A inc. da SH I M em ind. do sexo masc.

"!

A incidncia da Sndrome de H iper-IgM em indivduos do sexo masculino:

levantamento bibliogrfico e anlise de causas.
The incidence of the Hyper-IgM syndrome in males: literature review and analysis of
causes.

Trabalho Regular, com vrias

resalvas, mencionadas
Nota: 1,4

T rsilla Souza A.; Ellsiva F arias N. A.; L as Q ueiroz.

Acadmica de Biomedicina, Faculdade Maurcio de Nassau PB. E-mail: andrade-tarsilla@hotmail.com.

Acadmica de Biomedicina, Faculdade Maurcio de Nassau PB. E-mail: ellusivanatalia@hotmai.com.
Acadmica de Biomedicina, Faculdade Maurcio de Nassau PB. E-mail: lallaqueiroz@hotmail.

A inc. da SH I M em ind. do sexo masc.

!
R ESU M O

A Sndrome de Hiper- IgM

uma Imunodeficincia Primria causada por erros

genticos das clulas que formam o sistema imunolgico. Este estudo surgiu para aprofundar o
conhecimento desta sndrome. Daremos maior nfase sndrome hereditria, ligada ao
cromossomo X, que o tipo mais frequente, com o objetivo de investigar porque a referida afeta
mais sujeitos do sexo masculino. Para tanto, fizemos analises de levantamentos bibliogrficos
atravs de artigos e livros que serviram de embasamento terico para maior compreenso sobre
a citada sndrome e a concluso de que os indivduos do sexo masculino desenvolvem-na com
mais frequncia por terem apenas um cromossomo X recessivo.

Palavras-C have: Sndrome de Hiper-IgM; Cromossomo X; Sexo masculino.

#!

A inc. da SH I M em ind. do sexo masc.

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A BST R A C T

The Hyper IgM syndrome is a primary immunodeficiency caused by genetic errors of

the cells that constitutes the immune system. This study appeared to deepen our understanding
of the Hyper-IgM syndrome. We will give greater emphasis to the hereditary syndrome, dealt
with X chromosome, which is the most common type of this syndrome, with the aim to
investigate because that affects more male subjects. To this end, we made analysis of literature
surveys through articles and books that served as the theoretical foundation for a greater
understanding of the aforementioned syndrome and shows that males develop this syndrome
more frequently by having one recessive X chromosome.

K ey words: X chromosome; Males Hyper IgM Syndrome.

$!

A inc. da SH I M em ind. do sexo masc.

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IN TRO DU O

Sndrome de Hyper-IgM (HIGM) um grupo heterogneo de doenas caracterizadas

por nveis sricos de IgM normal ou elevada associada ausncia ou diminuio de IgG, IgA e
IgE. (Cabral et al., 2004).
Pacientes afetados com Sndrome de Hiper-IgM fabricam anticorpos IgM, mas tem
deficincia na sua capacidade de produzir anticorpos IgG, IgA e IgE. Sabemos que o defeito
desta doena afeta a capacidade dos linfcitos T auxiliares de transmitirem sinais de ativao
DRVOLQIyFLWRV%HPDFUyIDJRV0XLWDVGDVIXQo}HVGRVOLQIyFLWRV7DX[LOLDUHV&'SUHFLVDP
do envolvimento de CD40 nos linfcitos B por CD40L expresso por linfcitos T ativados por
antgenos. Esta interao estimula a mudana de classes das imunoglobulinas (anticorpos) e
maturao dos linfcitos B e estimula as funes microbicidas dos macrfagos. (Kumar et al.,
2010. p. 233).
Afirmavam Kumar et al. (2010) que aproximadamente 70% dos indivduos com a
sndrome de imunodeficincia por hiper IgM tm a forma ligada ao X da doena, causada por
mutaes na codificao de genes CD40L localizado em Xq26.
Esta forma mais frequente da Sndrome de Hiper-IgM ligada ao cromossomo X e
afeta mais o homens. Existindo tambm outras formas na maioria hereditria, autossmica
recessiva, afetando ambos os sexos. (Immune Deficiency Foundation, USA, 2007).
Portanto, o objetivo principal deste artigo explicar o porqu esta sndrome tem uma
herana ligada ao cromossomo X e o fato dela afetar mais os indivduos do sexo masculino. O
seguinte artigo est subdividido em 9 tpicos na fundamentao terica, para que ocorra um
bom entendimento.

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A inc. da SH I M em ind. do sexo masc.

1. F U N D A M E N T A O T E R I C A

Antes de discorrer sobre os mtodos utilizados para atingir os objetivos deste trabalho,
faz-se necessrio explicar alguns termos utilizados neste, para ajudar na compreenso do leitor
que porventura no os conhea ou reconhea.

1.1 Sistema Imunolgico

A nossa resposta imunolgica normal constituda por duas categorias amplas: a
Imunidade Inata (primeira linha de defesa, pois sempre esta pronta para prevenir e erradicar
infeces) e a Imunidade Adaptativa (desenvolve mais tarde e poderosa no combate das
infeces). (Kumar et al., 2010. p. 231).
Qualquer desequilbrio em alguma parte da resposta imunolgica pode resultar em uma
inabilidade de controlar a infeco com doena subjacente. Dispe de componentes importantes,
para proteo contra ataques de patgenos infecciosos. Sendo estes componentes o sistema
mediado por anticorpos, que so os linfcitos B; o sistema mediado por clulas, que so os
linfcitos T; o sistema fagoctico e sistema complemento. Podendo cada um deles atuar
independentemente ou em associaes entre eles. Da formando o sistema imunolgico, que
de tamanha importncia para cada ser humano. (Parslow et al., 2004. p.259).
Mas o sistema imune semelhante proverbial espada de dois gumes. Embora
normalmente nos defenda contra infeces, um sistema imune hiperativo pode causar doenas
potencialmente fatais. (Kumar et al., 2010. p. 184).
1.2 Imunidade Inata
Imunidade Inata caracteriza-se por sua diversidade limitada, a sua resposta similar a
microrganismos diferentes, no distingue diferenas sutis entre substncias estranhas, sem

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A inc. da SH I M em ind. do sexo masc.

memria imunolgica e intensidade e veloFLGDGH LJXDLV D H[SRVLo}HV UHSHWLGDV 6HXV

principais componentes so barreiras epiteliais (impedem a entrada de microrganismos): clulas
fagocitrias (neutrfilos e macrfagos), clulas dendriticas, clula natural killers e protenas
plasmticas e do sistema complemento. (Kumar et al., 2010. p. 184). A resposta imune inata no
somente proporciona a defesa inicial contra infeces, mas tambm est envolvida em
desencadear a resposta imune adaptativa subsequente e mais poderosa, (Kumar et al., 2010. p.
185).
1.3 Imunidade Adquirida
Imunidade Adquirida diferentemente da Imunidade Inata, uma resposta especifica
infeco, adaptando-se a ela. Aumenta em magnitude e capacidade defensiva em exposies
sucessivas, sendo especfica para distintas macromolculas e possuindo memria imunolgica.
E composta por linfcitos e seus produtos, inclusive anticorpos. A Imunidade Adquirida
consiste em dois tipos, sendo eles a Imunidade Humoral, mediada por anticorpos produzidos
pelos linfcitos B, protegendo contra microrganismos extracelulares e a Imunidade Celular,
mediada pelos linfcitos T, combatendo os microrganismos intracelulares. (Kumar et al., 2010.
p.185).
1.4 Linfcitos B
Os linfcitos B so capazes de sintetizar protenas, denominadas Imunoglobulinas
(anticorpos), e tambm so iniciadores da imunidade humoral. Quando ativados, proliferam-se e
se diferenciam em plasmcitos, secretando grandes quantidades de imunoglobulinas, mais
existem anticorpos que dependem dos linfcitos T para estimular esta proliferao e
diferenciao, sendo necessrio, a ligao de uma protena localizada na superfcie dos
OLQIyFLWRV 7 DWLYDGR &' OLJDQGR &'/ D XP UHFHSWRU GH VXSHUItFLH QmR imunoglobulina, denominado CD40 existentes nos linfcitos B. Os linfcitos T auxiliares
ativados secretam citosinas que junto com o CD40L, estimulam a proliferao de linfcitos B e
a produo de anticorpos. Alguns tipos de antgenos so, em si, suficientes para ativar as clulas

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B. (Parslow et al., 2004. p. 41). Com o estimulo do CD40 e das citosinas, ocorre troca de
isotipo (IgA, IgD, IgE, IgG e IgM), da cadeia pesada da Ig de membrana (IgM). Funes
efetoras dos isotipos de anticorpo:
x

IgA: Imunidade de mucosas (secrees liberadas trato gastrintestinal e respiratrio) e

Imunidade neonatal (leite materno).

IgD: um receptor de antgenos dos linfcitos B virgens*.

IgE: Apresenta citotoxicidade celular (anticorpos - eosinfilos) e degranulao de

mastcitos (hipersensibilidade imediata).

IgG: Opsoniza antgenos para fagocitose por macrfagos e neutrfilos; ativa a via
clssica do complemento; citotoxicidade celular dependente de anticorpos (iniciada por
NK - macrfagos); imunidade neonatal (placenta - intestino) e inibia ativao das
clulas B por feedback.

IgM: Ativa a via clssica do complemente e receptor de antgenos dos linfcitos B

virgens*.
1.5 Linfcitos T

Os linfcitos T so iniciadores da imunidade celular, que apresentam clulas T auxiliares que

secretam citosinas e apresentam tambm clulas citotxicas (CTLs) que lisam clulas que
produzem antgenos estranhos. As clulas T auxiliares passam sinais que deixam a resposta
imunolgica elevada, iniciadas por clulas e que so necessrias para a diferenciao das clulas
B e clulas produtoras de anticorpos.
[...] A ativao da celular T induz as clula T a expressarem
um ligante para a CD40 (denominado CD40L), e a interao
da CD40 com a CD40L proporciona sinais de suma
importncia para a diferenciao das clulas B. Os defeitos
hereditrios na expresso do CD40L levam a um estado de
imunodeficincia caracterizado por baixos nveis circulantes
te IgG e IgA, com nveis elevados de IgM, (Parslow et al.,
2004. p.120).

(!

A inc. da SH I M em ind. do sexo masc.

Estes linfcitos no expressam imunoglobulinas, mas reconhecem a presena de

substancias estranhas e s podem detectar estas substncias em contextos especficos. Ao entrar
em contato com uma APC (clula apresentadora de antgeno) a clula T, s determina-se o seu
resultado pela especificidade de seu TCR. Ocorrendo a ativao, s se o TCR (receptor de
antgeno da clula T) reconhecer sua combinao antgeno-MHC (complexo principal de
histocompatibilidade). Com a adequao do reconhecimento do antgeno apresentados ativa a
proliferao e diferenciao das clulas T e seu desempenho em suas funes efetoras. Portanto,
a ativao das clulas T auxiliares e da ativao das clulas T citotxicas, depende da
capacidade do TCR de emitir sinais intracelulares para ativao.
Um defeito hereditrio no CD40L resulta em uma imunodeficincia congnita,
conhecida como Sndrome de Hiper IgM, que compromete a imunidade humoral pela
deficincia de auxilio das clulas T. Pacientes com esta sndrome, tem a resposta humoral a
muitos antgenos, anormal e no produzem IgG, IgA ou IgE. Em vista que, os nveis de IgM
esto anormalmente aumentados. Afirmavam que variam de 150 a 1.00 mg/dL (Parslow et al.,
2004. p. 266), pode ser considerado esse aumento anormal pela estimulao de antgenos Tindependentes ou pelas respostas humorais residuais T-independentes na ausncia de CD40L.
[...] Os defeitos dos linfcitos T quase sempre levam a um comprometimento
da sntese de anticorpos e, por isso, deficincias isoladas de linfcitos T
costumam ser indistinguveis clinicamente das deficincias combinadas de
linfcitos T e B, (Kumar et al., 2010. p. 231).

1.6 Sndrome de Hiper-IgM

As Sndromes de Imunodeficincia so divididas em Imunodeficincias Primrias e
Imunodeficincias Secundrias, a Sndrome de Hiper IgM (SHIM), est contida na
Imunodeficincia Primria que caracteriza-se por ser determinada geneticamente e afetar a
imunidade humoral e/ou celular da imunidade adquirida ou os componentes de defesa da
imunidade inata. Sua maioria manifestada entre os seis meses e dois anos de idade e
observada pela susceptibilidade de infeces recorrentes. Montela et al. (2012) afirmavam que

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A inc. da SH I M em ind. do sexo masc.

os M sndromes Hyper-imunoglobulina (HIGM) so um grupo heterogneo de distrbios

genticos que resultam em defeitos de recombinao mudana de classe imunoglobulina.
[...] H sete subtipos principais de HIGM e o mais frequente ligada
ao X HIGM, resultantes de mutaes CD40L. Alm da
susceptibilidade a infeces oportunistas e recorrentes, esses pacientes
so propensos a manifestaes auto-imunes, anormalidades
hematolgicas, especialmente artrite e doena inflamatria do
intestino. Alm disso, a auto-anticorpos especficos de rgos so
comumente encontrados em pacientes HIGM. (Jesus AA)

A Sndrome de Hiper-IgM um defeito ou deficincia de uma protena CD40 ligando

(CD40L), encontrada na superfcie dos linfcitos T, esta protena produzida por um gene do
cromossomo X. Pamela D. et al. (2004) afirmavam que CD40L uma glicoprotena que atua
como um factor de crescimento, induo e ativao de LT (linfcitos T). A!CD40L uma
protena transmembranar do tipo II expressa principalmente por activadas CD4 + clulas T, e
um membro do factor de necrose tumoral (TNF) superfamlia de citoquinas. (Lpez et al.,
2003). Com esse defeito ou deficincia da protena, os linfcitos T ativados do incapacidade na
sntese sequencial normal das imunoglobulinas IgG, IgA, IgE a partir da IgM pelos que sero
produzidas pelos linfcitos B e que tambm tero uma protena CD40 que ao ligar-se com a
CD40L dos linfcitos T ativados estimularo a proliferao e diferenciao da clula B.
[...] A sndrome de hiper-IgM (HIGM) uma deficincia hereditria
rara imune, caracterizada por um nvel baixo ou nulo de IgG e IgA e
um nvel normal ou aumentado de IgM, que afeta predominantemente
os meninos. As suas manifestaes clnicas so dominadas por
infeco recorrente, nomeadamente do tubo digestivo, do nariz e da
garganta ouvidos e os pulmes. (Bejaoui et al., 2003).

1.7 Patologias e Sintoma

Os sintomas clnicos so desenvolvidos durantes o primeiro ou o segundo ano de vida
em alguns pacientes, sendo estes primeiros sintomas as infeces recorrentes do aparelho
respiratrio inferior e superior.

*!

A inc. da SH I M em ind. do sexo masc.

[...] Infeces sinopulmonares recorrentes so uma consequncia da

imunodeficincia humoral nesta sndrome. O quadro semelhante ao
observado em outras formas de imunodeficincia humoral com
infeces recorrentes do trato respiratrio, potencialmente levando a
bronquiectasia, sinusite e infeces de ouvido. O tratamento com
reposio de imunoglobulina em doses adequadas em grande parte
evitar estas complicaes, desde que o tratamento iniciado antes que
danos significativos para os pulmes tem sido sustentada. (Graham e
Adrian, 2010)

As bactrias so os principais infectantes e vrios outros microrganismos, como por

exemplo, a pneumonia por Pneumocystis jeruvesi (carinii), as infeces pulmonares que podem
ser causadas por vrus, com Cytomegalovirus e por fungos, com Cryptococcus.
Diarreia e m absoro so as queixas gastrointestinais mais frequentes, podendo ser
causadas por Cryptococcus, causando uma grave doena no fgado chamada, colangite
esclerosante, sendo esta patologia relacionada SHIM ligada ao X. Ichihara TH. et al.,
afirmavam que a evoluo fatal de dois casos decorrente de complicaes da infeco por

Cryptosporidium refora a necessidade de vigilncia peridica para este patgeno intestinal no

seguimento dos pacientes com SHM.
Metade destes pacientes desenvolvem neutropenia (diminuio dos glbulos brancos no
sangue) transitria ou persistente e sua causa desconhecida, mas a maioria dos pacientes
respondem ao tratamento com o factor estimulante de colnias G-CSF. Esta neutropenia esta
associada com lceras orais, proctite (inflamao e ulcerao do rector) e infeces cutneas. A
Displasia ectodrmica com imunodeficincia outra forma de SHIM ligada ao X, investiga-se
se o doente apresenta caractersticas de ectodermaldisplasia, como por exemplo, cabelo raro e
dentes cnicos e infeces recorrentes e as alteraes dos nveis sricos das imunoglobulinas.
Hiper IgM (HIGM) sndrome da imunodeficincia um que pode
levar a doenas no fgado mais de 80% dos homens afetados por uma
idade de 20 anos. A hepatite, colangite esclerosante, e neoplasias
hepatocelulares so comuns entre eles. Encontramos dois casos em
crianas com menos de 12 anos que apresentavam manifestaes
tpicas de abscesso heptico e mais tarde foram detectados ter uma
sndrome HIGM subjacente concomitante. (Shah I. et al., 2013)

"+!

A inc. da SH I M em ind. do sexo masc.

J a SHIM autossmica recessiva, onde afeta ambos os sexos, pode ocorrer nos paciente
um aumento nos gnglios com frequncia, os doentes tm vrias vezes hipertrofia das
amgdalas, um aumento do bao e do fgado, e aumento dos gnglios linfticos.
Doenas autoimunes podem ocorrer em pacientes com Sndrome de Hiper IgM,
podendo ser manifestada como artrite crnica, baixa de plaquetas (trombocitopenia), anemia
hemoltica, hipotireoidismo ou doena renal.
A Sndrome de Hiper IgM geneticamente hereditria, a SHIM ligada ao X e a
Displasia ectodrmica com imunodeficincias so doenas recessivas ligada ao X, por isso
apenas os homens so afetados. Por esta doena ser hereditria ligada ao cromossomo X, pode
haver irmos ou tios maternos (irmo da me) quem apresentam casos clnicos semelhantes.
Tambm podendo existir membros da famlia se a doena.
Nas formas autossmicas recessivas necessrio que ambos os cromossomos sejam
afetados, isso ocorre com menos frequncia do que a ligada ao cromossomo X. No caso de
mutao do gene numa determinada famlia ser conhecida, pode ser feito o diagnstico pr-natal
e o teste a familiares para avaliar se existem portadores de mutao. (Immune Deficiency
Foundation, USA, 2007).
1.8 Diagnstico Laboratorial
A avaliao laboratorial revela acentuado aumento dos nveis srico de IgM, com
ausncia de IgG,IgA e IgE. Os ttulos de isoemaglutinina podem estar elevados (quantidade
relativas de anticorpos presentes no soro ou plasma) e o paciente pode produzir anticorpos aps
imunizao especifica. Estudos detalhados da imunidade mediada por clulas podem revelar
anormalidades sutis. Pacientes com esses distrbios, podem analisar o desenvolvimento de
neoplasma infiltrante de plasmcitos produtores de IgM. Pode ser estabelecido um diagnstico
presuntivo baseado na ausencia de ligante CD40 nas clulas T ativadas atravs de citometria de
fluxo. Tambm se pode estabelecer um diagnstico preciso atravs de anlise de mutao do
gene ligante CD40. A maioria dos pacientes apresenta uma mutao singular. E mesmo assim

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possvel identificar os portadores. (Parslow et al., 2004. p.266). Segundo Ichihara et al.
laboratorialmente verifica-se que as concentraes sricas de IgG, IgA e IgE esto diminudas
na presena de nveis de IgM normais ou aumentados.
1.9 Tratamento
O tratamento de SHIM baseado na administrao regular de imunoglobulinas
intravenosa e utilizao de cotrimaxazole para evitar Pneumocystis jeruvesi (carinii). A
neutropenia grave responde com a administrao de fator estimulante de colnias de
granulcitos recombinante (G-CSF). A doena heptica monitorizada pela funo heptica e
sobre as medidas de higiene para evitar a infeco por Cryptosporidium, ou seja, utilizao de
gua fervida ou engarrafada.
Com o aumento da taxa de mortalidade, apesar de todas essas medidas de tratamento,
foi proposta uma forma mais agressiva, o transplante de fgado foi tentado nos casos de
colangite esclerosante e o transplante de medula ssea da famlia HLA-idnticos onde os
doadores podem curar a doena.
[...] O ensaio mais confivel para deteco de portadora permanece
anlise de mutao direta, em busca de heterozigose para a mutao
especfica
que
causa
a
doena
em
cada
famlia
individual. Alternativamente, para as famlias com herana ligada ao
X bvio, a anlise de ligao em dois microssatlites na extremidade
do gene de CD40L, tambm podem ser utilizados. (Notarangelo LD et
al., 2000).

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!
M T O D OS

Foi feito um artigo de reviso bibliogrfica, a partir dos meses de fevereiro a abril de
2014 pelos bancos de dados NCBI e SCIELO, utilizando as seguintes palavras chaves
Imunodeficincia Primria e Sndrome de Hiper IgM.
Nesta pesquisa foram totalizados 15 artigos (em idioma ingls, francs e espanhol) do
ano 1992 a 2014 e foram utilizados 10 artigos do ano de 1992 a 2014 e 2 livros (2010 e 2004)
presentes na Biblioteca da Faculdade Maurcio de Nassau (FMN) campus de Campina Grande
e 1 revista online do ano de 2007, sendo estes selecionados com enumerao e ordenados de
acordo com o aparecimento no texto. O presente artigo foi desenvolvido atravs do Microsoft
Word 2007.

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R ESU L T A D OS

Segundo a Unifesp, herana ligada ao X uma herana em que o gene alterado esta no
cromossomo X. Esse tipo de herana pode ser recessivo, ou seja, as manifestaes vo estar
presentes nos homens porque eles tm apenas um cromossomo X. O homem ele no vai ter
nenhum gene normal para aquela caracterstica e nas mulheres quando existe alguma
manifestao clnica em geral mais leve.
Figura 1. H erana Ligada ao X.

Fonte: Unifesp.

Na Sndrome de Hiper-IgM o gene do cromossomo X no vai produzir a protena

CD40L, ocorrendo incapacidade da ligao desta protena dos linfcitos T, com a CD40 dos
linfcitos B. Por isso, esta Sndrome caracterizada como ligada ao cromossomo X e afeta,
portanto com mais frequncia os indivduos do sexo masculino.

"%!

A inc. da SH I M em ind. do sexo masc.

C O N C L US O

Ento, a Sndrome de Hiper-IgM ligada ao X geneticamente hereditria, afetando mais

os indivduos do sexo masculino, por apresentarem apenas um cromossomo X e ocasionando
alteraes na imunidade humoral e celular do portador, ou seja, conclumos que, portadores do
sexo masculino da Sndrome de Hiper-IgM ligada ao X tero o seu cromossomo X afetado e
incapacitado de desenvolver respostas imunolgicas, portanto estaro susceptveis a infeces
recorrentes e outras patologias. Com isso, concretiza-se este artigo, que tem como importncia o
conhecimento mais aprofundado deste tipo de Imunodeficincia Primria.

"&!

A inc. da SH I M em ind. do sexo masc.

!
R E F E R N C I A BIB L IO G R F I C A

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H eranas.
Disponvel
em:
<http://www.unifesp.br/centros/creim/tiposheranca.html#ligadax> Acesso em: 09 de
abr. 2014.

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