BIOMDICO
MAGNETISMO
M (kA/m)
500
400
300
200
100
0
-100
-200
-300
-400
-500
Magnetite 9 nm
Magnetite 90 nm
Magnetite 140 nm
-1500 -1000
-500
H (kA/m)
500
1000
1500
3. PRINCIPALES PROPIEDADES DE
INTERS BIOMDICO
M (kA/m)
MAGNETISMO
500
400
300
200
100
0
-100
-200
-300
-400
-500
Composite (US-Fe3O4/SQgem)
Composite (Fe3O4/SQgem)
Magnetite 9 nm
Magnetite 140 nm
-1500 -1000
-500
H (kA/m)
500
1000
1500
3. PRINCIPALES PROPIEDADES DE
INTERS BIOMDICO
MAGNETISMO
Fe3O4
1.1 tesla
Composites
3. PRINCIPALES PROPIEDADES DE
INTERS BIOMDICO
MAGNETISMO
3. PRINCIPALES PROPIEDADES DE
INTERS BIOMDICO
CAPACIDAD DE TRANSPORTE DE FRMACOS
10
Poor drug
loading properties
6
10
8
2
S (mol/m )
S (%)
6
4
2
0
0,000
0,002
0,004
0,006
0,008
0,010
0
0,000
0,002
0,004
0,006
0,008
0,010
3. PRINCIPALES PROPIEDADES DE
INTERS BIOMDICO
Uncontrollable drug release properties
100
Gemcitabine HCl Release (%)
80
60
40
100
80
60
40
20
0
0,0
0,2
0,4
20
0,6
0,8
1,0
Time (hours)
Time (hours)
10
3. PRINCIPALES PROPIEDADES DE
INTERS BIOMDICO
CAPACIDAD DE TRANSPORTE DE FRMACOS
Fe3O4
Biodegradable polymer
5. TRANSPORTE DE FRMACOS
5. TRANSPORTE DE FRMACOS
5. TRANSPORTE DE FRMACOS
Magnetic nanoparticles for drug delivery
Small size.
Appropriate magnetic responsiveness.
Carry a wide variety of chemotherapeutic agents.
Controllable drug release rates.
Maximum biocompatibility. Minimal antigenicity.
Biodegradability.
Reproducible at large scale.
5. TRANSPORTE DE FRMACOS
5. TRANSPORTE DE FRMACOS
CONDICIONES EXPERIMENTALES:
Dosis de MAG, SQGem, MAG-SQGem NPs: 5 mg/Kg
eq. los das 6, 9, 13 y 16 tras el desarrollo del
tumor slido.
Animales: ratones DBA/2 con tumor slido
subcutneo inducido
(L1210 wt, tamao: 50 100 cm3).
Tiempo de exposicin al imn (1.1 teslas): 2 horas.
5. TRANSPORTE DE FRMACOS
Antitumor activity of magnetic composites (5 mg/Kg eq)
compared with SQGem nanoassemblies (5 mg/Kg eq)
against L1210 wt subcutaneous tumor bearing mice.
Untreated
Mag-SQgem NA (5mg/kg eq.)
6000
5000
4000
3000
2000
1000
0
0
10
15
20
25
5. TRANSPORTE DE FRMACOS
SISTEMA MAGNTICO
GEMCITABINA
CONTROL
(GEMCITABINA)
100
SISTEMA MAGNTICO
(GEMCITABINA)
Survival (%)
80
60
CONTROL
40
GEMCITABINA
20
0
0
10
15
20
25
30
35
5. TRANSPORTE DE FRMACOS
B = 1.1 T
B=0T
5. TRANSPORTE DE FRMACOS
TCL-SPION: magnetosomas
5. TRANSPORTE DE FRMACOS
National Cancer Institute (EE.UU.): La nanotecnologa ofrece extraordinarias
posibilidades para lograr avances significativos en el tratamiento del cncer.
5. TRANSPORTE DE FRMACOS
TRANSPORTE MAGNTICO DE GENES (MAGNETOFECCIN)
5. TRANSPORTE DE FRMACOS
TRANSPORTE MAGNTICO DE GENES (MAGNETOFECCIN)
6. NANOPLATAFORMAS MULTIFUNCIONALES
MAGNTICAS
TRANSPORTE DE FRMACOS E HIPERTERMIA
6. NANOPLATAFORMAS MULTIFUNCIONALES
MAGNTICAS
TRANSPORTE DE FRMACOS E HIPERTERMIA
6. NANOPLATAFORMAS MULTIFUNCIONALES
MAGNTICAS
TRANSPORTE DE FRMACOS Y RESONANCIA MAGNTICA
DE IMAGEN (MRI)
National Cancer Institute (EE.UU.): La nanotecnologa ofrece extraordinarias
opciones para lograr avances significativos en el diagnstico (por imagen) del cncer.
6. NANOPLATAFORMAS MULTIFUNCIONALES
MAGNTICAS
TRANSPORTE DE FRMACOS Y RESONANCIA MAGNTICA
DE IMAGEN (MRI)
Principales aplicaciones de la nanotecnologa al diagnstico:
Obtencin de informacin anatmica, farmacocintica y farmacodinmica
en los estudios de frmacos.
Identificacin de molculas biolgicas diana.
Identificacin de procesos celulares diana.
Imagen de rganos y tejidos.
Imagen especfica de clulas (etiquetado de clulas).
Imagen del transporte de frmacos: AGENTES TERAGNSTICOS.
6. NANOPLATAFORMAS MULTIFUNCIONALES
MAGNTICAS
TRANSPORTE DE FRMACOS Y RESONANCIA MAGNTICA
DE IMAGEN (MRI) DE RGANOS Y TEJIDOS
6. NANOPLATAFORMAS MULTIFUNCIONALES
MAGNTICAS
TRANSPORTE DE FRMACOS Y RESONANCIA MAGNTICA
DE IMAGEN (MRI) ESPECFICA DE CLULAS
6. NANOPLATAFORMAS MULTIFUNCIONALES
MAGNTICAS
TRANSPORTE DE FRMACOS Y RESONANCIA MAGNTICA
DE IMAGEN (MRI) DEL TRANSPORTE DE FRMACOS
Sistemas teransticos?
6. NANOPLATAFORMAS MULTIFUNCIONALES
MAGNTICAS
TRANSPORTE DE FRMACOS Y RESONANCIA MAGNTICA
DE IMAGEN (MRI) DEL TRANSPORTE DE FRMACOS
Sistemas teransticos?
De qu estamos
hablando?
6. NANOPLATAFORMAS MULTIFUNCIONALES
MAGNTICAS
TRANSPORTE DE FRMACOS Y RESONANCIA MAGNTICA
DE IMAGEN (MRI) DEL TRANSPORTE DE FRMACOS
Y si pudiramos
diagnosticar la eficacia
de una terapia de
forma individualizada?
Ingeniera de tejidos.
Radioinmunoterapia y terapia fotodinmica.
Bioanlisis e inmunoensayos.
Separacin de clulas.
inmobilizacin enzimtica.
Sensibilizacin celular.
inmunoensayos.
Separaciones biolgicas y ambientales.
5. UN PASO ADELANTE:
LOS SISTEMAS TERANSTICOS
5.1. PRINCIPALES COMPONENTES
Teranosis: Asociacin de un test diagnstico y una intervencin teraputica especfica
o dirigida basada en los resultados del test.
Identificar pacientes que respondern eficazmente a una terapia.
Identificar pacientes que no respondern a una terapia.
Test
diagnstico
Intervencin
teraputica
5. UN PASO ADELANTE:
LOS SISTEMAS TERANSTICOS
5.1. PRINCIPALES COMPONENTES
Teranosis: Asociacin de un test diagnstico y una intervencin teraputica especfica
o dirigida basada en los resultados del test.
Requisitos:
Pequeo tamao (< 100 nm).
Alta densidad de vehiculizacin de frmacos y agentes de contraste o fluorforos.
Eficiente tissue targeting y mnima captacin no especfica.
Mecanismo de liberacin de frmaco basado en respuesta a estmulos.
Proporcionar una imagen ultrasensitiva para poder prevalidar y monitorizar la terapia.
5. UN PASO ADELANTE:
LOS SISTEMAS TERANSTICOS
5.2. EL PUNTO DE VISTA FARMACOLGICO
Un poco de historia:
Captacin de iodina en metstasis de carcinomas tiroideos.
Pacientes respondedores a dosis teraputicas de 131I.
5. UN PASO ADELANTE:
LOS SISTEMAS TERANSTICOS
5.2. EL PUNTO DE VISTA FARMACOLGICO
+
Agente de contraste,
agente fluorforo
=
Frmaco
Sistema teranstico
Sistema teranstico:
Si la diana del frmaco es una molcula biolgica:
test diagnstico de imagen + frmaco.
Si la diana del frmaco es un proceso celular:
test diagnstico de imagen + grupo de frmacos que acten
en el proceso celular diana.
5. UN PASO ADELANTE:
LOS SISTEMAS TERANSTICOS
5.2. EL PUNTO DE VISTA FARMACOLGICO
5. UN PASO ADELANTE:
LOS SISTEMAS TERANSTICOS
5.2. EL PUNTO DE VISTA FARMACOLGICO
5. UN PASO ADELANTE:
LOS SISTEMAS TERANSTICOS
5.3. EL PUNTO DE VISTA GALNICO
Mab, LR de factores de crecimiento, LR hormonales, etc.
5. UN PASO ADELANTE:
LOS SISTEMAS TERANSTICOS
5.3. EL PUNTO DE VISTA GALNICO
NPs perfluorocarbono cargadas con gadolinio ( 200 nm).
Gadolinio: metal paramagntico (agente de contraste en RM).
Deteccin, caracterizacin, tratamiento y seguimiento de la angiognesis.
MRI
MAb especfico
de fibrina (NIB5F3)
NPs obtenidas por autoensamblaje molecular de cadenas anfiflicas de PEI (50 100 nm).
Deteccin y tratamiento de la aterosclerosis.
Frmacos: DOX y camptotecina (vehiculizacin
100 %).
5. UN PASO ADELANTE:
LOS SISTEMAS TERANSTICOS
5.3. EL PUNTO DE VISTA GALNICO
Sistemas NPs para el diagnstico y la terapia fotodinmica de lesiones aterosclerticas.
NPs magnetofluorescentes recubiertas de dextrano.
Proceso de formacin
de una placa de ateroma
5. UN PASO ADELANTE:
LOS SISTEMAS TERANSTICOS
5.3. EL PUNTO DE VISTA GALNICO
Sistemas NPs para el diagnstico y la terapia fotodinmica de lesiones aterosclerticas.
NPs magnetofluorescentes recubiertas de dextrano.
Captacin incrementada en placas de ateroma.
Gran especificidad por macrfagos, sin toxicidad.
Tampn
7.4
Fototoxicidad
dosis dependiente
5. UN PASO ADELANTE:
LOS SISTEMAS TERANSTICOS
5.3. EL PUNTO DE VISTA GALNICO
Sistemas magnticos coloidales en angiognesis.
Micelas polimricas anfiflicas con capacidad de respuesta a campos magnticos.
Ligando superficial: cRGD especfico de integrinas v3.
Frmaco: DOX liberado por mecanismo pH dependiente.
Agente de contraste: SPIO.
Micela anfiflica polimrica: MAL-PEG-PLA o MPEG-PLA.
CONTROL
Clulas endoteliales
tumorales SLK
(integrinas v3)
5. UN PASO ADELANTE:
LOS SISTEMAS TERANSTICOS
5.3. EL PUNTO DE VISTA GALNICO
Sistemas magnticos coloidales en el tratamiento del cncer.
Escualenos de gemcitabina con ncleo magntico.
Deteccin mediante MRI y capacidad de respuesta a campos magnticos
(Fe3O4 ultrapequea 9 nm).
Agente quimioterpico: escualeno de gemcitabina (SQGem).
Agitacin mecnica
a T ambiente
Solucin
etanlica
de SQgem
1) Rotavapor
150 nm
Solucin acuosa
acidulada de ATA
2) Limpieza magntica
5. UN PASO ADELANTE:
LOS SISTEMAS TERANSTICOS
5.3. EL PUNTO DE VISTA GALNICO
Sistemas magnticos coloidales en el tratamiento del cncer.
Escualenos de gemcitabina con ncleo magntico.
Ausencia de tratamiento
5. UN PASO ADELANTE:
LOS SISTEMAS TERANSTICOS
5.3. EL PUNTO DE VISTA GALNICO
Sistemas magnticos coloidales en el tratamiento del cncer.
Escualenos de gemcitabina con ncleo magntico.
Y si pudiramos
diagnosticar la eficacia
de una terapia de
forma individualizada?
Eficacia teraputica ptima
5. UN PASO ADELANTE:
LOS SISTEMAS TERANSTICOS
5.3. EL PUNTO DE VISTA GALNICO
Sistemas magnticos coloidales en el tratamiento del cncer.
Escualenos de gemcitabina con ncleo magntico.
Aspecto granular
(T2 reducida)
Suspensin de
Fe3O4 (9 nm)
Agua destilada
RMN: 7 teslas
Suspensin
de SQGem
Suspensin de
NPs compuestas
(MAG-SQGem)
5. UN PASO ADELANTE:
LOS SISTEMAS TERANSTICOS
5.3. EL PUNTO DE VISTA GALNICO
Sistemas magnticos coloidales en el tratamiento del cncer.
Escualenos de gemcitabina con ncleo magntico.
Suspensin de
Fe3O4 (9 nm)
Suspensin de
NPs compuestas
(MAG-SQGem)
RMN: 7 teslas
5. UN PASO ADELANTE:
LOS SISTEMAS TERANSTICOS
5.3. EL PUNTO DE VISTA GALNICO
Sistemas magnticos coloidales en el tratamiento del cncer.
Escualenos de gemcitabina con ncleo magntico.
CONDICIONES EXPERIMENTALES:
Dosis de MAG-SQGem NPs: 5 mg/Kg eq. en el da 6
desde el desarrollo del tumor slido.
Animales: ratones DBA/2 con tumor slido
subcutneo inducido
(L1210 wt, tamao: 50 100 cm3).
Tiempo de exposicin al imn (1.1 teslas): 2 horas.
5. UN PASO ADELANTE:
LOS SISTEMAS TERANSTICOS
5.3. EL PUNTO DE VISTA GALNICO
Sistemas magnticos coloidales en el tratamiento del cncer.
Escualenos de gemcitabina con ncleo magntico.
Antes de I.V.
Ratn n 1
RMN: 7 teslas
5. UN PASO ADELANTE:
LOS SISTEMAS TERANSTICOS
5.3. EL PUNTO DE VISTA GALNICO
Sistemas magnticos coloidales en el tratamiento del cncer.
Escualenos de gemcitabina con ncleo magntico.
Ratn n 2
RMN: 7 teslas
5. UN PASO ADELANTE:
LOS SISTEMAS TERANSTICOS
5.3. EL PUNTO DE VISTA GALNICO
Sistemas magnticos coloidales en el tratamiento del cncer.
Escualenos de gemcitabina con ncleo magntico.
Antes de
I.V.
Ratn n 3
RMN: 7 teslas
2 horas
tras I.V.
5. UN PASO ADELANTE:
LOS SISTEMAS TERANSTICOS
5.3. EL PUNTO DE VISTA GALNICO
Sistemas magnticos coloidales en el tratamiento del cncer.
Escualenos de gemcitabina con ncleo magntico.
5. UN PASO ADELANTE:
LOS SISTEMAS TERANSTICOS
5.3. EL PUNTO DE VISTA GALNICO
Sistemas magnticos coloidales en el tratamiento del cncer.
Escualenos de gemcitabina con ncleo magntico.
5. UN PASO ADELANTE:
LOS SISTEMAS TERANSTICOS
5.3. EL PUNTO DE VISTA GALNICO
Sistemas magnticos coloidales en el tratamiento del cncer.
Escualenos de gemcitabina con ncleo magntico.
Mediante el sistema
teranstico hemos
podido predecir la
eficacia antitumoral
6. CONCLUSIONES
7. BIBLIOGRAFA
V.P. Torchilin, Multifunctional nanocarriers, Adv. Drug Deliv. Rev. 58 (2006) 1532-1555.
N. Nasongkla, E. Bey, J. Ren, H. Ai, C. Khemtong, J.S. Guthi, S.F. Chin, A.D. Sherry,
D.A. Boothman, J. Gao, Multifunctional polymeric micelles as cancer-targeted,
MRI-ultrasensitive drug delivery systems, Nanoletters 6 (2006) 2427-2430.
S. del Vecchio, A. Zannetti, R. Fonti, L. Pace, M. Salvatore, Nuclear imaging in cancer
theranostics, Q. J. Nucl. Med. Mol. Imaging 51 (2007) 152-163.
D. Pan, S.D. Caruthers, G. Hu, A. Senpan, M.J. Scott, P.J. Gaffney, S.A. Wickline, G.M. Lanza,
Ligand-directed nanobialys as theranostic agent for drug delivery and manganese-based
magnetic resonance imaging of vascular targets, J. Am. Chem. Soc. 130 (2008) 9186-9187.
B. Sumer, J. Gao, Theranostic nanomedicine for cancer, Nanomedicine 3 (2008) 137-140.
J.R. McCarthy, F.A. Jaffer, R. Weissleder, A macrophage-targeted theranostic nanoparticle
for biomedical applications, Small 2 (2006) 983-987.