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Rev Chil Infect 2005; 22 (Supl 2): S79

Consenso
Manejo racional del paciente
con cáncer, neutropenia y fiebre

María Elena Santolaya de P., Ricardo Rabagliati B., Teresa Bidart H., Ernesto Payá G.,
Ana M. Guzmán D., Ricardo Morales I., Stephanie Braun J., Lucía Bronfman F.,
Marcela Ferrés G., Claudio Flores P., Patricia García C., Luz M. Letelier S., Bárbara Puga L.,
Carmen Salgado M., Luis Thompson M., Juan Tordecilla C. y Marcela Zubieta A.

Consensus:
Rational approach towards the patient
with cancer, fever and neutropenia

Sociedad Chilena de Infectología (MES de P, coordinadora, TBH, SBJ, MFG, PGC, AM. GD, RMI, EPG, RRB, LTM
y MZA).
Sociedad Chilena de Hematología (LBF y CFP).
Programa Infantil Nacional de Drogas Antineoplásicas (PINDA) (CSM y JTC).
Programa Adulto Nacional de Drogas Antineoplásicas (PANDA) (BPL).
Unidad de Medicina Basada en Evidencia, Pontificia Universidad Católica de Chile (LMLS).

Recibido: 29 abril 2005


Aceptado: 1º agosto 2005

S 79
Rev Chil Infect 2005; 22 (Supl 2): S80

Contenido

Metodología ......................................................................................................................................................... 82

Epidemiología ...................................................................................................................................................... 83

Exploración de laboratorio ................................................................................................................................. 86

Categorización de riesgo .................................................................................................................................... 91

Enfoque terapéutico ............................................................................................................................................ 93

Quimioprofilaxis ................................................................................................................................................. 105

Referencias .......................................................................................................................................................... 107

Contents

Methodology ........................................................................................................................................................ 82

Epidemiology ....................................................................................................................................................... 83

Laboratory exploration ....................................................................................................................................... 86

Risk categorization ............................................................................................................................................. 91

Therapeutical approach ...................................................................................................................................... 93

Chemoprophylaxis .............................................................................................................................................. 105

References ............................................................................................................................................................ 107

S 80
Presentación

La intensidad y duración de la neutropenia post quimioterapia fueron identificadas en la década


del 60 como los factores de mayor relevancia predisponentes a infecciones en pacientes con cáncer. A
inicios de la década del 70 se estableció un manejo estandarizado para todos los episodios de
neutropenia febril (NF), consistente en hospitalización y terapia antimicrobiana intravenosa empíri-
ca, de amplio espectro, lo que se tradujo en una importante disminución de la mortalidad por
infecciones bacterianas en estos pacientes. En los últimos 10 a 15 años, distintos grupos de
investigadores han considerado poco beneficiosas estas estrategias estandarizadas, que proporcionan
un manejo uniforme a todos los pacientes con episodios de NF, independiente de la gravedad de estos.
Así, se acuñaron en la década pasada los conceptos de NF de alto y bajo riesgo, lo que ha permitido
implementar estrategias terapéuticas diferenciadas según el riesgo que entrañe el episodio para cada
paciente en particular.

La Sociedad Chilena de Infectología ha tenido la iniciativa de proponer, en un trabajo conjunto


con dos programas gubernamentales: Programa Infantil de Drogas Antineoplásicas y Programa
Adulto de Drogas Antineoplásicas y la Sociedad Chilena de Hematología, un consenso de diagnóstico,
manejo terapéutico y prevención de NF en adultos y niños con cáncer, considerando básicamente dos
aspectos: el cambio de enfoque que esta patología ha tenido en la última década, lo que obliga a una
revisión sistematizada del tema, y en segundo lugar, una población creciente de pacientes oncológicos,
cada vez con mejores expectativas terapéuticas para su patología de base, lo que exige ofrecer en
forma acorde un muy buen manejo de esta complicación.

Entregamos este documento con una completa revisión de la literatura médica sobre epidemiología,
exploración de laboratorio, categorización de riesgo, enfoque terapéutico y quimioprofilaxis, con la
mayor cantidad de datos nacionales disponibles, para ofrecer al equipo de salud que atiende a estos
pacientes recomendaciones basadas en evidencias, y acotadas a nuestra realidad nacional.

María Elena Santolaya de P.


Coordinadora del Consenso Nacional
Manejo racional del paciente con cáncer, neutropenia y fiebre

S 81
Metodología

Este consenso se centra en el manejo racional ca Clínica, revisiones sistemáticas y estudios


de los pacientes oncológicos, adultos y niños, clínicos randomizados. Si no se encontraban di-
que cursan con un episodio de neutropenia febril chos diseños se evaluó otros tipos de estudios
(NF) durante el tratamiento quimioterápico. Los con menor grado de evidencia.
pacientes sometidos a trasplante de precursores Se utilizaron los siguientes grados de reco-
hematopoyéticos no fueron incluidos. mendación (Tabla 1) según calidad de la eviden-
Se realizó una búsqueda amplia en las bases de cia (Tabla 2):
datos electrónicas de MEDLINE y Cochrane
Library, además de una búsqueda manual de
datos nacionales, para cada uno de los siguientes Definiciones
tópicos: epidemiología, evaluación de laborato- • Neutropenia: recuento absoluto de neutrófilos
rio, categorización de riesgo, terapia antimicro- (RAN) < 500 céls/mm3.
biana y profilaxis. • Fiebre: Una medición de temperatura axilar
Como apoyo para nuestras recomendaciones > 38,5ºC o dos mediciones > 38,0ºC espacia-
se seleccionaron principalmente Guías de Prácti- das por al menos una hora.

Tabla 1. Definición de grados de recomendación Tabla 2. Clasificación de la calidad de la evidencia

Grado de Definiciones Calidad de Definiciones


recomendación la evidencia
A Buena evidencia para recomendar su 1 Uno o más trabajo(s) prospecti-
uso vo(s), randomizado(s), controlado(s)

B Moderada evidencia para recomen- 2 Uno o más estudio(s) clínico(s), no


dar su uso randomizado(s); uno o más estu-
dio(s) de cohorte o caso-control
C Pobre evidencia para recomendar su (idealmente multicéntrico); múlti-
uso ples series de casos; o experimen-
tos no controlados con resultados
D Moderada evidencia para desacon- significativos
sejar su uso
3 Opiniones de expertos, basadas en
E Buena evidencia para desaconsejar experiencias clínicas, estudios des-
su uso criptivos, o reportes de comités

S 82
Epidemiología de las infecciones en pacientes
con cáncer, neutropenia y fiebre

Las infecciones constituyen una complicación nes en los 90’. A fines de los años 90, series
frecuente en los pacientes con cáncer, represen- europeas reportaban una similar incidencia entre
tan mayor morbilidad, implican mayor mortali- infecciones causadas por cocáceas grampositivas
dad y un aumento importante de los costos deri- y bacilos gramnegativos7.
vados de hospitalizaciones, uso de exámenes de Algunos factores involucrados en estos cam-
laboratorio con fines diagnósticos, e indicación bios epidemiológicos son: el aumento en la insta-
de antimicrobianos. Las infecciones pueden ade- lación de catéteres intravasculares, lo que favo-
más generar cambios en los plazos y tipos de rece una mayor incidencia de infecciones por
quimioterapia contemplados en el plan original Staphyloccoccus coagulasa negativa y otras
del tratamiento oncológico y en consecuencia, cocáceas grampositivas que colonizan la piel; la
influir en su resultado. toxicidad sobre la mucosa oral de quimioterapia
Diversos factores contribuyen a aumentar el con altas dosis de citosina arabinósido y la reac-
riesgo de infección en estos pacientes siendo tivación de infecciones por virus herpes simplex
primordiales los defectos de inmunidad humoral (VHS), que permiten la traslocación de Strep-
y celular debidos a la patología de base o secun- tococcus del grupo viridans; y el uso de profi-
darios al tratamiento citostático o radioterapia, la laxis de infecciones bacterianas con fluoroqui-
desnutrición, y los daños en las barreras anató- nolonas, que se ha relacionado a la disminución
micas1. En la década del 60 se concluyó que la relativa de bacilos gramnegativos, como Esche-
intensidad y la duración de la neutropenia post richia coli, Klebsiella sp y Pseudomonas aeru-
quimioterapia eran los principales favorecedores ginosa8-10.
de complicaciones infecciosas en los pacientes
oncológicos2. A inicios de los 70’, la introduc-
ción de la terapia antimicrobiana empírica precoz Antecedentes nacionales en niños
trajo aparejada una importante disminución de la La experiencia pediátrica ha sido sistematizada
mortalidad por infecciones bacterianas3. en estudios colaborativos efectuados por el Co-
La mayoría de las infecciones en pacientes mité de Infectología del Programa Infantil Nacio-
con cáncer y neutropenia son causadas por espe- nal de Drogas Antineoplásicas (PINDA), depen-
cies de la microbiota endógena, seguida en fre- diente del Ministerio de Salud de Chile. En un
cuencia por algunos patógenos adquiridos en el estudio de los agentes causantes de bacteriemias
medio hospitalario, trasmitidos por el aire o por en niños con cáncer, realizado en cinco hospita-
los alimentos4. En general, en este tipo de pacien- les de la Región Metropolitana-RM (Santiago)
tes son más frecuentes las infecciones bacterianas, entre 1994 y 1998, entre 707 cepas aisladas
aunque también infecciones por hongos y virus predominaron las cocáceas grampositivas: S.
son causa de enfermedad. coagulasa negativa (43%) y Staphylococcus aureus
(16%), seguidas de Enterobacteriaceas (20%),
bacilos gramnegativos no fermentadores, primor-
Infecciones bacterianas dialmente P. aeruginosa y Acinetobacter sp (6%),
cocáceas grampositivas no Staphylococcus:
Los agentes etiológicos identificados en las Enterococcus sp y Streptococcus sp (5%). En el
bacteriemias de los pacientes con episodios de curso de los años no ha variado la frecuencia
neutropenia febril (NF) incluyen tanto cocáceas relativa de Enterobacteriaceas y S. aureus; sin
grampositivas como bacilos gramnegativos4. En embargo, S. coagulasa negativa aumentó en for-
los últimos años, muchos centros de atención de ma coincidente con el mayor uso de catéteres
pacientes con cáncer han experimentado cam- venosos centrales (CVC) permanentes11. En otros
bios mayores en la etiología de las infecciones estudios nacionales pediátricos, realizados en seis
durante la presentación de episodios de NF4-7; hospitales de Santiago entre los años 1999 y
así, mientras predominaban los bacilos gramne- 2003, en un grupo de pacientes con NF, catalo-
gativos en la década de los 70 y principios de los gados de alto riesgo de infección bacteriana inva-
80’, la frecuencia de las bacterias grampositivas sora, se detectó cultivos positivos en 50% de los
aumentó marcadamente, transformándose en los episodios (la mitad de ellos eran hemocultivos).
patógenos predominantes en muchas institucio- Las etiologías más frecuentes fueron Enterobac-

S 83
Epidemiología

teriaceas (36%), S. aureus (20%), S. coagulasa negativos (55%, los principales fueron E. coli
negativa (18%) y Pseudomonas aeruginosa (5%). 47%, Enterobacter cloacae 18%, K. pneumoniae
En los episodios con bajo riesgo de infección 11%, P. aeruginosa 7%, Stenotrophomona
invasora el aislamiento bacteriano fue mínimo maltophilia 7%) y cocáceas grampositivas (43%,
(2%)12,13. Casuísticas recientes de tres hospitales los principales fueron S. coagulasa negativa 66%
pediátricos de Santiago muestran aún cierto pre- y S. aureus 14%), predominando siempre los
dominio de cocáceas grampositivas (Figura 1). aislados de bacilos gramnegativos en los cuatro
Con respecto a los análisis de resistencia a años de estudio. La resistencia de Entero-
antimicrobianos, en el primer estudio colaborativo bacteriaceas a cefalosporinas de tercera genera-
se reportó que S. aureus y S. coagulasa negativa ción fue de 24% y de Staphylococcus sp a
presentaban resistencia a oxacilina (meticilina) en oxacilina de 56%15. Este predominio de bacilos
44 y 55% de los aislados respectivamente. En gramnegativos se confirmó en un seguimiento
Enterobacteriaceas la resistencia a cefalosporinas prospectivo efectuado durante el año 2004, en
de tercera generación fue de 20 a 26%, que se caracterizaron 38 episodios de NF en
aminoglucósidos 15% e imipenem 2%. En baci- pacientes con alto y bajo riesgo, definido según
los gramnegativos no fermentadores la resisten- los criterios fijados por Klastersky y cols16. Se
cia a amikacina, ciprofloxacina e imipenem fue alcanzó un rendimiento global de 21% para
alrededor de 10%. hemocultivos, 58% correspondieron a bacilos
gramnegativos y 33% a cocáceas grampositivas,
Antecedentes nacionales en adultos sin comprobarse diferencias en los aislados de
Los datos provienen de reportes institucionales pacientes con episodios de NF de alto y bajo
de diferentes hospitales de la RM. riesgo17.
Hospital Del Salvador. Se detectó bacteriemia Hospital Barros Luco-Trudeau. Se demostró
en 219 episodios de NF en 123 pacientes con bacteriemia en 16% de 74 episodios de NF entre
leucemia aguda en dos períodos de cinco años los años 1998 y 2004 siendo los agentes causales:
(1991-1996 y 1997 -2001). Se documentó una S. aureus (33%), S. coagulasa negativa (33%),
bacteriemia en 30 y 40% de los casos respectiva- P. aeruginosa (25%), E. coli (17%) e infección
mente, predominando los bacilos gramnegativos mixta (8%)18.
(54%), con un aumento de E. coli de 19 a 37% y Hospital Militar del General Luis Felipe Brieba
disminución de P. aeruginosa de 16 a 7% entre Arán. En su casuística predominaron los bacilos
ambos períodos. El aislamiento de cocáceas gramnegativos por sobre las cocáceas grampo-
grampositivas se mantuvo estable en ambos pe- sitivas en el período 1985-1992 (52 versus 46%)
ríodos (40%), hubo un incremento de S. grupo (datos no publicados); sin embargo, en el perío-
viridans de 13 a 30% y disminución de S. aureus do 1992-2002, predominaron las cocáceas gram-
y S. coagulasa negativa de 16 a 3%14. positivas: S. coagulasa negativa (45%), sobre
Hospital Clínico de la Pontificia Universidad bacilos gramnegativos: E. coli (17%)19.
Católica. Entre enero 2001 y agosto 2004 se Se resumen los hallazgos microbiológicos de
detectaron 82 bacteriemias durante episodios de bacteriemias en pacientes con episodios de NF
NF. Los agentes identificados eran bacilos gram- en cuatro hospitales de Santiago, durante los
años 2000 a 2004, en la Figura 2.

Infecciones fúngicas

Chang HY y cols efectuaron una revisión de la


literatura médica constatando que se detectó una
infección fúngica invasora (IFInv) en 10 a 40%
de las autopsias en pacientes con cáncer
hematológico, siendo factores de riesgo determi-
nante haber recibido antimicrobianos de amplio
espectro y terapia corticoesteroidal20. Clásica-
mente las infecciones fúngicas ocurren como
Figura 1. Microorganismos aislados de hemocultivos en
infección secundaria en pacientes con neutropenia
niños con episodios de neutropenia febril. Hospitales prolongada y profunda, aunque en 5% se descri-
Exequiel González Cortés, Luis Calvo Mackenna y Ro- ben como la infección inicial. Ochenta a 90% de
berto Del Río. 2003-2004. Santiago, Chile. las infecciones fúngicas son causadas por

S 84
Epidemiología

demostrado fue Candida sp26. La mortalidad fue


10 veces mayor que en el grupo que no tenía
infección fúngica.
En adultos, en los estudios nacionales ya cita-
Barros Luco
Trudeau dos, se detectó Candida sp en 3 a 8% de los
Del Salvador hemocultivos de pacientes con episodios de NF15,17
Militar
P.U.Católica
y en una menor proporción, infecciones demos-
tradas por hongos filamentosos como Aspergillus
sp y Mucor14.
En nuestro medio no hay datos disponibles
Gramnegativas Grampositivas levaduras anaerobios para la incidencia de P. jiroveci en pacientes que
cursan con episodios de NF.
Figura 2. Microorganismos aislados de hemocultivos en
adultos con episodios de neutropenia febril. Hospitales
Barros Luco-Trudeau, Del Salvador, Militar y Clínico de Infecciones virales
la Pontificia Universidad Católica. Santiago, Chile. Años
2000-2004.
Las reactivaciones de VHS y virus varicela-
zoster (VVZ) son comunes en pacientes con
cáncer hematológico, especialmente post qui-
mioterapia o tratamiento corticoesteroidal27. Otros
Candida sp (C. albicans, C. tropicalis, C. gla- como citomegalovirus (CMV) juegan un rol me-
brata, etc), Aspergillus sp (A. fumigatus, A. nor en pacientes neutropénicos. Las infecciones
flavus); otros hongos emergentes como Fusa- por virus respiratorios ocurren esporádicamente
rium, Pseudallescheria boydii, Scedosporium, en estricta relación con la estacionalidad27. No
Rhizopus y Mucor representan el restante 10 a hay datos nacionales publicados acerca de la
20%20. El grupo de Candida no-albicans resis- incidencia de infecciones virales en niños o adul-
tente a azoles ha emergido en algunos centros, tos chilenos durante el curso de episodios de NF.
usualmente asociado al uso profiláctico de fluco-
nazol21,22.
La frecuencia de infecciones por Pneumocystis Recomendaciones para el conocimiento
jiroveci (ex-P. carinii) varía según el tipo de epidemiológico de los episodios
cáncer23,24. En leucemia linfoblástica aguda (LLA) de neutropenia febril
han sido reportadas frecuencias hasta 45%, de-
pendiendo del tipo de quimioterapia y del grado • Mantener una vigilancia activa de los micro-
de control de la leucemia25. organismos que causan infecciones en los
pacientes con episodios de NF
Antecedentes nacionales • Mantener una vigilancia activa de los patro-
En la experiencia multicéntrica del PINDA en nes de susceptibilidad in vitro en las especies
la RM, en 445 episodios de NF que afectaron a bacterianas involucradas en estos episodios
247 niños sometidos a quimioterapia por cáncer • Evaluar la aplicabilidad de las recomendacio-
entre 1996 y 1997, se encontró 41 episodios nes terapéuticas resultantes de esta vigilancia
(9%) compatibles con IFInv (1% demostrada, epidemiológica en los distintos centros a lo
5% probable y 3% posible). El único género largo del país y su vigencia en el tiempo.

S 85
Exploración de laboratorio en pacientes
con cáncer, neutropenia y fiebre

La exploración de laboratorio de todo paciente y Enterococcus sp. También se deben conside-


con un episodio de NF está orientada a tres rar, con una frecuencia menor, bacterias oportu-
propósitos: evaluar su estado general, detectar nistas, bacterias de crecimiento fastidioso, baci-
el(los) foco(s) infeccioso(s) y su probable etiolo- los grampositivos, especies anaerobias estrictas,
gía, y medir parámetros útiles en la predicción de Mycobacterium sp y hongos4. El origen de la
riesgo. Se recomienda solicitar al momento de infección de torrente sanguíneo es frecuente-
hospitalizar a todos los pacientes hemograma mente endógeno, desde la flora intestinal-la
con recuento de plaquetas, pruebas de función mucositis causada por la quimioterapia favorece
renal y hepática, proteína C reactiva (PCR) cuan- la traslocación bacteriana30-, o está asociado a la
titativa (validada en pediatría)28, radiografía de presencia de CVC31.
tórax, orina completa, cultivos de sangre y orina. Hemocultivos. Siempre deben solicitarse en
Son útiles para presumir una etiología del epi- la evaluación de un episodio de NF. En pacientes
sodio considerar la intensidad y tiempo de dura- sin CVC se recomienda la obtención de al menos
ción de la neutropenia, el uso o no de profilaxis dos hemocultivos por venopunción (“periféri-
antimicrobiana, la sintomatología y signología cos”), a partir de sitios distintos, y espaciados
(en estos pacientes pueden ser muy escasas y/o por 20 a 30 minutos. En pacientes portadores de
inespecíficas por su menor capacidad de res- CVC deben obtenerse tanto hemocultivos
puesta inflamatoria), la epidemiología de las in- periféricos como a través del dispositivo (“cen-
fecciones en la institución y finalmente, la dispo- trales”). El volumen de sangre extraída es la
nibilidad de técnicas diagnósticas. variable que más influye en el rendimiento del
La precisión etiológica es, en general, escasa, hemocultivo32. La Tabla 3 resume el volumen
alcanzando a ~20% de infecciones bacterianas y recomendado para cada edad. Se dispone de dos
10% de infecciones fúngicas29. Para infecciones técnicas para documentar una bacteriemia rela-
virales los porcentajes son variables dependiendo cionada a CVC: tiempos diferenciales y hemo-
del agente, momento epidemiológico, cuadro clí- cultivos cuantitativos. La técnica de tiempos di-
nico, etc. ferenciales compara la velocidad con que se de-
El estudio microbiológico regular deberá incluir tecta crecimiento bacteriano en hemocultivos cen-
la búsqueda de agentes infecciosos en el torrente trales versus periféricos, considerando indicativo
sanguíneo y orina. La exploración restante debe de bacteriemia relacionada a CVC la detección de
ser orientada según sea la sospecha clínica de crecimiento 2 o más horas antes en el cultivo
infección, hacia el tracto respiratorio, digestivo, central que en el periférico. Esta técnica requiere
sistema nervioso central, senos paranasales, piel disponer de un sistema automatizado de hemo-
y tejidos blandos, teniendo en cuenta cuáles son cultivos, que ambas muestras tengan igual volu-
los agentes etiológicos que con mayor frecuencia men de sangre, sean obtenidas con pocos minu-
se asocian a infección en estos episodios. tos de diferencia e introducidas en forma simultá-
La fiebre sin foco aparente es una de las nea en el sistema automatizado de incubación33-37.
formas clínicas más frecuentes en estos pacien-
tes y, cuando hay sistemas u órganos compro-
metidos, éstos pueden tener un amplio rango de Tabla 3. Volumen de sangre recomendado para cada
compromiso y expresión clínica. En estas situa- muestra de hemocultivo según edad del paciente
ciones el mejor sitio para obtener una muestra es
el órgano que “mejor focaliza” los síntomas. Edad Volumen (ml)

Neonatos 1 - 02
Infecciones del torrente sanguíneo 1 mes - 2 años 2 - 03

Los agentes que con mayor frecuencia causan > 2 años - < 12 años 3 - 05
infección del torrente sanguíneo son bacilos Adolescentes 5 - 10
gramnegativos incluyendo Enterobacteriaceas y Adultos 10 - 20
especies no fermentadoras, y cocáceas gram-
positivas como S. aureus, S. coagulasa negativa Paisley J y cols. (Ref 32)

S 86
Exploración de laboratorio

Sensibilidad y especificidad del método: 81 y Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumo-


92% respectivamente. Los hemocultivos cuanti- niae, Mycobacterium sp, Nocardia sp, S. malto-
tativos continúan siendo el “estándar de oro”; sin philia y hongos como Aspergillus sp y P. jiroveci.
embargo, su costo es elevado y requieren de un Tardíos: Son aquellos que aparecen más allá
sistema de lisis-centrifugación. Una relación 4:1 del séptimo día de tratamiento en la evolución de
o 5:1 entre el recuento obtenido en el cultivo un episodio de NF. Es necesario aplicar en estas
central y el periférico se considera sugerente de circunstancias técnicas diagnósticas invasoras
bacteriemia relacionada a CVC38,39. Al igual que el como LBA o biopsia pulmonar quirúrgica. Los
método de tiempo diferencial, la técnica de hongos son los agentes de más alta sospecha,
hemocultivos cuantitativos sólo pesquisa micro- especialmente Aspergillus sp, pero también pue-
organismos alojados en el lumen del dispositi- den ser otras especies como P. jiroveci, Fusarium
vo. sp, Mucor, etc.
La técnica de hemocultivo tiene un bajo rendi-
miento para el aislamiento de hongos, no supera • Infiltrados difusos. Ya sean precoces, re-
el 50% en pacientes con candidiasis invasora que fractarios o tardíos, los infiltrados pulmonares
fallecieron siendo verificada posteriormente esta difusos en pacientes con NF requieren la realiza-
condición en la autopsia40. El desarrollo reciente ción de técnicas invasoras para una mejor preci-
de botellas especiales en los sistemas automatiza- sión etiológica. Los agentes más frecuentemente
dos, que contienen antimicrobianos y agentes relacionados son P. jiroveci, virus respiratorios
lisantes, no ha mejorado la detección de fungemia como virus respiratorio sincicial (VRS), adeno-
en comparación a las botellas estándares41. El virus (ADV), virus parainfluenza e influenza, otros
aislado de hongos filamentosos en hemocultivos agentes virales de la familia Herpesviridae como
es infrecuenté, con excepción de Fusarium y CMV y VVZ, Mycobacterium y bacterias
Penicillium42. “atípicas” como M. pneumoniae y Chlamydia
pneumoniae.
Infecciones pulmonares
Se debe diferenciar entre infiltrado pulmonar Estudio bacteriológico. El procesamiento de
localizado y difuso, y en cada tipo, si su instala- las muestras respiratorias contempla, de ser posi-
ción ha sido precoz, si es refractario a la terapia ble, la utilización de citocentrifugación (Cytospin®)
anti-infecciosa empleada o es de aparición tar- que permite la concentración de las células y
día43 (Figura 3). microorganismos, previa a la realización de una
tinción de Gram. Si ello no es posible, se debe
• Infiltrados localizados realizar una tinción de Gram directa. Es de utili-
Precoces: Aparecen junto con la fiebre. Se dad también la tinción de Giemsa para la observa-
debe iniciar el estudio con hemocultivos, tinción ción de células provenientes del tracto respirato-
de Gram directa y cultivo de expectoración. Es rio inferior: macrófagos y células ciliadas, y la
criterio para el rechazo de una muestra de expec- baciloscopia, técnica de bajo costo y gran utili-
toración la presencia de 25 o más células epiteliales dad. Las muestras respiratorias, incluidas las pro-
por campo de menor aumento, independiente del venientes de aspirado endotraqueal o LBA, deben
número de neutrófilos. La etiología de estos infil- ser procesadas con técnica cuantitativa realizan-
trados precoces es generalmente bacteriana, siendo do diluciones y siembra de concentraciones de
los agentes más frecuentemente involucrados 10-2 y 10-4 en agar sangre, Mac Conkey y agar
Streptococcus pneumoniae, Haemophilus chocolate o polivitex. Cuando los recuentos ob-
influenzae, S. aureus, Klebsiella sp y P. tenidos son > 106 UFC/ml, la técnica tiene un
aeruginosa. valor predictor positivo (VPP) y valor predictor
Refractarios: Definidos por la falta de res- negativo (VPN) para el diagnóstico de neumonía
puesta clínica luego de completarse 72 horas de de 82 y 83% respectivamente, valores que cam-
tratamiento antimicrobiano. Su presencia consti- bian a 65 y 86% empleando un valor de corte de
tuye una indicación perentoria para el estudio 105 UFC/ml44. Otros estudios opcionales para
etiológico con técnicas invasoras, como lavado búsqueda de bacterias son la serología para C.
broncoalveolar (LBA) de preferencia, o biopsia pneumoniae, M. pneumoniae y RPC o detección
pulmonar abierta en segundo lugar, procedimien- de antígeno urinario de L. pneumophila.
to que entraña mayor riesgo para un paciente que
habitualmente está grave. Los microorganismos Estudio micológico. Tinciones. La tinción de
involucrados son los mismos que en los infiltra- Gram permite visualizar levaduras, pero no debe
dos precoces, sumándose otras bacterias como solicitarse cuando se sospechan hongos filamen-

S 87
Exploración de laboratorio

Infiltrados pulmonares

Localizados Difusos

Precoces Refractarios Tardíos


LBA o biopsia
pulmonar

LBA o biopsia
Expectoración pulmonar
inducida

A todo lo descrito
Tinción de Gram para infiltrados
Tinción de blanco localizados agregar:
Tinción de Gram calcoflúor
Tinción de blanco IF, ELISA o RPC
Tinción de Ziehl Neelsen para VRS, influenza
calcoflúor Cultivo corriente
Cultivo corriente A y B, parainfluenza
Cultivo de hongos 1-2-3, ADV, CMV
Cultivo de hongos Ag. galactomanano en IgM C. pneumoniae,
suero IgM M.pneumoniae Figura 3. Algoritmo para la ex-
Cultivo Mycobacterium ploración etiológica en pacientes
Gomori-Grocott/RPC P. que cursan con infiltrados pulmo-
jiroveci
nares durante episodios de neutro-
penia y fiebre.

tosos ya que tiñen muy débilmente. En este caso valores de 1,0 y hasta 0,5 ng/ml; por tanto, el
resulta de elección la tinción fluorescente con lector debe ser cuidadoso al interpretar sensibili-
blanco de calcoflúor que contrastará tanto leva- dad, especificidad y valores predictores asigna-
duras como hongos filamentosos45,46. Entre las dos al test, según sean los valores de corte
técnicas microscópicas es útil también la IFD empleados en cada estudio. Se describen resul-
para P. jiroveci, con sensibilidad y especificidad tados falsamente positivos lo que se atribuye a
de 100 y 96% respectivamente47,48. reacciones cruzadas con otros hongos: Penicillium
Cultivo. Se recomienda utilizar medios no chrysogenum, P. digitatum, Rhodotorula rubra,
inhibitorios (p ej.: agar Sabouraud o agar cere- Paecilomyces variotii, al tratamiento con
bro-corazón) si se trata de muestras obtenidas de piperacilina-tazobactam, y reacciones cruzadas
sitios estériles, y medios inhibitorios con antimi- con galactomanano presente en diversos alimen-
crobianos para muestras provenientes de sitios tos de uso frecuente (p. ej: pan, pasta, arroz,
no estériles. La siembra en medios de cultivo torta, pavo, salsas, hojuelas de maíz), fenómeno
corrientes disminuye hasta en 50% la recupera- este último que se ha observado con mayor
ción de hongos49. El aislado de hongos a partir de frecuencia en la edad pediátrica. Actualmente se
un sitio no estéril es de difícil interpretación considera que un examen positivo debe ser
pudiendo corresponder a una colonización. confirmado con una segunda muestra y su
Detección de antígenos. Existen diversas téc- positividad forma parte de los criterios usados
nicas para la detección de antígenos de hongos por distintas organizaciones científicas interna-
filamentosos y levaduras. La búsqueda de cionales para la definición de IFInv42,52.
galactomanano de Aspergillus sp en sangre es la
más desarrollada y evaluada clinicamente. Se Estudio virológico. Agentes virales respirato-
dispone de un ensayo comercial cuya sensibili- rios clásicos como VRS, influenza, parainfluenza
dad y especificidad reportadas es de 93 y 95% (1-2-3) y ADV pueden ser causa de infecciones
respectivamente. Este test tiene la ventaja de agudas de curso febril a lo largo de todo el año.
arrojar resultados positivos incluso antes de plan- Su diagnóstico se fundamenta en la expresión
tearse la sospecha clínica de una aspergilosis50. clínica del episodio, el genio epidémico predomi-
El valor de corte utilizado en los primeros estu- nante y el contacto con otros pacientes o familia-
dios fue de 1,5 ng/ml; hoy se está evaluando res con síntomas respiratorios.

S 88
Exploración de laboratorio

Las muestras de elección pueden ser el aspira- ficativa. En el estudio de neumonía es una alter-
do nasofaríngeo (lactantes) o hisopado naso- nativa no invasora de aproximación diagnóstica,
faríngeo, considerando que ambas muestras de- que tiene la ventaja de entregar un resultado
ben tomarse en la forma menos traumática posi- rápido y cuantitativo, factible de ser monitorizado
ble para evitar el sangrado o daño de la mucosa. en el tiempo; la limitación de esta técnica es la
El aspirado traqueal o el LBA son una buena neutropenia propiamente tal. En pacientes con
alternativa para la búsqueda de antígenos virales, recuentos de leucocitos muy disminuidos, la RPC
en particular en pacientes en ventilación mecánica. para CMV en muestras de plasma constituye una
Técnicas diagnósticas: La inmunofluorescencia alternativa diagnóstica útil56.
(IF) directa (IFD) o indirecta (IFI) y las técnicas
inmunoenzimáticas son las más ampliamente uti- Infecciones del tracto gastrointestinal
lizadas. Tienen sensibilidades similares (75 a 95%), Compromiso de boca y faringe. El diagnóstico
y su rendimiento depende del virus que se busca, de mucositis es frecuente en los pacientes some-
de la calidad de la muestra y de la edad del tidos a quimioterapia. Los grados de severidad de
paciente. Su sensibilidad es mayor en pediatría. la mucositis se han estandarizado en la siguiente
La IF permite realizar un control de la celularidad clasificación:
de la muestra y tiene menor costo. En un pacien-
Grado I: Incipiente. Mucosa oral enrojecida,
te inmunocomprometido, una prueba de diagnós-
brillante, posibles áreas blanquecinas. Encías con
tico rápido negativa no descarta la presencia de
aumento de volumen. Lengua saburral, roja, seca,
virus respiratorios53. En términos generales, la
edematosa. Ardor espontáneo y continuo.
sensibilidad del test para VRS e influenza es de 90
Grado II: Moderada. A lo anterior se agregan
a 95% y para ADV de 50 a 75%.
úlceras focales. El paciente se resiste a comer
La RPC ha ganado lugar como nuevo estándar
por dolor.
diagnóstico en infecciones virales respiratorias.
Grado III: Severa. Intenso eritema y ulce-
Es una prueba rápida con resultado disponible en
raciones o áreas blanquecinas. Gran dolor que
24 horas, altamente sensible, siendo posible de-
impide comer, beber e incluso deglutir saliva.
tectar a partir de una misma muestra múltiples
agentes virales. Su gran limitante actualmente es En general no se recomienda el estudio micro-
el costo económico. biológico de los pacientes con mucositis, por las
El diagnóstico de ADV se puede optimizar mucosas en que los resultados son habitualmente
utilizando cultivos acelerados (shell vial) cuya difíciles de interpretar (colonización versus in-
celeridad radica en la detección de antígenos fección). La excepción la constituyen los pacien-
precoces en el cultivo celular mediante anticuerpos tes con mucositis grado III en que, por el daño
monoclonales. Esta técnica arroja resultados a de las mucosas, la infección bacteriana puede
las 48 horas, consiguiendo aumentar la sensibili- estar presente y requerir terapia específica.
dad en la detección de ADV desde 50% (IF) a Las lesiones orales causadas por VHS pueden
85% (shell vial). Una alternativa naciente es la simular las lesiones causadas por la mucositis y
detección del ADN viral en el suero54. constituirse en la puerta de entrada para infeccio-
Recientemente se ha descrito metapneumovirus nes bacterianas. Frente a la sospecha de infec-
humano como causa de infecciones respiratorias ciones por VHS se sugiere intentar un diagnósti-
graves en pacientes inmunocomprometidos. Su co microbiológico evitando el sobreuso empírico
diagnóstico se realiza mediante la técnica de RPC de aciclovir. El estudio puede realizarse a través
a partir de una muestra de secreción nasofaríngea55. de IFD, aislamiento viral o RPC, tomando un
Citomegalovirus puede ser identificado a tra- hisopado de la base de la lesión para obtener un
vés de estudio histológico de pulmón, cuya sen- número suficiente de células; ello permite la ob-
sibilidad es mejorada con técnicas de inmuno- servación de células infectadas teñidas con
histoquímica, detección de antígenos virales, cul- anticuerpos monoclonales, o efectuar un cultivo
tivo o RPC. El cultivo del LBA tiene una buena en fibroblastos56.
correlación con el cultivo de biopsia en pacientes Esofagitis. Candida sp, VHS y CMV pueden
que han sido sometidos a trasplante de precurso- ser causa de esta patología. El diagnóstico debe
res hematopoyéticos, concepto que podría extra- ser confirmado mediante biopsia de la mucosa
polarse a episodios de NF de otras causas. La esofágica procesada para estudio histológico y
pesquisa de leucocitos infectados por CMV (de- microbiológico, obteniéndose un diagnóstico etio-
tección de la fosfoproteína pp65) en sangre, lógico en 24 a 72 hrs.
comúnmente denominada antigenemia, indica in- Gastroenteritis. Existen pocos estudios etio-
fección activa y se asocia con enfermedad signi- lógicos de diarrea asociada a episodios de NF. En

S 89
Exploración de laboratorio

la experiencia del grupo pediátrico PINDA, la rio como un aumento de la concentración plas-
aplicación simultánea de coprocultivo, RPC múl- mática de enzimas hepáticas y una falla funcional
tiple para E. coli, ELISA para rotavirus, ADV del mismo59. Por otra parte, en una situación de
entéricos, RPC para calicivirus y tinciones para- endemia o brote, el virus de hepatitis A (VHA)
sitarias específicas, permitió identificar un agen- puede ser la primera causa infecciosa a conside-
te potencialmente etiológico en 24% de 29 episo- rar en presencia de fiebre e ictericia en un pacien-
dios que cursaron con NF y diarrea57. En térmi- te no vacunado. El examen a solicitar en esta
nos generales, cuando clínicamente se sospecha situación es IgM para VHA. Adenovirus, virus de
un foco infeccioso enteral se sugiere solicitar hepatitis C y algunos virus de la familia Her-
coprocultivo para buscar E. coli entero patógena, pesviridae (CMV, Epstein-Barr, herpesvirus 6)
Salmonella sp, Shigella sp, Campylobacter sp, pueden ser responsables también de compromiso
Yersinia sp y toxinas de Clostridium difficile A y hepático en pacientes que cursan con episodios
B. La diarrea asociada a C. difficile es una de las de NF. Adenovirus puede detectarse por histología
causas más importantes de diarrea nosocomial o RPC en sangre, hepatitis C por determinación
en adultos, y su sintomatología varía desde la de IgG específica y RPC en sangre, y los virus
colonización hasta cuadros graves como colitis de la familia Herpesviridae por RPC en sangre.
pseudomembranosa.
Enterocolitis neutropénica o tiflitis: Esta enti- Infecciones de piel y tejidos blandos
dad clínica debe sospecharse en pacientes que El diagnóstico microbiológico exige de una
cursan con neutropenia severa, fiebre, intenso adecuada obtención de muestra, debe preferirse
dolor abdominal, difuso o localizado en fosa ilíaca la recolección de secreción serohemática obteni-
derecha, más la presencia de diarrea, con o sin da mediante punción aspirativa por sobre la obte-
sangre. El evento fisiopatológico cardinal es un nida con tórula. El pus puede ser escaso o estar
compromiso inflamatorio/ séptico de la mucosa ausente en esta condición de neutropenia severa.
del intestino grueso que permite la translocación Está indicada la tinción de Gram directa y un
de microorganismos desde la microbiota del tubo cultivo aeróbico. En presencia de un ectima gan-
digestivo hacia el torrente sanguíneo. El estudio grenoso se recomienda solicitar además hemo-
de estos pacientes debe hacerse a través de imá- cultivos; los agentes causales principales de esta
genes abdominales, como ecografía o TAC que lesión son S. aureus y P. aeruginosa, y en algu-
ponen en evidencia un engrosamiento de la pared nas lesiones en adultos se han aislado S. maltophilia,
intestinal, y mediante hemocultivos, donde se Aeromonas hydrophila, E. coli, Serratia marcescens
aíslan, en alrededor de 40% de los casos, micro- y Capnocytophaga sp.
organismos aeróbicos y anaeróbicos: E. coli, Frente a la aparición de nódulos en pacientes
Klebsiella sp, Pseudomonas sp, Streptococcus sp, con neutropenia y fiebre, está indicado realizar
Bacillus sp, Enterococcus sp, Clostridium sp y inmediatamente biopsia de piel para estudio
Bacteroides sp58. histológico y cultivo, con la hipótesis de embolia
Hepatitis. En el contexto de un paciente con séptica o infección fúngica hematógena del tipo
NF de alto riesgo, el compromiso hepático puede Candida sp, Aspergillus sp y Fusarium sp60.
ser parte del compromiso de múltiples órganos, Ante la aparición de lesiones vesiculosas com-
reflejo de una sepsis, y expresado en el laborato- patibles con varicela, herpes zoster o herpes

Recomendaciones para la exploración de laboratorio en pacientes con cáncer,


neutropenia y fiebre
• Solicitar a todos los pacientes a su ingreso de la neutropenia, uso o no de quimioprofilaxis,
exámenes destinados a evaluar su estado ge- manifestaciones clínicas, momento epidemio-
neral, detectar foco(s) infeccioso(s) y su(s) lógico y capacidad de diagnóstico disponible
probable(s) etiología(s) y evaluar parámetros para orientar la búsqueda de bacterias, virus y
utilizados en la predicción de riesgo: hemo- hongos.
grama con recuento de plaquetas, pruebas de
función renal y hepática, proteína C reactiva
cuantitativa, radiografía de tórax, orina com- • Aplicar la metodología de diagnóstico estricta
pleta, urocultivo y hemocultivos. descrita en este documento para el estudio de
laboratorio de las infecciones localizadas en
• Considerar intensidad y tiempo de duración diferentes parénquimas.
S 90
Exploración de laboratorio

simplex diseminado, los exámenes recomendados sospecha clínicamente la presencia de meningi-


son IFD o RPC para VVZ y técnicas de aislamiento, tis se recomienda realizar punción lumbar, con
IFD o RPC para VHS. La muestra ideal se obtie- estudio citoquímico, tinción de Gram, detec-
ne realizando un frotis de la base de la lesión ción de antígenos por método de látex y cultivo
durante la etapa de vesícula. La sensibilidad de corriente. En aquellas ocasiones en que existe
IFD y RPC es superior a 90% y ambas tienen trombopenia intensa (< 50.000/mm 3), debe
excelente correlación con el aislamiento viral. infundirse plaquetas antes de proceder a la toma
de muestra del LCR. En todo paciente inmuno-
Infecciones de sistema nervioso central comprometido con sospecha de infección de
Meningitis bacteriana. El compromiso de SNC se recomienda guardar una muestra de
SNC como probable foco de infección en un LCR para eventuales estudios moleculares (RPC)
paciente con NF es muy infrecuente. Si se posteriores.

Categorización de riesgo
El enfoque diagnóstico y el manejo del pacien- La categorización en grupos de diferente ries-
te que cursa con un episodio de NF fueron go ha permitido implementar estrategias de ma-
uniformes hasta principios de los años 90, basán- nejo selectivo más conservadoras para los epi-
dose en una pronta hospitalización e inicio de sodios de bajo riesgo, con importantes benefi-
terapia antimicrobiana empírica, de amplio es- cios tanto para el paciente como para los siste-
pectro, cuya duración dependía de la resolución mas de salud. Se sabe hoy en día que la clave
del cuadro febril y la recuperación de la médula del buen éxito de cualquier terapia selectiva se
ósea1,61. En los últimos 10 a 15 años, distintos basa en una acuciosa definición de los grupos
grupos de investigadores han intentado adoptar de riesgo64.
un acercamiento terapéutico más racional según
sea la gravedad de cada uno de los episodios. Se
ha buscado definir mediante parámetros objeti- Modelos para la predicción de riesgo
vos, qué factores predicen que un episodio de
NF sea de alto o bajo riesgo para cursar con una Se han propuesto diferentes modelos para la
infección bacteriana invasora (IBI), infección predicción de riesgo en pacientes con cáncer y
bacteriana significativa o bacteriemia, definicio- episodios de NF (Tabla 4).
nes que varían entre distintos autores. Así, se Modelos en pacientes adultos. El primero de
han explorado factores relacionados con la pato- ellos fue presentado por Talcott y cols en 1988,
logía oncológica, la presencia de co-morbilidades, definiendo la población de pacientes con episo-
el grado de depresión medular, y aspectos rela- dios de NF en cuatro grupos, de menor a mayor
cionados con el propio episodio infeccioso12,16,62,63. riesgo de presentar complicaciones62. Este mo-

Tabla 4. Modelos para la predicción de riesgo en pacientes adultos y pediátricos


con episodios de neutropenia y fiebre

Característica Adultos Pediatría


J. Talcott y cols MASCC W. Rackoff y cols R.J. Klassen y cols PINDA

Año de publicación 1988/92 2000 1996 2000 2001/02


N° de episodios 705 1.139 115 363 710
Validado Sí Sí No Sí Sí
J. Talcott. Refs 62 y 63
MASCC. Multinational Association for Supportive Care in Cancer. Klastersky J y cols. Ref 16
W. Rackoff. Ref 67
R.J. Klassen. Ref 68
PINDA. Santolaya ME y cols. Refs. 12 y 13

S 91
Categorización de riesgo

Tabla 5. Variables consideradas como posibles Tabla 6. Variables de ingreso independientemente


predictores de bajo riesgo en pacientes adultos con asociadas con riesgo de infección bacteriana
episodios de neutropenia y fiebre invasora en niños con episodios de neutropenia y
fiebre, por orden de significancia

Variable OR IC95%

Sintomatología Variable RR IC 95%


Leve 8,21 4,15-16,38
Moderada 3,7 2,18-6,29 PCR sérica > 90 mg/L 4,2 3,6-4,8
Ausencia de hipotensión Presencia de hipotensión arterial 2,7 2,3-3,2
arterial 7,62 2,91-19,89 Recaída de leucemia 1,8 1,7-2,3
Ausencia de EBOC 5,35 1,86-15,46 Recuento plaquetas < 50.000/mm3 1,7 1,4-2,2
Tumor sólido o ausencia de < 7 días última QT-inicio fiebre 1,3 1,1-1,6
infección fúngica previa 5,07 1,97-12,95 Santolaya ME y cols. (Ref 12)
Ausencia de deshidratación 3,81 1,89-7,73
Posibilidad de manejo
ambulatorio 3,51 2,02-6,04 que los siguientes parámetros de ingreso: RAM >
Edad < 60 años 2,45 1,51-4,01 100/mm3, radiografía de tórax normal y ausencia
Klastersky J y cols. Multinational Association for de co-morbilidad, se relacionaban con bajo ries-
Supportive Care in Cancer (MASCC) (Ref 16) go de infección bacteriana significativa (10% o
menos)68.
En Chile, el Comité de Infectología del PINDA
delo fue validado por el mismo grupo en 1992, ha desarrollado dos estudios colaborativos,
asignándole una sensibilidad de 30%, VPP de prospectivos, multicéntricos, en 447 y 263 epi-
93% y un error de categorización de 59%63. sodios de NF respectivamente, el primero con el
En el año 2000, Klastersky y cols publicaron el objeto de crear un modelo predictor de riesgo y
modelo de predicción de riesgo de la Multinational el segundo, para validarlo. Cinco son las varia-
Association for Supportive Care in Cancer bles al momento de una primera consulta, que en
(MASCC), basado en un estudio que analizó cerca forma independiente están asociadas a un riesgo
de 1.000 episodios de NF (Tabla 5). Comparado significativamente mayor de IBI: concentración
con el modelo de Talcott, el modelo MASCC sérica de PCR > a 90 mg/L, hipotensión arterial,
presentó mayor sensibilidad (71%), menor error leucemia en recaída, recuento de plaquetas <
de categorización (30%), y similar VPP (91%)16. 50.000/ mm3, e intervalo entre el término del
Recientemente otro estudio comparó procalci- último ciclo de quimioterapia y el inicio de la
tonina, interleuquina 6 y PCR como marcadores fiebre < 7 días (Tabla 6)12. La validación de estos
de bacteriemia en 53 episodios de NF, estable- datos mostró que el modelo creado obtuvo una
ciendo puntos de corte en 0,62 ng/ml para procal- sensibilidad, especificidad, VPP y VPN de 92,
citonina (VPN 84%) y 297 pg/ml para interleuquina 76, 82 y 90% respectivamente13. Los datos
6 (VPN 70%) para diferenciar entre episodios acumulativos de estos dos estudios, con 710
bacteriémicos y no bacteriémicos65. episodios de NF, permitieron generar una base
Los modelos validados en adultos no deben sólida para proponer el uso de este modelo de
ser aplicados a niños, básicamente porque ambas predicción, orientado a la identificación de episo-
poblaciones difieren significativamente en morta- dios de bajo riesgo de IBI.
lidad, porcentaje de infecciones graves y presen-
cia de co-morbilidad66. Recomendaciones para el manejo
Modelos en pacientes pediátricos. Rackoff y selectivo de los pacientes con cáncer,
cols concluyeron, en una serie de 115 episodios neutropenia y fiebre
de NF, que con la medición de dos parámetros de
ingreso: temperatura y recuento absoluto de • Incorporar la estratificación de riesgo en el
monocitos (RAM), su población se podía dife- manejo cotidiano de los pacientes con NF.
renciar en niños con alto, medio y bajo riesgo de • En población adulta se recomienda el uso del
bacteriemia, definiendo que temperatura < 39 °C modelo MASCC, con una validación en el
y RAM > 100/mm3 eran predictores de bajo ámbito nacional.
riesgo67. Klaasen y cols midieron el riesgo de • En pediatría se recomienda el uso del modelo
infección bacteriana significativa en 227 episo- PINDA, creado y validado en nuestro medio.
dios de NF en niños con cáncer, concluyendo

S 92
Manejo del paciente con cáncer, neutropenia y fiebre

Se abordan los siguientes 4 tópicos: tipos de hongos (B3). Las visitas no deberán
• Control de infecciones nosocomiales estar cursando enfermedades transmisibles y se
• Terapia antibacteriana inicial restringirán a un número de personas que el
• Evaluación de la respuesta terapéutica personal de salud sea capaz de educar y supervi-
• Terapia antifúngica empírica sar. Pacientes con infecciones por VVZ no debe-
rán ser ingresados a las unidades de oncología
Control de infecciones nosocomiales por la alta transmisibilidad de este virus (A2)74.
Higiene de manos. Es la medida más impor-
Se han realizado diversos estudios durante los tante para reducir la transmisión de micro-
períodos de neutropenia dirigidos a reducir el organismos entre una persona y otra. Aunque el
riesgo de colonización e infecciones por micro- lavado de manos con jabón líquido común redu-
organismos provenientes de fuentes ambientales ce significativamente el número de microorga-
como alimentos, agua y aire y además del perso- nismos presentes en las manos, hay evidencias
nal de salud. Estos estudios han evaluado medi- que la higiene con productos antisépticos produ-
das como tipo de habitación, cuidado del perso- ce una mayor reducción de colonización, parti-
nal de salud y de las visitas, higiene de manos, cularmente de la microbiota residente, cuya trans-
uso de guantes, mascarilla y delantal, procesa- misión a los pacientes inmunocomprometidos
miento del agua y alimentos, adopción de medi- podría tener impacto clínico. La higiene de ma-
das higiénicas en el cuidado de los pacientes, y nos deberá realizarse siempre antes y después de
uso de ambiente protegido. El análisis de estos entrar en contacto físico con el paciente, y de
estudios es complejo y puede confundir al lec- realizar cualquier procedimiento: obtención de
tor respecto a la utilidad de una medida en parti- exámenes, instalación de vías venosas, abordaje
cular versus la sumatoria de ellas, siendo además de catéteres, aspiración de secreciones, etc. (A1).
necesario reparar en las definiciones de neutro- Es importante mantener las uñas cortas y lim-
penia (en algunos estudios se define como RAN pias, no usar anillos, relojes ni pulseras, que
< 1.000/mm3), en los tipos de quimioterapia em- pueden actuar como reservorio y dificultar la
pleada y en la categorización de riesgo de los limpieza de manos y antebrazos75-77.
pacientes69-73. Uso de guantes. No sustituye a la higiene de
Basándose en los datos publicados en la litera- manos. Es parte de las medidas de precauciones
tura médica se considera de utilidad implementar estándares necesarias al entrar en contacto con
las siguientes medidas: fluidos corporales de riesgo (A1).
Tipo de habitación. El ingreso del paciente se Uso de mascarilla. Deberá utilizarse cuando
realizará de preferencia a una habitación indivi- el personal que asiste al paciente presente infec-
dual para minimizar la exposición ante pacientes ción de vías aéreas y cuando el paciente salga de
con infecciones virales altamente trasmisibles o su habitación para estudios y procedimientos. La
bacterias provenientes de pacientes colonizados mascarilla será de uso individual, de papel con
o infectados con microorganismos multiresis- material sintético para filtración (quirúrgica) y
tentes74 (B1). Si no hay habitaciones individuales desechable (A1). No es exigible el uso de
disponibles, el paciente podrá ser manejado en mascarillas 95N.
habitaciones compartidas, entendiendo que lo fun- Uso de delantal. Su empleo se inserta dentro
damental es manejar estrictamente las precaucio- de las precauciones de contacto, que están orien-
nes estándares. La inexistencia de habitaciones tadas a reducir el riesgo de transmisión a través
individuales no será un impedimento para el in- de contacto directo e indirecto. Es necesario
greso de un paciente que lo requiera, a Unidades usarlo ante infección o colonización por bacte-
de Cuidados Intensivos. rias multiresistentes de importancia epidemiológi-
Restricciones. El personal de salud, las visitas ca; infecciones entéricas por Clostridium difficile,
u otros pacientes deberán cumplir con todas las E. coli enteropatógena, Shigella sp, rotavirus,
medidas de precauciones estándares (A1). Los VHA; infecciones respiratorias por VRS e infec-
objetos de uso personal por el paciente y juguetes ciones de piel como impétigo extenso e infección
deberán ser lavables y mantenerse limpios, las por VHS78,79.
revistas y periódicos deben ser de uso individual Alimentación. El paciente recibirá sólo ali-
y estar limpios. No se permitirán flores ni plantas mentos y agua cocidos para disminuir la exposi-
en la habitación del paciente por alojar algunos ción a una alta carga de microorganismos.

S 93
Manejo del paciente con cáncer, neutropenia y fiebre

Higiene corporal. Son importantes las medi-


das de higiene corporal como ducha diaria, higie- Recomendaciones para el control de las
ne perineal luego de evacuar deposiciones y el infecciones nosocomiales en pacientes con
lavado frecuente de manos. También se reco- cáncer, neutropenia y fiebre
mienda la higiene oral buscando especialmente
un efecto de arrastre mediante enjuagues con • Privilegiar el ingreso de pacientes en habita-
solución salina fisiológica estéril y bicarbonato ción individual (B1).
de sodio, y la higiene dental con eliminación de • La inexistencia de habitaciones individuales
focos infecciosos80. no debe ser un impedimento para internar un
Ambiente protegido. Se entiende como tal el paciente que requiere hospitalización (B3).
uso de habitaciones individuales que cuenten con • Practicar lavado de manos antes y después
filtros de aire de muy alta eficacia (high efficiency de entrar en contacto físico con el paciente y
particulate air-HEPA) que retienen y filtran to- de realizar procedimientos de atención (A1).
das las partículas de aire desde un tamaño de 0,3 • Restringir las visitas (A1).
µ, con una eficiencia ≥ 99,7%, asociado a pre- • Los objetos personales de uso diario y los
sión positiva con renovaciones de aire sobre 12 juguetes deben ser lavables y mantenerse lim-
veces por hora pios (A1).
Los filtros HEPA fueron diseñados especí- • Los pacientes con infecciones por VVZ no
ficamente por la Comisión de Energía Atómica deben ser ingresados a las unidades de Onco-
para remover y capturar del aire partículas de logía (A2).
polvo radioactivas en laboratorios de investiga- • Los filtros HEPA sólo son necesarios en pa-
ción81-83. Hoy, este tipo de ambiente protegido ciente con alto riesgo de desarrollar una
con filtros HEPA ha demostrado su eficacia sólo aspergilosis invasora (B1).
en la prevención de aspergilosis, si bien parece
razonable pensar que el aire filtrado puede dismi-
nuir la incidencia de otras infecciones transmiti-
das por vía aérea. Terapia antibacteriana inicial
Otras alternativas de filtración de aire, aunque
de menor eficiencia, son de costo más asequible. Las decisiones de terapia antibacteriana empí-
Una de ellas es el empleo de filtros portátiles que rica inicial en el paciente con episodios de NF se
pueden utilizarse con los siguientes requisitos: deben basar en tres factores principales: cate-
seleccionar aquellos que recirculen todo o casi gorización de riesgo del episodio, manifestacio-
todo el aire, que provean más de 12 cambios de nes clínicas, que orientan a una determinada
aire por hora; no reutilizar filtros que han sido localización de la infección, y estadísticas
previamente usados en la cercanía de obras de microbiológicas de cada institución hospitalaria.
construcción; y ubicar el equipo portátil de ma-
nera que filtre todo el aire de la habitación83-89. Episodios de neutropenia febril de bajo riesgo
Del análisis de los diversos trabajos de la
literatura médica se puede concluir que el am- Para este grupo en que se espera una menor
biente protegido no es necesario para la mayoría tasa de complicaciones se han planteado estrate-
de los pacientes; sí debe practicarse, como ex- gias de terapia selectiva, tales como uso de
cepción, en aquellas circunstancias en que exista antimicrobianos orales, manejo secuencial hospi-
alto riesgo de infecciones por Aspergillus, como talizado-ambulatorio y manejo enteramente am-
son los pacientes en los cuales es predecible una bulatorio, las que analizaremos en detalle.
neutropenia prolongada (mayor de 10 días) y los
que experimentarán una intensa mucositis post- Antimicrobianos orales. La terapia oral en el
quimioterapia (B1)74,82. paciente que cursa un episodio de NF de bajo
En hospitales con áreas de construcción y riesgo trae consigo varias ventajas: simplifica el
remodelación deben utilizarse barreras impermea- manejo del episodio, evita el uso de catéter veno-
bles que separen la zona de faenas de las de so y por lo tanto, los riesgos asociados de infec-
hospitalización, limitando la circulación de perso- ción, y disminuye los costos económicos4.
nas entre ambas. El acceso a las faenas debe Experiencias en niños. El uso de antimicro-
realizarse por un circuito diferente al de la hospi- bianos orales se ha evaluado preferentemente
talización, y no debe haber comunicación por los como parte de un esquema secuencial: hospitali-
sistemas de ventilación entre la faena constructi- zación del paciente durante 24 a 48 horas para su
va y el sector de hospitalización (B1)84,85. evaluación e inicio de terapia intravenosa, segui-

S 94
Manejo del paciente con cáncer, neutropenia y fiebre

da del alta hospitalaria con terapia oral, luego de ambulatorio ofrece ventajas psicológicas y socia-
haber descartado una infección grave y habién- les al paciente y a su familia.
dose confirmado la condición de bajo riesgo. Experiencia en adultos. Se ha evaluado el
En diferentes ensayos clínicos randomizados de tratamiento oral ambulatorio con ofloxacina ver-
pacientes con episodios de NF de bajo riesgo se sus intravenoso intrahospitalario con ceftazidima
ha observado una eficacia terapéutica semejante y amikacina96 y el uso de ofloxacina oral ambula-
al comparar la antibioterapia oral (ciprofloxacina torio versus intrahospitalario97, observándose si-
o cefixima) con ceftriaxona (con o sin adición de milar eficacia y seguridad en ambos, por lo que
amikacina), como parte de una terapia secuencial. se puede recomendar la estrategia de tratamiento
Se acepta hoy que el uso de antimicrobianos ambulatorio en pacientes adultos muy bien selec-
orales es una alternativa adecuada y segura (A1)86- cionados (A1).
89
. El uso de fluoroquinolonas (ciprofloxacina) ha
sido evaluado como terapia empírica inicial en Episodios de neutropenia febril de alto riesgo
pacientes con episodios de NF de bajo riesgo, en
un estudio90, pero sin experiencia suficiente toda- En vista de la gran variedad de los agentes
vía para recomendarlo como estrategia inicial en reconocidos como responsables de infecciones
niños (C2)4. invasoras en estos pacientes, y considerando
Experiencias en adultos. Se ha explorado el además que la mortalidad se concentra en este
uso de antimicrobianos orales mientras el pacien- grupo, debe recomendarse un esquema empírico
te permanece hospitalizado, como terapia empíri- inicial intravenoso, de amplio espectro, y siempre
ca inicial. En dos ensayos clínicos randomizados intrahospitalario (Figura 4).
doble ciego, se comparó terapia oral con amo-
xicilina/ácido clavulánico más ciprofloxacina ver- Elección de los antimicrobianos. Existen tres
sus ceftazidima y versus ceftriaxona más ami- grandes preguntas: ¿Deberá contemplarse siem-
kacina respectivamente, con resultados simila- pre cobertura anti Pseudomonas? ¿Es suficiente
res91,99. Recientemente se han publicado algunos una monoterapia generalmente con β lactámicos
estudios con levofloxacina oral con buenos re- o deberá siempre asociarse un aminoglucósido?
sultados93, los que requieren aún mayor evalua- ¿Es necesario siempre incluir terapia anti cocáceas
ción. En una revisión sistemática y en un meta- grampositivas desde el inicio?
análisis, publicados durante el año 2004, se eva- Cobertura anti Pseudomonas. En un meta-
luaron datos de 15 ensayos clínicos controlados, análisis publicado por Furno y cols sobre este
randomizados, incluyendo 2.224 pacientes. Este tema no se evidenció diferencias al comparar
análisis concluyó que no existe diferencia entre esquemas con y sin cobertura anti Pseudomonas
antibioterapia oral e intravenosa en pacientes con sp98; sin embargo, este análisis incluyó pacientes
episodios de NF de bajo riesgo, tanto en mortali- con neutropenia moderada y sin estratificación
dad (RR 0,83; IC 95% 0,49-1,41) como en falla de riesgo, por lo que los resultados no se pueden
de tratamiento (RR 0,94; IC 95% 0,84-1,05)94. extrapolar a la terminología actual de NF con
clasificación de riesgo y con neutropenia severa
Tratamiento ambulatorio. El manejo ambu- (RAN < 500/ mm³). Una infección por Pseu-
latorio no se puede considerar una estrategia domonas sp fue identificada en menos de 2% de
universal, sino que deberá limitarse a pacientes los pacientes incluidos en el meta-análisis, cons-
con bajo riesgo de desarrollar una infección tituyendo 15% de todos los bacilos gramnegativos
bacteriana invasora. Además debe asegurarse que recuperados.
los pacientes puedan acceder al hospital en cual- Datos nacionales muestran que Pseudomonas
quier momento y sin restricción horaria, de modo sp es causa de 5 y 3,7% de las bacteriemias en
de garantizar su oportuna atención las veces que niños y adultos, respectivamente, con episodios
fuera necesaria. de NF de alto riesgo12-14, situación que debe ser
Experiencias en niños. En un estudio efectua- vigilada permanentemente a lo largo del país.
do en 6 hospitales de Santiago, que contempló Con todas las limitantes expuestas, las guías
149 episodios de NF de bajo riesgo, se comparó clínicas internacionales recomiendan la cobertu-
el tratamiento ambulatorio versus intrahospitalario, ra anti Pseudomonas sp en el esquema empírico
empleando ceftriaxona más teicoplanina, demos- inicial de tratamiento para los episodios de NF de
trándose una eficacia terapéutica similar (95 y alto riesgo4, recomendación suscrita por este
94% respectivamente), con costos significativa- consenso. Instituciones donde una vigilancia
mente menores para el grupo ambulatorio95. microbiológica estricta constate la ausencia de
Adicionalmente se debe considerar que el manejo Pseudomonas sp como agente de bacteriemia en

S 95
Manejo del paciente con cáncer, neutropenia y fiebre

Neutropenia febril

Bajo riesgo Alto riesgo

Terapia oral Terapia intravenosa Terapia intravenosa


ceftriaxona + amikacina
Niños:
(esquema
secuencial)
amoxicilina/ácido
clavulánico ó
cefuroxima ó Alternativa A: Alternativa B: Alternativa A
ciprofloxacina Cefepime o Cefalosporina con
ceftazidima actividad anti- o
Adultos: Pseudomonas sp
amoxicilina/ác Alternativa B
clavulánico + +
ciprofloxacina amikacina +
Figura 4. Esquema antimicro-
cloxacilina o
vancomicina
biano empírico inicial en NF
según categorización de riesgo.

estos pacientes pueden no seguir esta recomen- avalan el uso de monoterapia con algunos de los
dación. antimicrobianos enunciados: ceftazidima,
Monoterapia con β-lactámicos o necesidad de cefepime, imipenem, meropenem o piperacilina/
asociar un aminoglucósido. Una revisión siste- tazobactam, como terapia inicial100-105. Cipro-
mática y meta-análisis sobre el tema fue efectua- floxacina ha sido incluida en algunos estudios, con
da recientemente por M. Paul y cols para la resultados contradictorios, por lo que no es ac-
Cochrane Library. Reunieron 46 ensayos clíni- tualmente recomendada como agente único de
cos realizados entre 1981 y 1999, incluyendo rutina en la terapia antimicrobiana empírica inicial
7.642 pacientes, niños y adultos, con 8.638 epi- en este tipo de pacientes4,106, 107. Las dosis reco-
sodios de NF. En ella se comparó terapia antimi- mendadas para cada antimicrobiano se detallan
crobiana con β-lactámicos en forma exclusiva, o en la Tabla 7.
asociada a aminoglucósidos99. La definición de Incorporando los conceptos de clasificación
neutropenia fue variable entre los trabajos inclui- de riesgo en un meta-análisis más reciente que
dos, definiendo en la mayoría RAN < 1.000/mm³; evaluó falla terapéutica de monoterapia compa-
además, para la inclusión de las publicaciones o rada con terapia asociada a aminoglucósidos,
el análisis global, no se separaron los episodios de Furno P y cols demostraron leve ventaja de la
NF de acuerdo a su categoría de riesgo. Los β- monoterapia para el grupo en general (OR 0,88;
lactámicos considerados fueron cefalotina, cefu- IC95% 0,78-0,99), efecto que se mantuvo en los
roxima, cefotaxima, ceftriaxona, ceftazidima, sub-grupos de pacientes bacteriémicos o aquellos
cefoperazona, cefoperazona/sulbactam, cefepime, con neutropenia severa08. En este mismo sentido,
piperacilina, piperacilina/tazobactam, moxalactam, trabajos de Tamura K y cols, y de Ohyashiki K y
imipenem y meropenem, todos ellos indicados en cols, no evidenciaron diferencias significativas
dosis máximas. Los aminoglucósidos considera- entre monoterapia con cefepime y cefepime más
dos fueron gentamicina, netilmicina, amikacina y amikacina en pacientes con alto o bajo ries-
tobramicina, incluyendo su administración una go109,110.
vez al día en algunos de los trabajos realizados Cobertura de cocáceas grampositivas en el
más recientemente. No hubo diferencia esquema empírico inicial. Para adoptar esta de-
estadísticamente significativa en mortalidad (RR cisión es necesario considerar la epidemiología
0,85; IC 95% 0,72-1,02) ni en fallas terapéuticas institucional de las infecciones y la presencia
(RR 1,12; IC 95% 0,80-1,29), pero sí frecuencia de elementos clínicos sugerentes de infección
significativamente mayor de efectos adversos, por cocáceas grampositivas. Entre ellos los agen-
en particular toxicidad renal, (RR 0,83; IC 95% tes más frecuentemente aislados son S. coagulasa
0,72-0,97) en el grupo de terapia asociada con negativa seguido de S. aureus y, en menor pro-
aminoglucósidos. En resumen, existen datos que porción, Streptococcus sp. En los hospitales de

S 96
Manejo del paciente con cáncer, neutropenia y fiebre

la RM de Chile representados en el PINDA, S. bacteriemias, sólo se considera la cobertura em-


coagulasa negativa y S. aureus son los primeros pírica inicial anti cocáceas grampositivas si existe
dos agentes de bacteriemia en episodios de NF de la sospecha clínica. Al respecto, se recomienda
alto riesgo en niños, por lo que en general se considerar una terapia anti Staphylococcus sp
recomienda su cobertura como parte del esque- frente a pacientes con posible infección asociada
ma empírico inicial11-13. En cambio en pacientes a CVC (celulitis, bacteriemia con relación al uso
adultos, en que se ha visto predominancia de de CVC), sospecha de un foco cutáneo, articular
bacilos gramnegativos en la etiología de las u óseo; y se recomienda considerar terapia anti

Tabla 7. Dosis de antimicrobianos empleados en pacientes con episodios de NF, con función renal normal

Niños Adultos
Antimicrobiano Dosis Frecuencia de Dosis Frecuencia de
(mg/kg/día) administración unitaria administración

Uso intravenoso
β lactámicos
Ampicilina 100-400* c/6 h 1-2 gr c/6 h
Cefepime 100-150 * c/8 h 2 gr c/8 h
Cefotaxima 100-300* c/6 h 1 gr c/6 h
Ceftazidima 100-150* c/6-8 h 2 gr c/8 h
Ceftriaxona 75-100* c/24 h 2 gr c/24 h
Cloxacilina 100* c/6 h 2 gr c/6 h
Imipenem 60-100* c/6 h 0,5 gr c/6 h
Meropenem 60-100* c/8 h 1 gr c/8 h
Penicilina G 100.000-250.000 U c/6 h 2 millones U c/4-6
Piperacilina/tazobactam 200/400 c/6 h 4,5 gr c/8 h

Aminoglucósidos
Amikacina 15 c/12-24 h 1 gr c/24 h
Gentamicina 05-7 c/12-24 h 80 mg c/24 h

Glucopéptidos
Vancomicina 40-60* c/6 h 1 gr c/12 h

Quinolonas
Ciprofloxacina 20 c/12 h 500 mg c/12 h
Uso oral
β lactámicos
Amoxicilina 50-80 c/8-12 h 500 mg c/8 h
Amoxicilina/ác clavulánico 50-80 c/8-12 h 500/125 mg c/8 h
(amoxicilina) 875/125 mg c/12 h
Cefadroxilo 30-50 c/12 h 1 gr c/12 h
Cefuroxima 30-50 c/12 h 500 mg c/12 h

Quinolonas
Ciprofloxacina** 30-45 c/8-12 h*** 750 mg c/12 h
*dosis mayor en infecciones del SNC
**una hora antes o dos horas después de alimentos lácteos
***cada 8 h en lactantes y preescolares

S 97
Manejo del paciente con cáncer, neutropenia y fiebre

Evaluación de la respuesta terapéutica


Recomendaciones para la elección de
terapia antimicrobiana inicial en pacientes
Todos los pacientes que cursan con episodios
con cáncer, neutropenia y fiebre
de NF deben ser evaluados diariamente hasta que
el RAN sea > 500/mm3 y completen 48 horas de
• Aplicar modelos de predicción de riesgo a los
evolución afebril. La eficacia del tratamiento
episodios de NF en niños y adultos para su
antimicrobiano se evalúa luego de 72 horas de
categorización. La clave del éxito de cualquier
instaurado (día cuarto de tratamiento), y luego
terapia selectiva está en contar con buenos
cada 3 días, hasta la resolución del episodio.
modelos de predicción de riesgo, específicos,
Estas definiciones serán aplicables tanto a
sensibles y con buenos valores predictores.
pacientes con episodios de alto como de bajo
riesgo.
La evolución se catalogará como favorable o
Recomendaciones para la elección de desfavorable, de acuerdo a los siguientes pará-
terapia antimicrobiana inicial en pacientes metros:
con episodio de neutropenia febril de bajo
riesgo • Evaluación clínica: control del estado hemo-
dinámico, curva térmica, hallazgos en el exa-
• En niños se recomienda su hospitalización e men físico con búsqueda dirigida de posibles
iniciar terapia intravenosa con cefalosporinas focos de infección.
de 3ª generación, con o sin adición de amino- • Medición seriada de PCR. Realizada los días
glucósidos. De confirmarse la condición de 1, 2, 3 y de allí en adelante, de acuerdo a la
bajo riesgo, considerar el alta hospitalaria lue- evolución clínica. (criterio validado en Pedia-
go de 24 a 48 horas para continuar terapia tría)28.
ambulatoria intravenosa con ceftriaxona u oral
con cefuroxima axetil, amoxicilina/ácido clavu- Los pacientes se someten además a controles
lánico o ciprofloxacina (A1). de laboratorio hematológico, en que se miden
• En adultos sin foco infeccioso clínico ni sín- RAN, RAM y recuento de plaquetas al día 1 y 2,
tomas de bacteriemia, y en ausencia de infec- y luego al menos cada dos días, hasta que el
ción bacteriana demostrada, se puede comen- RAN sea > 500/ mm3, RAM > 100/ mm3, y el
zar terapia oral con amoxicilina/ácido clavu- recuento de plaquetas > 50.000/ mm3.
lánico más ciprofloxacina (A1). Para poder catalogar la respuesta terapéutica
• La decisión de efectuar un manejo ambulato- como favorable o desfavorable, es necesario
rio dependerá de las condiciones del hogar del considerar que la duración habitual de la fiebre
paciente y la capacidad de respuesta del cen- en adultos y niños con episodios de NF de alto y
tro asistencial (B3). bajo riesgo es diferente: en adultos con episo-
dios de NF de alto riesgo la mediana es de 10
días, y en episodios de bajo riesgo es de 6-7
Streptococcus frente a pacientes en profilaxis con días; en niños es de 5-7 días en episodios de NF
ciprofloxacina previo al inicio de la fiebre, pre- de alto riesgo, y de 2-3 días en episodios de bajo
sencia de compromiso hemodinámico, tempe- riesgo12, 65,98,109.
ratura > 40 °C de inicio súbito o mucositis
intensa4. Evaluación del día cuarto
La cobertura anti-estafilocóccica podrá efec-
tuarse con cloxacilina o vancomicina. La elec- Episodios de NF de alto riesgo
ción de una u otra dependerá de la frecuencia de Evolución favorable. Se define por: estabili-
aislados de Staphylococcus resistentes a oxacilina zación hemodinámica, caída paulatina y signifi-
en cada centro. El uso de vancomicina queda cativa de la fiebre, resolución progresiva de los
reservado para pacientes con antecedentes de focos infecciosos presentes al ingreso y ausencia
infección previa por Staphylococcus resistente a de nuevos focos de infección, descenso signifi-
oxacilina o antecedente de alergia documentada a cativo de la PCR sérica a partir del tercer día,
β-lactámicos. Se recomienda prudencia en la considerándose significativa una disminución de
indicación de vancomicina con el objetivo de al menos 30% del valor observado el día anterior
disminuir el riesgo de emergencia de resistencia (criterio validado en Pediatría)28.
en cocáceas grampositivas a este antimicro- En estas circunstancias, el tratamiento antimi-
biano111. crobiano podrá ser ajustado de acuerdo a:

S 98
Manejo del paciente con cáncer, neutropenia y fiebre

Ausencia de foco clínico: Se recomienda man-


Recomendaciones para la elección de
tener el tratamiento empírico inicial o realizar
terapia antimicrobiana inicial en pacientes
un cambio a terapia oral.
con episodios de neutropenia febril de alto
• Cambio a terapia oral: No se encontró en las
riesgo
fuentes revisadas ensayos clínicos diseñados
para evaluar el cambio a terapia antimicrobiana
• Se recomienda antibioterapia de amplio es-
oral en pacientes con episodios de NF de alto
pectro con cobertura anti-Pseudomonas: cefta-
riesgo. Los expertos sugieren que es posible
zidima o cefepime (A1-2). La elección de una
cambiar a terapia oral, tanto en adultos como
u otra dependerá del foco clínico sospecha-
en niños, con posterioridad a la evaluación del
do, la frecuencia de aislados de Enterobacte-
día cuarto, si ésta fue considerada favorable.
riaceas, Pseudomonas sp y de cocáceas gram-
Esto, sumado a la recuperación medular (RAN
positivas y los perfiles de resistencia en cada
en ascenso) permiten usar antimicrobianos
institución.
orales: ciprofloxacina más amoxicilina/ácido
• En instituciones donde no se recupera habi-
clavulánico en adultos, y cefixima, cefuroxima
tualmente Pseudomonas sp como agente de
axetil o ciprofloxacina en Pediatría, sin elevar
bacteriemia en pacientes con NF, considerar
los riesgos para el paciente (B3).
la asociación de ceftriaxona más amikacina
(C3).
Evolución desfavorable. Se define por una o
• La asociación con aminoglucósidos no pare-
más de las siguientes condiciones: inestabilidad
ce ser necesaria en la mayoría de los casos
hemodinámica no atribuible a pérdida de volu-
(D2) pero es una estrategia válida a evaluar
men, fiebre persistente (temperatura > 38 ºC en
según los patrones de resistencia de los baci-
dos tomas diarias) y sin tendencia a disminuir,
los gramnegativos en cada institución.
aparición de un nuevo foco infeccioso sugerente
• Se recomienda observar un uso racional de
de IBI, mediciones seriadas de PCR sin reduc-
antimicrobianos prefiriendo aquellos de es-
ción significativa a partir del día 3 o en ascenso
pectro más reducido para combatir infeccio-
(criterio validado en Pediatría)28, persistencia de
nes por agentes que sean susceptibles a ellos
cultivos positivos luego de 72 horas de trata-
y reservar el uso empírico de carbapenémicos
miento.
como segunda línea terapéutica (D3).
La persistencia de fiebre en la evaluación del
• La cobertura anti Staphylococcus sp desde un
día cuarto, en un paciente en buenas condiciones
inicio, es recomendada solamente en situacio-
clínicas, puede corresponder a la evolución
nes clínicas y epidemiológicas en que Staphylo-
esperable de la curva febril en un episodio de NF
coccus sp sea uno de los agentes más proba-
de alto riesgo, por lo que este hecho debe eva-
blemente involucrados (C3).
luarse en el contexto clínico general112.
El hallazgo de evolución desfavorable en la
evaluación del día cuarto obliga a la re-evaluación
• Hallazgos microbiológicos: Pese a haberse pre- clínica y de laboratorio del paciente, y a realizar
cisado la etiología del episodio, se debe mante- ajustes en la terapia antimicrobiana en curso.
ner terapia de amplio espectro hasta que el La re-evaluación clínica y de laboratorio con-
RAN sea > a 500/ mm3, momento en que se templa efectuar un examen físico meticuloso,
recomienda continuar con una terapia de es- evaluar los resultados de todos los cultivos solici-
pectro dirigido según sean los hallazgos micro- tados al ingreso, obtener nuevas muestras para
biológicos. Frente a la presencia de S. aureus cultivos de sangre, orina y otros sitios eventuales
o S. coagulasa negativa susceptible a oxacilina, de infección, efectuar radiografía de tórax, eco-
la terapia de elección es cloxacilina, aunque la cardiografía en paciente con CVC, y otros estu-
terapia de inicio haya sido vancomicina (B3). dios por imágenes (TAC de abdomen, tórax,
Se aconseja retirar la cobertura anti cocáceas cavidades paranasales), de acuerdo a cuál sea la
grampositivas y anti Pseudomonas sp en la orientación clínica. Si el paciente está recibiendo
evaluación del día cuarto si la respuesta tera- aminoglucósidos o vancomicina, se recomienda
péutica es favorable y no se han aislado cocá- efectuar la medición de sus concentraciones
ceas grampositivas o Pseudomonas sp en los plasmáticas.
cultivos obtenidos al ingreso del paciente (C3)4,109. El ajuste del tratamiento antimicrobiano se
• Precisión de foco clínico: En este caso se realizará de acuerdo con:
debe ajustar la terapia específica según sea • Hallazgos microbiológicos. Hasta superar la
el(los) foco(s) clínico(s) (Tabla 8) (C3). neutropenia severa, se recomienda el uso de

S 99
Manejo del paciente con cáncer, neutropenia y fiebre

Tabla 8. Ajustes de esquema antimicrobiano empírico inicial según existencia de foco clínico
en pacientes con cáner, neutropenia y fiebre

Localización Antimicrobianos Observación

Catéter vascular Incluir cloxacilina o vancomicina Uso prudente de vancomicina


Cavidad orofaríngea Adición de anti-anaerobios Preferir penicilina
Esófago Adición de anfotericina B Requiere biopsia y cultivo
Considerar aciclovir
Enteral Incluir cefalosporinas 3ª gen.*
Considerar metronidazol En sospecha de tiflitis
Cutánea Incluir cloxacilina
Considerar metronidazol En celulitis perianal
Ceftazidima + amikacina En ectima gangrenoso
Ótica Cefalosporina 3ª gen.* Requiere cultivo de oído medio
Sinusal Cloxacilina + cefalosporina 3ª gen.* Requiere cultivo senos paranasales
Considerar anti-anaerobios por punción
Considerar antifúngicos Aspergillus, Mucor
Pulmonar consolidante Cefalosporina 3ª gen.* + cloxacilina Uso prudente de vancomicina
o vancomicina
Pulmonar intersticial difusa Adición de macrólidos y cotrimoxazol Requiere LBA
Urinaria Incluir aminoglucósido o
cefalosporina 3ª gen.*
Meníngea Cefalosporina 3ª gen.* + ampicilina Considerar Listeria monocytogenes
Osteoarticular Cefalosporina 3ª gen.* + cloxacilina Uso prudente de vancomicina
o vancomicina
* Ceftriaxona o cefotaxima.

terapia activa frente a bacilos gramnegativos y En cualquiera de las situaciones anteriores se


cocáceas grampositivas, por el riesgo de justifica un cambio de terapia antimicrobiana an-
sobreinfecciones. Una vez que el RAN sea > a tes de 72 horas de iniciado, en caso de agrava-
500/ mm3, el paciente quedará con terapia miento clínico evidente o shock séptico, situa-
específica contra la cepa bacteriana aislada. ción en que se recomienda traslado a UCI y
• Aparición de un nuevo foco infeccioso. Ante cambio a alternativas terapéuticas que deben con-
la manifestación de nuevos síntomas y signos siderar, de acuerdo a la epidemiología institucional,
respiratorios, como tos, disnea, alteraciones a ciprofloxacina, cefalosporinas de 4° generación
la auscultación pulmonar e infiltrados pul- (cefepime) o carbapenémicos (imipenem o mero-
monares radiológicos; dolor abdominal o dia- penem) como fármacos activos contra bacilos
rrea; secreción o enrojecimiento en relación al gramnegativos, adicionando vancomicina como
CVC; aumento o aparición de nuevas lesiones terapia anti cocáceas grampositivas.
en la mucosa oral y anal o en la piel, etc, se
recomienda ajustar la terapia antimicrobiana Episodios de neutropenia febril de bajo riesgo
(Tabla 8). Para ello se presupondrán las Evolución favorable. En el caso de instaurarse
etiologías más probables según sean los ha- manejo ambulatorio, tanto los pacientes adultos
llazgos clínicos y deberá tenerse presente la como pediátricos, deben concurrir diariamente a
experiencia de cada institución y los patrones evaluación por su médico tratante. Los días no
de susceptibilidad in vitro. hábiles se mantendrán en contacto telefónico con
• Paciente sin nuevo foco infeccioso. Se reco- el equipo profesional (médico/enfermera) para
mienda ajustar la terapia antimicrobiana de un reporte diario y consultar, en caso necesario,
acuerdo a la epidemiología institucional de las en una unidad de emergencia (B3).
infecciones y su patrón de susceptibilidad in En adultos, si el paciente comenzó tratamiento
vitro. oral con ciprofloxacina más amoxicilina/ácido

S 100
Manejo del paciente con cáncer, neutropenia y fiebre

clavulánico y su evolución al día cuarto es favo- lánico o cefixima, hasta que estén afebriles y con
rable, se recomienda mantener dicha terapia has- RAN en recuperación (A1)87,89,95,113. Si en el estu-
ta que el paciente esté afebril y con RAN en dio del paciente se objetiva la presencia exclusiva
ascenso (A1)91,92. de una infección viral como causa de la fiebre, se
En pacientes pediátricos, transcurrida la etapa recomienda suspender el tratamiento antimicro-
inicial de manejo intrahospitalario (24-48 horas), biano y mantener el seguimiento diario hasta la
si el paciente persiste con criterios de bajo riesgo, resolución de la neutropenia severa (A1)114.
y se ha comprobado la negatividad de cultivos de Evolución desfavorable. Los pacientes con
sangre y orina, podrá completar su manejo am- evolución desfavorable serán reevaluados en sus
bulatorio. manifestaciones clínicas y parámetros de labo-
Los pacientes continuarán su terapia antimi- ratorio, ajustando su terapia antimicrobiana, y
crobiana con ceftriaxona intravenosa (evitar uso serán hospitalizados si se había adoptado en
intramuscular) o terapia oral, en base a cefuroxima ellos una modalidad de manejo ambulatorio (Fi-
axetil, ciprofloxacina, amoxicilina/ácido clavu- gura 5).

Diagnóstico clínico y de laboratorio


Clasificación de riesgo

Alto riesgo Bajo riesgo

Manejo Manejo secuencial o


intrahospitalario ambulatorio

Monoterapia o Ceftriaxona IV c/24 hs


terapia combinada Terapia oral (quinolonas,
Uso excepcional de
vancomicina
vancomicina amoxicilina/ ácido clavulánico o amoxicilina/clavulanato,
cefixima o cefuroxima

4° día 4° día 4° día 4° día


Evolución favorable Evolución desfavorable Evolución desfavorable Evolución favorable

Finalizar tratamiento:
Mínimo 7 días Re-evaluación Finalizar tratamiento:
Paciente afebril Ajuste tratamiento. Paciente afebril
RAN en ascenso RAN en ascenso

7° día 7° día
Evolución favorable Evolución desfavorable

Finalizar tratamiento: Re-evaluación clínica, laboratorio e imágenes


48 hrs. afebril Búsqueda dirigida de
infección
IFInv fúngica invasora
RAN en ascenso (IFINV)
de terapia
Inicio terapia antifúngica
antifúngica

Estudio IFINV
nv Estudio IFINV
nv
positivo negativo

Tratamiento antifúngico 10°-12° día


por al menos 14 días. Re evaluación clínica,
laboratorio e imágenes

14°-21° día
Re evaluación clínica, Estudio Estudio
laboratorio e imágenes IFINV IFINV
nv nv
positivo negativo
Prolongar tratamiento
según localización Finalizar
tratamiento
*IFInv: infección fúngica invasora
Figura 5. Algoritmo para el manejo de la neutropenia febril en pacientes con cáncer.

S 101
Manejo del paciente con cáncer, neutropenia y fiebre

En cualquier caso, si la evolución del día En la situación recién expuesta, algunos auto-
cuarto se considera desfavorable, se recomienda res recomiendan el paso directo de terapia
cambiar la categorización del paciente, conside- antimicrobiana a profilaxis antimicrobiana, lo que
rándolo desde ese momento como de alto riesgo este grupo de expertos no comparte (E3).
y adoptando las recomendaciones e indicaciones
de manejo correspondientes a pacientes con epi- Pacientes con episodios de NF de bajo riesgo
sodios de NF de alto riesgo (B1). La terapia antimicrobiana se extenderá hasta
que el paciente esté, al menos, 48 horas afebril y
Duración de la terapia antimicrobiana con RAN en ascenso, sin recomendarse una
Se establecerá de acuerdo a la evaluación de duración mínima4,115 (A1).
riesgo. En pacientes pediátricos existe la experiencia
que si se objetiva la presencia exclusiva de una
Pacientes con episodios de NF de alto riesgo infección viral como causa de la fiebre, se puede
La terapia antimicrobiana se extenderá hasta suspender el tratamiento antimicrobiano y realizar
que el paciente esté al menos 48 horas afebril y vigilancia diaria hasta que el RAN sea > 500/ mm3
con RAN > 500/ mm3 por dos días consecutivos, sin aumentar los riesgos para el paciente (A1).
completando un mínimo de 7 días (B2)4.
En pacientes que han recibido antimicrobianos
durante más de 7 días, están más de 48 horas Terapia antifúngica empírica
afebriles y permanecen con RAN < 500/ mm3, la
duración de la terapia antimicrobiana está menos Inicio de la terapia antifúngica
definida. En opinión de los expertos, una reco- Alrededor de 20% de los pacientes con neo-
mendación razonable es suspender terapia plasias hematológicas, que presentan neutro-
antimicrobiana luego de 5 a 7 días de curso penia profunda (RAN < 100/mm3) y prolongada
afebril, con RAN en recuperación, si el paciente (> 10 días), tendrán una IFInv, que en la mayo-
tiene una evolución clínica favorable (B2). ría de los casos será causada por Candida sp o
En pacientes con evolución favorable, que Aspergillus sp116,117.
permanecen con neutropenia severa, en que no El tratamiento precoz de las IFInv es esencial
se anticipa la recuperación medular, se reco- para disminuir la mortalidad asociada a ellas.
mienda prolongar el tratamiento antimicrobiano Aunque los estudios que motivaron los trata-
durante 14 días, luego suspender y vigilar estre- mientos antifúngicos empíricos han sido critica-
chamente su evolución clínica (C3). No parece dos metodológicamente118, la mayoría de los mé-
necesario prolongar más allá de 14 días el trata- dicos clínicos recomienda introducir antifúngicos
miento antimicrobiano en pacientes con evolu- en forma empírica, si la neutropenia y fiebre
ción favorable y neutropenia prolongada. persisten después de 7 días de un tratamiento
antimicrobiano apropiado4,114,119, con el objeto de
tratar precozmente infecciones micóticas ocultas
Recomendaciones para la evaluación de la o prevenir su desarrollo.
respuesta a terapia antimicrobiana en Antes del inicio de la terapia antifúngica, se
pacientes con cáncer, neutropenia y fiebre deben hacer todos los esfuerzos para diagnosti-
car una posible IFInv mediante el siguiente
• Evaluar diariamente a todos los pacientes has- screening: examen de fondo de ojo, búsqueda de
ta que el RAN sea > 500/ mm3 y estén afebriles hifas o pseudohifas en orina, biopsia y cultivo de
durante 48 horas. lesiones de piel, estudio de diversos parénquimas
• Evaluar la respuesta terapéutica luego de 72 por imágenes: TAC de pulmón, abdomen, y cavi-
horas de instaurado el tratamiento antimi- dades paranasales. Actualmente existen además
crobiano (día cuarto) y luego, cada 3 días, nuevas técnicas, tales como búsqueda de antígeno
hasta la resolución del episodio. fúngico (galactomanano) de Aspergillus y RPC
• Catalogar la evolución como favorable o des- para hongos en sangre120-122.
favorable, de acuerdo a definiciones estable- El antifúngico a usar como terapia empírica en
cidas que consideran parámetros clínicos y pacientes con episodios de NF debe tener activi-
de laboratorio. dad demostrada para los hongos que con mayor
• Observar el algoritmo de manejo recomenda- probabilidad infectan a estos pacientes: Candida
do para las respuestas terapéuticas favorables sp y Aspergillus sp.
y desfavorables. Anfotericina B deoxicolato. Ha sido durante
muchos años el antifúngico de elección4,123-127;

S 102
Manejo del paciente con cáncer, neutropenia y fiebre

sin embargo, su nefrotoxicidad y las reacciones La presentación en cápsulas no se considera una


relacionadas a su infusión han motivado la eva- alternativa para tratamiento de IFInv, debido a su
luación de alternativas tales como azoles (fluco- limitada biodisponibilidad130.
nazol, itraconazol y voriconazol), formulaciones Voriconazol. La información científica dispo-
lipídicas de anfotericina B y equinocandinas en nible arroja resultados controvertidos. Como te-
este grupo de pacientes. Estudios comparativos rapia empírica en adultos es levemente inferior a
comprobaron que formulaciones lipídicas de anfotericina B liposomal; sin embargo, al analizar
anfotericina B pueden ser usadas como alternati- su uso empírico en el subgrupo de pacientes con
va a anfotericina B deoxicolato, presentando efi- mayor riesgo de IFInv (leucemia en recaída),
cacia similar y menores reacciones adversas127. voriconazol fue superior a anfotericina B liposomal
Fluconazol. Es activo sobre levaduras con en prevenir infecciones fúngicas intercurrentes
excepción de Candida krusei y algunas cepas de (A1)131-133.
Candida glabrata, y tiene nula actividad sobre Caspofungina. Es otra alternativa estudiada
hongos filamentosos. Ha producido respuesta para uso empírico en esta población de pacien-
favorable en pacientes seleccionados, en estu- tes. Un estudio randomizado, doble ciego,
dios randomizados; puede ser considerado como multicéntrico, recientemente publicado, mostró
una alternativa (dosis de 400 mg/día en adulto y que en pacientes adultos con episodios de NF,
12 mg/kg/día en pacientes pediátricos) si el pa- caspofungina presentó eficacia similar que
ciente tiene bajo riesgo de aspergilosis invasora, anfotericina B liposomal, como terapia empírica;
si no tiene signos o síntomas sugerentes de sin embargo, fue superior a anfotericina B lipo-
aspergilosis (síntomas de sinusitis o evidencias somal en la respuesta de IFInv demostradas134.
radiológicas de infección pulmonar), si los datos Existe esperanza que en un futuro próximo
epidemiológicos locales sugieren que el paciente nuevas técnicas diagnósticas de reciente intro-
tiene bajo riesgo de adquirir infecciones por hon- ducción (galactomanano para Aspergillus y RPC
gos filamentosos o por especies de Candida para hongos), permitan hacer un diagnóstico
resistentes a fluconazol, y si el paciente no ha precoz de IFInv, para usar oportunamente la
recibido profilaxis con azoles128-130. mejor estrategia de tratamiento disponible de
En nuestro medio no se practica el estudio de acuerdo al agente causal, que hagan posible
susceptibilidad in vitro a antifúngicos en forma mejorar las respuestas terapéuticas, en especial
rutinaria en los laboratorios asistenciales de mi- de infecciones causadas por Aspergillus sp, y
crobiología. En un estudio multicéntrico efectua- también evitar tratamientos empíricos innecesa-
do en Chile sobre 131 levaduras provenientes de rios. Los nuevos antifúngicos han renovado el
pacientes con IFInv, se observó 5% de resisten- entusiasmo especialmente en relación al trata-
cia global a fluconazol, y 40, 17 y 5% de resis- miento de infecciones invasoras por Aspergillus
tencia en C. glabrata, C. tropicalis y C. parapsi- sp, donde voriconazol ha demostrado mayor
losis, respectivamente128. C. albicans, C. parapsi- eficacia clínica que anfotericina B135, y caspo-
losis y C. tropicalis han sido reportadas como las fungina ha demostrado eficacia clínica como
especies de levaduras más frecuentemente aisla- terapia de rescate136.
das en micosis invasoras en Chile (50, 22 y 15% Al parecer podrían obtenerse mayores éxitos
respectivamente en el antes mencionado estudio terapéuticos en IFInv con terapias combinadas,
multicéntrico). En este escenario, en nuestro país tema en discusión en la literatura científica ac-
parece riesgoso usar fluconazol de rutina como tual137. El factor costo de los fármacos anti-
terapia antifúngica empírica en este grupo de fúngicos no debe dejarse de lado al definir la
pacientes. conducta para el uso empírico en los pacientes
Itraconazol. La evaluación comparativa de que cursan con episodios de NF (ver dosis y
itraconazol (400 mg/día intravenoso durante dos costo de antifúngicos en Tabla 9).
días, seguido de 200 mg/día intravenoso por 2
días, y luego 400 mg solución oral/día) y an- Duración de la terapia antifúngica
fotericina B deoxicolato (dosis media 0,7 mg/kg/ Según cuál fuera su indicación, la duración de
día) en pacientes adultos, comprobó que el grupo la terapia antifúngica será diferente. Así, si se
tratado con itraconazol tenía tasas similares de demuestra una IFInv o se define como probable,
infecciones fúngicas intercurrentes y mortalidad, el tratamiento será por un mínimo de 14 días y
pero efectos de toxicidad significativamente me- dependerá del agente causal, de la extensión de la
nor129. Sin embargo, no existen a la fecha, en enfermedad, la resolución de los síntomas y de la
nuestro país, formulaciones de administración inmunosupresión de base4,119,123. (Figura 5). Por
intravenosa ni la presentación oral en solución. otra parte, si se diagnosticó una IFInv posible o

S 103
Manejo del paciente con cáncer, neutropenia y fiebre

Tabla 9. Dosis y costo de antifúngicos recomendados en pacientes con cáncer, neutropenia y fiebre

Antifúngico Dosis diaria


Niños Adultos Costo diario asociado
(dosis máxima) a terapia específica
mg/kg (promedio adulto 70 kg)*

Anfotericinas
Anfotericina B deoxicolato 0,75-1 (1,5) 0,8-1 mg/kg $ 64.093 - 80.112
Anfotericina liposomal 3-5 (10) 3 - 5 mg/kg $ 1.140.000 - 1.596.000 **
Equinocandinas
Caspofungina 50 mg/m2 70/50 mg/díaa $ 188.301
Azoles
Fluconazol iv 6-12/3-4a 800/400 mga $ 98.456-49.448
Fluconazol oral 6-12/3-4a 800/400 mga $ 32.082-16.041
Voriconazol iv 12/8a 12/8 mg/kga $ 271.341
Voriconazol oral 200/400b 400 mg $ 53.205
* Valor en pesos chilenos. Valor de cambio a dólar americano: 1 US$ = 580 pesos
Fuente: Revista Kairos, N° 183, abril 2005. Valor neto en pesos sin impuestos agregados. Sólo se consideraron
fármacos originales.
** Datos estimados de acuerdo a consultas de los autores en Cencomex, junio 2005
a Dosis de carga/de mantención
b < 40 kg / > 40 kg peso.

ella se descartó, no están bien establecidos los IFInv la terapia antifúngica debe reiniciarse en
plazos de tratamiento. Cuando la neutropenia se cada nuevo ciclo de quimioterapia, por el riesgo
ha resuelto, el paciente está clínicamente bien, el cierto de reactivación138 (C3).
examen de fondo de ojo y TAC de tórax y
abdomen no revelan lesiones sospechosas, puede Recomendaciones para indicar terapia
discontinuarse el tratamiento. En pacientes que antifúngica en pacientes con cáncer,
están clínicamente bien, con neutropenia persis- neutropenia y fiebre
tente, sin lesiones sospechosas en la evaluación
clínica ni en el estudio por imágenes (TAC de • Iniciar terapia antifúngica al séptimo día de
tórax y abdomen), se puede suspender el trata- fiebre y neutropenia (no antes), de manera de
miento una vez completados 14 días. Si el pa- dar tiempo para evaluar los ajustes efectuados
ciente tiene alto riesgo de IFInv y presenta com- previamente al tratamiento antibacteriano (B2).
promiso clínico, puede considerarse continuar la • Elegir el antifúngico a usar en forma empírica
terapia con antibacterianos y antifúngicos duran- considerando la experiencia de uso, la toxici-
te todo el episodio de neutropenia4 (C3). dad potencial, los recursos disponibles y el
Es importante señalar que si se confirma una desarrollo eventual de resistencia.

S 104
Quimioprofilaxis para pacientes con cáncer y neutropenia
post quimioterapia

El objetivo de la terapia antimicrobiana Vancomicina. Existen algunas experiencias


profiláctica en pacientes con cáncer y tratamien- con el uso de vancomicina en pacientes con
to quimioterápico es disminuir el número y gra- cáncer portadores de CVC; sin embargo, se ha
vedad de los episodios de NF provocados por observado emergencia de infecciones por bacte-
infección bacteriana o fúngica, con la meta glo- rias resistentes a vancomicina, por lo que se
bal de disminuir su morbimortalidad. desaconseja fuertemente su uso preventivo4,154.

Profilaxis antibacteriana Profilaxis antifúngica

La indicación de antimicrobianos profilácticos Se han evaluado distintas alternativas en los


surgió luego de la observación controlada de su últimos 20 años en pacientes neutropénicos so-
eficacia en la disminución de los episodios febri- metidos a quimioterapia intensa. Los estudios
les y las infecciones en los pacientes neutro- clínicos, tanto de profilaxis como de tratamiento
pénicos139-142. Sin embargo, pronto fue posible de IFInv en adultos y niños con enfermedades
determinar que no había efecto en disminuir la oncológicas, tienen muchas limitaciones; son a
mortalidad asociada a los episodios de NF4, y que menudo pequeños, no comparativos, enrolan po-
la antibioprofilaxis se asociaba a algunas desven- blación con diferente categorización de riesgo y
tajas, como toxicidad, emergencia de resistencia usan diferentes criterios para definir éxito o falla
bacteriana y aparición de infecciones fúngicas no terapéutica, lo que dificulta la interpretación de
habituales con alta morbilidad y letalidad143-145. los resultados. La profilaxis antifúngica se puede
Los primeros estudios realizados utilizaron medi- clasificar en primaria y secundaria.
camentos orales no absorbibles como amino-
glucósidos, polimixinas y vancomicina, en Profilaxis primaria. Definida como el uso de
monoterapias o en combinaciones, observándose antifúngicos durante el episodio de NF, con el
una escasa tolerancia, lo que sumado a su falta de objeto de disminuir la incidencia de IFInv y redu-
efecto en disminuir la mortalidad asociada a in- cir la mortalidad en pacientes que cursan con
fecciones, hizo que se probaran otras alternativas episodios de NF de alto riesgo. Los resultados
como cotrimoxazol, quinolonas, y otros146-149. son contradictorios, no está indicada de rutina y
su uso se considera sólo en las siguientes situa-
Cotrimoxazol ciones: Pacientes con episodios de NF de alto
Ventajas. Disminuye el número de infeccio- riesgo en los que se espera una neutropenia pro-
nes por bacilos gramnegativos susceptibles, es- funda (RAN < 100/mm3) y prolongada (> 10
pecialmente en pacientes con leucemia aguda y días), terapia corticoesteroidal prolongada,
es efectivo en la profilaxis de neumonía por P. mucositis intensa (grado III), uso de antimicro-
jiroveci en pacientes con y sin neutropenia4, 146. bianos de amplio espectro por tiempo prolongado
Desventajas. Reacciones adversas asociadas y exposición a faenas de construcción138, 158-161.
a sulfonamidas, mielosupresión, emergencia de
cepas resistentes, candidiasis oral, espectro anti- Profilaxis secundaria. Se define como el uso
microbiano limitado (no cubre Pseudomonas de antifúngicos durante los ciclos de quimiotera-
sp)150. pia en pacientes que tienen el antecedente de
IFInv demostrada o probable en episodios pre-
Quinolonas orales vios de NF, con el objetivo de evitar reactivación.
Ventajas. Efectividad similar o superior a Hay consenso en su utilidad162.
cotrimoxazol, reduciendo la incidencia de fiebre
y de infecciones con documentación microbio- Azoles. Fluconazol es el triazol más estudiado,
lógica en pacientes neutropénicos151,152. desde inicios de los 90159. En pacientes con LLA
Desventajas. Induce la emergencia de bacilos en tratamiento convencional de quimioterapia, el
gramnegativos resistentes a quinolonas y el au- uso de fluconazol profiláctico no se ha asociado
mento de infecciones por cocáceas grampositi- a prevención de IFInv ni a disminución de morta-
vas153-157. lidad160. Se excluyen pacientes sometidos a tras-

S 105
Quimioprofilaxis para pacientes con cáncer y neutropenia post quimioterapia

plante de precursores hematopoyéticos en quie-


Recomendaciones relativas a profilaxis
nes sí se ha demostrado el beneficio de esta
antimicrobiana en pacientes con cáncer
estrategia. En adultos, los estudios que han eva-
luado fluconazol en dosis inferiores a 400 mg/día
• La profilaxis antibacteriana no se recomienda
no han demostrado efectos significativos138,162.
de rutina (D1).
Itraconazol presenta un espectro más amplio sien-
• La profilaxis antifúngica no se recomienda en
do efectivo en infecciones por Candida no
pacientes con cáncer tratados con quimiote-
albicans y Aspergillus sp. Un meta-análisis que
rapia convencional (D1).
incluyó 3.597 pacientes con cáncer demostró
• El uso de fluconazol profiláctico estaría reco-
que itraconazol reduce las IFInv causadas por
mendado sólo en pacientes con neutropenia
levaduras, disminuyendo también la mortalidad
profunda y prolongada, terapia corticoes-
asociada a estas infecciones, y reduce signifi-
teroidal prolongada, mucositis grado III, uso
cativamente el riesgo de aspergilosis invasora163.
de antimicrobianos de amplio espectro por
Estos beneficios se observaron en trabajos que
tiempo prolongado y exposición a faenas de
utilizaron la formulación en solución de ciclo-
construcción (B1).
dextrina oral o iv del fármaco164. Administrado en
• No se recomienda el uso de nistatina en profi-
cápsulas itraconazol no logra concentraciones
laxis antifúngica (D1).
plasmáticas adecuadas siendo la solución oral e
• Se espera que las nuevas técnicas diagnósticas
iv las formulaciones aceptadas en pacientes
ayuden a cambiar el paradigma de la profilaxis
neutropénicos (actualmente no contamos en Chi-
antifúngica por una estrategia de terapia anti-
le con estas dos formulaciones). Para asegurar
cipada (pre-emptive therapy).
su acción terapéutica se recomienda monitorizar
• La profilaxis de infecciones por P. jiroveci,
sus concentraciones plasmáticas (concentración
en base a cotrimoxazol, está recomendada en
óptima deseable > 5µg/ml).
todos los pacientes con LLA y linfoma de
Existe escasa evidencia para recomendar el
células T (A1).
uso profiláctico de otros azoles, como ketoconazol,
miconazol y clotrimazol (C1).

Anfotericina B. La formulación oral usada en intensidad, tipo y duración de la inmunosupre-


adultos, en dosis de 1,5 - 3 gr/día, sólo disminu- sión169.
ye la incidencia de infecciones fúngicas superfi- La profilaxis para P. jiroveci está recomenda-
ciales (B1)164. Anfotericina B en inhalación no da especialmente en pacientes con LLA y linfoma
elimina el riesgo de aspergilosis invasora (A1)165. de células T (AI)4,146. El agente de elección en
El uso de anfotericina B deoxicolato iv 0,1 mg/ profilaxis es cotrimoxazol. En adulto la indica-
kg/día no ha demostrado beneficio en la preven- ción es de 80/400 mg o de 160/800 mg
ción de IFInv (C1)166. Anfotericina B liposomal (trimetoprim/sulfametoxazol) una vez por día en
se ha asociado con una baja toxicidad pero no ha régimen diario o 3 veces por semana y en niños
sido evaluada su efectividad en la prevención de es de 4/20 mg/kg/día (trimetoprim/ sulfame-
IFInv en pacientes neutropénicos (C1)167. toxazol) en régimen diario o 3 veces por semana.

Nistatina. La eficacia de nistatina en suspen-


sión como profilaxis antifúngica ha sido evaluada Profilaxis antiviral
en un reciente meta-análisis y su eficacia no ha
sido demostrada. La recomendación es no utili- No se justifica en general en pacientes con
zarla como profilaxis antifúngica en pacientes cáncer, excepto en contacto de varicela. La re-
con cáncer (D1)168. comendación ante la exposición a un caso índice
es precisar el antecedente si el paciente padeció
antes de varicela y, en pacientes con antecedente
Profilaxis para Pneumocystis jiroveci poco claro, determinar el grado de susceptibili-
dad mediante IgG específica. Si existe el antece-
Pneumocystis jiroveci es un importante pató- dente clínico con serología positiva, se reco-
geno oportunista en hospederos inmunocom- mienda observación durante 28 días post exposi-
prometidos. La infección resulta de la inhalación ción; en estas circunstancias el riesgo de enfer-
o deglución desde fuentes ambientales o de la mar es mínimo y, de presentarse la enfermedad,
reactivación de una primoinfección latente. El su curso será benigno170. En pacientes que re-
riesgo de infección por P. jiroveci depende de la quieran profilaxis se recomienda el uso de

S 106
Quimioprofilaxis para pacientes con cáncer y neutropenia post quimioterapia

inmunoglobulina específica anti virus varicela- (fraccionado cada 8 h) durante 7 días, iniciado al
zoster (VZIG) dentro de 96 horas post exposi- día octavo post exposición173-175.
ción en dosis de 125 U (1,25 ml-1 vial) cada 10 La vacuna anti varicela, elaborada en base a
kg de peso con un máximo de 625 U (6,25 ml-5 virus vivo atenuado, está contraindicada en pa-
viales)171,172. Si no se cuenta con este recurso, la cientes con enfermedad oncológica en tratamien-
alternativa es usar aciclovir 80 mg/kg/día oral to activo con quimioterapia170.

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