METABOLITOS

Conceptos
Es cualquier sustancia producida durante el metabolismo (digestin u otros procesos qumicos corporales).
El trmino metabolito tambin se puede referir al producto que queda despus de la descomposicin
(metabolismo) de un frmaco por parte del cuerpo.
Conversin qumica o transformacin, de frmacos o sustancias endgenas en compuestos ms fciles de
eliminar.
Los metabolitos pueden mantener la capacidad del frmaco original para ejercer sus efectos, o bien haberla vista
disminuida, aumentada o incluso haber cambiado sus efectos por otros distintos. Por ello se habla de metabolitos
activos, o inactivos. Incluso, en ocasiones el frmaco no presenta actividad farmacolgica alguna, siendo alguno
de sus metabolitos los que realmente ejercen su actividad. Se habla en este caso de profrmacos, y un ejemplo
claro son algunas estatinas (simvastatina y lovastatina). Evidentemente, los profrmacos dependen del buen
funcionamiento del metabolismo para poder ejercer de forma adecuada sus efectos.
Tipos de metabolitos
Normalmente se distingue entre metabolismo primario y secundario. El primero se refiere a los procesos
fotosintticos que dan lugar a los cidos carboxlicos del ciclo de Krebs que son de bajo peso molecular y que
estn ampliamente distribuidos, alfa-aminocidos, carbohidratos, grasas, protenas y cidos nucleicos implicados
en los procesos vitales.
Estos compuestos se clasifican atendiendo a diferentes
criterios, cumplen funciones muy diversas en los seres vivos y
tienen diferentes
capacidades como materiales de partida (precursores) para los
metabolitos secundarios. Los
metabolitos secundarios son, en principio, no esenciales para la vida
pero contribuyen definitivamente
a la adaptacin de las especies y su supervivencia. Son ms
caractersticos para un grupo biolgico particular, tal como una
familia o un gnero, y aparentemente, la maquinaria sinttica
puesta en juego aqu est relacionada con la evolucin de las
especies. El patrn especfico de constituyentes en las
especies ha sido, de hecho, usado para la determinacin sistemtica. Este campo de
investigacin, llamado sistemtica bioqumica o quimiotaxonoma, ha tenido un inters
creciente durante las ltimas dcadas. La Qumica de Productos Naturales se entiende
hoy da como aquella que se dedica principalmente a la formacin, estructura y
propiedades de
los productos naturales. No obstante, no hay una lnea divisoria
clara entre
metabolitos bioqumicos primarios y metabolitos secundarios.

Fase de los Metabolitos

FASE I:
Suelen ser oxidaciones, reducciones o hidrlisis que introducen en la estructura un grupo reactivo que lo
convierte en qumicamente ms activo, cambio de actividad o inactivacin
Biotransformacin microsomal
Sistema ms utilizado en el metabolismo de frmacos, Los microsomas hepticos son vesculas del RE, que
catalizan transformaciones metablicas en su mayor parte, por enzimas del retculo endoplasmtico. Estos
microsomas contienen funcin oxidasa que dependen de la Citocromo P450.
Citocromo P 450
Est formado por 2 protenas una de funcin oxidasa y la otra reductasa.
Enzimas identificadas con el prefijo CYP
Las principales enzimas involucradas en la biotransformacin de frmacos son:
CYP1A2, CYP2C, CYP2D6 y CYP3A4. CYP3A4/5
Metabolizan ms del 50% de medicamentos en prctica clnica.

Algunos frmacos metabolizados va citocromo P450

Biotransformacin no microsomal
No involucra reacciones catalizadas por enzimas del citocromo P450.
Reacciones microsomales :
Reducciones: Se lleva a cabo en el sistema microsomal heptico o en otros tejidos. Las bacterias del
lumen intestinal tambin producen enzimas reductoras de frmacos.
Hidrlisis: Se producen por hidrolasas de localizacin microsomal heptica, en los eritrocitos, plasma y
otros tejidos.
FASE II:
Suelen ser reacciones de conjugacin que por lo general inactivan el frmaco. Suele actuar sobre el grupo
reactivo introducido en la fase I.
Fases del metabolismo de frmacos
FASE I

FASE II

Reacciones de oxidacin, reduccin e hidrolisis

Reacciones de conjugacin

Enzimas:
Oxigenasas
Citocromo P450 : CYP
Monooxigenasas con flavina (FMO)
Hidrolasas epxido ( mEH, sEH)
Reductasas
Deshidrogenasas de alcohol
Deshidrogenasas de aldehdo
Oxido reductasa de NADPH-Quinona (NQO).

Enzimas :
Transferasas
Sulfotransferasas (SULT)
UDP-glucuroniltrasnferasas (UGT)
Glutation-S-transferasas (GST)
N-acetiltransferasas (NAT)
Metiltransferasas (MT)

Aade sustituyentes a la molcula (-OH, -COO, -SH, -O-, NH2

) se liberan grupos funcionales.
ionizacin e hidrosolubilidad.
-Inactivar activar (profrmaco)
-Activar ms un producto (benfico o txico).

Convertir metabolitos procedentes de la fase I en

productos finales.
Facilitar la excrecin
-Aumentar peso molecular.
-Incrementar ms la hidrosolubilidad.
Por lo general inactivando el frmaco.

Reacciones en el metabolismo
FASE I
Tipo

Nombre

Reaccin y funcin

Reacciones oxidativas microsmicas

Hidroxilacin
aliftica

Se produce un alcohol que luego puede pasar a aldehdo. Ejemplo:

Pentobarbital (anticonvulsivante).

Hidroxilacin
aromtica

Formacin del fenol. Ejemplo: Propranolol (Antihipertensivo)

(N,O y S)Desalquilacin

Se retiran los radicales alqulicos unidos al oxgeno o al azufre o al nitrgeno.

Ejemplo de
O- desalquilacin de la codena.

Sulfoxidacin

Se introduce un O en el radical tioter, formndose el correspondiente

sulfxido. Cloropromazina (antipsictico)

Desulfuracin

Consiste en la sustitucin de S por O. Ejemplo: Paratin (insecticida poco

txico) a paraoxn (muy txico)

Epoxidacin

Supone la adicin enzimtica de O mediante la escisin de un doble enlace,

se convierte rpidamente a fenol

Reacciones oxidativas no microsmicas

Tipo

Reacciones de
reduccin

Tipo

Nombre

Reaccin y funcin

Oxidacin del
alcohol

Se induce la reaccin entre mismas molculas para generar un alcohol y un

cido carboxlico.

Desaminacin
oxidativa

El oxgeno sustituye a un grupo NH2 para generar como producto un NH3.

Ejemplo: anfetamina

Oxidacin
aliftica

Convierte molculas liposolubles a un elemento ms polar y ms hidrosoluble.

Ejemplo: tiopental, pasa a
cido tiopental carboxlico.

Nombre

Reaccin y Funcin

Azorreducin

Mediada por nitrorreductasas y azorreductasas (va no enzimtica), la

puede realizar citocromo P-450, NADPH citocromo c-reductasa,
xantinooxidasa (N) (va enzimtica).

Nitrorreduccin

FASE II
Tipo

Nombre

Reaccin y Funcin

Reacciones de fase II o sintticas o conjugaciones

Con cido
glucurnico

Medicamentos menos polares pasan a ser ms polares, menor capacidad de

reabsorberse y ello facilita la eliminacin renal o biliar. UDPGA (cido
uridindifosfoglucurnico) sirve como donador de cido glucurnico, el cual se
trasnfiere a tomo ricos en electrones O, N, S

Con cido
actico

Mediada por acetiltransferasa y el donador de acetilos es acCOA. Los frmacos

tienen radicales amino o carboxilo. Proceso determinado genticamente hay
poblaciones de acetiladores lentos y acetiladores rpidos, causando variacin
en la respuesta de un frmaco

Con sulfatos

Ocurre en el hgado por sulfotransferasas y el donador de sulfatos es el

3fosfoadenosin -5fosfosulfato (PAPS) . Mecanismo principal de desintoxicacin
de fenoles y hormonas sexuales.

Con
aminocidos

Lo ms comn es conjugacin con Glicina con cidos carboxlicos aromticos,

se forman amidas y se inactiva el compuesto.

Con metilo

El donador de metilos es S-adenosilmetionina y la enzima que lo trasfiere es la

metiltransferasa. Se da en el hgado principalmente, pero no es de tipo
microsomal.

LOS ALIMENTOS Y SU INFLUENCIA EN EL METABOLISMO DE LOS FRMACOS

Aguacate
Crucferas (Coles de Bruselas,
brcoli, repollo)
Zumo de pomelo

Inductor
enzimtico
Inhibicin
enzimtica

Acenocumarol, warfarina

Antagonistas canales de calcio: nifedipino,

Ciclosporina, tacrolimus
Terfenadina, astemizol
Cisaprida, Pimozida

Carbamazepina, saquinavir, midazolam,

alprazolam, triazolam

Soja

Inhibicin
enzimtica

Clozapina, haloperidol, olanzapina, cafena, AINE,

fenitona, zafirlukast, warfarina

Hypericum perforatum (Hierba

de San Juan)

Inductor
enzimtico
(CYP450)

Warfarina, digoxina, teofilina, ciclosporina, fenitona

y antirretrovirales

Mtodos matemticos que permiten predecir el comportamiento de los medicamentos y en qu consiste.

Cada una de las fases est sujeta a las interacciones fsico-qumicas entre frmaco y organismo, que se pueden
expresar de forma matemtica. La farmacocintica, pues, se apoya en ecuaciones matemticas que permiten
predecir el comportamiento del frmaco, y que dan cuenta, de una forma preferente, de la relacin que existe
entre las concentraciones plasmticas y el tiempo transcurrido desde la administracin.
Liberacin
La liberacin es el primer paso del proceso en el que el medicamento entra en el cuerpo y libera el contenido
del principio activo administrado. El frmaco debe separarse delvehculo o del excipiente con el que ha sido
fabricado, y para algunos autores comprende tres pasos: desintegracin, disgregacin y disolucin. Se hace una
especial referencia a la ionizacin de las molculas del frmaco como factor limitante de la absorcin, debido a
las propiedades de las membranas celulares que dificultan el paso a su travs de molculas ionizadas. La
recomendacin de masticar los comprimidos o tabletas realizada por muchos profesionales radica, precisamente,
en facilitar esta fase, en concreto la disgregacin.
En todo caso, es necesario recordar que las caractersticas de los excipientes tienen un papel fundamental, ya
que tienen como una de sus funciones el crear el ambiente adecuado para que el frmaco se absorba
correctamente. Es por ello que medicamentos con la misma dosis, pero de distintas marcas comerciales pueden
tener distintabioequivalencia, es decir, alcanzan concentraciones plasmticas distintas, y, por tanto, efectos
teraputicos diferentes.
Disolucin
En una situacin tpica, al ingerir una tableta pasa por el esfago al estmago. Por razn de que el estmago
tiene un ambiente acuoso, es el primer lugar donde la tableta se disolver. La velocidad de disolucin es un
elemento clave en el control de la duracin del efecto del frmaco, y por ello, diferentes formas del mismo
medicamento pueden tener los mismos ingredientes activos, pero difieren en la velocidad de disolucin. Si se
administra un frmaco bajo una forma galnica que no es rpidamente disuelta, el frmaco se absorber ms
gradualmente en el tiempo, alcanzando una ms larga duracin en su accin. La consecuencia es una mejora en
su complianza, logrando en definitiva, que el medicamento no tenga que ser tomado tan a menudo. Adems, una
forma de liberacin lenta mantendr concentraciones en rangos teraputicos aceptables por un perodo ms
duradero a diferencia de las presentaciones de liberacin rpida, que tienen picos de concentraciones
plasmticas ms pronunciados.
La velocidad de disolucin se describe por la ecuacin de Noyes-Whitney:

Donde:

es la velocidad de disolucin.
A es la rea superficial del slido.
C es la concentracin del slido en el medio de disolucin principal.

es la concentracin del slido en la capa de difusin que rodea al slido.

D es el coeficiente de difusin.
L es el grosor de la capa de difusin.
Debido a que las soluciones ya estn en un estado disuelto, no tienen necesidad de pasar por una etapa de
disolucin antes de que se comience su absorcin.

Absorcin pasiva o difusin pasiva

El paso de la sustancia implicada se produce sin gasto de energa, a favor de gradientes de concentracin.
Puede producirse a travs de la membrana propiamente dicha o a travs de ciertas protenas que forman poros.

Difusin simple: depende del tamao de las molculas, y puede realizarse a travs de la bicapa lipdica
de la membrana o a travs de los poros acuosos constituidos por las protenas insertas en la misma. Las
sustancias no ionizadas tienen mayor facilidad para la misma, siguiendo la ley de Fick, por la cual

En donde C representa las concentraciones a ambos lados de la membrana, S es el rea de interaccin, P el

coeficiente de permeabilidad y E el espesor de la membrana. Ecuacin de donde se deduce que las sustancias
tienden a ionizarse cuando el medio muestra un pH contrario a su naturaleza.

Difusin facilitada: se debe a la presencia de un gradiente a ambos lados de la membrana para otras
molculas que tienen la propiedad de unirse al frmaco y arrastrarlo en su migracin. Son las molculas
facilitadoras, y se incluyen dentro de la difusin pasiva debido a que no consumen energa en su
trasiego. Sin embargo, a diferencia de la difusin simple, este mecanismo es saturable, al depender del
nmero de molculas facilitadoras.

Volmenes fsicos del organismo

Este concepto est relacionado con la multicompartimentalizacin. Considerando los frmacos como solutos, los
distintos tejidos con especificidad del organismo van a actuar como los solventes que darn pie a las diferentes
concentraciones del frmaco. As, dependiendo de la naturaleza qumica de ste, habr una especial
predisposicin de las sustancias liposolubles por la grasa corporal o de las hidrosolubles por el lquido
extracelular. Este volumen de distribucin (Vd) de un frmaco en el organismo es tan slo aparente, pues
conceptualmente se tratara del volumen necesario para contener de forma homognea en todo el organismo
una cantidad determinada de frmaco, que viene dada por el nivel de la concentracin del mismo en el plasma.
Desde el punto de vista fsico el Vd viene determinado por la siguiente frmula:
cantidad total de frmaco en el cuerpo y
Siendo la

en donde

es la

la concentracin plasmtica del mismo.

conocida, pues es equivalente a la dosis de frmaco administrada, la frmula nos indica que la

relacin existente entre

y la

es una relacin de proporcionalidad inversa. Es decir, que a mayor

menor
y viceversa. O lo que es lo mismo, que los factores que aumenten la
disminuirn el valor del
. Esto nos pone sobre la pista de la importancia del conocimiento de las concentraciones plasmticas del
frmaco y de los factores que lo modifican.
Aplicando a esta frmula los conceptos aprendidos en el apartado de la biodisponibilidad, podemos calcular la
cantidad de frmaco a administrar para conseguir una determinada concentracin de frmaco en el organismo
(dosis de carga):

Este concepto tiene inters clnico, pues a veces necesitamos alcanzar una determinada concentracin de
frmaco que sabemos es la ptima para que realice sus efectos en el organismo (caso de la digitalizacin de un
paciente).
Aclaramiento
Al medir la concentracin plasmtica de un frmaco antes de pasar por un rgano (sangre arterial) y despus de
haber pasado por l (sangre venosa) si se encuentra una diferencia de concentraciones se puede deducir que el
rgano ha eliminado una parte del frmaco, aclarando la concentracin del mismo. Desde esta ptica, se
considera el aclaramiento como el volumen plasmtico libre totalmente de frmaco por unidad de tiempo, por lo
que se mide en unidades de volumen por unidades de tiempo. El aclaramiento, puede determinarse de una
forma global (aclaramiento sistmico) o de forma individualizada para cada va (aclaramiento heptico, renal,
etc.). La ecuacin que recoge este concepto sera:

En donde

es el aclaramiento del rgano,

concentracin plasmtica en sangre venosa y

la concentracin plasmtica en sangre arterial,

la

el flujo sanguneo del rgano.

Es fcil comprender que cada rgano tendr sus condicionantes del aclaramiento, en funcin de su mecanismo
de accin para realizar la depuracin. En lo que respecta al aclaramiento renal, viene determinado por factores
como el grado de unin a protenas plasmticas del frmaco (slo se filtra el frmaco libre), saturacin de los
transportadores (la secrecin activa depende de protenas transportadoras, que son saturables), o el nmero
de nefronas funcionantes (de donde la importancia de situaciones como la insuficiencia renal).

BIBLIOGRAFIA
https://www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/ency/article/002258.htm
https://es.scribd.com/doc/27252775/Metabolitos-Primarios-y-Secundarios
http://es.slideshare.net/malenacuellar/metabolismo-de-frmacos
https://es.wikipedia.org/wiki/Farmacocin%C3%A9tica#Metabolismo_o_biotransformaci.C3.B3n