Paco

(paracetamol + fosfato de codena)

Bula para profissional da sade

comprimido
500 mg + 30 mg

Paco
(paracetamol + fosfato de codena)
MEDICAMENTO SIMILAR EQUIVALENTE AO MEDICAMENTO DE REFERNCIA
Comprimido
FORMA FARMACUTICA E APRESENTAO:
Embalagem com 12 comprimidos contendo 500 mg de paracetamol e 30 mg de fosfato de codena.
USO ORAL
USO ADULTO E PEDITRICO ACIMA DE 12 ANOS
COMPOSIO:
Cada comprimido contm:
paracetamol .......................................................................... 500 mg
fosfato de codena hemi-hidratada* ..................................... 30,69 mg
excipientes**......................................................................... q.s.p. 1 comprimido
* Cada 30,69 mg de fosfato de codena hemi-hidratada equivalem a 30 mg de fosfato de codena base.
**Excipientes: amido, povidona, crospovidona, cido esterico, benzoato de sdio, bissulfito de sdio, estearato
de magnsio, dixido de silcio, celulose microcristalina.
INFORMAES TCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SADE
1. INDICAES
Paco (paracetamol + fosfato de codena) indicado para o alvio de dores de grau moderado a intenso, como
nas decorrentes de traumatismo (entorses, luxaes, contuses, distenses, fraturas), ps-operatrio, ps extrao
dentria, neuralgia, lombalgia, dores de origem articular e condies similares.
2. RESULTADOS DE EFICCIA
Em um estudo clnico aberto, 50 atletas com traumatismos articulares e osteomusculares agudos, necessitando de
analgesia, receberam 1 comprimido da associao paracetamol 500mg + codena 30mg, sendo permitido, a partir
da 4 hora, que tomassem 1 a 2 comprimidos com intervalo de 4 horas, at a 24 hora. Setenta e oito por centro
(78%) dos investigadores classificaram a eficcia do tratamento como excelente (46%) e boa (32%). A mdia da
reduo da dor (avaliada pela escala visual analgica) j a partir de 30 minutos foi de 54% (p<0,001) quando
comparada dor inicial, e de 84% na 24 hora de tratamento. Oitenta e oito por cento (88%) dos pacientes
avaliaram a tolerabilidade do tratamento com a associao paracetamol 500mg + codena 30mg como excelente
(72%) e boa (16%).1
Em estudo duplo cego randomizado, 120 pacientes sofrendo de dor resultante de cirurgia odontolgica foram
tratados com dose nica de paracetamol 1000mg, codena 60mg, paracetamol 1000mg + codena 60mg ou
placebo. Uma anlise fatorial demonstrou que 1000mg de paracetamol + 60mg de codena promoveram efeito
analgsico significativo (p<0,05), avaliado atravs de diferentes medidas de eficcia. A incidncia de eventos
adversos no pareceu ser diferente entre os tratamentos, inclusive no tratamento com placebo.2
Referncias bibliogrficas:
1. Lasmar NP.Traumatismos articulares e osteomusculares agudos em atletas: analgesia com associao
paracetamol-codena. Farmacologia Clnica. 1988; 97(4): 277-82.
2. Bentley KC, Head T. The additive analgesic of acetaminophen 1000mg and codeine 60mg in dental pain.
Clinical Pharmacology & Therapeutics. 1987; 42(6): 634-40.
3. CARACTERSTICAS FARMACOLGICAS
Propriedades farmacodinmicas

codena
A codena um analgsico opioide e antitussgeno. A codena um medicamento analgsico que age nos
receptores -opiceos predominantemente atravs do seu metablito ativo morfina, que formado quase que
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exclusivamente pela enzima geneticamente polimrfica 2D6 do citocromo P450 (CYP2D6). A codena tambm
se liga fracamente aos receptores , que medeiam a analgesia, miose e sedao.
Os principais efeitos da codena so no sistema nervoso central (SNC). A codena um agonista opiceo, com
baixa afinidade pelo receptor opiceo e no efetiva contra dor grave. A codena assemelha-se morfina em
possuir aes analgsicas, antitussgenas e antidiarreicas. A codena, particularmente em combinao com outros
analgsicos, como o paracetamol, mostra-se eficaz na dor nociceptiva aguda.

paracetamol
O paracetamol um analgsico no-salicilato, no-opiceo de ao central. O paracetamol um
analgsico/antipirtico clinicamente comprovado, e acredita-se que produz a analgesia pela elevao do limiar da
dor e antipirese atravs da ao no centro hipotalmico regulador do calor. Estudos de dose nica (12,5 mg/kg)
de paracetamol em crianas febris mostraram um incio de reduo da febre dentro de 15 a 30 minutos.
Propriedades farmacocinticas
Absoro

codena
A codena rapidamente e bem absorvida aps administrao oral de comprimidos e lquido, com uma
biodisponibilidade de 50-80%. A codena pode ser detectada no plasma logo, de 0,17 a 1 hora (h) aps
administrao oral. O Tmx da 30 mg e 60 mg de codena ocorreu em 0,75 a 1 h e 0,61 a 1,3 h com Cmx de 61 a
89,1 ng/mL e 122,8 a 214,2 ng/mL, respectivamente. A AUC para 30 mg e 60 mg de codena 216 e 354,6
nghml-1 e 417 a 734 nghml-1. A codena pode ser administrada com ou sem alimentos.
Quando as doses de 30 mg de codena e 1000 mg de paracetamol so administradas juntas, nenhuma interao
medicamentosa farmacocintica entre a codena e o paracetamol foi demonstrada.

paracetamol
O paracetamol oral rapidamente e quase que completamente absorvido a partir do trato gastrointestinal,
principalmente no intestino delgado. A absoro ocorre por transporte passivo. A biodisponibilidade relativa
varia de 85% a 98%. Para indivduos adultos, as concentraes plasmticas mximas ocorrem em 1 hora aps a
ingesto, e varia de 7,7 a 17,6 g/mL para uma dose nica de 1000 mg. Concentraes plasmticas mximas no
estado de equilbrio aps doses de 1000 mg a cada 6 horas variam de 7,9 a 27,0 g/mL. Os dados
farmacocinticos agrupados de cinco estudos patrocinados pela empresa de 59 crianas febris com idades de 6
meses a 11 anos, mostraram que a concentrao mxima mdia de 12,08 3,92 g/mL foi obtida em 51 39
min. (mediana, 35 min.) aps uma dose de 12,5 mg/kg.
Embora as concentraes mximas de paracetamol sejam retardadas quando administradas com alimentos, a
extenso da absoro no afetada. O paracetamol pode ser administrado independentemente dos horrios das
refeies.
Distribuio

codena
A codena entra nos tecidos rapidamente e se concentra nos rins, pulmes, fgado e bao. A codena menos de
10% ligada protena com um Vd entre 3 a 4 L/kg.

paracetamol
O paracetamol amplamente distribudo ao longo da maioria dos tecidos corporais, exceto gordura. Seu volume
aparente de distribuio 0,7 a 1 L/kg em crianas e adultos. Uma proporo relativamente pequena (10% a
25%) de paracetamol se liga a protenas plasmticas.
Metabolismo

codena
A codena metabolizada por O- e N-demetilao no fgado em morfina, norcodena e outros metablitos
incluindo normorfina e hidrocodona. Aproximadamente 50% sofre metabolismo pr-sistmico no intestino e
fgado.
O metabolismo para morfina mediado pela isoenzima CYP2D6 do citocromo P450, que mostra polimorfismo
gentico. Uma proporo significativa da populao de metabolizadores fracos ou rpidos de codena devido a
diferenas genticas no metabolismo. Como consequncia, eles apresentam efeitos analgsicos opioides ou
eventos adversos imprevisveis. A etnia um fator na ocorrncia de variabilidade de CYP2D6. Pacientes que so
metabolizadores fracos (PMs) de CYP2D6, possuem uma deficincia ou so completamente desprovidos desta
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enzima e no iro obter efeito adequado. Aproximadamente 6 a 10% dos caucasianos, 0,5 a 1% dos chineses,
japoneses e hispnicos, 1% dos rabes e 3% dos afro-americanos so metabolizadores fracos.
Metabolizadores ultrarrpidos convertem codena em morfina mais rpida e completamente. Em
metabolizadores ultrarrpidos (UMs), h um risco aumentado de desenvolver efeitos colaterais de toxicidade
opioide mesmo em doses baixas. Sintomas gerais de toxicidade opioide incluem depresso do estado mental,
hipoventilao, miose e hipoperistaltismo. A prevalncia da presena deste gentipo de CYP2D6 varia e
estimada em 0,5 a 2% em asiticos; 1 a 10% em caucasianos; 3 a 6,5% em afro-americanos; e 16 a 29% nos
africanos do Norte, etopes e rabes.
paracetamol
O paracetamol principalmente metabolizado no fgado e envolve trs vias principais: conjugao com
glicurondeo; conjugao com sulfato; e oxidao atravs da via da enzima do citocromo P450.
A via oxidativa forma um intermedirio oxidativo, que detoxificado pela conjugao com glutationa para
formar cistena inerte e metablitos do cido mercaptrico. A princpio, a isoenzima do citocromo P450
envolvida in vivo parece ser CYP2E1, embora CYP1A2 e CYP3A4 tenham sido consideradas as vias menores
com base em dados microssmicos in vitro. Subsequentemente, ambos CYP1A2 e CYP3A4 mostraram ter
contribuio insignificante in vivo.
Em adultos, grande parte do paracetamol conjugada com cido glicurnico e, em uma extenso menor, com
sulfato. Os metablitos derivados do glicurondeo, sulfato e glutationa carecem de atividade biolgica. Em bebs
prematuros, recm-nascidos e crianas jovens, o conjugado sulfato predomina. Em adultos com
comprometimento heptico de diferentes gravidade e etiologia, vrios estudos do metabolismo demonstraram
que o metabolismo de paracetamol semelhante quele dos adultos saudveis, mas de alguma forma mais lento.
importante ressaltar que a administrao diria consecutiva de 4 g por dia induz glicuronidao (uma via
atxica) em adultos saudveis e com fgado comprometido, resultando no aumento da depurao total de
paracetamol ao longo do tempo e acmulo plasmtico limitado.
Eliminao

codena
A codena e seus metablitos ativos, como morfina, so excretados quase que totalmente pelos rins,
principalmente como conjugados com cido glicurnico. Apenas 3% a 16% da dose de codena administrada,
seja de maneira isolada ou com paracetamol, excretada no metabolizada na urina. O T para 30 mg e 60 mg
de codena 1,5 a 2,2 h e 2,1 a 4,5 h, respectivamente. Para codena administrada com paracetamol, o T
semelhante ao de codena isolada. No entanto, em um estudo de pacientes em hemodilise, o T mdio foi de 13
3,3 h em comparao com indivduos saudveis no estudo com T de 4,5 0,8 h. Pacientes com
comprometimento renal devem ser monitorados cuidadosamente devido ao possvel acmulo do medicamento e
do metablito.
A codena possui uma depurao sistmica relatada de 265-850 mL/min. e a sua depurao ao ser administrada
com paracetamol de 291 mL/min. Embora nenhuma recomendao especfica de administrao esteja
disponvel para pacientes com disfuno heptica, doses menores e intervalos de dose prolongados devem ser
considerados para se evitar acmulo do medicamento.

paracetamol
A meia-vida de eliminao do paracetamol de cerca de 2 a 3 horas em adultos e de cerca de 1,5 a 3 horas em
crianas. aproximadamente uma hora mais longa em recm-nascidos e em pacientes cirrticos. O paracetamol
eliminado do organismo como conjugado de glicurondeo (45-60%) e sulfato (25-35%), tiis (5-10%) como
metablitos de cistena e mercapturato, e catecis (3-6%) que so excretados na urina. A depurao renal de
paracetamol no metabolizado de cerca de 3,5% da dose.
4. CONTRAINDICAES
Paco (paracetamol + fosfato de codena) no deve ser administrado a pacientes que tenham previamente
apresentado hipersensibilidade ao paracetamol, codena ou aos excipientes da formulao.
Produtos contendo codena so contraindicados para o tratamento da dor ps-operatria em crianas que foram
submetidas tonsilectomia e/ou adenoidectomia.
5. ADVERTNCIAS E PRECAUES
A codena um agente opioide. Tolerncia, dependncia psicolgica e fsica podem ocorrer com o uso
prolongado e/ou de doses altas.

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A codena deve ser usada com cautela em pacientes em risco para efeitos aditivos no sistema nervoso central
(SNC), distrbios convulsivos, leses na cabea e em condies na qual a presso intracraniana est elevada.
A codena deve ser usada com cautela em pacientes com diminuio da reserva brnquica, asma brnquica,
edema pulmonar, doena obstrutiva das vias areas, depresso respiratria aguda ou distrbios obstrutivos do
intestino e em pacientes com risco de leo paraltico.
A codena deve ser usada com cautela em pacientes com comprometimento renal e heptico.
Morte relacionada ao metabolismo ultrarrpido de codena em morfina: Depresso respiratria e morte
ocorreram em crianas que receberam codena no perodo ps-operatrio aps tonsilectomia e/ou
adenoidectomia e apresentavam evidncia de serem metabolizadores ultrarrpidas de codena (ou seja, mltiplas
cpias do gene para a isoenzima 2D6 do citocromo P450 ou concentraes altas de morfina). Tambm ocorreram
mortes em lactentes que foram expostos a altos nveis de morfina no leite materno, pois suas mes eram
metabolizadoras ultrarrpidas de codena. Crianas com apneia obstrutiva do sono tratadas com codena para dor
aps tonsilectomia e/ou adenoidectomia podem ser particularmente sensveis aos efeitos depressores
respiratrios da codena que foi rapidamente metabolizada em morfina. Produtos contendo codena so
contraindicados para o tratamento de dor ps-operatria em todos os pacientes peditricos que foram submetidos
tonsilectomia e/ou adenoidectomia.
Metabolizadores ultrarrpidos de codena: Estes indivduos convertem codena em seu metablito ativo, morfina,
mais rpida e completamente do que outras pessoas. Esta converso rpida resulta em nveis sricos de morfina
maiores do que os esperados. Mesmo com esquemas de dose registrados, os indivduos que so metabolizadores
ultrarrpidos podem ter depresso respiratria fatal ou de risco vida ou apresentar sinais de superdose (tais
como sonolncia extrema, confuso ou respirao superficial). Ao prescrever produtos contendo codena, os
profissionais da sade devem escolher a menor dose eficaz durante o menor perodo de tempo e informar aos
pacientes e cuidadores sobre estes riscos e sobre os sinais de superdose de morfina.
Produtos com codena devem ser descontinuados no primeiro sinal de toxicidade e auxlio mdico deve ser
buscado o mais rpido possvel.
Advertncia de superdose: Administrar mais do que a dose recomendada (superdose) pode causar dano heptico.
Em caso de superdose, procure auxlio mdico imediatamente. Um cuidado mdico rpido fundamental para
adultos, assim como para crianas, mesmo se voc no perceber nenhum sinal ou sintoma.
Reaes cutneas srias, como pustulose exantemtica generalizada aguda, Sndrome de Stevens Johnson e
necrlise epidrmica txica foram relatadas muito raramente em pacientes recebendo paracetamol. Pacientes
devem ser informados sobre os sinais de reaes cutneas graves, e o uso do medicamento deve ser
descontinuado no primeiro aparecimento de erupo cutnea ou qualquer outro sinal de hipersensibilidade.
Advertncia sobre o uso de lcool: Pacientes alcolatras devem perguntar aos seus mdicos se eles podem fazer
uso de paracetamol ou outro analgsico ou antipirtico (produtos para adultos).
Para produtos contendo um sulfito como excipiente: Este produto contm um sulfito que pode causar reaes do
tipo alrgicas incluindo sintomas anafilticos e episdios asmticos de risco vida ou de menor gravidade em
determinadas pessoas susceptveis. A prevalncia geral de sensibilidade ao sulfito na populao geral
desconhecida e provavelmente baixa. A sensibilidade ao sulfito observada mais frequentemente em pessoas
asmticas do que em no asmticas.
Gravidez (Categoria C) e lactao
No h estudos clnicos adequados e bem controlados da combinao de codena e paracetamol em gestantes ou
lactantes.
Gravidez

codena
A codena atravessa a placenta. Recm-nascidos que foram expostos codena no tero podem desenvolver
sndrome de abstinncia (sndrome de abstinncia neonatal) aps o parto. Infarto cerebral foi relatado neste
contexto.

paracetamol
Quando administrado me em doses recomendadas, o paracetamol atravessa a placenta e alcana a circulao
fetal em 30 minutos aps a ingesto e efetivamente metabolizado por conjugao com sulfato fetal.
Lactao

codena
Em doses recomendadas, a codena e seus metablitos ativos esto presentes no leite materno em concentraes
muito baixas.
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Em mulheres com metabolismo normal de codena (atividade normal de CYP2D6), a quantidade de codena
secretada no leite materno baixa e dependente da dose. Apesar do uso comum dos produtos contendo codena
para tratar a dor ps-parto, relatos de eventos adversos em lactentes so raros. No entanto, algumas mulheres so
metabolizadoras ultrarrpidas de codena. Estas mulheres atingem nveis sricos maiores do que os esperados do
metablito ativo da codena, morfina, levando a nveis maiores do que os esperados de morfina no leite materno
e altos nveis sricos de morfina potencialmente perigosos nos bebs amamentados. Portanto, o uso materno de
codena pode potencialmente levar a reaes adversas graves, incluindo morte, em lactentes.
Se os sintomas de toxicidade por opioide se desenvolverem na me ou lactente, todos os medicamentos contendo
codena devem ser interrompidos e analgsicos no-opioides devem ser prescritos como alternativa.

paracetamol
O paracetamol excretado no leite materno em concentraes baixas (0,1% a 1,85% da dose materna ingerida).
A ingesto materna de paracetamol em doses recomendadas no apresenta um risco ao lactente.
A combinao de codena e paracetamol no deve ser usada durante a gravidez ou lactao, a menos que o
potencial benefcio do tratamento para a me supere os possveis riscos ao feto em desenvolvimento ou lactente.
Este medicamento no deve ser utilizado por mulheres grvidas sem orientao mdica ou do cirurgiodentista.
Uso peditrico
A segurana e a eficcia da administrao de Paco (paracetamol + fosfato de codena) em crianas com menos
de 12 anos de idade ainda no foi estabelecida e, portanto, seu uso no recomendado.
No use outro produto que contenha paracetamol.
Efeitos sobre a capacidade de dirigir veculos e operar mquinas
Durante o tratamento, o paciente no deve dirigir veculos ou operar mquinas, pois sua habilidade e
ateno podem estar prejudicadas.
Toxicologia gentica

codena
A codena (at 10.000 g/placa) e fosfato de codena (at 500 g/placa) foram no mutagnicos no teste de
Ames, com ou sem ativao metablica de S9. Codena tambm foi negativa nos ensaios de genotoxicidade
conduzidos em E. coli e clulas germinativas de Drosophila melanogaster. A codena foi negativa para a
induo de aberraes cromossmicas em clulas de ovrio de hamster chins (CHO) (at 3500 g/ml na
ausncia de S9, ou at 10.000 g/ml na presena de ativao metablica de S9), mas no mostrou induzir um
aumento significativo nas alteraes de cromtides irms nas clulas CHO cultivadas na ausncia e presena de
ativao metablica. A codena foi negativa em um estudo de microncleo in vivo em camundongos quando
administrada via intraperitoneal at 500 mg/kg/dia por cinco dias consecutivos. A codena no mostrou evidncia
de ligao ao DNA in vitro com ou sem ativao metablica de S9. Um relatrio recente tambm concluiu que
codena no mutagnica no ensaio de microncleo em camundongos em uma dose oral de 26 mg/kg/dia em
estudos agudos, bem como subagudos (7 dias).

paracetamol
O paracetamol no mostrou qualquer evidncia de atividade mutagnica em concentraes variando de 0,1 a 50
mg/placa quando testado para mutagenicidade no ensaio de salmonela (TA1535, TA1537, TA1538, TA100,
TA97 e TA98) ou microssomo de mamferos. O paracetamol no mutagnico conforme demonstrado por
resultados negativos no teste de Ames, mas se mostrou positivo como um clastgeno como demonstrado por
resultados positivos no ensaio de aberraes cromossmicas. Uma reviso abrangente e conclusiva, aceita pelo
Comit de Patentes de Produtos Mdicos (CPMP) da Unio Europeia, relata que os efeitos genotxicos do
paracetamol aparecem apenas em doses induzindo toxicidade heptica e da medula ssea pronunciada e que o
nvel limiar para genotoxicidade no alcanado nas doses recomendadas em bula.
Carcinogenicidade

codena
De acordo com estudos precursores de 2 anos conduzidos pelo Programa Nacional de Toxicologia (NTP), no h
evidncia de atividade carcinognica da codena em ratos F344/N machos ou fmeas expostos a 400 ppm (15
mg/kg/dia), 800 ppm (30 mg/kg/dia para machos e 40 mg/kg/dia para fmeas) ou 1600 ppm (70 mg/kg/dia para
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VERSO 01 da RDC 47 - Esta verso no altera nenhuma anterior

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machos e 80 mg/kg/dia para fmeas), bem como camundongos B6C3F1 machos e fmeas expostos a 750 ppm
(100 mg/kg/dia), 1500 ppm (200 mg/kg/dia) ou 3000 ppm (300 mg/kg/dia). No entanto, feocromocitoma
benigno da glndula adrenal e fibroadenoma/adenocarcinoma da glndula mamria foram observados em todos
os grupos de dose de ratos machos e fmeas, respectivamente. Em todos os grupos de dose de camundongos
machos e fmeas, foi observada hiperplasia de clulas foliculares da glndula tireoide. Os efeitos neoplsicos
no foram observados nestes estudos conduzidos em ratos, bem como em camundongos.

paracetamol
Os resultados de carcinogenicidade de 2 anos do NTP em roedores mostraram que no h evidncia de atividade
carcinognica de paracetamol em ratos F344/N machos (22, 109 e 222 mg/kg de paracetamol at 103 semanas).
No h evidncia ambgua da atividade carcinognica em ratos fmeas (24, 118 e 240 de mg/kg de paracetamol
at 103 semanas), com base no aumento de incidncias de leucemia de clulas mononucleares. No houve
evidncia de atividade carcinognica em camundongos machos (79, 411 e 880 mg/kg de paracetamol at 103
semanas) e fmeas (98, 534 e 987 mg/kg de paracetamol at 103 semanas). O nvel sem observao de efeito
adverso (NOAEL) para ratos machos mostrou ser 268 mg/kg. No entanto, o NOAEL para ratos fmeas foi 118
mg/kg com base na incidncia de leucemia de clulas mononucleares. Alm disso, o NOAEL para camundongos
machos e fmeas foi de 880 e 987 mg/kg, respectivamente. Adicionalmente, os estudos precursores do NTP
mostraram que paracetamol no carcinognico quando administrado em doses no hepatotxicas de at 300
mg/kg/dia em ratos e de at 1000 mg/kg/dia em camundongos.
Teratogenicidade

codena
Ratos que receberam at 120 mg/kg/dia por via oral nos dias da gestao (GD) de 6 a 15 e coelhos que
receberam at 30 mg/kg/dia nos GD de 6 a 18 no mostraram efeitos teratognicos. A codena no foi
teratognica no embrio de galinha, mas mostrou ser teratognica em roedores aps injeo subcutnea. Em
hamsters dourados no consanguneos de Lakeview, uma injeo subcutnea nica de fosfato de codena (73 mg
de codena de base/kg) no dia 8 da gestao causou craniosquise em 6% de fetos de 12 dias. A administrao de
110 mg/kg de fosfato de codena em camundongos JBT/Jd no GD 9 causou dilatao hidroceflica do quarto
ventrculo cerebral em 15% dos fetos de 13 dias. Em camundongos albinos CF-1, injeo subcutnea de 100
mg/kg de sulfato de codena no GD 8 e 9 produziu ossificao tardia de vrios ossos em fetos de 18 dias.

paracetamol
O paracetamol a 250 mg/kg/dia durante a organognese no afetou a durao, o peso ou a incidncia fetal de
reabsores, e no causou malformao ou fetotoxicidade em ratos. Nenhum efeito adverso no desenvolvimento
do embrio a termo foi observado aps o tratamento de camundongos fmeas com 1430 mg/kg/dia de
paracetamol no GD -8 ao 3. Nenhum efeito teratognico do paracetamol foi observado nas doses de 100 e 250
mg/kg/dia administradas a camundongos entre o GD 6 e 13. O NOAEL para os efeitos embriotxicos foi
determinado como 250 mg/kg. Quando paracetamol foi administrado por gavagem a ratas prenhes a 150, 500 ou
1500 mg/kg/dia do primeiro dia da gravidez at o termo, no houve anormalidades morfolgicas, mas leses
microscpicas dependentes da dose no fgado e rins maternos foram observadas. Um NOAEL de 125 mg/kg foi
estabelecido para os achados de fgado e rins maternos.
Fertilidade

codena
Em uma toxicidade reprodutiva e do desenvolvimento para codena oral conduzida em hamsters srios LGV (GD
5-15, at 150 mg/kg/dia), NOAELs para toxicidade materna e do desenvolvimento foram estabelecidos como 50
e 10 mg/kg/dia, respectivamente. Em um estudo semelhante conduzido em camundongos Swiss CD-1 (GD 6-15,
at 300 mg/kg/dia), NOAELs para toxicidade materna e do desenvolvimento mostraram ser 150 e 75 mg/kg/dia,
respectivamente. Quando a base de codena foi administrada por via oral em ratos na dose de 120 mg/kg no
momento da implantao, foi observada embriotoxicidade. As doses nas quais estas toxicidades do
desenvolvimento foram observadas so geralmente vrias vezes maiores do que as exposies humanas
estimadas quando codena prescrita.

paracetamol
Em um estudo de toxicidade reprodutiva conduzido por NTP, os camundongos foram alimentados com uma
dieta consistindo de paracetamol 0,25, 0,5, e 1,0% (357, 715 e 1430 mg/kg, respectivamente) na fase de criao
contnua (consiste de uma exposio prematura de 7 dias, um perodo de coabitao de 98 dias e um perodo de
segregao de 21 dias, que dura um total de 18 semanas) do estudo. A exposio contnua de camundongos a
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paracetamol 1% levou aos efeitos cumulativos na reproduo com crescimento tardio e esperma anormal em
camundongos F1, e reduziu o peso no nascimento de crias F2, embora no tenha havido sinais de embrio ou
teratogenicidade em doses menores. Um NOAEL de 715 mg/kg foi estabelecido para embriotoxicidade. Atrofia
testicular e reduo no peso dos testculos foram observadas em estudos de fertilidade de paracetamol (0,5, 0,7,
1,1, 1,4, 2,5, 3,0, 3,5 e 4,0 g/kg/dia durante 100 dias) em ratos. No houve efeito na gestao ou prole quando
paracetamol foi administrado em nveis de dose de 600 mg/kg/dia na dieta de ratos machos por 60 dias antes do
acasalamento e em ratos fmeas de 14 dias antes do acasalamento at o final da gestao.
6. INTERAES MEDICAMENTOSAS
Depressores do SNC
O uso concomitante com depressores do sistema nervoso central (SNC) (por exemplo, barbitricos, hidrato de
cloral, benzodiazepnicos, fenotiazinas, lcool e relaxantes musculares de ao central) pode causar depresso
aditiva no SNC.
Analgsicos opioides
Uso concomitante com outros agonistas do receptor opioide pode causar depresso aditiva no SNC, depresso
respiratria e efeitos hipotensores.
Inibidores de CYP2D6
Acredita-se que a analgesia da codena seja dependente da isoenzima CYP2D6 do citocromo P450 catalisada
pela o-demetilao para formar o metablito ativo morfina, embora outros mecanismos tenham sido citados.
Interaes com quinidina, metadona e paroxetina (inibidores de CYP2D6) levando diminuio de
concentraes plasmticas de morfina foram descritas, o que pode ter potencial para diminuir a analgesia da
codena.
Compostos semelhantes varfarina
Para a maioria dos pacientes, o uso ocasional de paracetamol geralmente possui pequeno ou nenhum efeito no
ndice de normatizao internacional (INR) em pacientes recebendo tratamento crnico com varfarina; no
entanto, h controvrsia em relao possibilidade do paracetamol potencializar os efeitos anticoagulantes da
varfarina e outros derivados cumarnicos.
7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO
Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30C). Proteger da luz e umidade.
O prazo de validade deste medicamento de 24 meses.
Nmero de lote e datas de fabricao e validade: vide embalagem.
No use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Caractersticas do produto: comprimidos oblongos brancos com vinco em uma das faces.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianas.
8. POSOLOGIA E MODO DE USAR
A dose deve ser ajustada de acordo com a intensidade da dor e a resposta do paciente. De modo geral, de acordo
com o processo doloroso, recomenda-se:
1 comprimido a cada 4 horas.
Em adultos, nas dores de grau mais intenso (como por exemplo, as decorrentes de determinados ps-operatrios,
traumatismos graves, neoplasias) recomendam-se 2 comprimidos a cada 6 horas, no ultrapassando o mximo de
8 comprimidos em um perodo de 24 horas.
A dose diria mxima para adultos de:
- fosfato de codena: 240 mg, a cada 24 horas.
- paracetamol: 4000 mg, a cada 24 horas.
Este medicamento no deve ser partido ou mastigado.
9. REAES ADVERSAS
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Dados de estudos clnicos

A segurana de codena e paracetamol a partir de dados de estudos clnicos baseada em dados de 27 estudos
clnicos randomizados, controlados por placebo, de dose nica ou doses mltiplas, para o tratamento da dor
secundria cirurgia dentria, cirurgia geral ou artrite reumatoide.
A tabela a seguir inclui eventos adversos que ocorreram quando mais de um evento foi relatado, e a incidncia
foi maior do que o placebo e em 1% dos pacientes. O trao representa uma incidncia de < 1%.
Reaes adversas relatadas por 1% dos indivduos tratados com codena/paracetamol em 27 estudos
clnicos randomizados, controlados por placebo.
Classe de Sistema
/ rgo
Termo
Preferencial

codena/paracetamol
dose nica de 30/300
mg/1000 mg
(N=337)
% (frequncia)

codena/paracetamol
dose nica de 60
mg/600 1000 mg
(N=965)
% (frequncia)

codena/paracetamol
mltiplas doses de
30-60mg/3001000mg
(N=249)
% (frequncia)

Distrbios
Gastrintestinais
Constipao
Boca seca
Nusea
Vmito

12,8 (muito comum)

8,3 (comum)

1,0 (comum)
11,3 (muito comum)
8,2 (comum)

7,2 (comum)
16,5 (muito comum)
8,8 (comum)

78
4,6

Distrbios do
sistema Nervoso
Tontura
Sonolncia

5,6 (comum)
3,6 (comum)

4,7 (comum)
7,5 (comum)

9,6 (comum)
10,8 (muito comum)

2,6
2,8

Distrbios Gerais
e Condies do
Local de
Administrao
Hiperidrose

10 (comum)

Placebo
(N=1017)
%

Dados ps-comercializao
Reaes adversas ao medicamento (ADRs) identificadas durante a experincia ps-comercializao com
codena, paracetamol ou a combinao esto includas na tabela a seguir, a partir de taxas de relato espontneo.
As frequncias so fornecidas de acordo com a seguinte conveno:
Muito comum 1/10
Comum 1/100 e <1/10
Incomum 1/1.000 e <1/100
Rara 1/10.000 e <1/1.000
Muito rara <1/10.000
Desconhecida (no pode ser estimada a partir dos dados disponveis)
Reaes adversas ao medicamento identificadas durante a experincia ps-comercializao com codena,
paracetamol ou a combinao por categoria de frequncia estimada a partir de taxas de relato
espontneo
Casse de Sistema/rgo
Categoria da Frequncia
Distrbios Gastrintestinais
Muito rara
Muito rara
Distrbios do Sistema Imune
Muito rara
Muito rara
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Evento Adverso por Termo Preferencial

Dor abdominal
Dispepsia (dificuldade de digesto)
Reao anafiltica
Hipersensibilidade
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Exames laboratoriais
Muito rara
Aumento de transaminases
Distrbios do Sistema Nervoso
Muito rara
Cefaleia
Muito rara
Sedao
Distrbios Psiquitricos
Muito rara
Agitao
Muito rara
Dependncia
Muito rara
Sndrome de retirada do medicamento
Muito rara
Humor eufrico
Distrbios Respiratrios,
Torcicos e Mediastinais
Muito rara
Broncoespasmo
Muito rara
Dispneia
Muito rara
Depresso respiratria
Muito rara
Angioedema
Distrbios vasculares
Muito rara
Rubor
Distrbios de Pele e do Tecido
Subcutneo
Muito rara
Prurido
Muito rara
Erupo cutnea
Muito rara
Urticria
Baixo nvel de elevaes de transaminases pode ocorrer em alguns pacientes recebendo doses recomendadas
de paracetamol; estas elevaes no foram acompanhadas de insuficincia heptica e geralmente foram
resolvidas com o tratamento contnuo ou descontinuao de paracetamol.

Exposio do paciente foi estimada pelo clculo a partir de dados de vendas do IMS MIDAS.
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificaes em Vigilncia Sanitria - NOTIVISA,
disponvel em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilncia Sanitria
Estadual ou Municipal.
10. SUPERDOSE

codena
Riscos de superdose por codena incluem astenia, parada cardiorrespiratria, edema cerebral, coma, estado
confusional, dependncia do medicamento, fadiga, hipotenso, hipxia, leo paraltico, miose, insuficincia
renal, depresso respiratria e insuficincia respiratria, letargia, vmito e sndrome de retirada.
Em particular, agitao e/ou convulses podem ocorrer em crianas jovens aps superdose.

paracetamol
Em adultos e adolescentes ( 12 anos de idade), pode ocorrer toxicidade heptica aps ingesto de mais de 7,5 a
10 gramas durante um perodo de 8 horas ou menos. Fatalidades so pouco frequentes (menos de 3-4% dos casos
no tratados) e foram raramente relatadas com superdoses de menos de 15 gramas. Em crianas (< 12 anos de
idade), uma superdose aguda de menos de 150 mg/kg no foi associada com toxicidade heptica. Os sintomas
iniciais aps uma superdose potencialmente hepatotxica podem incluir: anorexia, nusea, vmito, diaforese,
palidez e mal-estar geral. Evidncia clnica e laboratorial de toxicidade heptica podem no ser aparentes at 48
a 72 horas ps-ingesto.
Toxicidade grave ou fatalidades foram extremamente infrequentes aps uma superdose aguda de paracetamol em
crianas jovens, possivelmente devido a diferenas na maneira em que as mesmas metabolizam paracetamol.
Os eventos clnicos a seguir associados com a superdose de paracetamol que, se observados com superdose so
considerados esperados, incluindo eventos fatais devido insuficincia heptica fulminante ou suas sequelas.
Reaes adversas ao medicamento identificadas com superdosagem de paracetamol.
Distrbios Metablicos e Nutricionais:
Anorexia
Distrbios Gastrintestinais:
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Vmito, nusea, desconforto abdominal

Distrbios Hepatobiliares:
Necrose heptica, insuficincia heptica aguda, ictercia, hepatomegalia, desconforto heptico
Distrbios Gerais e Condies do Local de Administrao:
Palidez, hiperidrose, mal-estar
Exames Laboratoriais:
Aumento de bilirrubina srica, aumento de enzimas hepticas, aumento da proporo do ndice de normatizao
internacional (INR), tempo de protrombina prolongado, aumento de fosfato srico, aumento de lactato srico,
aumento de lactato srico
Os seguintes eventos clnicos so sequelas da insuficincia heptica aguda e podem ser fatais. Se estes eventos
ocorrerem no contexto de insuficincia heptica aguda associados com superdose de paracetamol (adultos e
adolescentes: 12 anos de idade: >7,5 g em 8 horas; crianas < 12 anos de idade: > 150 mg/kg em 8 horas), eles
so considerados esperados.
Sequelas esperadas para insuficincia heptica aguda associadas com superdose de paracetamol
Infeces e Infestaes:
Sepse, infeco fngica, infeco bacteriana
Distrbios do Sangue e do Sistema Linftico:
Coagulao intravascular disseminada, coagulopatia, trombocitopenia
Distrbios Metablicos e Nutricionais:
Hipoglicemia, hipofosfatemia, acidose metablica, acidose lctica
Distrbios do Sistema Nervoso:
Coma (com superdose massiva de paracetamol ou superdose por mltiplos medicamentos), encefalopatia, edema
cerebral
Distrbios Cardacos:
Cardiomiopatia
Distrbios Vasculares:
Hipotenso
Distrbios Respiratrios, Torcicos e Mediastinais:
Insuficincia respiratria
Distrbios Gastrintestinais:
Pancreatite, hemorragia gastrintestinal
Distrbios Renais e Urinrios:
Insuficincia renal aguda
Distrbios Gerais e Condies do Local de Administrao:
Falncia mltipla de rgos
Em caso de intoxicao ligue para 0800 722 6001, se voc precisar de mais orientaes.
M.S.: 1.0043.1012
Farm. Resp.: Dra. Snia Albano Badar CRF-SP 19.258

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Fabricado por:
EUROFARMA LABORATRIOS S.A.
Rod. Pres. Castelo Branco, Km 35,6
Itapevi SP
Registrado por:
EUROFARMA LABORATRIOS S.A.
Av. Vereador Jos Diniz, 3.465 - So Paulo - SP
CNPJ: 61.190.096/0001-92
Indstria Brasileira
LOGO CENTRAL DE ATENDIMENTO EUROFARMA COM TEL 0800 704 3876.
VENDA SOB PRESCRIO MDICA. S PODE SER VENDIDO COM RETENO DA RECEITA
Esta bula foi atualizada conforme Bula Padro aprovada pela ANVISA em 02/06/2014.

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Histrico de Alterao da Bula

Dados da submisso eletrnica
Data do
expediente

No do
expediente

03/06/2015

No
aplicvel

Assunto
10457
SIMILAR
Incluso Inicial
de Texto de
Bula RDC
60/12

Paco_comp_V1_VPS

Dados da petio/notificao que altera

bula

Dados das alteraes de bulas

Data do
expediente

No do
expediente

Assunto

Data de
aprovao

Itens de bula

Verses
(VP/VPS)

No
aplicvel

No
aplicvel

No
aplicvel

No
aplicvel

No aplicvel

VPS

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