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colchicina

Medicamentos antimitticos com atuao no


stio de ligao colchicina
Artigo por Anna Luisa Aguiar Guimares - sbado, 2 de agosto de 2014
Tamanho do texto: A A

O cncer uma doena que vem ganhando destaque no cenrio mundial por estar se tornando
um problema de sade pblica. Dados da Organizao Mundial da Sade estima-se que at 2030
teremos 27milhes de novos casos e 17 milhes de bitos e o maior efeito desse aumento ser
melhor observado em pases de baixa e mdia renda (Ministrio da Sade, 2011).
Segundo Barros (2011), Cncer uma doena causada pela proliferao anormal das clulas,
formando tumores. Na maioria dos tumores, os mecanismos fisiolgicos esto com defeito na
sua regulao e normalmente est associado a fatores genticos.
Existem vrios tipos cncer, como exemplo podemos citar o de pele, pulmo, mama, fgado,
estmago, rim, ovrio, crebro, prstata, pncreas e ossos, sendo responsveis anualmente pela
morte de mais de 4 milhes de pessoas em todo mundo. O tratamento para cncer varia de
acordo com o tipo e a gravidade da doena ( Barros, 2011). Por haver semelhana entre clulas
malignas e normais do corpo, o desafio para o tratamento de cnceres a diferenciao entre
essas clulas. Normalmente, o tratamento dos casos de cncer se d pela combinao de tcnicas
diferentes como, por exemplo, quimioterapia e cirurgia.
A quimioterapia, diferente da radioterapia e da cirurgia, usada em tratamento que atua em todo

O tratamento para cncer varia de acordo com o tipo e a gravidade da doena

corpo, ou seja, sistmico, base de frmacos que impossibilitam a reproduo celular e, por
consequncia, levam morte das clulas malignas. Estes frmacos podem ser administrados de
forma isolada (monoquimioterapia) ou podem ser combinados (poliquimioterapia), sendo que a
combinao de frmacos apresenta resultados mais eficientes, pois obtm maior resposta a cada
aplicao, diminuindo assim o risco de resistncia a eles e conseguindo alcanar as clulas em
vrias fases do seu ciclo. Nos dias de hoje, um alvo quimioterpico significativo so os
microtbulos, que possui extrema importncia replicao celular, pois se tornam ineficientes em

presena de alguns produtos naturais, os quais sero abordados mais adiante.


MTODO
Pesquisou-se em bases de dados Medline, Lilacs e Scielo artigos do sobre o tema: Agentes
antineoplsicos que interagem com o fuso mittico. Foram selecionados trinta e sete artigos de
idioma portugus e ingls, sendo em sua grande maioria de lngua inglesa. Em seguida, realizouse uma reviso sistemtica extraindo dados compatveis ao tema.
MICROTUBULOS
Segundo Jouk and Giannakakou ( 2005) ,os microtbulos so polmeros celulares formados por
filamentos proteicos (tubulinas e almetralopina) em forma de tubo montada a partir de polmeros
de -e -tubulina heterodmeros e que fazem parte do citoesqueleto. Realizam diferentes papis
dentro da clula que so essenciais na proliferao celular, ajudando no trfego, na sinalizao e
na migrao em clulas eucariticas. De acordo com Pasquier et all (2008), esses podem ser
utilizados como pesticidas, antiparasitrios e, principalmente, como agentes anticancergenos, por
terem ao essencial na diviso celular, sendo assim altamente dinmicos e extremamente
sensveis a inibidores. Isso explica por que os compostos que alteram a funo de microtbulos
tem provado ser altamente ativo em doentes com cncer.
Segundo Jordan (1998), um importante comportamento dinmico a "instabilidade dinmica",
que se trata de um processo em que os microtbulos so capazes alternar entre as fases de
crescimento sustentado lento e encurtamento rpido e sustentado. O segundo comportamento
dinmico, denominado "treadmilling", o crescimento lquido nos extremos maiores e
encurtamento lquido nas extremidades menores. Os mecanismos controladores do grau em que
uma determinada populao de microtbulos so expostos um ao outro so mal compreendidos,
mas, envolvem pelo menos as aes das diferentes protenas reguladoras, que tem capacidade de
modular a dinmica e estabilidade desses microtbulos. Importante evidncia indica que o antimittico frmacos vantajosos para o tratamento de cncer desempenham poderosos efeitos
sobre a dinmica dos microtbulos do fuso, reproduzindo as aes das protenas reguladoras.
Na atualidade, existem trs tipos de ligao de drogas bem determinadas nos stios na -tubulina:
o domnio da vinca, o local e o taxano, e o stio de colchicina. O domnio da vinca est localizado
de forma adjacente ao stio de troca GTP obrigatrio em -tubulina. O stio do taxano est
localizado na parte hidrofbica, entre a interface lateral e adjacente dos protofilamentos, no
interior do lmen do microtbulo. Por fim, o stio da colchicina est localizado na parte intra-dimer
interface entre -tubulina e -tubulina. O CICLO CELULAR
Segundo Souza (2004), o ciclo celular basicamente o programa para o crescimento e a diviso
(proliferao) celular. H quatro fases no ciclo celular: G1, S, G2 e M. A fase G1 definida por
apresentar expresso de genes e sntese proteica, permitindo o crescimento da clula e produo
das protenas necessrias para que ocorra a sntese do DNA. A fase S responsvel pela replicao
do DNA da clula, possuindo ento duas fitas completas de DNA. Durante a terceira fase, G2, a
clula ir crescer novamente e sintetizar as protenas essenciais para o processo de diviso
celular. Aps completar essa fase, a clula ir entrar na fase M, na qual a clula ir passar por um
processo chamado citocinese, dando origem a duas clulas filhas, completando assim o ciclo
celular. Nesse ciclo, o alvo dos frmacos que possui capacidade de atuarem na estabilizao dos
microtbulos a metfase, impedindo a fase G2-M na anfase (Figura 1), podendo levar morte
celular ou resistncia das clulas aos frmacos utilizados, sobrevivendo e continuando a se
multiplicar.

Fig 1: Ciclo da diviso celular onde os frmacos que so capazes de estabilizarem os microtbulos
atuam.
de suma importncia ficar bem claro que as drogas quimioterpicas atuam por interveno
direta no metabolismo da clula, quer seja na duplicao do DNA, na sntese de RNA, na sntese
protica e nas fases S, G1, G2 e M do ciclo celular, com consequente parada da via metablica e
evidente morte da clula. J na fase G0 do ciclo celular as drogas no tem ao considervel
(Ponchet et all 2003).
FRMACOS
Os frmacos antineoplsicos so classificados de acordo com o seu mecanismo de ao citotxica,
que so os agentes alquilantes e antimetbolitos, os de ao fisiolgica (hormnios) ou ainda os
originados a partir de produtos naturais. Os agentes que no se enquadram nessas categorias so
classificados como miscelnea (tabela 1).
Nos ltimos anos, a descoberta de novos agentes ocorreu a partir de produtos naturais mais
convencionais, como paclitaxel, e de agentes semi- sintticos, como o etopsido.Todos esses
avanos s foi possvel graas a evoluo da biologia do cncer, e atualmente vem crescendo os
estudos a respeito dos produtos naturais e ser foco de nossas discusses.

* Dados

Tabela1- Classificao Dos agentes Anti neoplsicos


Classe

Tipo

Droga

Mecloretamina

Ciclofosfamida

Mostardas nitrogenadas

Melfalam

Agentes alquilantes

Clorambucil

Tiotepa

Etileniminas e metilmelaminas

Altretamina
TEM

Alquil sulfonato

Bussulfam

Carmustina (BCNU)

Lomustina (CCNU)

Nitrosurias

Semustina
Estreptozocina

Triazenos

Dacarbazina
Temozolomida

Anlogo do cido flico

Metotrexato

5- Fluoracil

Floxuridina

Anlogos das pirimidinas

Idoxuridina

Antimetablitos

Citarabina
Capecitabina
Azacitidina
Gencitabina

Mercaptopuria

Fludarabina

Anlogos das purinas

Tioguanina
Pentostatina
Cladribina

Vincristina

Alcalides da Vinca (antimitticos)

Vimblastina

Vinorelbina

Vindesina

Paclitaxel

Produtos Naturais

Taxanas (promoo de microtbulos)

Docetaxel

Epipodofilotoxinas (complexao
comTopoisomerase II e DNA)

Etoposida

Anlogos da camptotecina (inibio de


topoisomerase I)

Teniposida
Irinotecam
Topotecam

Dactinomicina

Daunorubicina

Doxorubicina

Antibiticos

Valrubicina
Idarubicina

Epirubicina
Mitoxantrona
Bleomicina
Mitomicina
Plicamicina

Modificadores de resposta biolgica

Interferon alfa
Interleucina 2

Enzimas

L-asparaginase

Cisplatina

Complexos de platina

Carboplatina

Oxaliplatina

Uria substituda

Hidroxiuria

Derivado de metilidrazina

Procarbazina

Miscelnea

Mitotano (o,p -DDD)

Supressor adrenocortical

Aminoglutetimida

Imatinib

Inibidor da tirosina quinase

Trastuzumab
Rituximab

extrados do site da Anvisa

Nos ltimos anos, a descoberta de novos agentes ocorreu a partir de produtos naturais mais
convencionais, como paclitaxel, e de agentes semi- sintticos, como o etopsido.Todos esses
avanos s foi possvel graas a evoluo da biologia do cncer.
Segundo Ponchet et all (2003) , as drogas citostticas so divididas em diferentes classes, levando
em conta sua sua interferncia no metabolismo celular e sua constituio qumica.
As drogas que interferem na estrutura dos microtbulos e impedem a sua funo so divididas
em dois grupos: estabilizantes ( taxanos ) e desestabilizantes ( vincas ). Um outro local de
ligao da droga tubulina o stio de ligao a colchicina, que mesmo no sendo semelhante s
vincas, a nvel de estrutura molecular, possui tambm um fentipo desestabilizador.
Atualmente esto disponveis quimioterpicos como os taxanos e uma variedade de alcalides de
vinca, para o tratamento de um largo espectro de tumores malignos humanos. No entanto, essas
duas classes de drogas possuem como alvo diferentes tipos de cncer. Os taxanos (paclitaxel e
docetaxel) so empregados principalmente contra uma gama de tumores slidos, tais como de
mama, ovrio, gastro-esofgico, bem como cnceres da cabea e do pescoo e cncer do pulmo.
Por outro lado, os alcalides de vinca, tais como vimblastina, vincristina e vinorelbina, so mais
frequentemente utilizados para malignidades hematolgicas, tais como linfomas e leucemias.
Devido alta toxicidade da colchicina, ela em si, no utilizada como agente anticancergeno, mas

as calconas esto sendo pesquisadas quanto sua ao anticancergena.


Os mecanismos de ao dos agentes antineoplsicos que afetam a funo microtubular tm sido
mais esclarecidos ao longo da ltima dcada, indicando que, possuem locais de ligao diferentes
para estes agentes e que eles, em concentraes baixas, interferem na dinmica dos microtbulos
(crescimento / encurtamento), e em altas concentraes recordam a agregao ou dissociao
microtubular.
Figura 2. Atividade dos agentes quimioterpicos antineoplsicos,dependendo da fase do ciclo
celular
COLCHICINA
A colchicina tem sido associada aos microtbulos, e a clssica ligao tubulina-agente. A tubulina
j foi conhecida como "protena colchicina vinculante", e a colchicina foi usada nas preparaes
purificadas da primeira tubulina. Isoladamente do aafro prado, Colchicum autumnale, a
colchicina um alcalide muito solvel, conhecido por ser um tratamento eficiente para a gota, e
empregado para esse tipo de tratamento at hoje. Sua alta toxicidade, entretanto, impossibilita
seu uso em outras terapias.
A colchicina um dos primeiros frmacos anti-mitticos que vem sendo estudada e investigada,
levando em conta a compreenso da ao da droga nos microtbulos. A droga leva a vrios
efeitos na tubulina, principalmente a uma mudana na estrutura secundria da protena, causada
pela ligao a um local de alta afinidade no heterodmero tubulina. Esta ligao depende da
temperatura e irreversvel. A temperatura induz a uma alterao na estrutura do dmero,
dificultando a montagem de tubulina, levando a um parcial desdobramento da estrutura
secundria da -tubulina no terminal carboxi. Sugere-se que este desdobramento responsvel
pela perturbao das regies da protena necessrias para a formao de microtbulos. A
colchicina pode adicionalmente ligar-se a um segundo stio de afinidade, menor que a tubulina,
denominado manner.
Muitos empenhos tm sido voltados para anlogos simplificados de colchicina, como
exemplificado pela MTC. Sintetizada como parte de um estudo de anlogos bifuncionais, a MTC
liga-se ao local de colchicina da tubulina e impossibilita a montagem de microtbulos em
concentraes semelhantes da colchicina em si.
A. Carbamatos aromticos
Num empenho para preparar anlogos de metotrexato o conhecido como agente
anticancergeno, que um inibidor da enzima Di-hidrofolato-redutase (DHFR), determinado
nmero de dihydropiridopyrazinas foram sintetizados de acordo com precursores dos inibidores
de propostas e ensaiados para a atividade anticancergena. Estes intermedirios impedem o
crescimento das clulas, mas no por inibio DHFR. Segundo Temple (1982), os carbamatos
demonstrou ligar-se a tubulina em concentraes nanomolares, bloqueando a formao de
microtbulos e tambm inibindo a ligao da colchicina. De acordo com Temple (1991), os
carbamatos adicionaram atividades e mostraram um nmero de clulas resistentes a mltiplas
drogas (Woo and H. T. Lee, 1994).
Muitos derivados sintetizados possuem geometrias planares, mas os compostos com maior
atividade foram mostrados por modelagem molecular para ser enrugada, dando uma leve toro
entre o fenil e anis pirazina (McGown and B. W. Fox, 1982). Este aumento na atividade, com as

molculas de franzidos, sugere que se trabalhe fazendo uma relao entre as formas das
ampethinile, colchicina e combretastatina e, a sua capacidade de ligar-se tubulina.
Segundo Sackett et all (1993), o quinazolona difenil relacionada (figura 6) tambm possui ao
anti-mittica potente, e altamente ativo in vivo. O composto altamente insolvel, embora a
incorporao do composto em lipossomas (vrias camadas concntricas de bicamadas lipdicas)
transmita solubilidade em gua para a
O quinazolona difenil relacionada tambm possui ao anti-mittica potente, e altamente ativo
in vivo. O composto altamente insolvel, embora a incorporao do composto em lipossomas
(vrias camadas concntricas de bicamadas lipdicas) transmita solubilidade em gua para a
droga, permitindo o transporte para dentro da clula. Estando dentro da clula, o lipossoma shell
se espalha, deixando o frmaco livre para exercer os seus efeitos. Pesquisas complementares
sobre estes compostos esto sendo feitas (Ludena, Roach 1990).
Em uma segunda srie relacionada, um nmero de imidazol piridinas produzidos, substituio do
anel de piridina com um sistema de anel de imidazol, e estes tambm demonstraram atividade
contra a formao de microtbulos in vitro, e alguma atividade in vivo. Todavia, estes compostos
eram muito menos do que os dihydropyridopyrazines. As atividades dos dihydropyridopyrazines
incentivou a se estudar uma srie de derivados de piridina, anlogos relacionados com a pirazina
onde tem o anel aberto, representado pela molcula demonstrada na (figura 9). Tambm foi
demonstrado alguma atividade anti-tubulnica in vivo (Fitzgerald 1976).
Segundo Li (1998), o bis-carbamato (figura 10), tambm apresenta propriedades inibidoras de
tubulina in vitro, e ativada em concentraes micromolar. Estes compostos, juntamente com a
sua forma cclica e anlogos acclicos, possuem a funcionalidade de carbamato aromtico, isto ,
Ar-NHCO2R, e, so tambm relacionadas com nocodazole e tubulazole-C .
Segundo Van Belle ( 1993), utilizado como um tratamento para as infeces por Leishmania
parasitria, o tubulazole-C verificou-se ser citotxico para as clulas de mamferos, bem como
para os organismos parasitas. Anlises desta toxicidade demonstraram que a droga era um
microtbulo eficaz em desestabilizar agentes, sendo mais eficaz do que a colchicina e o nocodazol.
Tumores slidos parecem ser susceptveis ao tratamento. No entanto, o tubulazole-C mostrou ser
pouco solvel em gua, o que levou ao desenvolvimento de derivado mais solvel, o erbulazole ,
que mostrou um aumento de 10 vezes na atividade.
B. As calconas
Segundo Peyrot (1992), verificou-se potentes agentes citotxico que so as series de
calconas(fgura 12), tipificados por 15, com valores de IC50 de cerca de 4 nM em ensaios de HeLa
cells. Segundo Further atividade promissora contra linhagens de clulas tambm apresentou
leucemia L1210 e B16 de melanoma. As calconas tambm se ligam tubulina e induzir a paragem
da mitose em culturas de clulas. Estudos em modelos de tumores em animais apontam que
estes frmacos so at 300 vezes mais eficaz bloqueando a diviso de clulas do que a colchicina.
As calconas so deslocadas de seu local de ligao a tubulina ligando-se, total ou parcialmente,
para o local de colchicina tubulina.
C. Combretastatina
Isolado no Sul da Africa, Combretum caffrum, combretastatina A-4 um dos anexos mais simples
para mostrar as consequencias do anti-mitticos, por influncia mtua com o stio de ligao de

colchicina tubulina, e um dos inibidores mais fortes da ligao colchicina atualmente


conhecidos. Segundo Cushman (1993 ), no s o seu espectro de atividade impressionante, mas
combretastatina A-4, no reconhecido pela resistncia a vrios frmacos (MDR) de bomba, uma
bomba celular que rapidamente expulsa molculas estranhas, incluindo muitos frmacos
anticancergenos, a partir da clula.
Alm disso, tem sido mostrado recentemente que a combretastatina A-4 pode bloquear a
angiognese (o crescimento e desenvolvimento dos vasos sanguneos), um processo efetivo para
o crescimento do tumor. Devido a esses fatores, combretastatina A-4 foi estimado para testes
clnicos, sob a superviso da Campanha de Pesquisa do Cncer, ainda que o avano deles tenha
sido dificultado pela baixa solubilidade em gua da droga. Ultimamente um grande interesse
nesta rea est tentando formar novos equivalentes da combretastatina potentes, com
solubilidade aumentada(Wood 1993).
Segundo Hamel (1988), entre estes esto uma srie de cloridrato benzilanilina, tipificados pelo
composto ( figura 14). Estes altamente solveis em gua, compostos se unem tubulina da
mesma configurao como combretastatina A-4, com os valores de IC50 na regio de 3,5 m em
ensaios de tubulina de ligao.
Segundo Jordan et all ( 1998) , atualmente, o ncleo de combretastatina foi unido a um pequeno
nmero de unidades de acar, numa experincia de produzir anlogos solveis em gua. Na
maioria destes compostos foi a combretastatina glucuronido (figura 15), que apesar de altamente
solvel em gua, foi cerca de 100 vezes menos potente.
Uma segunda classe de anlogos produzidos na tentativa de copiar a combretastatina so os
diphenylselenides e diphenylsulfides, exemplificados pelas figuras 15 e 16. Estes compostos
porm, no parecem bloquear a formao de microtbulos, mas a interromper o ciclo celular e
causar a paragem da mitose, por interao com os microtbulos. Agentes das figuras 15 e 16
ligam fortemente tubulina, mas, ao contrrio de combretastatina A-4, que parece promover a
formao de microtbulos, e podem no se ligar ao stio colchicina na tubulina. Pensa-se que a
ligao dos compostos das figuras 15 e 16, para o dmero podem de alguma forma modificar a
estrutura da protena tubulina, para que ocorra a polimerizao ocorra.
O produto isolado a partir de Colchicum cornigerum, cornigerine (figura 17) se assemelha a um
hbrido de colchicina, podofilotoxina, e steganacin. Como era de se esperar, talvez, a partir da sua
semelhana estrutural, cornigerine liga-se ao local da colchicina na tubulina e provoca efeitos
anlogas com um aumento de aproximadamente trs vezes na potncia (Batra 1986)
D. Curacin A
Isolado a partir da cianobactria azul-verde, majuscula Lyngbya, curacin A estrutura representada
na figura 18 uma de uma origem de lpidos naturais encontrados relacionados para bloquear a
formao de microtbulos e a ligao da colchicina tubulina dmeros. Isolado em rendimentos
grandes (8-10% w / w) a partir do extrato bruto de bactrias, curacin, o mais potente desta
famlia, e tem um valor de IC50de 1,8 pM em clulas de hamster chins B1 Aux (Brabander et all
1986). De acordo com Licchius et all ( 1994),os estudos tm mostrado que curacin compete com
colchicina em ensaios de tubulina de ligao, mas no com os alcalides da vinca, estabelecendo o
seu modo de ao, tal como um membro da classe dos inibidores da colchicina montagem de
microtbulos. A atividade deste composto deu origem a uma grande quantidade de interesse na
sua sntese A e um nmero de grupos relataram recentemente snteses totais.

E. Dietilestilbestrol
Desenvolvida em 1940, como um estrognio sinttico, e usado no tratamento da ameaa de
aborto, dietilestilbestrol foi encontrado para induzir tumores cervicais e vaginais nas filhas de
alguns mulheres tratadas com a droga. Este efeito foi neoplsicas causadas por despolimerizao
de microtbulos e de ligao para o local de colchicina tubulina ( Jordan et all 1998).
F. 2-Metoxiestradiol
O metabolito natural da hormona de mamferos de estradiol, 2-metoxiestradiol (figura 20),
desenvolvido no corpo, por oxidao no fgado, seguido de O-metilao. O 25-diol citotxico
para vrias linhagens de clulas tumorais, liga-se ao local de colchicina tubulina, induzindo o
desenvolvimento de microtbulos anormais(Shi et all 1995). Alm disso, o composto impede a
angiognese. Interessantemente, metoxiestradiol no parecem causar desestabilizao dos
microtbulos, em concentraes aceitveis para a ligao de tubulina e bloqueio mittico e
provoca pouca alterao perceptvel na morfologia dos microtbulos montados. Pensa-se que os
Metoxiestradiol desempenham os seus efeitos por meio da alterao da dinmica de
polimerizao da tubulina(Cushman et all 1995).
G. Nocodazol
Descoberto como parte de um esforo para encontrar agentes eficazes contra os helmintos
parasitas Ascaris lumbricoide, (que infecta cerca de um quarto da populao do mundo e
responsvel por desnutrio da protena e m absoro da vitamina A), o nocodazol (figura 21) o
membro mais ativo de uma famlia de derivados do benzimidazol (Arai 1983). So inibidores
competitivos da ligao da colchicina tubulina, embora no tenha um anel trimetoxifenilo,
comum a muitas colchicina local ligantes, espera-se que o grupo fenil possa agir se ligando ao
mesmo local que o anel e colchicina trimetoxifenil (Hanaoka et all 1986) .
Segundo Jordan et all ( 1998), trabalhos adicionais nesta rea levaram a 1069C , que foi
desenvolvido a fim gerar um agente seletivo e desestabilizador de microtbulos. O composto da
figura 22 possui eficcia em concentraes nanomolares e em um ensaio padro contra a tubulina
cerebral (cerca de cinco vezes mais potente como um desestabilizador de microtbulos
colchicina). Esta atividade comparvel dos alcalides da vinca. Esse composto tambm
apresentou toxicidade til contra uma variedade de alcalide da vinca e as linhas de clulas
resistentes adriamicina tumorais.
H. podofilotoxina, etoposido, e teniposido
Segundo Harayama et all ( 1996), o principal componente de uma mistura resinosa conhecida
como podofilina, isolada a partir das razes secas da mandrgora americana Podophyllum
peltatum, podofilotoxina (figura 23) foi utilizada como um tratamento durante anos para as
condies que variam de esclerose do fgado, atravs de constipao, reumatismo, e cncer. Mais
recentemente, a podofilotoxina foi utilizada para ligar rapidamente e reversivelmente a pelo
menos parte do local de ligao da colchicina tubulina, e liga-se como um inibidor competitivo. A
facilidade de reversibilidade e a dependncia de uma temperatura baixa de ligao, entretanto,
indicam que a ligao no ocorre num local completamente idntico da colchicina.

Figura 23. Estrutura qumica da podofilotoxina.

Juntamente com outras utilizaes mdicas, a podofilotoxina pode ser utilizada topicamente, por
exemplo, para o tratamento de verrugas venreas, mas demasiado txico para ser de uso clnico
para a quimioterapia do cncer. Para acabar com este problema, os dois anlogos semissintticos
menos txicos, etoposide e teniposide (figura 24), foram desenvolvidos( Ji et all 1997).
Segundo Attalla et all ( 1996), etoposide, ou VP-16, atualmente utilizado no tratamento de
pequenas clulas do pulmo, testculo e linfides malignas do cncer, entre outros. Entretanto, a
fraca solubilidade em gua limita a eficcia do medicamento, tendo que ser administrado por via
intravenosa em uma formulao complexa. Apesar destes problemas, etoposide um agente antimittico clinicamente muito til, e muito utilizado em quimioterapia de combinao. O teniposide
parece ser um agente clnico pouco til, embora seja submetido a ensaios em terapia de
combinao para o tratamento de tumores cerebrais metastticos.Embora estes agentes se
liguem tubulina, funcionam principalmente por inibio da DNA topoisomerase II, uma enzima
envolvida no dobramento e desdobramento do DNA durante a replicao celular, ao invs de
interaces microtubulares.
I. Sanguinarina, quelidonina, e queleritrina
De acordo com DAmato et all (1994), isolado na forma de um componente de rastreio a partir das
sementes da papoila de pio, Papaver somniferum, a sanguinarina (figura 25) um inibidor
natural da benzofenantridina. A ligao da colchicina e podofilotoxina tubulina reversvel. A
sanguinarina tambm inibe a paclitaxel mediada por polimerizao de microtbulos em
concentraes micromolares. A sanguarina o alcalide relacionado a quelidonina, isolada a
partir de Chelidonium majus. Quelidonina (figura 26), ao contrrio da sanguinarina, no inibe a
ligao de podofilotoxina tubulina (Gelbke et all 1976).
Segundo Koyanagi et all (1994), um alcalide estruturalmente semelhante, queleritrina (figura 27),
tambm inibidor da colchicina e da podofilotoxina a partir de ligao tubulina, embora sejam
necessrias concentraes superiores. Esta inibio cerca de 20% mais fraca do que no caso da
sanguinarina, que por sua vez cerca de 10 vezes menos potente do que a quelidonina. Bem
como a inibio da montagem de tubulina atravs de um mecanismo equivalente ao da colchicina,
os alcalides de sanguinarina e chelidonina, adicionalmente, parecem ter o potencial para reagir
reversivelmente com grupos sulfidrilo de tubulina, evitando a montagem da tubulina(Ito et all
1991).
O agente sinttico TN-16 39 inibe a formao de microtbulos, e ensaios de competio,
demonstraram que este efeito mediado pela ligao ao local de colchicina na tubulina. A droga
tambm previne que os microtbulos em clulas doseado com paclitaxel (taxol) se estabilizem
(Wipf et all 1996).
CONCLUSO
O cncer representa uma enfermidade cada vez mais comum em todo o mundo e a busca por
molculas cada vez mais potentes e menos txicas constante, tendo como grande fornecedor de
molculas a natureza. Dada a ampla utilizao clnica dos alcalides de vinca e taxanos, razovel
argumentar que os microtbulos representam o melhor alvo at o momento para quimioterapia e
vontade continuam a ser um alvo promissor para novos agentes quimioteraputicos.
Esta avaliao claramente destaca a importncia da tubulina como um alvo para drogas
anticncer. Tubulina pode interagir com uma variedade de agentes estruturalmente diversos

naturais e sintticas. Os compostos podem reagir ou ligar em vrios locais da tubulina ou com
grupos sulfidrilo na tubulina. Tambm agentes anti-mitticos (vrios paclitaxel, dos alcalides da
vinca) so clinicamente eficazes. A descoberta de agentes, tais como a epotilonas e eleuterobina,
que agem de uma maneira similar do paclitaxel, estimulou a actividade grande entre os
qumicos, bilogos, e clnicos. evidente que muitas novas drogas para o tratamento do cancro
iro agir alvejando tubulina.
REFERNCIAS
1- Alves E P,Silva H M ,Andrade R M A , Wanderley R Antineoplsicos- Alcaloides de vinca: Um
estudo das interaes medicamentosas dos produtos padronizados no hospital Napoleo
Laureano. Cent.Cinc. Sade/ Dep. Cinc. Farmac./ Ext. Pesq.
2-Zhou J, Giannakakou P . Targeting Microtubules for Cancer Chemotherapy. Curr. Med. Chem. Anti-Cancer Agents 2005. 5, 65-71.
3- MVN. Novos produtos naturais capazes de atuar na estabilizao de microtbulos, um
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ESTA APRESENTAO REFLETE A OPINIO PESSOAL DO AUTOR SOBRE O TEMA, PODENDO NO REFLETIR A
POSIO OFICIAL DO PORTAL EDUCAO.

COLUNISTA

Anna Luisa Aguiar Guimares


Acadmica do curso de farmcia da Faculdade de Cincias Mdicas e da Sade de Juiz de Fora/
Suprema

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