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Costanza et al.

A Participao do Sistema Gastrintestinal na Insuficincia Cardaca


Artigo de Atualizao

Rev SOCERJ. 2007;20(6):443-449


novembro/dezembro

O Intestino na Insuficincia Cardaca:


aspectos funcionais, imunolgicos e teraputicos
The Intestine in Heart Failure: functional, immunological and therapeutic aspects

443
Artigo de
Atualizao

Annelise Cisari Costanza, Angelo Michele di Candia, Evandro Tinoco Mesquita, Humberto Villacorta

Resumo

Abstract

Fundamentos: A translocao intestinal de bactrias e


endotoxinas pode contribuir para a ativao de
mediadores inflamatrios observados em pacientes com
insuficincia cardaca. Alteraes na homeostase da
barreira intestinal aumentam a translocao.
Objetivo: Revisar a inter-relao entre os sistemas
gastrintestinal e cardiovascular na fisiopatologia da
insuficincia cardaca, com nfase nos mecanismos
imunoinflamatrios como novos alvos teraputicos.
Mtodos: Foram selecionados pelo mtodo de busca no
Medline, utilizando a combinao dos termos heart, heart
failure ou cardiovascular e gastrointestinal system, gut, bowel,
probiotics and prebiotics, inflammation ou immune system,
artigos originais ou de reviso sistemtica, no perodo
de janeiro de 1996 at abril de 2007.
Resultados: Alteraes na homeostase da barreira intestinal
levam translocao de bactrias e endotoxinas, que pode
ser um importante estmulo para a ativao da cascata
inflamatria e liberao de citocinas que atuam na
insuficincia cardaca. Paralelamente, o comprometimento
da funo miocrdica reduz a perfuso intestinal, provocando
isquemia e edema da mucosa, aumentando a permeabilidade
da parede do intestino, gerando um ciclo vicioso. A
esterilizao seletiva do clon em pacientes com insuficincia
cardaca descompensada demonstrou ser segura, embora
no sejam encontrados ensaios clnicos que comprovem sua
eficcia. O uso de pr e probiticos pode apresentar
racionalidade teraputica, porm ainda no foi aplicado
insuficincia cardaca.
Concluses: A insuficincia cardaca uma complexa
sndrome multissistmica, com crescentes evidncias
acerca da participao do sistema gastrintestinal na sua
fisiopatologia. Novas propostas teraputicas envolvendo

Background: Intestinal translocation of bacteria and


endotoxins may contribute to the activation of
inflammatory mediators in heart failure patients.
Alterations to the intestinal barrier homeostasis foster
translocation.
Objective: To review the relationship between the
gastrointestinal and cardiovascular systems with regard
to heart failure physiopathology, particularly with
immuno-inflammatory mechanisms as novel therapeutic
targets.
Methods: Original articles and systematic reviews were
searched through Medline, combining the terms heart,
heart failure or cardiovascular and gastrointestinal system,
gut, bowel, probiotics and prebiotics, inflammation or
immune system, from January 1996 to April 2007.
Results: Changes to the intestinal barrier homeostasis
may foster bacterial and endotoxin translocation, which
may be an important stimulus for inflammatory cascade
activation, releasing cytokines that trigger heart failure.
Furthermore, decreased cardiac function reduces bowel
perfusion, inducing ischemia and mucosal edema while
increasing the permeability of the gut wall, thus
inducing a vicious circle. Selective gut sterilization in
heart failure patients is safe, despite the lack of clinical
trials proving its benefits. Prebiotics and probiotics may
be of therapeutic interest, but there is no research
applied to heart failure.
Conclusions: Heart failure is a complex multisystemic
syndrome, with evidence of gastrointestinal participation
in its physiopathology. New therapeutic strategies
involving immuno-inflammatory modulation are
discussed, although further research is required.

Programa de Mestrado em Cincias Cardiovasculares - Universidade Federal Fluminenese (UFF) - Niteri (RJ), Brasil
Correspondncia: costanza@oi.com.br
Annelise Cisari Costanza | Rua Marqus de Paran, 303 - Centro | Niteri (RJ), Brasil | CEP: 24033-900
Recebido em: 21/11/2007 | Aceito em: 08/12/2007

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a modulao imunoinflamatria intestinal tm sido


propostas, embora ainda sejam necessrios estudos que
comprovem sua eficcia.
Palavras-chave: Insuficincia cardaca, Intestino, Barreira
intestinal, Translocao bacteriana, Endotoxina

Keywords: Heart failure, Bowel, Gut, Intestinal barrier,


Bacterial translocation, Endotoxin

Introduo

O Intestino Aspectos Morfofuncionais

A insuficincia cardaca (IC) representa um importante


problema de sade pblica, sendo considerada uma
das prioridades entre as doenas crnicas pela
Organizao Mundial de Sade, devido ao aumento
de sua prevalncia e incidncia, elevada
morbimortalidade apesar do arsenal teraputico
disponvel, e ao seu alto custo social e econmico.

A Barreira Intestinal

A IC tem sido reconhecida como uma sndrome


multiorgnica, com anormalidades funcionais em
diversos sistemas. A ativao neuro-hormonal e
imunoinflamatria presentes nessa sndrome esto
diretamente relacionadas a uma srie de eventos
agravantes e perpetuadores, e que, associados
hipoperfuso tecidual e congesto venosa dos rgos,
participam da gnese de seus sinais e sintomas.
H uma crescente evidncia acerca do envolvimento
do sistema gastrintestinal na fisiopatologia da IC1,
porm so encontrados poucos estudos sobre o
assunto. Os mecanismos propostos so: a liberao
de endotoxinas do lmen intestinal na circulao
atravs de translocao bacteriana, e a intrincada
sucesso de eventos que levam caquexia cardaca.
Desse modo, alteraes inerentes IC, como a
hipoperfuso tissular, levando isquemia e edema
intestinais, atuariam sobre a barreira intestinal,
modificando a sua permeabilidade e facilitando a
translocao de bactrias e endotoxinas.
Paralelamente, o complexo estado de caquexia
cardaca, j reconhecido como uma complicao
terminal das formas graves de IC, parece associado
ao mesmo acometimento isqumico, gerando uma
deficincia crnica na absoro de nutrientes
essenciais.

Metodologia
Foram selecionados pelo mtodo de busca no Medline
(na data de 30/04/07), utilizando a combinao dos
termos heart, heart failure ou cardiovascular e
gastrointestinal system, gut, bowel, probiotics and
prebiotics, inflammation ou immune system, artigos
originais ou de reviso sistemtica, no perodo de
janeiro de 1996 at abril de 2007.

A superfcie mucosa intestinal deve ser compreendida


como uma vasta interface fsica entre o sistema
imunolgico e o lmen intestinal, que abrange uma
rea de cerca de 400m2, em extenso linear. , portanto,
a maior interface existente no corpo humano, entre o
hospedeiro e os microorganismos2. A barreira intestinal
possui a importante funo de impedir a penetrao
de antgenos luminais, toxinas e microorganismos
associados ao desenvolvimento de infeces sistmicas
e agravo de condies clnicas patolgicas j existentes3,
alm de permitir a absoro de micronutrientes
provenientes do processo digestivo, sendo assim
considerada uma barreira seletiva. Ela pode ser
dividida em: barreira ecolgica (microflora intestinal
normal), barreira mecnica (entercitos recobertos por
muco) e barreira imunolgica (IgA, linfcitos,
macrfagos, neutrfilos, clulas natural killer, placas
de Peyer e linfonodos mesentricos)2.
Os entercitos formam a maior parte do epitlio
mucoso intestinal; essas clulas esto dispostas em
uma lmina nica e interligadas por meio de junes
intercelulares (tight junctions) e desmossomos,
formando uma barreira mecnica seletiva4. Existem
ainda as clulas enteroendcrinas, responsveis pela
secreo de neuropeptdios e interao com o tecido
linfide submucoso, e as clulas T auxiliares e
citotxicas, que secretam lisozimas e outras substncias
que atuam na defesa do hospedeiro5. Uma camada de
muco e glicoclix reveste a parede intestinal, exercendo
um reforo mecnico contra agresses e aderncia de
patgenos; alm disso, os glicolipdios e glicoprotenas
interagem atravs de receptores na superfcie mucosa
e impedem a ligao de bactrias patognicas4,5.
A permeabilidade intestinal o mecanismo pelo qual
as molculas atravessam a barreira gastrintestinal,
atravs de duas vias principais: paracelular, pelas
junes intercelulares, e transcelular 1. Os fluxos
paracelular e transcelular so controlados por bombas
transmembrana, canais inicos e pelas junes
intercelulares, adaptando a permeabilidade s
necessidades fisiolgicas6. Alteraes na permeabilidade
intestinal podem ser induzidas por efeitos momentneos,

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como no caso de distrbios osmticos, ou atravs de


processos mais complexos, reversveis ou no.Esses
ltimos encontram-se diretamente relacionados ao
tema em discusso, uma vez que esto ligados a
alteraes inflamatrias, efeito de citocinas e
endotoxinas, atuao neuro-hormonal e caquexia3. A
colonizao bacteriana tambm interfere na
permeabilidade; certos microorganismos como
Klebsiella pneumoniae e Streptococcus viridans aumentam
a permeabilidade, enquanto que a colonizao por
Lactobacillus brevis causa o efeito inverso1.
A Flora Intestinal
O intestino humano possui uma microbiota endgena
extremamente ampla e variada, com um nmero
estimado de microorganismos entre 10 trilhes e 100
trilhes, em adultos normais 2. Diferentes cepas
bacterianas podem ser encontradas, principalmente
devido a variaes de pH e populao de clulas da
superfcie mucosa, com as quais as bactrias residentes
interagem atravs de receptores especficos. A
microbiota estomacal bem reduzida, se comparada
intestinal, particularmente nas pores mais distais
do clon. Esta muito diversificada e composta em
sua maior parte por gram-negativos e anaerbios
(Bacteroides, Eubacteria, Enterobacteria, Clostridium,
Peptostreptococcus), enquanto aquela basicamente
apresenta gram-positivos.
A microflora intestinal possui um papel relevante no
desenvolvimento dos tecidos linfides e na manuteno
e regulao de sua imunidade.
A Vascularizao Intestinal
O intestino ricamente vascularizado, sendo as
artrias mesentricas superior e inferior as principais
responsveis pelo aporte sangneo arterial, e o
sistema porta, pela drenagem venosa. A circulao
esplncnica recebe cerca de do dbito cardaco total,
o que faz com que o intestino seja o rgo mais
perfundido em repouso1.
O leito vascular intestinal possui densidade e
permeabilidade capilares bem maiores que os outros
sistemas vasculares, exceo do fgado7. Alm disso,
o influxo venoso intestinal tambm perfunde o sistema
porta, o que requer altas presses sangnea venosa e
hidrosttica capilar. Desse modo, h um risco
considervel de perda de fluidos em caso de aumento
da presso capilar nessa rea7.
As vilosidades intestinais so perfundidas atravs de
um fluxo contracorrente, onde uma arterola central
difunde oxignio por intermdio das vnulas
submucosas paralelas1. A extremidade distal das

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vilosidades, que representa sua superfcie absortiva,


recebe a menor frao de oxignio do epitlio; assim,
at mesmo discretas mudanas no fluxo sangneo
podem causar isquemia nessa rea1. Em estados de
baixo dbito, uma frao significativa do oxignio pode
sofrer shunt das arterolas para as vnulas, prximo
base dos vilos, causando isquemia em sua superfcie
distal1. A estimulao simptica tambm provoca
aumento da vasoconstrio pr e ps-capilar, levando
a um estado prolongado de baixa perfuso1. Essas
alteraes vasculares podem ser notadas antes mesmo
da ocorrncia de mudanas no dbito cardaco.
O Intestino: rgo imune
O intestino apresenta o que pode ser considerado
como o maior rgo linfide no ser humano, o tecido
linfide associado mucosa (TLAM), responsvel pela
produo de cerca de 70% do total de imunoglobulinas
sintetizadas5. O TLAM formado por agregados de
clulas linfides localizados nas placas de Peyer, no
apndice vermiforme, nos folculos linfticos solitrios
e linfonodos mesentricos, e suas principais partes
funcionais so as placas de Peyer, que contm linfcitos
B e T, e o tecido linfide difuso, encontrado ao longo
da mucosa intestinal.
A tolerncia em relao aos comensais e a imunidade
contra microorganismos patognicos requerem
mecanismos de reconhecimento e resposta antignicos
perfeitos. Essa harmonia dependente do sistema
imune inato, da presena de linfcitos especficos e
imunoglobulinas, e da integridade do epitlio 8.
Receptores citosslicos, conhecidos como toll-like
receptors (TLRs), desempenham importante funo
na resposta celular inata e subseqentes respostas
adaptativas aos microorganismos patognicos 9.
Alteraes como translocao bacteriana decorrente
de aumento da permeabilidade da parede, e distrbios
na interao entre o epitlio lesado e clulas T, podem
levar inflamao e dano tissular6.
O envolvimento da microflora comensal e seus
componentes com propriedades imunoativadoras tem
sido proposto como importante fator na etiopatogenia
de desordens multissistmicas8, inclusive a IC. Os
mastcitos possuem uma atividade reguladora de
vrios processos moduladores da permeabilidade
intestinal 10 . Substncias liberadas a partir da
degranulao dessas clulas, como a histamina, so
responsveis pela regulao do fluxo sangneo,
alteraes na permeabilidade endotelial e epitelial,
secreo mucosa, peristalse, reaes imunolgicas e
angiognese10. Alm disso, possuem uma propriedade
protetora contra infeces bacterianas atravs da
produo de citocinas, principalmente o TNF.
Condies clnicas que apresentam alteraes na

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permeabilidade intestinal, como alergias alimentares e


sndrome do clon irritvel, so acompanhadas por um
aumento dos nveis de mastcitos10.
Mediadores intracelulares regulam a permeabilidade
da parede de diversas formas; como, por exemplo, o
xido ntrico (NO), que atua sobre as clulas epiteliais
e a microcirculao10. Ele est envolvido na regulao
do fluxo sangneo, na manuteno do tnus vascular,
no controle da agregao plaquetria, bem como na
modulao da atividade dos mastcitos, alm de
possuir atividade neurotransmissora11.
O NO um radical livre produzido a partir da Larginina pela NO-sintase (NOS) e, em presena de
oxignio, rapidamente convertido em nitritos (NO2)
e nitratos (NO3)10. Existem duas isoformas de NOS:
cNOS, constitutiva e clcio-dependente, e iNOS,
induzida e clcio-independente; ambas esto presentes
nos entercitos10. A iNOS tambm aparece em clulas
inflamatrias, onde sua sntese e atividade podem ser
influenciadas por endotoxinas e citocinas10. Evidncias
indicam que baixos nveis de NO, normalmente
sintetizados a partir da ao da cNOS, so importantes
na manuteno da funo normal da barreira mucosa10,11.
Entretanto, a liberao exacerbada de NO atravs da
iNOS tem sido associada a disfunes na barreira
intestinal e citotoxicidade, atravs de um mecanismo
complexo e multifatorial que inclui oxidao proteica,
s-nitrosilao, ativao de GMPc e depleo energtica,
com produo de peroxinitritos e outros compostos,
altamente prejudiciais aos tecidos8.
A Translocao Bacteriana e Endotoxemia
A funo da barreira intestinal mantida atravs da
relao harmnica entre a microflora endgena, a
integridade da membrana mucosa e o sistema
imunolgico normofuncionante. Alteraes em um ou
mais desses sistemas podem levar ao processo
conhecido como translocao bacteriana, onde
bactrias luminais, ou seus produtos, atravessam a
mucosa e alcanam a circulao mesentrica e at
mesmo rgos distantes1.
Os mecanismos que favorecem a translocao bacteriana
so: alterao na funo da barreira intestinal, crescimento
exacerbado da populao de bactrias e deficincia no
sistema imune do hospedeiro. Nesse processo, as
bactrias acoplam-se aos entercitos, rompem suas
membranas celulares e penetram na membrana basal1.
Dessa forma, a circulao linftica carreia as bactrias
aos linfonodos mesentricos, de onde podem ser
espalhadas para outros rgos e tecidos1.
Notadamente, pacientes com IC apresentam condies
que conduzem hipoxia e isquemia das vilosidades

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intestinais, assim como estase e edema da mucosa,


alterando a funo da barreira e facilitando a
translocao bacteriana. Outras condies clnicas
como nutrio parenteral, choque hemorrgico, febre,
revascularizao coronariana e cirurgias abdominais
j foram associadas translocao1.
O principal produto de membrana das bactrias gramnegativas o lipdio A do lipopolissacardio (LPS), que
um fosfolipdio encontrado na camada externa da
membrana celular, tambm chamado endotoxina
(ETX)1. A ETX capaz de estimular a sntese de
diversas citocinas, como TNF, IL1 e IL612, que
podem estar associadas ao agravo da IC.
Ao atingir a circulao, o LPS liga-se sua protena
carreadora (LBP), que uma glicoprotena com funo
de transporte e adeso de LPS s clulas
mononucleares12. O complexo LPS-LBP possui alta
afinidade por protenas de membrana de clulas
imunocompetentes12 e passa a ser reconhecido pelos
receptores CD 14 e TLR 4 dessas clulas. Aps a
ocorrncia da ligao da LPS com o receptor CD14,
este se desprende e atinge a circulao em forma de
CD 14 solvel (sCD 14 ); logo as concentraes
plasmticas de sCD14 refletem o grau de interao
entre este receptor e o LPS12.
O LPS pode ativar clulas que no possuem TLR4
aps a ligao com o CD14, como clulas endoteliais
e cardiomicitos13. Dessa forma, ocorre ativao da
cascata pr-inflamatria mediada pelos
moncitos14.
A correlao entre ETX e doena cardiovascular foi
inicialmente estudada na gnese da doena arterial
coronariana, porm ainda no se encontram anlises
conclusivas1. Mais tarde, evidncias mostraram que
pacientes com altos nveis de ETX apresentavam risco
aumentado para desenvolver aterosclerose carotdea15.
Outro estudo mostrou que o polimorfismo do TLR4,
que o receptor da ETX, estava relacionado a uma
menor ocorrncia de doena coronariana, uma vez
que a alterao gerava um subtipo ineficaz de
receptor16.
Anker et al. foram pioneiros ao sugerir a hiptese
ETX-citocina na patognese da IC (Figuras 1 e 2). Em
um estudo observacional em pacientes com IC
avanada, foram detectadas elevaes sricas
concomitantes de TNF e do receptor CD14 solvel,
sugerindo que existe associao entre a presena de
ETX na circulao e a ativao imunoinflamatria na
IC17. O aumento de ETX em pacientes em classe IV
NYHA foi posteriormente demonstrado por esse
mesmo grupo18.

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Recentemente, uma alta prevalncia de doena


celaca foi encontrada em pacientes com
cardiomiopatia dilatada idioptica, sugerindo a
existncia de um mecanismo imunolgico
associado19.

Figura 1
M e c a n i s m o s c e l u l a re s re l a c i o n a d o s a t i v a o
imunoinflamatria na IC pela ETX srica: a interao
endotoxina-citocina
ETX=endotoxina; PCE=protena carreadora da ETX

Figura 2
Mecanismos subcelulares relacionados ativao
imunoinflamatria na IC pela ETX srica: a interao
endotoxina-citocina

O estabelecimento de uma interao negativa


recproca entre o corao e o intestino j conhecido
em casos de injrias graves a um desses rgos;
porm a possibilidade de dano simultneo aos dois
rgos, decorrente de mecanismo patogentico
comum, no est comprovada19. Em estudo realizado
em pacientes com doena celaca, Frustaci et al.
observaram a ocorrncia de um processo auto-imune
contra antgenos cardacos, o qual poderia estar
envolvido na patognese do dano inflamatrio
cardaco19. Observaram ainda que, nos portadores
de doena celaca que apresentavam miocardite, a
terapia imunossupressora combinada dieta livre de
glten mostrou melhora do quadro de IC. Vrios
mecanismos foram propostos para o desenvolvimento
de cardiomiopatia na doena celaca, como: m
absoro crnica de nutrientes, anormalidades na
permeabilidade mucosa com conseqente translocao
de bactrias e ETX, e resposta imune combinada a
antgenos presentes no intestino e no corao 20.
Alguns estudos mostram correlaes entre doena
celaca e cardiomiopatia, arritmias cardacas e IC21.
A caquexia cardaca pode ser definida como um
estgio final da IC, quando ocorre reduo
importante da massa muscular e adiposa, alm de
perda mineral ssea22. Mecanismos que perpetuam
a caquexia envolvem neuro-hormnios e citocinas
pr-inflamatrias, que contribuem para o
d e s e q u i l b r i o e n t re p ro c e s s o s a n a b l i c o s e
catablicos, assim como deficincias dietticas na
absoro de micronutrientes e macronutrientes22.

Intestino e IC

A p e r m e a b i l i d a d e d a p a re d e i n t e s t i n a l e ,
conseqentemente, a absoro de nutrientes em
pacientes com IC so aparentemente influenciadas
por dois fatores: perfuso e edema intestinais22. O
edema da parede pode levar m absoro de
nutrientes e perda proteica, alm de favorecer a
translocao bacteriana.

A relao entre os sistemas gastrintestinal e


cardiovascular conhecida em patologias como a
doena celaca e a caquexia cardaca. Esses modelos
apresentam mecanismos fisiopatolgicos distintos,
porm relacionados entre si que, avaliados
rigorosamente, propem novas hipteses acerca do
envolvimento do intestino nas doenas cardacas,
particularmente a IC.

Em um estudo com pacientes com descompensao


edematosa foram encontrados nveis elevados de
ETX, comparando-se ao grupo de pacientes com
d o e n a c o m p e n s a d a e a o g ru p o - c o n t ro l e 1 8 .
Observou-se, ainda, diminuio desses nveis aps
terapia diurtica, sugerindo que a melhora clnica
est intimamente relacionada diminuio da
atividade inflamatria e translocao.

ETX=endotoxina; PCE=protena carreadora da ETX; rTL-4=receptor


toll-like 4; rCD14=receptor CD14; sCD14=poro solvel do receptor
CD14; TNF = tumor necrosis factor-alpha

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Intervenes teraputicas relacionadas ao


trato gastrintestinal e Insuficincia Cardaca
Baseando-se na hiptese de que a ETX e a ativao
inflamatria possuem importante relevncia
fisiopatolgica na IC, Anker et al. sugeriram possveis
direes e intervenes teraputicas para estudos
futuros, que podem ser visualizadas de forma
resumida no Quadro 1, adaptado a partir do modelo
original pelos autores deste trabalho.
O incremento do fluxo sangneo esplncnico pode
ser uma forma de promover reduo do edema e
isquemia intestinais. Estudos prvios mostraram
aumento do fluxo sangneo intestinal com uso de
inibidores da enzima conversora da angiotensina
(IECA) e dopexamina, como descrito por Anker et al.1.
O efeito de substncias inotrpicas ou de medicamentos
que implementem a funo endotelial, como as
estatinas, ainda desconhecido e merece estudos que
comprovem seus efeitos atravs de parmetros que
avaliem a perfuso intestinal1.
A tentativa de neutralizao de LPS com polimixina
B em pacientes queimados no mostrou resultados
satisfatrios23. Entretanto, ainda so necessrios outros
estudos para um melhor entendimento do mecanismo
de reduo de ETX circulante e sua real participao
na fisiopatologia de desordens multissistmicas.
A descontaminao seletiva do intestino j foi estudada
em pacientes com infeces hospitalares, encefalopatia
heptica, transplante heptico e, recentemente, IC
avanada24,25. Estudos em cobaias, usando IECA e
alopurinol, mostraram reduo da translocao
bacteriana1,26.
A antibioticoterapia utilizada como forma de reduzir
a populao bacteriana e, paralelamente, a translocao,
em pacientes com IC avanada foi introduzida
inicialmente por Conraads et al.24. Nesse estudo, aps
descontaminao intestinal seletiva com polimixina B
e tobramicina, os nveis de ETX do lmen diminuram
significativamente (p<0,0001), assim como as taxas

sricas de IL 1 (p=0,0001), IL 6 (p=0,02) e TNF


(p=0,0002). Apesar da amostra reduzida, apenas 10
pacientes, os resultados encontrados estimulam
estudos futuros que possam comprovar, com maior
poder estatstico, suas concluses promissoras.
O uso de probiticos e prebiticos pode apontar uma
nova direo no arsenal teraputico da IC. Os
probiticos so suplementos alimentares de
microorganismos vivos, e os prebiticos so substncias
alimentares no-digerveis 27 . Ambos atuam
favoravelmente sobre o trato digestivo, estabilizando
a flora intestinal, implementando o sistema
imunolgico, sintetizando e aumentando a
biodisponibilidade de nutrientes27.
A regulao da microflora intestinal atravs de
probiticos e prebiticos oferece a possibilidade de
influenciar no desenvolvimento da imunidade
sistmica e mucosa, como tambm pode atuar na
preveno e no tratamento de certas doenas 28.
Recentemente, essas substncias foram utilizadas em
doenas inflamatrias intestinais, diarrias agudas e
medicamentosas, alergias alimentares e neoplasias;
porm ainda no so encontrados dados conclusivos
acerca de seu benefcio27-29.

Concluso
A IC uma complexa sndrome multissistmica que
envolve anormalidades cardiovasculares, renais,
pulmonares, musculoesquelticas, neuroendcrinas e
imunolgicas. Nos ltimos anos, evidncias sugerem
uma importante participao do sistema gastrintestinal
na sua fisiopatologia.
A hipoperfuso intestinal pode ser responsvel por um
desequilbrio na funo da barreira mucosa, levando
translocao de bactrias e endotoxinas, as quais seriam
responsveis pela liberao de citocinas e ativao da
cascata inflamatria, agravando o quadro de IC.
possvel que a translocao represente um papel
fundamental em iniciar ou perpetuar a piora clnica de

Quadro 1
Tpicos para pesquisas futuras em IC (adaptado de Anker et al.1)
Objetivo
Reduo de edema e translocao bacteriana
Diminuio da populao Bacteriana
Reduo de ETX circulante
Inibio de TNF
Terapia anticitocina
Terapia antiinflamatria

Intervenes possveis
IECA, BRA, diurticos
Descontaminao seletiva (antibioticoterapia), lactobacilos, glutamina
Substncias ligantes ETX (lipoprotenas, BPI)
Pentoxifilina, anticorpos anti-TLR4
Anti-TNF
Estatinas, alopurinol, citocinas antiinflamatrias

BPI=bactericidal/permeability-increasing protein; IECA=inibidor da enzima conversora da angiotensina; BRA=bloqueador do receptor da


angiotensina; ETX=endotoxina; TNF=tumor necrosis factor-alpha; TLR4=toll-like receptor 4

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pacientes crticos no somente pela disseminao


sistmica de bactrias patognicas e seus produtos, mas
principalmente pela produo local de fatores prinflamatrios pelo tecido linfide, que so liberados
para a circulao.
Um conhecimento mais amplo nesse mbito pode
permitir uma melhor compreenso acerca da complexa
inter-relao entre os sistemas gastrintestinal e
cardiovascular. Novas hipteses fisiopatolgicas e
propostas teraputicas esto sendo avaliadas em meio a
esses recentes conceitos, incentivando linhas de pesquisa.
So necessrios outros estudos direcionados sobre o
assunto, de modo a propor novos alvos teraputicos para
a IC, uma doena cada vez mais prevalente.

Referncias
1. Krack A, Sharma R, Anker SD. The importance of the
gastrointestinal system in the pathogenesis of heart
failure. Eur Heart J. 2005;26:2368-374.
2. Kotanko P, Carter M, Levin NW. Intestinal bacterial
microflora a potential source of chronic inflammation
in patients with chronic kidney disease. Nephrol Dial
Transplant. 2006;21:2057-2060.
3. Sun Z, Wang X, Andersson R. Role of intestinal
permeability in monitoring mucosal barrier function.
Dig Surg. 1998;15:386-97.
4. Dewitt RC, Kudsk KA. The guts role in metabolism,
mucosal barrier function and septic shock. Infec Dis Clin
North Am. 1999;13:465-81.
5. Kagnoff MF. Immunology and inflammation of the
gastrointestinal tract. In: Feldman M. Sleisenger and
Fordtrans gastrointestinal and liver disease. 6th ed. New
York: W.B. Saunders; 1998:19-42.
6. Baumgart DC, Dignass AU. Intestinal barrier function.
Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2002;5(6):685-94.
7. Haglund U, Bergqvist D. Intestinal ischemia the basics.
Langenbecks Arch Surg. 1999;384:233-38.
8. Tlaskalov-Hogenov H, Stepnkov R, Hudcovic T, et al.
Commensal bacteria (normal microflora), mucosal
immunity and chronic inflammatory and autoimmune
diseases. Immunol Lett. 2004;93(2-3):97-108.
9. Harris G, Kuolee R, Chen W. Role of toll-like receptors
in health and diseases of gastrointestinal tract. World J
Gastroenterol. 2006;12(14):2149-160.
10. Fahradi A, Banan A, Fields J, et al. Intestinal barrier: An
interface between health and disease. J Gastroenterol
Hepatol. 2003;18:479-97.
11. Martin MJ, Jimenez MD, Motilva V. New issues about
nitric oxide and its effects on the gastrointestinal tract.
Curr Pharm Des. 2001;7:881-908.
12. Ulevitch RJ, Tobias PS. Recognition of gram-negative
bacteria and endotoxin by the innate immune system.
Curr Opin Immunol. 1999;11:19-22.

Rev SOCERJ. 2007;20(6):443-449


novembro/dezembro

449

13. Wagner DR, McTiernan C, Sanders VJ, et al. Adenosine


inhibits lipopolysaccharide-induced secretion of tumor
necrosis factor- in the failing human heart. Circulation.
1998;97:521-24.
14. Frantz S, Kobzik L, Kim YD, et al. Toll 4 (TLR4) expression
in cardiac myocytes in normal and failing myocardium.
J Clin Invest. 1999;3(104):271-80.
15. Wiedermann CJ, Kiechl S, Dunzendorfer S, et al.
Association of endotoxemia with carotid atherosclerosis
and cardiovascular disease: prospective results from the
Bruneck study. J Am Coll Cardiol. 1999;34:1975-981.
16. Kiechl S, Lorenz E, Reindl M, et al. Toll-like receptor 4
polymorphisms and atherogenesis. N Engl J Med.
2002;347:185-92.
17. Anker SD, Egerer KR, Volk HD, et al. Elevated soluble
receptors and altered cytokines in chronic heart failure.
Am J Cardiol. 1997;79:1426-430.
18. Niebauer J, Volk HD, Kemp M, et al. Endotoxin and
immune activation in chronic heart failure: a prospective
cohort study. Lancet. 1999;353:1838-842.
19. Frustaci A, Cuoco L, Chimenti C, et al. Celiac disease
associated with autoimmune myocarditis. Circulation.
2002;105:2611-618.
20. Goel NK, Mcbane RD, Kamath PS. Cardiomyopathy
associated with celiac disease. Mayo Clin Proc.
2005;80(5):674-76.
21. Celiac.com [homepage on the internet]. Yick L. Heart
failure, cardiomyopathy and celiac disease. [cited 2007
Apr 23]. Available from: <http://www.celiac.com/st_
prod.html?p_prodid=794>
22. Von Haehling S, Doehner W, Anker SD. Nutrition,
metabolism, and the complex pathophysiology of
cachexia in chronic heart failure. Cardiovasc Research.
2007;73:298-309.
23. Nieuwenhuijzen GA, Goris RJ. The gut: the 'motor' of
multiple organ dysfunction syndrome? Curr Opin Crit
Care. 1999;5:126-31.
24. Conraads VM, Jorens PG, De Clerck LS, et al. Selective
intestinal decontamination in advanced chronic heart
failure: a pilot trial. Eur J Heart Fail. 2004;6:483-91.
25. Rayes M, Seehofer D, Hansen S, et al. Early enteral supply
of lactobacillus and fiber versus selective bowel
decontamination: a controlled trial in liver transplant
recipients. Transplantation. 2002;74(1):123-28.
26. Schimpl G, Pesendorfer P, Steinwender G, et al. Allopurinol
reduces bacterial translocation, intestinal mucosal lipid
peroxidation, and neutrophil-derived myeloperoxidase
activity in chronic portal hypertensive and common bile
duct-ligated growing rats. Pediatr Res. 1996;40:422-28.
27. Kopp-Hoolihan L. Prophylactic and therapeutic uses of
probiotics: a review. J Am Diet Assoc. 2001;2(101):229-41.
28. Chermesh I, Eliakim R. Probiotics and the gastrointestinal
tract: where are we in 2005? World J Gastroenterol.
2006;12(6):853-57.
29. Fiocchi C. Probiotics in inflammatory bowel disease: yet
another mechanism of action? Gastroenterology.
2006;131(6):2009-2012.