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UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO SUL

FACULDADE DE FARMCIA

Vanessa Meurer Benetti

COMPARAO ENTRE DOIS MTODOS MANUAIS DE OBTENO DE


CPSULAS RGIDAS DE GELATINA

Orientador: Prof. Dr. Pedro Ros Petrovick


Co-Orientador: Farm. Eduardo Aranovich de Abreu

Porto Alegre
2010

UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO SUL


FACULDADE DE FARMCIA

COMPARAO ENTRE DOIS MTODOS MANUAIS DE OBTENO DE


CPSULAS RGIDAS DE GELATINA

Trabalho de Concluso de Curso apresentado por

VANESSA MEURER BENETTI Faculdade de


Farmcia da Universidade Federal do Rio Grande do Sul,
como requisito parcial para a obteno do grau de
Bacharel em Farmcia.

Orientador: Prof. Dr. Pedro Ros Petrovick


Co-Orientador: Farm. Eduardo Aranovich de Abreu

Porto Alegre
2010

Monografia de Concluso de Curso em Farmcia II, apresentada e aprovada, em 30 de junho


de 2010, pela Banca Examinadora, constituda por:

Prof. Dr. Letcia Scherer Koester


Universidade Federal do Rio Grande do Sul
Prof. M.Sc. Karina Paese
Universidade Federal do Rio Grande do Sul

B465c

Benetti, Vanessa Meurer


Comparao entre dois mtodos manuais de obteno de cpsulas rgidas de
gelatina / Vanessa Meurer Benetti. Porto Alegre: UFRGS, 2010. vi 42 p.: il.
Trabalho de Concluso de Curso (Graduao). UFRGS. Faculdade de Farmcia.
1. Cpsulas: enchimento manual. 2. Farmcia magistral. I. Petrovick, Pedro Ros.
II. Abreu, Eduardo Aranovich de. III. Ttulo.
CDU: 615.4

Bibliotecria responsvel:
Margarida Maria Cordeiro Fonseca Ferreira CRB 10/480

RESUMO

Este trabalho apresenta uma comparao entre dois mtodos de preparao do complexo
farmacutico para enchimento manual de cpsulas rgidas de gelatina em relao variao
de peso, levando em considerao o grau de experincia da pessoa encarregada da etapa de
encapsulamento e foi realizado sob condies cotidianas de uma Farmcia Magistral. Os
mtodos comparados foram o mtodo volumtrico e o mtodo ponderal, este baseado na
capacidade em termos de peso da matria-prima. Foram obtidas cpsulas contendo 350 mg de
colgeno, as quais foram, posteriormente, submetidas determinao do peso mdio. Os
pesos medidos foram avaliados por anlise da varincia (ANOVA), seguido do teste de
comparao mltipla de mdias DHS de Tukey. Os coeficientes de variao foram avaliados
pelo mtodo Teste-T. Os resultados mostraram que para o mesmo operador, os mtodos
apresentaram mdias dos pesos significativamente diferentes, sendo que o mtodo baseado no
peso apresentou maior variabilidade. Alm disso, observou-se influncia da experincia do
operador, sendo que o mtodo baseado no peso mostrou ser o mais sensvel a esse fator.
Palavras-chave: cpsulas rgidas, enchimento manual, farmcia magistral, qualidade.

ABSTRACT
COMPARISON BETWEEN TWO MANUAL METHODS FOR HARD GELATINE
CAPSULES COMPOUNDING

This work presents a comparison of two preparing methods of a pharmaceutical complex


aiming at the manual filling of hard gelatin capsules in relation to the final weight of the
dosage form, taking also into account the degree of experience of the person responsible for
the encapsulation step. The research was performed under the daily conditions of a
prescription pharmacy. The tested methods were the volumetric method and the method based
on capacity in terms of the weight of the filling material. Three batches of capsules containing
350 mg of collagen were prepared, and the mean weight and its variation coefficient were
determined. The mean weight deviations were evaluated by analysis of variance (ANOVA)
followed by multiple comparison test of means by Tukey DHS. The coefficients of variation
were evaluated by test-T. The results showed that for the same person responsible for the
encapsulation step, the methods presented averages of the weights significantly different, and
that the method based on weight showed greater variability. Moreover, the influence of the
experience of the person responsible for the encapsulation step was observed, and the method
based on the weight proved to be most sensitive to this factor.
Keywords: hard capsules, manual filling, compounding pharmacy, quality

LISTA DE TABELAS

Tabela 1. Valores de massa, volume do colgeno e do excipiente, determinados na


etapa de mistura dos componentes no mtodo volumtrico, antes de ser
enviado para o operador experiente ....................................................................... 20
Tabela 2.Valores de massa, volume do colgeno e do excipiente, determinados na
etapa de mistura dos componentes no mtodo volumtrico, antes de ser
enviado para o operador inexperiente .................................................................... 20
Tabela 3. Valores de massa, volume do colgeno e do excipiente, determinados na
etapa de mistura dos componentes no mtodo ponderal, antes de ser enviado
para o operador experiente ..................................................................................... 20
Tabela 4. Valores de massa, volume do colgeno e do excipiente, determinados na
etapa de mistura dos componentes no mtodo ponderal, antes de ser enviado
para o operador inexperiente .................................................................................. 21
Tabela 5. Valores observados para o peso mdio, desvio padro e coeficiente de
variao das cpsulas manipuladas por operador experiente ................................. 21
Tabela 6. Valores observados para o peso mdio, desvio padro e coeficiente de
variao das cpsulas manipuladas por operador inexperiente .............................. 22
Tabela 7. Anlise das diferenas entre as mdias obtidas pelo teste de DHS de Tukey
para operador experiente ........................................................................................ 24
Tabela 8. Anlise das diferenas entre as mdias obtidas pelo teste de DHS de Tukey
para operador inexperiente ..................................................................................... 25
Tabela 9. Anlise das diferenas entre as mdias obtidas pelo teste de DHS de Tukey
para operador experiente e inexperiente no mtodo ponderal ............................... 26
Tabela 10. Anlise das diferenas entre as mdias obtidas pelo teste de DHS de Tukey
para operador experiente e inexperiente no mtodo volumtrico ........................ 27
Tabela 11. Resultados da anlise estatstica do Teste-T para os coeficientes de
variao ................................................................................................................ 27
Tabela 12. Valores esperados e encontrados para o peso mdio para o operador
experiente nos mtodos volumtrico e ponderal ................................................. 29
Tabela 13. Valores esperados e encontrados para o peso mdio para o operador
inexperiente nos mtodos volumtrico e ponderal .............................................. 30

SUMRIO

INTRODUO .................................................................................................................... 1
1.1 Objetivos .......................................................................................................................... 2
2 REFERENCIAL TERICO ............................................................................................ 3
2.1 Cpsulas rgidas .............................................................................................................. 3
2.2 Etapas do processo de manipulao de cpsulas rgidas em Farmcias
Magistrais ....................................................................................................................... 4
2.2.1 Mistura de ps ............................................................................................................... 4
2.2.2 Produto a encapsular ...................................................................................................... 6
2.2.3 Seleo do tamanho da cpsula ..................................................................................... 6
2.2.4 Enchimento dos invlucros das cpsulas ...................................................................... 7
2.2.5 Fechamento e selagem das cpsulas .............................................................................. 8
2.2.6 Limpeza e polimento das cpsulas ................................................................................ 8
2.3 Volume do p .................................................................................................................. 9
2.4 Avaliao de cpsulas gelatinosas produzidas em Farmcias Magistrais ................. 10
3 PARTE EXPERIMENTAL .............................................................................................. 13
3.1 Materiais .......................................................................................................................... 13
3.2 Mtodos ........................................................................................................................... 14
3.2.1 Determinao da densidade de compactao do colgeno e do excipiente ................... 14
3.2.2 Mtodo volumtrico de enchimento das cpsulas ......................................................... 14
3.2.3 Mtodo de enchimento das cpsulas baseado na capacidade em termos de peso
(mtodo ponderal) ......................................................................................................... 16
3.2.4 Influncia do nvel de experincia do operador ............................................................. 18
3.2.5 Determinao do peso mdio ........................................................................................ 18
3.2.6 Anlise estatstica .......................................................................................................... 19
4 DISCUSSO DOS RESULTADOS ................................................................................. 20
5 CONCLUSES .................................................................................................................. 32
6 REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS ............................................................................ 33
7 ANEXOS ............................................................................................................................ 36

1 INTRODUO

A regulamentao da profisso farmacutica, como ofcio reconhecido e independente,


pode considerar como marco inicial o dito de Melfi, promulgado em 1240, por Frederico II
da Siclia e Npoles, o qual proibiu qualquer sociedade entre mdicos e farmacuticos e
determinou que estes tinham de dispensar os medicamentos de acordo com as receitas
mdicas e as normas da arte. Esta situao perdurou, com adequaes s mudanas da
Sociedade at meados do Sculo XX, quando a produo industrial de medicamentos
transformou os estabelecimentos farmacuticos em locais aonde predominava a simples
dispensao destas especialidades farmacuticas (MARQUES, 1999; VOTTA, 1965)
As Farmcias Magistrais foram assumindo, ao longo dos anos, um papel fundamental
e cada vez mais presente na sociedade brasileira. Isto, pois proporcionam o acesso a frmulas
oficinais e personalizadas como alternativa ao cumprimento de esquemas teraputicos.
Existem, no Brasil, cerca de 5.800 farmcias magistrais, e aproximadamente cerca de
17.000 farmacuticos trabalhando nestas farmcias, sendo que hoje o segmento magistral
um dos maiores empregadores deste profissional no pas (ANFARMAG, 2010).
O crescimento na incidncia de produtos manipulados foi notado na dcada de 1970.
Em meados da dcada de 1990, a manipulao de medicamentos aumentou acentuadamente
(ALLEN, ANSEL & POPOVICH, 2007).
Os produtos oferecidos pelas Farmcias Magistrais na maioria das vezes possuem
preos inferiores aos produtos produzidos industrialmente. Este um dos principais fatores
que leva a populao a optar muitas vezes por um produto manipulado. Porm, a qualidade
dos produtos manipulados j foi colocada muitas vezes em questionamento pela sociedade.
Como resultado do aumento de produtos manipulados, muitas agncias e rgos de
regulamentao quiseram assegurar a qualidade desses produtos; conseqentemente, muitas
atividades foram realizadas durante a dcada de 1990, com o intuito de estabelecer normas e
recomendaes para os produtos farmacuticos manipulados (ALLEN, ANSEL &
POPOVICH, 2007).
As cpsulas rgidas ou duras contendo os mais diversos ativos esto entre os produtos
manipulados mais solicitados pela populao nas Farmcias Magistrais. Desta forma,
percebe-se a importncia de garantir a qualidade em todas as etapas do processo de
manipulao para a obteno de um produto final que no represente riscos sade dos
pacientes.

Szatkowski e Oliveira (2004) realizaram estudo com o objetivo de aferir junto


populao o crescimento no consumo de medicamentos manipulados, identificando o fator
determinante para se optar por este tipo de medicamento. Foram entrevistadas 250 pessoas em
trs farmcias do municpio de Toledo, no estado do Paran. Um comparativo com as pessoas
que consumiram o mesmo medicamento na forma manipulada e industrializada mostrou que
83,70 % destas pessoas afirmaram que ambos fizeram o mesmo efeito (cura da doena ou
eliminao dos sintomas apresentados). Ainda neste estudo, foi possvel descobrir que entre
os fatores que levam ao consumo dos medicamentos manipulados, o custo inferior tem um
impacto significativo. As autoras colocam a necessidade da obteno de literatura que
comprove o sucesso de produtos manipulados para que o consumidor sinta-se seguro daquilo
que est consumindo. Alm disso, o que falta a estes estabelecimentos so estudos de controle
de qualidade para garantir a eficcia e segurana destes medicamentos.
Entre as vrias etapas do processo de encapsulamento de ps, encontra-se a etapa de
enchimento dos invlucros das cpsulas. Este um dos pontos fundamentais do processo,
pois este influencia diretamente o peso mdio das mesmas e a amplitude da sua variao.
Portanto, a realizao de um estudo mais detalhado a respeito desta questo mostra-se til e
de grande aplicabilidade.

1.1 Objetivos

O presente trabalho busca comparar dois mtodos de preparao de complexos


farmacuticos para enchimento manual de cpsulas rgidas de gelatina em farmcia magistral
em relao a sua influncia sobre a exatido e a repetibilidade do peso final desejado, levando
em conta o grau de experincia da pessoa encarregada da etapa de encapsulamento.

2 REFERENCIAL TERICO

2.1 Cpsulas rgidas

As cpsulas so formas farmacuticas slidas nas quais as substncias ativas,


adicionadas ou no de adjuvantes, encontram-se contidas em um invlucro mais ou menos
flexvel. Esses invlucros podem ser rgidos ou moles, dependendo da sua composio
(ALLEN, ANSEL & POPOVICH, 2007). Existem no mercado vrias opes de materiais de
invlucro, tais como a gelatina, de uso preponderante, derivados de celulose, polissacardeos e
amido (PETROVICK, 2009)
Os invlucros de cpsulas rgidas ou duras apresentam duas partes desmontveis, o
corpo e a tampa. Na manipulao, as duas partes so separadas, o corpo preenchido com o
p e, ento, a tampa recolocada (THOMPSON, 2006). Invlucros de tamanho 000 (o maior)
a 5 (o menor) so comercialmente disponveis para uso humano (ALLEN, ANSEL &
POPOVICH, 2007).
As cpsulas ou os comprimidos so preferveis quando os medicamentos forem
administrados por via oral em adultos, pois eles so convenientemente transportados,
identificveis e deglutidos com facilidade (ALLEN, ANSEL & POPOVICH, 2007).
As cpsulas rgidas oferecem uma forma de dosagem individualizada, que pode ser
facilmente preparada na farmcia. Uma vez que a quantidade de frmaco contida nas cpsulas
exata, essa forma farmacutica especialmente empregada para a administrao de
frmacos de elevada potncia biolgica (THOMPSON, 2006).
Na manipulao, as cpsulas duras permitem ampla flexibilidade de prescrio pelo
mdico. O farmacutico pode manipular cpsulas de um nico agente teraputico ou uma
combinao de agentes com dose prescrita individualizada para o paciente (ALLEN, ANSEL
& POPOVICH, 2007).
As cpsulas de gelatina dura podem ser adquiridas de fornecedores de matrias-primas
para manipulao. Os invlucros podem ser transparentes ou apresentar uma ampla variedade
de cores. Algumas cpsulas so tornadas opacas pela adio de xido de titnio e empregadas
especialmente em situaes nas quais se deseja ocultar o seu contedo, como, por exemplo, na
dispensao de ps de aparncia desagradvel ou para a realizao de estudos cegos
(THOMPSON, 2006).

Segundo Thompson (2006), os invlucros devem apresentar certa porcentagem de


gua, usualmente 10 a 15%. A ausncia de umidade nesses invlucros torna-os duros,
quebradios e difceis de manipular, podendo ainda afetar a dissoluo e biodisponibilidade
da preparao. Valores maiores podem conduzir ao amolecimento dos invlucros e a adeso
das cpsulas. Por essa razo, aconselhvel armazenar os invlucros em recipientes que
proporcionem uma umidade relativa constante e adequada. As cpsulas fornecidas pela
indstria em caixas de papelo devem ser transferidas para frascos de vidro mbar ou outro
recipiente hermtico
Os invlucros de gelatina so produzidos em vrios comprimentos, dimetros e
capacidades. A seleo do tamanho realizada com base na quantidade de material a ser
encapsulado. A densidade e a compressibilidade do material de enchimento determinam em
grande parte em que extenso ele pode ser acondicionado no interior do invlucro (ALLEN,
ANSEL & POPOVICH, 2007).

2.2 Etapas do processo de manipulao de cpsulas rgidas em Farmcias Magistrais

Ferreira (2002) cita que as operaes unitrias que podem estar envolvidas no
processo de manipulao de cpsulas rgidas em Farmcias Magistrais so a pesagem dos
componentes da formulao, moagem ou tamisao dos ps, mistura, enchimento das
cpsulas, limpeza externa, acondicionamento e rotulagem. As operaes de moagem e de
tamisao podem ser consideradas como passos opcionais, dependendo de caractersticas
especficas dos componentes das formulaes ou de determinado processo ou produto
(PETRY, 2007).

2.2.1 Mistura de ps

O objetivo da operao de mistura de ps criar um produto com distribuio


homognea dos constituintes da formulao, o que essencial para obteno de doses
uniformes em diversas formas farmacuticas. Vrios mtodos so descritos em livros de
farmcia como mtodos de mistura na manipulao de medicamentos (THOMPSON, 2006).

Na prtica farmacutica prepondera o emprego da mistura em gral com esptula,


agitao em sacos plsticos ou o uso de equipamentos misturadores difusionais (NETTO,
2005). Estas tcnicas se impuseram pelo fato de no causarem alteraes na tenuidade dos
componentes.
Le Hir (1997) informa que o ideal seria misturar ps com caractersticas semelhantes
para evitar uma separao das partculas. Diferenas de tamanho, forma e densidade esto
entre os fatores que favorecem a separao. Ainda segundo Le Hir, a tenuidade dos
componentes o fator mais importante para a obteno de um p homogneo, por isso se faz
necessrio moer e tamisar convenientemente as matrias-primas antes de realizar a mistura.
No planejamento da moagem deve ser considerada a densidade de cada componente, pois este
fator influi sobre a estabilidade da mistura, sendo que as partculas mais pesadas tendem a
ficar no fundo dos recipientes e, as mais leves, na superfcie. Alm disso, no se deve
esquecer que a granulometria dos frmacos determina a granulometria dos demais
componentes da formulao. A alterao das dimenses do frmaco pode conduzir a
alteraes da velocidade de dissoluo e, consequentemente, de seu perfil de
biodisponibilidade. Outro fator importante est relacionado s propores dos diferentes
componentes. Se um dos componentes est em menor proporo em relao aos outros fica
mais difcil de obter a homogeneidade total da mistura.
Thompson (2006) afirma que a diluio geomtrica um mtodo empregado para
auxiliar e garantir que pequenas quantidades de componentes, em geral frmacos potentes,
estejam homogeneamente distribudas por toda a mistura. Dessa forma, a triturao com a
diluio geomtrica o mtodo mais usual, pois conduz obteno de misturas de ps mais
homogneas com relao aos outros mtodos.
De acordo com Allen, Ansel e Popovich (2007) no mtodo de diluio geomtrica, o
frmaco colocado em um volume aproximadamente igual ao de diluente em um gral e
misturado completamente por triturao. Em seguida, uma segunda poro do diluente,
apresentando volume igual ao da mistura, adicionada, e o procedimento de triturao
repetido. Esse processo continua com a adio de volumes iguais de diluente na mistura de
ps e repetido at que todo o diluente seja incorporado.
Embora seja importante a inspeo visual do p resultante, no fcil determinar se a
mistura foi bem sucedida. Uma vez que muitos frmacos so ps brancos, a determinao
visual da uniformidade quase impossvel. Alguns farmacuticos adicionam uma pequena
quantidade (aproximadamente 0,1%) de um corante para permitir a visualizao da
homogeneidade da mistura. Entretanto, pode ser imprudente adicionar outros componentes na

preparao. prefervel utilizar tcnicas apropriadas e misturar os ps durante um dado


perodo de tempo, determinado experimentalmente, que garanta a homogeneidade da
preparao (THOMPSON, 2006).

2.2.2 Produto a encapsular

As caractersticas do produto a encapsular, tambm denominado de material de


enchimento, influenciam, notavelmente, o enchimento. Se h ps que, pela sua elevada
densidade e existncia de diminutas foras de atrao entre as partculas, podem encher com
facilidade os invlucros gelatinosos, acontece que outros, que no apresentam estas
propriedades, escoam irregular e morosamente para esses mesmos invlucros. Assim, os
materiais midos, os cristais aciculares, os ps em que o volume livremente ocupado difere
muito do volume real (amido, sulfato de brio) fluem dificilmente, sendo inexato o processo
de enchimento. J os ps constitudos por partculas esfricas ou cbicas no oferecem
obstculos ao enchimento dos invlucros gelatinosos (PRISTA et al., 2003).
muito importante que o p ou granulado a ser distribudo apresente uma boa fluidez
para garantir um preenchimento rpido e regular (LE HIR, 1997). Segundo este autor a
fluidez pode ser melhorada por adio de lubrificantes, como talco, estearato de magnsio ou
dixido de silcio coloidal. Alm disso, interessante adicionar adjuvantes aos componentes
ativos para facilitar a sua disperso no trato digestivo, pois o p pode se agrupar em massa,
dificultando a disperso.
Como diluentes utilizados podem ser citados, entre outros, acares e polilcoois
(lactose, manitol, etc), ps de celulose, amidos modificados, sais minerais (fosfatos,
carbonatos, caulim, etc), slica (LE HIR, A. 1997).

2.2.3 Seleo do tamanho da cpsula

A escolha do tamanho da cpsula determinada pelas caractersticas da formulao,


incluindo a dose da substncia ativa e a densidade e caractersticas de compactao do

frmaco e dos outros componentes. Se a dose do frmaco for insuficiente para completar o
volume do corpo da cpsula, um material de enchimento e carga adicionado. Os dados de
densidade e caractersticas de compactao dos componentes ativos e adjuvantes para o
enchimento de cpsula e a comparao com outros materiais apresentando caractersticas
similares podem servir como guia na seleo do tamanho da cpsula (ALLEN, ANSEL &
POPOVICH, 2007).

2.2.4 Enchimento dos invlucros das cpsulas

O mtodo de enchimento das cpsulas muito varivel, podendo, em escala magistral


ocorrer de forma manual ou semi-automtica (PRISTA et al., 2003).
De acordo com Allen, Ansel e Popovich (2007) para o enchimento de um pequeno
nmero de cpsulas, o farmacutico pode usar o mtodo da puno. Este mtodo consiste em
dispor a mistura dos ps na forma de uma camada, tendo a profundidade de aproximadamente
um quarto a um tero do comprimento do corpo da cpsula. Em seguida, um corpo de cpsula
vazio segurado entre o polegar e o indicador e empurrado em posio vertical para dentro da
mistura dos ps repetidamente, at ser preenchido. Segundo Thompson (2006) deve-se
adicionar ou remover o p da cpsula at alcanar o peso desejado, existindo, em geral, uma
tolerncia de mais ou menos 5% no peso final da cpsula.
A operao de enchimento por nivelamento manual realizada manualmente em um
equipamento composto de duas placas de acrlico ou PVC. Uma perfurada contendo
orifcios em nmero equivalente capacidade do equipamento, podendo variar de 60 a 600
perfuraes. Cada orifcio possui um dimetro igual ao da especificao de determinado
tamanho de corpo de cpsula. A outra placa inferior serve como suporte para os corpos das
cpsulas vazias que so introduzidas abertas nos orifcios da placa superior. Para proceder ao
enchimento, coloca-se o p sobre a placa e com uma esptula espalha-se o p uniformemente
de modo a faz-lo cair por gravidade no interior das cpsulas. Para que todas as cpsulas
sejam, completamente preenchidas, pode ser necessrio fazer um movimento vibratrio no
equipamento ou ainda pressionar o p contra as cpsulas com um basto de material inerte
(FUTURO, SILVA, 2007).
Como nem sempre a quantidade de frmaco presente na formulao suficiente para
completar o volume da cpsula escolhida, torna-se necessrio escolher um diluente para

ench-la completamente. Nesta escolha, deve-se levar em conta as caractersticas fsicoqumicas das componentes da formulao como densidade, granulometria, ngulo de repouso
e compatibilidade com os ativos (AULTON, 2005).
Existem tabelas de preenchimento que, conforme o volume de p a ser distribudo e o
nmero de cpsulas a preencher, do o nmero dos envelopes a serem utilizados e o volume
total que deve ocupar o p aps adio do diluente (LE HIR, 1997).
Os equipamentos desenvolvidos para o uso industrial separam automaticamente as
tampas dos corpos das cpsulas vazias, enchem o corpo, raspam para fora o excesso de p,
recolocam as tampas, fecham e selam as cpsulas, se necessrio, e limpam o lado externo das
cpsulas cheias, com a produtividade de at 165.000 cpsulas por hora. A formulao deve ser
desenvolvida de modo que o corpo cheio contenha a dose exata de frmaco. Isso verificado
por meio da amostragem e da anlise automatizadas durante o processo (ALLEN, ANSEL &
POPOVICH, 2007).
A cpsula preenchida de forma adequada deve ter seu corpo completado com a
mistura contendo o frmaco, mas no a tampa. Esta destinada a ajustar-se firmemente sobre
o corpo, retendo o contedo (ALLEN, ANSEL & POPOVICH, 2007).

2.2.5 Fechamento e selagem das cpsulas

De acordo com Prista et al. (2003), as cpsulas de paredes lisas correm o risco de se
abrirem como resultado de uma ao mecnica durante o seu manuseio. Para evitar este
inconveniente, existem cpsulas rgidas que possuem ranhuras e salincias nos seus hemireceptculos, os quais s se adaptam quando sobre eles exercida certa presso. Assim sendo,
estas cpsulas possuem foras de separao bastante elevadas, conferindo resistncia
abertura e a garantia de um acondicionamento perfeito das substncias nelas contidas.

2.2.6 Limpeza e polimento das cpsulas

Pequenas quantidades de p podem aderir ao lado externo das cpsulas aps o


enchimento. O p pode ser amargo ou desagradvel ao paladar, alm de produzir sensao

esttica no aceitvel, e deve ser removido antes do acondicionamento ou dispensao. Em


pequena escala, as cpsulas podem ser limpas individualmente ou em pequeno nmero, com o
auxlio de gaze ou pano limpo (ALLEN, ANSEL & POPOVICH, 2007).

2.3 Volume do p

Segundo Prista et al. (2003), volume livremente ocupado, tambm denominado de


volume bruto, de um p corresponde soma do volume ocupado pelas suas partculas slidas
com o volume de ar existente entre elas. O volume das partculas slidas constante, mas no
se pode dizer o mesmo em relao quantidade de ar, que varia com a forma e a dimenso
das partculas
Efetivamente, um p composto, com partculas de vrios tamanhos, contm menos ar
do que se todas as partculas apresentassem idntica tenuidade, uma vez que as mais pequenas
podem ocupar o espao existente entre as maiores (PRISTA, ALVES, MORGADO, LOBO,
2003).
De acordo com Prista et al. (2003), o ensaio para a determinao do volume livre de
um p simples. Consiste em medir, num recipiente transparente (proveta graduada, copo
graduado, etc.), o volume ocupado por uma dada quantidade de p.
No entanto, ainda segundo Prista et al. (2003), este sistema de empacotamento,
geralmente instvel. Qualquer movimentao do recipiente pode alterar o volume total por
rearranjo espacial das partculas. Para obter um sistema de empacotamento estvel, e, com
isto seu volume de compactao, h necessidade de forar a movimentao das partculas,
sem, no entanto causar rupturas. O mtodo para alcance desta situao consiste em sujeitar o
recipiente contendo o p a batidas sobre uma superfcie rgida. Para no falsear as leituras,
preciso normalizar o nmero, a intensidade e a freqncia dos batimentos, a fim de tornar os
resultados reprodutveis. Este tipo de ensaio menos complicado serve para o trabalho de
rotina. Estes autores destacam, ainda, a importncia do ensaio de determinao dos volumes
dos ps que se destinam preparao de cpsulas medicamentosas, j que a escolha do
invlucro de tamanho adequado depender destes valores.

10

2.4 Avaliao de cpsulas gelatinosas produzidas em Farmcias Magistrais

A qualidade dos medicamentos produzidos em Farmcias Magistrais depende das


caractersticas dos insumos, do nvel de treinamento dos operadores, das especificidades dos
equipamentos e assessrios e do processo de produo, uma vez que em funo das
especificidades dos itens preparados, as inspees sobre o produto final se tornam limitadas.
Ao mencionar o controle de processo, a legislao determina que seja verificado o peso mdio
e o coeficiente de variao de todas as cpsulas produzidas pelas Farmcias (SILVA et al.,
2008).
Marcatto et al. (2005) examinaram a qualidade de cpsulas de captopril na dose de 25
mg manipuladas em quatro farmcias de manipulao do Vale do Itaja e da regio norte do
estado de Santa Catarina. Esta avaliao foi feita em relao ao peso mdio, teor de captopril
e limite de dissulfeto de captopril (produto de degradao do captopril). Das quatro amostras,
duas foram reprovadas no ensaio de peso mdio. No entanto, todas as amostras analisadas
foram aprovadas quanto ao teor mdio de captopril e limite de dissulfeto de captopril. Tendo
em vista que na anlise do peso mdio foram reprovados 50 % dos produtos manipulados,
pode-se inferir que ocorreram falhas no processo de encapsulamento, com m distribuio do
p durante o processo. Esta falta de uniformidade na massa das unidades pode resultar em
problemas com sub-dose ou doses excessivas, com possveis efeitos adversos. Logo, observase a necessidade de investimento das farmcias de manipulao na validao dos processos a
fim de garantir a qualidade dos produtos manipulados.
J Pissatto et al. (2006) avaliaram a qualidade de cpsulas contendo 20 mg de
cloridrato de fluoxetina proveniente de trs farmcias magistrais de Florianpolis e
compararam com o medicamento distribudo pelo SUS (Sistema nico de Sade) e com o
medicamento referncia. A qualidade foi avaliada atravs da determinao da variao de
peso, da determinao do teor de fluoxetina e da uniformidade de contedo. Todas as
formulaes analisadas foram aprovadas em relao determinao da variao do peso, o
que demonstra homogeneidade no processo de encapsulamento. Quanto uniformidade de
contedo todas as formulaes magistrais foram reprovadas, estando apenas as industriais de
acordo com o especificado na literatura. Isto sugere uma deficincia no processo de
encapsulamento. O processo de produo por nivelamento de superfcie pode resultar em
perdas na produo, levando a uma provvel falta de uniformidade do contedo. A escolha do
excipiente correto, com boas propriedades de fluxo poderia melhorar a uniformidade de

11

contedo de cpsulas. Alm disso, um processo adequado de mistura e homogeneizao


tambm so determinantes. J em relao ao teor de fluoxetina, todas as formulaes tanto
magistrais quanto industriais apresentaram-se adequadas. Esses resultados apontaram para a
necessidade de reviso dos procedimentos de manipulao envolvendo pesagem, mistura,
encapsulamento, armazenamento e anlise de matrias-primas.
Meneghini e Adams (2007) realizaram estudo a respeito da qualidade de cpsulas
contendo 5 mg de diazepam de quatro farmcias de Passo Fundo, no Rio Grande do Sul. Estas
formulaes foram submetidas aos testes de peso mdio, identificao de substncia ativa,
doseamento e uniformidade de contedo. Todas as amostras cumpriram as especificaes
farmacopicas em relao ao teste do peso mdio. Em relao ao teste de identificao, todas
as amostras evidenciaram a presena do diazepam. Uma das amostras foi reprovada no teste
de doseamento devido ao teor elevado. Este fato pode ser atribudo a erro de pesagem no
incio do processo de preparao das cpsulas. Quanto uniformidade de contedo, duas
amostras foram reprovadas. Pode-se inferir que houve erro de pesagem da substncia ativa e
problemas no processo de mistura, pois no h relao proporcional entre o contedo das
cpsulas e o teor de substncia ativa. Esta anlise mostra que o processo de homogeneizao
dos ps uma etapa crtica, principalmente quando um dos componentes est em pequena
proporo na formulao. Assim sendo, so necessrias avaliaes mais freqentes dos
processos e dos produtos manipulados.
Miotto Jnior e Adams (2004) analisaram a qualidade de cpsulas de nifedipino
produzidas em trs farmcias de manipulao da cidade de Passo Fundo (RS) e comprimidos
da especialidade farmacutica de referncia em relao aos ensaios de peso mdio,
identificao, uniformidade de contedo e doseamento. Segundo os autores, a especialidade
farmacutica e todas as cpsulas manipuladas foram aprovadas nos testes de peso mdio,
identificao e doseamento. No entanto, o teor obtido nas cpsulas de uma das farmcias foi
baixo, prximo do limite mnimo permitido. Nesta mesma farmcia, as cpsulas no
cumpriram com as especificaes do teste de uniformidade de contedo ao contrrio dos
outros estabelecimentos.
A principal causa comum de desvio inerente ao processo de preparao de
medicamentos em cpsulas a perda de p durante as operaes de moagem, mistura e
enchimento, cabendo ao farmacutico ajustar a formulao de modo que a perda se mantenha
dentro dos limites pr-estabelecidos. Erros de clculo e de pesagem dos componentes da
formulao, erros inerentes ao operador e a utilizao de equipamentos danificados podem
tambm comprometer o processo (FUTURO, SILVA, 2007).

12

Os altos valores de desvio-padro e de coeficiente de variao de peso observados por


Petry et al. (1998) no mtodo de enchimento por nivelamento, levaram os autores a supor que
estes resultados indicam baixa preciso e reprodutibilidade deste mtodo, o que influi na
homogeneidade do contedo. Os adjuvantes utilizados na formulao tambm influenciam o
processo, indicando que a definio de critrios para a sua seleo, aliada seleo do mtodo
de enchimento e os controles sobre o processo, so fundamentais para reduzir a possibilidade
de obteno de produtos fora das especificaes.
Como existem diversas variveis capazes de interferir no processo, so necessrios
estudos futuros que mensurem o impacto de cada uma delas a fim de reduzir a possibilidade
de produo de itens defeituosos (SILVA et al., 2008).

3 PARTE EXPERIMENTAL

3.1 Materiais

Os dois mtodos foram realizados em Farmcia Magistral fundada no final da dcada


de 80, localizada na cidade de Porto Alegre, no Estado do Rio Grande do Sul.
Os materiais, matria-prima, excipiente e equipamentos utilizados no presente estudo
foram fornecidos pelo estabelecimento.
O colgeno na forma de p utilizado neste estudo teve como fornecedor a empresa
Galena Qumica e Farmacutica Ltda. Foi utilizado o lote de nmero 1092215, com validade
at 02/2012, fator de pureza igual a 1,09, fator de equivalncia igual a 1,00 e fator total igual a
1,09.
Segundo Parfitt (1999), o interesse do uso via oral de colgeno baseia-se na supresso
do processo inflamatrio em artrite reumatide. Esta uma doena sistmica inflamatria
crnica que afeta, predominantemente, as articulaes. Na medida em que a doena progride,
o paciente sofre destruio da cartilagem e dos ossos.
O excipiente utilizado foi preparado no estabelecimento e consiste numa mistura de
dixido de silcio coloidal (Aerosil 200, lote: 3158081444) 1%, estearato de magnsio (lote
906076) 1% em amido de milho (lote: 211009), adquiridos da Importadora Qumica
Delaware. Nesta farmcia, ele identificado como excipiente n 4 (lote: 3517 e validade:
02/2011).
Foram empregadas cpsulas rgidas de gelatina, de tamanho 00, na cor branca
(fornecedor: Galena Qumica e Farmacutica Ltda, lote: CAP090701-00F e validade:
07/2014).
Foi utilizado encapsulador Trepon de acrlico de 300 furos, esptula de PVC, balana
Gehaka modelo BG400 (carga mxima = 404g; carga mnima = 0,020 g; sensibilidade =
0,001 g), balana eletrnica Marte modelo AL500 (carga mxima = 500 g; carga mnima =
0,020 g; sensibilidade = 0,001 g) com processador estatstico interno, gral de porcelana com
capacidade de 700 mL, proveta de PVC de capacidade de 100 mL, com divises de 1,0 mL.

14

3.2 Mtodos

3.2.1 Determinao da densidade de compactao do colgeno e do excipiente

Para a determinao da densidade de compactao do colgeno e do excipiente,


conforme POP (Procedimento Operacional Padro) do anexo A, a balana foi zerada com
uma proveta vazia de 100 mL. A proveta foi completada at 100 mL com o p e foi elevada
altura de 2 cm - medida com uma rgua - e, aps, foi solta deixando-a bater na bancada. Esta
operao foi repetida trs vezes e em seguida o volume obtido foi anotado.
Novamente, a proveta foi completada at 100 ml com o p, elevada altura de 2 cm e
solta para bater na bancada. Esta operao foi repetida trs vezes e o volume obtido aps estas
trs vezes foi anotado.
A sequncia de aes completar a proveta com o p at 100 mL, elevar 2 cm de
altura, soltar a proveta para bater na bancada, anotar o volume obtido foi repetida at o
momento em que aps as batidas na bancada, o p manteve-se em 100 mL, ou seja, at que
no houvesse variao de volume superior a 1 mL. Ento, esta proveta foi pesada na balana,
previamente zerada com a proveta vazia, e o seu peso foi anotado.
Calculou-se a densidade de compactao do colgeno e do excipiente atravs da
frmula:

dc=m/v
onde, dc(g/ml) = densidade de compactao, m(g) = massa do p, v = volume do p (100 ml).

3.2.2 Mtodo volumtrico de enchimento das cpsulas

O mtodo volumtrico de enchimento das cpsulas foi realizado conforme o POP


presente no anexo B deste trabalho. Dessa forma, realizou-se a conferncia das informaes
presentes na ficha de pesagem em relao ao lote, validade, fator de pureza, fator de
equivalncia, fator total tanto do colgeno quanto do excipiente.

15

Os clculos foram feitos para 60 cpsulas considerando a dose individual de 350 mg


de colgeno. Assim sendo:

350 mg de colgeno x 60 cpsulas = 21.000 mg ou 21 g de colgeno

Porm, como o colgeno empregado possua fator de pureza igual a 1,09, este foi
considerado, pesando-se 22,89 g de colgeno para a obteno da mistura final.
A balana, ento, foi zerada com uma proveta vazia de 100 ml na qual foi pesada a
quantidade necessria de colgeno, anotando-se o peso. A proveta foi elevada altura de 2 cm
e, em seguida, foi solta deixando-a bater na bancada. Esta ao foi repetida trs vezes. O
volume obtido foi anotado e de acordo com ele foi escolhido o tamanho de cpsula adequado,
conforme a tabela presente no POP do anexo D deste trabalho.
A balana foi novamente zerada com a proveta contendo o colgeno e em seguida
completou-se com excipiente at o volume correspondente ao volume total de 60 cpsulas do
tamanho selecionado. A proveta foi elevada altura de 2 cm e, em seguida, foi solta
deixando-a bater na bancada. Esta ao foi repetida trs vezes. O peso do excipiente foi
anotado.
O contedo da proveta foi vertido para gral de porcelana, cujos poros foram
previamente fechados, onde foi misturado com movimentos circulares durante 2 min. Esta
mistura foi feita com o auxlio de uma esptula. Ento, o contedo do gral foi vertido
novamente para a proveta, onde o volume foi conferido. A balana foi zerada com a proveta e,
em seguida, completou-se com o excipiente o volume correspondente ao volume total de 60
cpsulas do tamanho selecionado. O peso obtido foi anotado. O contedo da proveta foi,
ento, vertido para o gral de porcelana e misturado com o auxlio de esptula e com
movimentos circulares por 2 min.
O gral foi coberto com papel alumnio contendo as seguintes informaes: Mtodo
Volumtrico n 1 (MV1), nome do manipulador, nmero da ficha de pesagem, nmero de
cpsulas, tamanho e cor das cpsulas. O gral contendo estes dados foi enviado para o
encapsulamento.
O encapsulamento foi realizado por funcionrios diferentes da pessoa que manipulou
os ps na primeira etapa do processo pesagem e mistura.
O operador delimitou com fita adesiva a rea do encapsulador (tabuleiro)
correspondente a 60 cpsulas no canto inferior esquerdo do tabuleiro. Em seguida, o tabuleiro
foi completado com 60 cpsulas do tamanho e da cor correta e feita a separao das partes. O

16

p contido no gral foi distribudo no tabuleiro em movimentos de ziguezague at o


preenchimento de todas as unidades. Um dos lados do tabuleiro foi elevado altura de 3 cm e,
em seguida, foi solto cuidadosamente deixando-o bater na bancada, a qual estava forrada com
um tecido de algodo dobrado uma vez ao meio. Esta operao foi repetida trs vezes de cada
lado do tabuleiro. O preenchimento das cpsulas foi verificado. Ento, foi colocado mais p
do gral no tabuleiro e distribudo em movimentos de ziguezague. Um dos lados do tabuleiro
foi elevado altura de 3 cm e, em seguida, foi solto cuidadosamente deixando-o bater na
bancada. Esta operao foi repetida trs vezes de cada lado do tabuleiro. O preenchimento das
cpsulas foi verificado. Esta sequncia de aes alimentar o p do gral no tabuleiro,
distribuir em movimentos de ziguezague, bater o tabuleiro na bancada foi repetida
sucessivamente at terminar o p contido no gral.
As cpsulas foram, ento, tampadas e travadas. Em seguida foram limpas com o
auxlio de um pano e acondicionadas em um frasco adequado coberto na tampa com o papel
alumnio contendo os dados anteriormente citados. O frasco foi, ainda, identificado na sua
parte inferior com os seguintes dados: MV1 e nmero do pedido. Em seguida, foi enviado
para a realizao do peso mdio.
O mtodo foi realizado em triplicata (lotes MV1, MV2 e MV3).

3.2.3 Mtodo de enchimento das cpsulas baseado na capacidade em termo de peso (mtodo
ponderal)

O mtodo baseado na capacidade em termos de peso da matria-prima foi realizado


conforme o POP presente no anexo C deste trabalho. Assim sendo, realizou-se a conferncia
das informaes presentes na ficha de pesagem em relao ao lote, validade, fator de pureza,
fator de equivalncia, fator total tanto do colgeno quanto do excipiente.
Os clculos foram feitos para 60 cpsulas contendo, individualmente, 350 mg de
colgeno. Assim sendo:

350 mg de colgeno x 60 cpsulas = 21.000 mg ou 21 g de colgeno

Considerando o fator de pureza do colgeno de 1,09, pesou-se a quantidade final de


22,89 g.

17

O colgeno pesado foi vertido para um gral de porcelana. Aps, foi feito o clculo
para determinar o volume de colgeno correspondente massa pesada. Este clculo foi
realizado atravs da frmula:

dcc = mc/vcc
onde, dcc(g/ml) = densidade de compactao do colgeno; mc(g) = massa de colgeno; vcc(ml)
= volume de colgeno calculado. A densidade de compactao foi calculada anteriormente
como descrito no item 3.2.1.
Em seguida, foi verificado o tamanho de cpsula que comporta o volume de colgeno
calculado, de acordo com a tabela presente no POP do anexo D. Ento, calculou-se o volume
total (vt) de p necessrio para encher 60 cpsulas:
vt = volume da cpsula x n de doses.
Verificou-se a diferena entre o volume total (vt) e o volume de colgeno calculado
(vcc), resultando no volume de excipiente (vec) a ser adicionado. Assim:
vec = vt vcc
Atravs da frmula a seguir, estimou-se a massa de excipiente a ser pesada:

dce = mec/vec
onde, dce(g/ml) = densidade de compactao do excipiente; mec(g) = massa de excipiente
calculada; vec(ml) = volume de excipiente calculado.
A quantidade de excipiente calculada foi pesada e vertida para o mesmo gral de
porcelana onde estava o colgeno. Foi realizada a mistura dos componentes com o auxlio de
uma esptula e com movimentos circulares durante 2 min.
O gral foi coberto com papel alumnio contendo as seguintes informaes: Mtodo por
Peso n 1 (MP1), nome do manipulador, nmero da ficha de pesagem, nmero de cpsulas,
tamanho e cor das cpsulas. Este gral contendo estas informaes foi enviado para o
encapsulamento.

18

O encapsulamento foi realizado por funcionrios diferentes da pessoa que manipulou


os ps na primeira etapa do processo pesagem e mistura.
O operador atendeu rigorosamente os mesmos passos descritos em 3.2.2
As cpsulas foram, ento, tampadas e travadas. Em seguida foram limpas com o
auxlio de um pano e acondicionadas em um frasco adequado coberto na tampa com o papel
alumnio contendo os dados anteriormente citados. O frasco foi, ainda, identificado na sua
parte inferior com os seguintes dados: MP1 e nmero do pedido. Em seguida, foi enviado
para a realizao do peso mdio.
O mtodo foi realizado em triplicata (Lotes MP1, MP2 e MP3).

3.2.4 Influncia do nvel de experincia do operador

A operao de encapsulamento foi executada diretamente por dois funcionrios do


estabelecimento, baseados unicamente nas suas experincias anteriores e nos Procedimentos
Operacionais Padro desenvolvidos.
O operador com quinze anos de atividade de manipulao, inclusive com a preparao
de cpsulas, foi denominado de operador experiente e o funcionrio com dois meses de
atividade no setor foi chamado neste trabalho como operador inexperiente.
Os operadores no passaram por nenhum treinamento especfico. A situao apenas
foi explicada e encenada algumas vezes com o tabuleiro vazio, ressaltando, principalmente, a
necessidade das batidas do tabuleiro serem feitas com a mesma intensidade, a partir da altura
determinada.

3.2.5 Determinao do peso mdio

A pesagem das cpsulas foi realizada em balana eletrnica com capacidade mxima
de 500 g e sensibilidade 0,001. Os dados coletados foram enviados ao HYPER TERMINAL
do Windows via porta COM1, para leitura e registro.
A Farmacopia Brasileira IV (1988) preconiza a determinao do peso mdio atravs
da pesagem individual de 20 cpsulas. Para cpsulas acima de 300 mg tolera-se a variao de

19

7,5 % nos pesos individuais em relao ao peso mdio. Caso uma ou mais cpsulas
estiverem fora dos limites indicados, deve-se pesar individualmente 20 unidades, remover o
contedo de cada uma e pesar novamente. O peso mdio determinado pela diferena dos
valores individuais obtidos entre a cpsula cheia e a vazia. Tolera-se, no mximo, duas
unidades fora dos limites especificados em relao ao peso mdio, porm nenhuma poder
estar acima ou abaixo do dobro da porcentagem indicada. Se mais que duas, porm no mais
que seis cpsulas estiverem com variao entre uma e duas vezes o ndice estabelecido em
relao ao peso mdio deve-se determinar o peso do contedo em mais 40 unidades e calcular
o peso mdio das 60. Determinar as diferenas em relao ao novo peso mdio. Neste ponto
pode-se tolerar, no mximo, 6 unidades em 60 cpsulas cuja diferena exceda os limites
estabelecidos em relao ao peso mdio, porm nenhuma cuja diferena exceda o dobro dos
mesmos.

3.2.6 Anlise estatstica

Os dados das mdias dos pesos foram avaliados pela anlise da varincia (ANOVA)
que utiliza a distribuio F, seguido pelo teste de comparao mltipla de mdias DHS de
Tukey quando o F foi significativo. As anlises realizadas utilizaram o software Pacote
Estatstico para a Cincia Social (SPSS).
O mtodo estatstico utilizado para avaliar os coeficientes de variao dos mtodos foi
o Teste-T, disponibilizado no Microsoft Excel 97 SR-1.

4 DISCUSSO DOS RESULTADOS

De acordo com o descrito no item 3.2.1 obtiveram-se os valores de 0,517g/mL e 0,599


g/mL para a densidade de compactao do colgeno e do excipiente, respectivamente.
As tabelas 1 a 4 apresentam os valores de colgeno e de excipiente que foram pesados
para execuo dos mtodos volumtrico e ponderal, para os operadores experiente e
inexperiente.

Tabela 1. Valores de massa, volume do colgeno e do excipiente, determinados na etapa de


mistura dos componentes no mtodo volumtrico, antes de ser enviado para o operador
experiente (MVE).
Lote
mc
vcp
vt
me
(g)
(mL)
(mL)
(g)
MVE1
22,894
45
57
10,097
MVE2
22,895
45
57
9,511
MVE3
22,894
45
57
11,841
mc = massa de colgeno; vcp = volume de colgeno na proveta; vt = volume total de p para 60 cpsulas do
tamanho 00; me = massa de excipiente.

Tabela 2. Valores de massa, volume do colgeno e do excipiente, determinados na etapa de


mistura dos componentes no mtodo volumtrico, antes de ser enviado para o operador
inexperiente (MVI).
Lote
mc
vcp
vt
me
(g)
(mL)
(mL)
(g)
MVI1
22,896
45
57
11,337
MVI2
22,892
45
57
10,987
MVI3
22,894
45
57
12,360
mc = massa de colgeno; vcp = volume de colgeno na proveta; vt = volume total de p para 60 cpsulas do
tamanho 00; me = massa de excipiente.

Tabela 3. Valores de massa, volume do colgeno e do excipiente, determinados na etapa de


mistura dos componentes no mtodo ponderal, antes de ser enviado para o operador
experiente (MPE).
Lote
mc
vcc
vt
vec
me
(g)
(mL)
(mL)
(mL)
(g)
MPE1
22,892
44,278
57
12,722
7,620
MPE2
22,896
44,286
57
12,714
7,616
MPE3
22,893
44,280
57
12,720
7,619
mc = massa de colgeno; vcc = volume de colgeno calculado atravs da frmula d c=mc/vcc; vec = volume de
excipiente calculado (vec = vt vcc); vt = volume total de p para 60 cpsulas do tamanho 00; me = massa de
excipiente.

21

Tabela 4. Valores de massa, volume do colgeno e do excipiente, determinados na etapa de


mistura dos componentes no mtodo ponderal, antes de ser enviado para o operador
inexperiente (MPI).
Lote
mc
vcc
vt
vec
me
(g)
(mL)
(mL)
(mL)
(g)
MPI1
22,894
44,282
57
12,718
7,618
MPI2
22,898
44,290
57
12,710
7,613
MPI3
22,892
44,278
57
12,722
7,620
mc = massa de colgeno; vcc = volume de colgeno calculado atravs da frmula dc=mc/vcc; vec = volume de
excipiente calculado (vec = vt vcc); vt = volume total de p para 60 cpsulas do tamanho 00; me = massa de
excipiente.

As quantidades de colgeno pesadas no se diferenciaram estatisticamente entre si em


qualquer dos casos. A mesma repetibilidade foi observada entre os lotes para as quantidades
pesadas do excipiente. Deste modo esta etapa da manipulao no pode acarretar qualquer
risco aos resultados dos prximos passos do trabalho.
As tabelas 5 e 6 apresentam os resultados obtidos para o peso mdio, desvio padro
(DP) e coeficiente de variao (CV) de ambos os mtodos, tanto para o operador experiente
quanto para o operador inexperiente. Observa-se que nenhum lote foi reprovado, de acordo
com o estabelecido pela Farmacopia Brasileira IV (1988).

Tabela 5. Valores observados para o peso mdio, desvio padro (DP) e coeficiente de
variao (CV) das cpsulas manipuladas pelo operador experiente.
Lotes
Peso mdio
DP
CV
(g)
(g)
(%)
MVE1
0,667
0,005
0,75
MVE2
0,656
0,005
0,76
MVE3
0,694
0,006
0,86
MPE1
0,624
0,006
0,96
MPE2
0,625
0,006
0,96
MPE3
0,626
0,004
0,64
MVE = mtodo volumtrico e MPE = mtodo ponderal

22

Tabela 6. Valores observados para o peso mdio, desvio padro (DP), coeficiente de variao
(CV) das cpsulas manipuladas pelo operador inexperiente.
Lotes
Peso mdio
DP
CV
(g)
(g)
(%)
MVI1
0,683
0,006
0,88
MVI2
0,681
0,007
1,03
MVI3
0,699
0,005
0,72
MPI1
0,622
0,010
1,61
MPI2
0,623
0,010
1,61
MPI3
0,626
0,007
1,12
MVI = mtodo volumtrico e MPI = mtodo ponderal.

De acordo com Motta (2006), mais fcil entender o desvio padro como sendo o
grau mdio de disperso ou a distncia mdia que as observaes encontram-se da mdia.
Segundo o autor, h um significado bastante claro na informao fornecida pelo desvio
padro, a qual est relacionada com a oscilao ou variao dos valores em torno da mdia,
ou seja, o desvio padro indica os limites dentro dos quais se esperam encontrar certas
propores das observaes. Desta forma, a regra emprica pode ser usada para melhor
caracterizar as estatsticas disponveis: aproximadamente 68 % das observaes esto entre

X DP; aproximadamente 95% das observaes esto entre X 2DP e aproximadamente


todas as observaes encontram-se entre X 3DP.
Pode-se perceber que os valores de desvio padro obtidos nos dois mtodos de
enchimento para o operador experiente mantiveram-se muito prximos. Para o operador
inexperiente, o desvio padro mostrou-se um pouco mais elevado em dois momentos: no
MPI1 e no MPI2, dos quais resultou o coeficiente de variao um pouco mais elevado.
Pinheiro et al. (2008) verificaram se h uma associao entre os desvios padro
relativos - DPR (coeficientes de variao) para o teste de variao de peso e para o de
uniformidade de dose no controle de qualidade de cpsulas manipuladas. A maioria das
cpsulas (70%) apresentou valores de DPR, quanto variao de peso, inferiores ou iguais a
2,5% e, ainda, constataram que quanto mais treinado o manipulador, mais baixos foram os
valores de DPR. Os autores objetivaram estabelecer uma tolerncia mxima interna para a
variao de peso das cpsulas, principalmente s que continham baixos teores de frmacos.
Para isso, procuraram identificar qual seria um valor de DPR aceitvel para o peso que
indicasse um alerta para os possveis desvios de dose, considerando-se o processo de mistura
satisfatrio quanto a sua homogeneidade. Os testes realizados indicaram que uma variao de

23

peso com DPR superior a 4 % pode resultar em lotes que, se fossem submetidos ao teste de
uniformidade de dose por contedo, poderiam ser reprovados no teste.
Levando em conta os dados expostos por Pinheiro et al. (2008) e analisando os dados
presentes nas tabelas 5 e 6, percebe-se que nenhum valor de coeficiente de variao superior
a 4%, o que indica o alcance de bons resultados. Ou seja, se fossem submetidos ao teste de
uniformidade de dose por contedo, haveria grande possibilidade de passar no teste. Alm
disso, de uma maneira geral, os valores de CV para o operador inexperiente so maiores,
ainda que sutilmente, do que os alcanados pelo operador experiente. Logo, h indcios que de
uma pessoa bem treinada pode realmente reduzir os valores de CV como havia exposto os
autores citados.
Segundo Motta (2006), a comparao entre mais de duas mdias realizada pela
anlise da varincia (ANOVA), que utiliza a distribuio F. Este teste permite tomar uma
nica deciso geral quanto existncia de diferena significativa entre as mdias que esto
sendo comparadas. O F representa uma razo, onde o numerador a varincia entre os
tratamentos comparados, e o denominador a varincia dentro das amostras.
F = Varincia entre tratamentos/Varincia mdia dentro dos grupos
Quando o F apresentar um valor ao redor de 1, a diferena entre a mdias ser nosignificativa. Porm, quando este valor for superior 1, as diferenas entre as mdias possui
significncia estatstica.
No entanto, a ANOVA no indica quais so as diferenas entre os tratamentos
considerados estatisticamente significativos. Portanto, so necessrios testes adicionais para
evidenciar quais so os tratamentos que diferem no ponto de vista estatstico. No caso deste
estudo, foi utilizado um teste de comparao mltipla de mdias, o DHS (Diferena
Honestamente Significante) de Tukey. Este teste permite verificar a significncia estatstica
da diferena entre pares de mdias.
Ao realizar a anlise entre os diferentes mtodos (mtodo volumtrico x mtodo
ponderal) pela ANOVA, obteve-se um F superior a 1, indicando que a diferena entre as
mdias tem significncia estatstica e que a mesma causada pelo mtodo de enchimento.
Pelo teste de comparao mltipla de mdias DHS de Tukey, observou-se que as
diferenas entre as mdias de MPE1, MPE2 e MPE3 em relao ao MVE1 so
estatisticamente significativas a um nvel de significncia = 0,05. A mesma situao ocorre
com o MVE2 e o MVE3 quando comparados com MPE1, MPE2 e MPE3.
Porm, quando as diferenas entre as mdias so comparadas dentro do mesmo
mtodo, constatam-se as seguintes situaes:

24

1) as diferenas entre as mdias de MVE1, MVE2 e MVE3 so estatisticamente


significativas a um nvel de significncia = 0,05;
2) as diferenas entre as mdias de MPE1, MPE2 e MPE3 so consideradas nosignificativas do ponto de vista estatstico.
Estas anlises sugerem que o mtodo volumtrico mais sensvel a variaes do que o
mtodo ponderal, levando-se em conta o grau de experincia do operador.
A tabela 7 mostra o resultado das diferenas entre todas as mdias analisadas.

Tabela 7. Anlise das diferenas entre as mdias obtidas pelo teste de DHS de Tukey para
operador experiente.
mdias

MVE1

MVE1

MVE2

MVE3

MPE1

MPE2

MPE3

(0,6674)

(0,6559)

(0,6937)

(0,6242)

(0,6251)

(0,6264)

-1,155x10-2*

2,635x10-2*

-4,325x10-2*

-4,230x10-2*

-4,100x10-2*

1,155x10-2*

3,790x10-2*

-3,170x10-2*

-3,075x10-2*

-2,945x10-2*

-2,635x10-2*

-3,790x10-2*

-6,960x10-2*

-6,865x10-2*

-6,735x10-2*

4,325x10-2*

3,170x10-2*

6,960x10-2*

9,50x10-4

2,250x10-3

4,230x10-2*

3,075x10-2*

6,865x10-2*

-9,500x10-4

1,300x10-3

4,10x10-2*

2,945x10-2*

6,735x10-2*

-2,250x10-3

-1,30x10-3

(0,6674)

MVE2

(0,6559)

MVE3

(0,6937)

MPE1

(0,6242)

MPE2

(0,6251)

MPE3

(0,6264)

MVE= mtodo volumtrico e MPE= mtodo ponderal para operador experiente, os algarismos indicam o
nmero de lote e os valores entre parntesis, as mdias em cada caso. * diferena significativa a um nvel de
significncia = 0,05.

Segundo Motta (2006), para que a diferena entre mdias seja considerada
significativa estatisticamente, necessrio que o valor absoluto da diferena seja igual ou
exceda ao valor de DHS de Tukey.
Ao comparar os diferentes mtodos (mtodo volumtrico x mtodo ponderal para o
operador inexperiente pela ANOVA, obteve-se valor de F superior a 1, o que indica que a
diferena entre as mdias possui significncia estatstica.
O teste de DHS de Tukey mostra que a diferena entre as mdias de MPI1, MPI2 e
MPI3 em relao ao MVI1 so estatisticamente significativas a um nvel de significncia =
0,05. O mesmo ocorre com a diferena entre as mdias de MPI1, MPI2 e MPI3 em relao ao
MVI2 e, tambm, ao MVI3.

25

Quando as diferenas entre as mdias so comparadas dentro do mesmo mtodo,


observam-se as seguintes situaes:
1) atravs do teste de DHS de Tukey as diferenas entre os pares de mdias de MVI1 e
MVI3, MVI2 e MVI3, MVI3 e MVI2 so estatisticamente significativas a um nvel de
significncia = 0,05. A diferena entre as mdias de MVI1 e MVI2 considerada
no-significativa do ponto de vista estatstico;
2) as diferenas entre as mdias MPI1, MPI2 e MPI3 no so consideradas
estatisticamente significativas.
Consequentemente, o mtodo volumtrico, para um operador inexperiente, pode ser
considerado sensvel.
A tabela 8 mostra o resultado da diferena entre todas as mdias analisadas.
Tabela 8. Anlise das diferenas entre as mdias obtidas pelo teste de DHS de Tukey para
operador inexperiente.
mdias

MVI1

MVI1

MVI2

MVI3

MPI1

MPI2

MPI3

(0,6829)

(0,6808)

(0,6989)

(0,6221)

(0,6231)

(0,6257)

-2,200x10-3

1,595x10-2*

-6,090x10-2*

-5,985x10-2*

-5,725x10-2*

2,200x10-3

1,815x10-2*

-5,870x10-2*

-5,765x10-2*

-5,505x10-2*

-1,595x10-2*

-1,815x10-2*

-7,685x10-2*

-7,580x10-2*

-7,320x10-2*

6,090x10-2*

5,870x10-2*

7,685x10-2*

1,050x10-3

3,650x10-3

5,985x10-2*

5,765x10-2*

7,580x10-2*

-1,050x10-3

2,600x10-3

5,725x10-2*

5,505x10-2*

7,320x10-2*

-3,65x10-3

-2,600x10-3

(0,6829)

MVI2

(0,6808)

MVI3

(0,6989)

MPI1

(0,6221)

MPI2

(0,6231)

MPI3

(0,6257)

MVI= mtodo volumtrico e MPI= mtodo ponderal para operador inexperiente, os algarismos indicam o
nmero de lote e os valores entre parntesis, as mdias em cada caso. * diferena significativa a um nvel de
significncia = 0,05.

No exame dos resultados para o mtodo ponderal, comparando a influncia do


operador, a anlise pela ANOVA, forneceu valor de F ao redor de 1, ou seja, indica que as
diferenas entre as mdias no so estatisticamente significativas. Da mesma forma, pelo teste
de DHS de Tukey, as diferenas entre as mdias obtidas no mtodo ponderal (MP) do
operador experiente em relao ao inexperiente podem ento ser consideradas nosignificativas do ponto de vista estatstico. Na tabela 9 encontram-se os resultados das
diferenas entre as mdias obtidas pelo teste de Tukey.

26

Tabela 9. Anlise das diferenas entre as mdias obtidas pelo teste de DHS de Tukey para
operador experiente e inexperiente no mtodo ponderal.
mdias

MPE1

MPE1

MPE2

MPE3

MPI1

MPI2

MPI3

(0,6242)

(0,6251)

(0,6264)

(0,6221)

(0,6231)

(0,6257)

9,500x10-4

2,250x10-3

-2,100x10-3

-1,050x10-3

1,550x10-3

-9,500x10-4

1,300x10-3

-3,050x10-3

-2,000x10-3

6,000x10-4

-2,250x10-3

-1,300x10-3

-4,350x10-3

-3,300x10-3

-7,000x10-4

2,100x10-3

3,050x10-3

4,350x10-3

1,050x10-3

3,650x10-3

1,050x10-3

2,000x10-3

3,300x10-3

-1,050x10-3

2,600x10-3

-1,550x10-3

-6,000x10-4

7,000x10-4

-3,6500x10-3

-2,600x10-3

(0,6242)

MPE2

(0,6251)

MPE3

(0,6264)

MPI1

(0,6221)

MPI2

(0,6231)

MPI3

(0,6257)

MP= mtodo ponderal para operador experiente (E) e inexperiente (I), os algarismos indicam o nmero do lote e
os valores entre parntesis, as mdias em cada caso. * diferena significativa a um nvel de significncia =
0,05.

Comparando, para o mtodo volumtrico, a influncia do nvel de experincia do


operador, segundo o teste da ANOVA, a diferena entre as mdias tem significncia
estatstica, visto que o valor obtido para F superior a 1. Atravs do teste de DHS de Tukey,
percebe-se que as diferenas entre as mdias obtidas no mtodo volumtrico do operador
experiente em relao ao inexperiente so estatisticamente significativas a um nvel de
significncia = 0,05. A nica exceo a diferena entre as mdias de MVI1 e MVI2, do
operador inexperiente, as quais so consideradas no-significativas estatisticamente. A tabela
10 mostra o resultado da diferena entre as mdias obtidas pelo teste de Tukey.

27

Tabela 10. Anlise das diferenas entre as mdias obtidas pelo teste de DHS de Tukey para
operador experiente e inexperiente no mtodo volumtrico.
mdias

MVE1

MVE1

MVE2

MVE3

MVI1

MVI2

MVI3

(0,6674)

(0,6559)

(0,6937)

(0,6829)

(0,6808)

(0,6989)

-1,155x10-2*

2,635x10-2*

1,555x10-2*

1,335x10-2*

3,150x10-2*

1,155x10-2*

3,790x10-2*

2,710x10-2*

2,490x10-2*

4,305x10-2*

-2,635x10-2*

-3,790x10-2*

-1,080x10-2*

-1,300x10-2*

5,150x10-3*

-1,555x10-2*

-2,710x10-2*

1,080x10-2*

-2,200x10-3

1,595x10-2*

-1,335x10-2*

-2,490x10-2*

1,300x10-2*

2,200x10-3

1,815x10-2*

-3,150x10-2*

-4,305x10-2*

-5,150x10-3*

-1,595x10-2*

-1,815x10-2*

(0,6674)

MVE2

(0,6559)

MVE3

(0,6937)

MVI1

(0,6829)

MVI2

(0,6808)

MVI3

(0,6989)

MV= mtodo volumtrico e MP = mtodo ponderal para operador experiente (E) e inexperiente (I), os
algarismos indicam o nmero do lote e os valores entre parntesis, as mdias em cada caso. * diferena
significativa a um nvel de significncia = 0,05.

Na produo magistral de cpsulas rgidas no somente o peso mdio, que indica a


preciso de dosagem e consequentemente sua adequao para a segurana do usurio, deve
ser considerado, mas tambm a amplitude de variao deste valor precisa ser avaliado, pois
est ligada constncia do resultado teraputico.
Segundo Motta (2006), quando se despreza o sinal (positivo ou negativo) de t calculado e
se considera o seu valor absoluto, os valores de tcalculado t

crtico

encontram-se na regio de

rejeio ( = 0,05) da curva de distribuio normal. Este valor, ento, considerado


significativo. J os valores de tcrtico < tcalculado < tcrtico no esto situados na regio de rejeio
e so ditos no significativos. A tabela 11 mostra os resultados da anlise estatstica para os
coeficientes de variao.

Tabela 11. Resultados da anlise estatstica do Teste-T para os coeficientes de variao


( = 0,05).
Fator
tcalculado
tcrtico
Resultado
MVE x MPE
-0,18898
4,302656
No significativo
MVI x MPI
-4,71495
4,302656
Significativo
MVE x MVI
-0,27735
4,302656
No significativo
MPE x MPI
-17
4,302656
Significativo
MP= mtodo ponderal, MV= mtodo volumtrico para operador experiente (E) e inexperiente (I).

28

De acordo com os resultados obtidos entre os diferentes mtodos para o operador


experiente (MVE x MPE), os coeficientes de variao no apresentam diferenas
significativas. Isso indica que a consistncia dos mtodos praticamente equivalente, nesse
caso.
Na comparao entre os mtodos para o operador inexperiente (MVI x MPI), a anlise
estatstica mostra uma diferena significativa entre os coeficientes de variao. Os valores dos
coeficientes indicam que h uma maior variabilidade no mtodo baseado no peso, apesar de
todos os valores de coeficientes de variao estarem dentro dos limites de aceitao. Deste
modo pode-se inferir que o mtodo de enchimento um fator a ser considerado na obteno
de cpsulas.
Quando o mtodo volumtrico comparado entre operadores diferentes (MVE x
MVI), os coeficientes de variao no apresentam diferena significativa, indicando que,
nesse caso, a falta de experincia do operador no foi suficiente para aumentar a variabilidade
do mtodo.
No caso do mtodo baseado no peso, quando comparado entre operadores com
diferentes graus de experincia (MPE x MPI), a anlise estatstica aponta uma diferena
significativa entre os coeficientes de variao. H uma variabilidade maior nos resultados
obtidos pelo operador inexperiente, porm, convm salientar que todos os coeficientes
encontram-se dentro dos limites de aceitao. Logo, para este mtodo, a varivel experincia
parece ser um fator importante a se considerar para a obteno dos menores coeficientes de
variao possveis.
Considerando os resultados apresentados acima, pode-se resumir que o mtodo
baseado no peso, executado por um operador inexperiente mais sensvel, apresentando uma
maior variabilidade em relao distribuio do p entre as cpsulas, apesar de todos os
valores estarem dentro dos limites de aceitao. Esse fato evidenciado pelos valores dos
coeficientes de variao um pouco mais elevados que os demais.
Pode-se perceber, atravs das anlises estatsticas realizadas que o mtodo por peso
mostrou ser o mtodo mais reprodutvel, pois no houve diferena significativa entre as
mdias dos pesos do ponto de vista estatstico quando comparados os diferentes nveis de
experincia dos operadores, nem quando comparadas as trs repeties (lotes) para o mesmo
operador.
No mtodo volumtrico, apenas o MVI1 e o MVI2 no apresentam diferena
significativa entre as mdias dos pesos. Observa-se, ento, que o nvel de experincia no foi
suficiente para garantir a reprodutibilidade do mtodo volumtrico.

29

Para um mesmo operador, os resultados da anlise estatstica mostraram que h


diferena significativa entre as mdias dos pesos independentemente do mtodo executado. A
principal diferena entre os mtodos est na quantidade de excipiente utilizada. Todas as
vezes que se realizou o mtodo volumtrico, empregou-se uma quantidade maior de
excipiente do que a usada no mtodo por peso. O mtodo ponderal necessita uma quantidade
de excipiente, a qual calculada de acordo com a densidade de compactao do mesmo.
Dessa forma, as quantidades utilizadas foram sempre muito assemelhadas, fato que aparenta
ser vantagem para a obteno de um mtodo reprodutvel.
J o mtodo volumtrico baseado na capacidade em termos de volume da cpsula, o
qual fixo. Porm, a grande questo neste mtodo pode estar relacionada com os fatores que
podem influenciar a determinao do volume de compactao, como, por exemplo, a
intensidade das quedas da proveta na bancada. Neste estudo foi estabelecido um POP
(Procedimento Operacional Padro) para a realizao dos dois mtodos. No caso, houve um
cuidado especial com a intensidade das batidas da proveta na bancada, conforme o descrito na
parte experimental. Apesar disso, pode ter ocorrido uma diferena na intensidade destas
batidas cada vez em que se repetiu este mtodo. Assim sendo, o p pode ter se compactado
um pouco mais em uma das vezes do que nas outras, o que resultaria na adio de uma
quantidade a mais de excipiente para atingir o volume final. Com isso, pode-se notar que a
capacidade de compactao do excipiente e da matria-prima pode afetar a uniformidade de
peso das cpsulas, resultando na diferena significativa entre as mdias dos pesos dos dois
mtodos, tanto para o operador experiente quanto para o inexperiente.
As tabelas 12 e 13 mostram os valores esperados e os valores encontrados para o peso
mdio das cpsulas. O peso mdio esperado foi calculado de acordo com os valores da massa
de colgeno e de excipiente utilizados, conforme as tabelas 1, 2, 3, 4 e o peso mdio das
cpsulas 00 vazias (0,125g).

Tabela 12. Valores esperados e encontrados para o peso mdio para o operador experiente (E)
nos mtodos volumtrico (MV) e ponderal (MP).
Fatores
MVE1 MVE2 MVE3 MPE1 MPE2 MPE3
Peso mdio encontrado (g)
0,667
0,656
0,694
0,624
0,625
0,626
Variao permitida (%)
7,5
7,5
7,5
7,5
7,5
7,5
Peso mximo permitido (g)
0,717
0,705
0,746
0,671
0,672
0,673
Peso mnimo permitido (g)
0,617
0,607
0,642
0,577
0,578
0,579
Peso mdio esperado (g)
0,674
0,665
0,703
0,633
0,633
0,633
Os algarismos indicam o lote.

30

Tabela 13. Valores esperados e encontrados para o peso mdio


(I) nos mtodos volumtrico (MV) e ponderal (MP).
Fatores
MVI1
MVI2
MVI3
Peso mdio encontrado (g)
0,683
0,681
0,699
Variao permitida (%)
7,5
7,5
7,5
Peso mximo permitido (g)
0,734
0,732
0,751
Peso mnimo permitido (g)
0,632
0,630
0,646
Peso mdio esperado (g)
0,695
0,689
0,712

para o operador inexperiente


MPI1
0,622
7,5
0,669
0,575
0,633

MPI2
0,623
7,5
0,670
0,576
0,633

MPI3
0,626
7,5
0,673
0,579
0,633

Os algarismos indicam o lote.

Os dois mtodos apresentaram os pesos mdios das cpsulas dentro dos limites
estabelecidos pela Farmacopia Brasileira IV. Em todos os casos, o valor do peso mdio
encontrado ficou abaixo do valor do peso mdio esperado, indicando perdas durante o
procedimento. Segundo Allen, Ansel e Popovich (2007), uma pequena perda no material
durante a preparao e o enchimento da cpsula pode no afetar significativamente a
produo de um lote industrial, porm na manipulao, uma pequena perda de p pode
resultar em quantidade insuficiente para o enchimento do ltimo invlucro.
Atravs da anlise dos coeficientes de variao, pode-se visualizar a variabilidade
relativa mdia existente e a reprodutibilidade de cada mtodo.
Os resultados mostraram que quando uma pessoa mais experiente realiza a etapa de
encapsulamento, os diferentes mtodos no apresentaram diferenas significativas entre seus
coeficientes de variao. J no caso de uma pessoa inexperiente, essa diferena se torna
estatisticamente significativa, sendo que o mtodo ponderal demonstrou uma variabilidade
maior. Logo, a experincia do operador um fator importante a ser levado em conta, a fim de
se obter uma menor variabilidade dos pesos em relao mdia, principalmente no mtodo
baseado no peso. Afinal, quanto menor o valor do coeficiente de variao mais representativa
ser a mdia.
O mtodo volumtrico, de uma maneira geral, causou menor variabilidade em relao
mdia, sendo que a variabilidade no foi alterada quando mudou o nvel de experincia da
pessoa encarregada da etapa de encapsulamento.
A tcnica de nivelamento de superfcie para o enchimento das cpsulas deve ser
desenvolvida com muita cautela para a obteno de pesos homogneos entre as cpsulas. Os
resultados obtidos para os coeficientes de variao sugerem que o mtodo volumtrico foi o
que se mostrou mais homogneo em todas as comparaes realizadas. Com isso, pode-se
inferir que a diferena na quantidade de excipiente entre os dois mtodos pode interferir no
momento de distribuir o p no tabuleiro. Ou seja, no mtodo ponderal, o parmetro peso varia

31

conforme a densidade de compactao do p e isso pode gerar inconvenientes no clculo de


excipiente. Com isso, pode-se ter, por exemplo, uma quantidade menor de excipiente do que a
necessria para se ter uma distribuio mais homognea do p entre as cpsulas. Alm,
claro, das perdas inerentes ao processo.
Tendo em vista todos os resultados expostos e analisados, em relao s mdias dos
pesos e em relao aos coeficientes de variao, pode-se concluir o seguinte:
1) Para o mesmo operador: a) os mtodos possuem mdias dos pesos ( X )
significativamente diferentes; b) o mtodo baseado no peso apresentou maior
variabilidade.
2) Existe influncia da experincia do operador, sendo que o mtodo baseado no peso
mostrou ser o mais sensvel a esse fator.

5 CONCLUSES

Este trabalho apresentou uma comparao entre dois mtodos manuais de enchimento
de cpsulas duras de gelatina em relao ao critrio de peso e de sua variao, levando em
considerao o grau de experincia da pessoa responsvel pela etapa do encapsulamento.
De acordo com os resultados expostos, os mtodos mostraram causar diferena
significativa entre as mdias dos pesos, indicando que os procedimentos de enchimento no
so similares. Isso significa que a migrao de um procedimento para outro necessita de uma
validao inicial. Alm disso, o mtodo baseado no peso apresentou maior variabilidade em
relao a sua mdia. Observou-se, ainda, que existe a influncia do nvel de experincia do
operador no processo de enchimento das cpsulas e que o mtodo ponderal mostrou ser o
mais sensvel a esse fator. Dessa forma, quanto mais experiente o encapsulador, menor a
variabilidade dos pesos em relao mdia, ou seja, menores sero os valores dos
coeficientes de variao. Tal fato demonstra a importncia do treinamento dos operadores.
Os resultados apresentados por este trabalho pretendem servir para uma reflexo a
respeito dos mtodos de enchimento de cpsulas utilizados na rotina das Farmcias
Magistrais. Alm disso, pretende auxiliar no processo da manipulao de cpsulas como um
todo, garantido um produto final com qualidade. Pois a qualidade deve ser mantida ao longo
de todas as etapas do processo. Contudo, mais estudos seriam interessantes para realizar uma
anlise mais profunda sobre o assunto.

6 REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS

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Tecnologia Farmacutica. 6 edio. Lisboa: Calouste Gulbenkian, 2003. v. 1.

35

SILVA, R. F. da.; FILHO, A. P. do N.; SANTOS, C. R. dos. Avaliao retrospectiva do


processo de produo de cpsulas em farmcias de manipulao atravs do controle
estatstico de processo. In: Congresso Nacional de Excelncia em Gesto, 4, julho a agosto
de 2008, Niteri/RJ.

SZATKOWSKI, L. T. D.; OLIVEIRA, L. O. O uso de medicamentos manipulados no


municpio de Toledo. Infarma, v.16, n. 1-2, p. 77-80, 2004.

THOMPSON, J. E. A prtica farmacutica na manipulao de medicamentos. Porto


Alegre : Artmed, 2006.

VOTTA, R. Breve histria da Farmcia no Brasil. Rio de Janeiro: [Laboratrios Enila


S.A.] Carioca, 1965.

7 ANEXOS
ANEXO A Procedimento Operacional Padro para a determinao da densidade de
compactao da matria-prima e do excipiente.
Pgina 1 de 2

PROCEDIMENTO OPERACIONAL
PADRO (POP)
Cdigo

Data de emisso

Data de Vigncia

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Dezembro/2010

Dezembro/2011

Verso n 01

rea emitente: Gerncia de Qualidade


Assunto : POP-Procedimento Operacional Padro De Determinao da Densidade de

Compactao das Matrias-Primas e dos Excipientes


Elaborado por:

Revisado por:

Aprovao da Garantia:

Objetivo:
Padronizar o procedimento operacional de determinao da densidade de compactao das
matrias-primas e dos excipientes utilizados na manipulao de cpsulas duras .
Aplicao:
Este POP aplica-se unicamente ao Laboratrio de Controle de Qualidade.
Materiais necessrios:
Matria-prima, excipiente, proveta de 100 mL, balana semi-analtica, calculadora, colher,
pano para limpeza da bancada, lcool 70.
Cuidados especiais:
Os manipuladores devem estar devidamente paramentados com avental, luvas, touca,
mscara e props. Utilizar o exaustor quando necessrio. O Laboratrio de Controle de
Qualidade deve estar devidamente climatizado, com temperatura em torno de 20C.

Observaes:

37

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PROCEDIMENTO OPERACIONAL
PADRO (POP)
Cdigo

Data de emisso

Data de Vigncia

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Verso n 01

rea emitente: Gerncia de Qualidade


Assunto : POP-Procedimento Operacional Padro De Determinao da Densidade de

Compactao das Matrias-Primas e dos Excipientes


Elaborado por:

Revisado por:

Aprovao da Garantia:

Procedimento:
Conferir o lote, a validade, o fator de pureza e o fator de equivalncia da matria-prima e do
excipiente.
Tarar a balana com a proveta de 100 mL vazia. Em seguida, encher a proveta com a
matria-prima/excipiente. Elevar a proveta a uma altura de 2 cm, solt-la, deixando-a bater
na bancada. Repetir esta operao trs vezes. Observar o volume obtido. Se o volume ficar
abaixo de 100 mL, deve-se completar com a matria-prima/excipiente novamente at 100
mL. Elevar a proveta a 2 cm de altura, solt-la, deixando-a bater na bancada. Repetir esta
operao trs vezes. Verificar o volume obtido. Toda esta sequncia de aes deve ser
repetida at o momento em que no haja mais variao de volume. Aps esta constatao,
anotar o peso correspondente ao volume de 100 mL e calcular a densidade de compactao
do componentes atravs da frmula:
dc = mc .vc
onde, dc = densidade de compactao do componente (mg/ml), mc = massa do componente
(mg) e vc = volume do componente (100 mL).

Observaes:

38

ANEXO B Procedimento Operacional Padro para manipulao de cpsulas duras pelo


mtodo volumtrico.
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PROCEDIMENTO OPERACIONAL
PADRO (POP)
Cdigo

Data de emisso

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Verso n 01

rea emitente: Gerncia de Qualidade


Assunto : POP-Procedimento Operacional Padro De Manipulao de Cpsulas Duras
Elaborado por:

Revisado por:

Aprovao da Garantia:

Objetivo:
Padronizar o procedimento operacional de manipulao de cpsulas duras.
Aplicao:
Este POP aplica-se unicamente ao Laboratrio de Slidos.
Documentos necessrios:
Receita mdica (quando necessrio), pedido do cliente transcrito e ficha de pesagem do
pedido.
Materiais necessrios:
Matria-prima, excipiente, proveta, balana semi-analtica, gral de porcelana, esptula, papel
alumnio, calculadora, pano para limpeza da bancada, lcool 70, encapsuladores manuais
(tabuleiros), cpsulas, pano para forrar a bancada, pano para limpar as cpsulas, embalagem.
Cuidados especiais:
Os manipuladores devem estar devidamente paramentados com avental, luvas, touca, mscara
e props. Utilizar o exaustor quando necessrio. O laboratrio de manipulao deve estar
devidamente climatizado, com temperatura em torno de 20C.
Procedimento:
Os pedidos devem ser ordenados de acordo com o horrio prometido para a entrega. Em
seguida, conferir os dados presentes no pedido, na receita mdica e no rtulo. Separar a
matria-prima e o excipiente a serem utilizados, conferindo o lote, validade, fator de pureza e
fator de equivalncia.
Pesar a quantidade de matria-prima, correspondente ao pedido, em proveta graduada. Elevar
a proveta a uma altura de 2 cm e solt-la, deixando-a bater na bancada. Verificar o volume e
escolher o tamanho da cpsula correspondente ao mesmo.
Observaes:

39

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PROCEDIMENTO OPERACIONAL
PADRO (POP)
Cdigo

Data de emisso

Data de Vigncia

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Assunto : POP-Procedimento Operacional Padro De Manipulao de Cpsulas Duras
Elaborado por:

Revisado por:

Aprovao da Garantia:

Na proveta, completar com o excipiente at o volume correspondente ao tamanho da cpsula.


Elevar a proveta a uma altura de 2 cm e solt-la, deixando-a bater na bancada. Verificar o
volume. Verter o contedo da proveta para um gral de porcelana e misturar com movimentos
circulares com o auxlio de uma esptula durante dois minutos. Voltar o contedo para a
proveta, para a conferncia. Completar com excipiente at o volume estabelecido
anteriormente. Anotar o peso do excipiente adicionado. Verter, novamente, o contedo para o
gral de porcelana e misturar com movimentos circulares durante dois minutos.
Cobrir o gral com papel alumnio contendo os dados da ficha de pesagem: nome do paciente,
nmero do pedido, nmero de cpsulas, tamanho e cor das cpsulas e horrio de entrega do
pedido. Encaminhar para a rea de encapsulamento.
Montar o tabuleiro com o tamanho e a cor correta da cpsula. Distribuir o p no tabuleiro em
movimentos de ziguezague, at o preenchimento de todas as unidades. Elevar um dos lados
do tabuleiro a uma altura de 3 cm e solt-lo, deixando-o bater na bancada. Esta deve estar
forrada com um pano. Realizar esta operao trs vezes de cada lado tabuleiro.
Verificar o preenchimento das cpsulas. Colocar mais p do gral no tabuleiro, distribuir em
movimentos de ziguezague, elevar um dos lados do tabuleiro a uma altura de 3 cm e solt-lo
repetir trs vezes de cada lado do tabuleiro - e assim sucessivamente at terminar o p
contido no gral.
Tampar as cpsulas, travar e limpar com o auxlio de um pano. Acondicionar as mesmas em
frasco adequado coberto na tampa com o papel alumnio contendo os dados da ficha de
pesagem. Escrever embaixo deste frasco o nmero do pedido e o nome do cliente.
Verificar o peso mdio de 20 unidades e, aps, enviar a frmula para a conferncia final
farmacutica.

Observaes:

40

ANEXO C Procedimento Operacional Padro para a manipulao de cpsulas duras pelo


mtodo baseado na capacidade em termos de peso da matria-prima.
Pgina 1 de 2

PROCEDIMENTO OPERACIONAL
PADRO (POP)
Cdigo

Data de emisso

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rea emitente: Gerncia de Qualidade


Assunto : POP- Procedimento Operacional Padro De Manipulao de Cpsulas Duras
Elaborado por:

Revisado por:

Aprovao da Garantia:

Objetivo:
Padronizar o procedimento operacional de manipulao de cpsulas duras.
Aplicao:
Este POP aplica-se unicamente ao Laboratrio de Slidos.
Documentos necessrios:
Receita mdica (quando necessria), pedido do cliente transcrito e ficha de pesagem do
pedido.
Materiais necessrios:
Matria-prima, excipiente, balana semi-analtica, gral de porcelana, esptula, papel alumnio,
calculadora, colher, pano para limpeza da bancada, lcool 70, encapsuladores manuais
(tabuleiros), cpsulas, pano para forrar a bancada, pano para limpar as cpsulas, embalagem.
Cuidados especiais:
Os manipuladores devem estar devidamente paramentados com avental, luvas, touca, mscara
e props. Utilizar o exaustor quando necessrio. O laboratrio de manipulao deve estar
devidamente climatizado, com temperatura em torno de 20C.
Procedimento:
Os pedidos devem ser ordenados de acordo com o horrio prometido para a entrega. Em
seguida, conferir os dados presentes no pedido, na receita mdica e no rtulo. Separar a
matria-prima e o excipiente a serem utilizados, conferindo o lote, validade, fator de pureza e
fator de equivalncia.
Pesar a quantidade de matria-prima do pedido e transferir para um gral de porcelana. Calcular
o volume de colgeno correspondente atravs do seguinte clculo:
dcc = mc .vc
onde, dcc = densidade de compactao do colgeno, mc = massa de colgeno e vc = volume de
colgeno.
Observaes:

41

Pgina 2 de 2

PROCEDIMENTO OPERACIONAL
PADRO (POP)
Cdigo

Data de emisso

Data de Vigncia

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CA-POP-XX -YYC

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Verso n 01

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Assunto : POP- Procedimento Operacional Padro De Manipulao de Cpsulas Duras
Elaborado por:

Revisado por:

Aprovao da Garantia:

Verificar o tamanho da cpsula que comporta este volume.


Calcular o volume total (vt) de p para o nmero de doses desejado:
vt = volume da cpsula . nmero de doses
Verificar a diferena entre o volume total (vt) e o volume de colgeno (vc). O resultado indica
o volume do excipiente (ve) a ser adicionado: ve = vt - vc
A seguir, calcular a massa de excipiente a ser adicionada atravs de:
dce = me . ve
onde, dce = densidade de compactao do excipiente, me = massa de excipiente, ve = volume
de excipiente.
Pesar a quantidade calculada de excipiente e verter para o gral de porcelana que j contm a
matria-prima. Misturar com movimentos circulares com o auxlio de uma esptula durante
dois minutos.
Cobrir o gral com papel alumnio contendo os dados da ficha de pesagem: nome do paciente,
nmero do pedido, nmero de cpsulas, tamanho e cor das cpsulas e horrio de entrega do
pedido. Enviar para o encapsulamento.
Montar o tabuleiro com o tamanho e a cor correta da cpsula. Distribuir o p no tabuleiro em
movimentos de ziguezague, at o preenchimento de todas as unidades. Elevar um dos lados
do tabuleiro a uma altura de 3 cm e solt-lo, deixando-o bater na bancada. Esta deve estar
forrada com um pano. Realizar esta operao trs vezes de cada lado tabuleiro.Verificar o
preenchimento das cpsulas. Colocar mais p do gral no tabuleiro, distribuir em movimentos
de ziguezague, elevar um dos lados do tabuleiro a uma altura de 3 cm e solt-lo repetir trs
vezes de cada lado do tabuleiro - e assim sucessivamente at terminar o p contido no gral.
Tampar as cpsulas, travar e limpar com o auxlio de um pano. Acondicionar as mesmas sem
frasco adequado coberto na tampa com o papel alumnio contendo os dados da ficha de
pesagem. Escrever embaixo deste frasco o nmero do pedido e o nome do cliente.
Verificar o peso mdio de 20 unidades e, aps, enviar a frmula para a conferncia final
farmacutica.

Observaes:

42

ANEXO D Ficha de Especificaes do peso e do volume interno das cpsulas rgidas de


gelatina.
Pgina 1 de 1

FICHA DE ESPECIFICAO (FE)


Cdigo

Data de emisso

Data de Vigncia

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Assunto : Peso e Volume Interno das Cpsulas de gelatina dura
Elaborado por:

Revisado por:

Tamanho
da
cpsula

Peso por
cpsula
(g)

3
2
1
0
00

0,050
0,062
0,077
0,096
0,126

Aprovao da Garantia:

Peso e Volume Interno das Cpsulas


Volume Volume Volume Volume
por
de 30
de 60
de 90
cpsula cpsulas cpsulas cpsulas
(mL)
(mL)
(mL)
(mL)
0,30
9,0
18,0
27,0
0,40
12,0
24,0
36,0
0,50
15,0
30,0
45,0
0,68
20,4
40,8
61,2
0,95
28,5
57,0
85,5

Volume
de 120
cpsulas
(mL)
36,0
48,0
60,0
81,6
114,0

Volume
de 150
cpsulas
(mL)
45,0
60,0
75,0
102,0
142,5

* Observao: as medidas do quadro acima representam a mdia entre os lotes dos fabricantes. Verificar sempre
as medidas do lote que est sendo utilizado.

Observaes:

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