PORQU HAY 4 LETRAS EN EL ALFABETO GENTICO?

Autor del artculo: Ers Szathmry

Resumen elaborado por: Edny Liliana Bautista
Tenemos una lista, sin pensar, los cuatro tipos de bases que componen el ADN como adenina,
guanina, citosina y timina. Pero por qu hay cuatro? Aqu, sostengo que hay razones tericas,
experimentales y computacionales para creer que tiene cuatro tipos de bases es una reliquia
congelada del mundo de ARN, cuando el ARN era gentica, as como material enzimtico.
Cabe preguntarse por qu el tamao del alfabeto gentico es siempre de cuatro, tanto en el ADN
(A, T, C y G) y ARN (A, T, C y G) .La elegancia del modelo de Watson-Crick de ADN indica que ninguna
desviacin significativa es posible. Sin embargo, esto es exactamente lo que fue propuesto con xito
por Steven Benner y sus colegas, quienes observaron que el orden y la combinacin de aceptores
de enlaces de hidrgeno y los donantes permiten disear nuevos pares de bases de 3.
Impulsada por el trabajo de Benner, una mayor investigacin de nuestro alfabeto gentico ha venido
principalmente de la sntesis de nuevos pares de bases: estos pueden ser utilizados para investigar
el grado en que los alfabetos genticos alternativos son, o eran, factibles, as como para poner a
prueba ideas sobre el mecanismo de polimerizacin de ADN / ARN por las enzimas polimerasas.
En este artculo, se resumen las limitaciones prcticas en la creacin de alfabetos genticos
prolongados o alternativos, y se describen los intentos experimentales ms prometedores para
hacerlo. Hay razones tericas para creer que el tamao ptimo para un alfabeto gentico en un
mundo de ARN es de cuatro.

Lecciones de nuestro Alfabeto Gentico

Hay cuatro principales limitaciones en la incorporacin exitosa de un nuevo par de bases, estabilidad
qumica (la base no debe descomponerse fcilmente); estabilidad termodinmica (pares nueva base
no deben desestabilizar las estructuras de cidos nucleicos); procesabilidad enzimtica (polimerasas
deben aceptar los pares de bases como sustratos, adems de catalizar el cebador y ser capaz de
llevar a cabo el proceso); y la selectividad cintica (ortogonalidad a otros pares de bases). Los cuatro
criterios son importantes, pero la combinacin de los dos ltimos, que podramos llamar la
replicabilidad, ha sido objeto de especial atencin, ya que es el principal obstculo para la adicin
al alfabeto gentico.
Replicabilidad
Como Watson y Crick observaron, la complementariedad de los patrones de enlaces de hidrgeno
de las bases es importante no slo para la estabilidad, sino tambin para la replicabilidad. La
replicacin se lleva a cabo por enzimas de polimerasa, que forman un bolsillo ajustado alrededor
del complejo de la plantilla y el cebador de la cadena. Esta tensin se cree que contribuyen
fuertemente a la selectividad cintica de la polimerizacin. Este requisito en forma de
complementariedad permite que la insercin de 'bases' sin enlaces de hidrgeno.

Una caracterstica recurrente de las polimerasas es el reconocimiento de algunos de los grupos que
se enfrentan al surco menor del ADN mediante enlaces de hidrgeno entre estos grupos y la
polimerasa.
Estas caractersticas deben ser consideradas cuidadosamente al elaborar nuevas bases. La insercin
puede ser eficiente, pero la polimerasa podra podra actuar progresivamente pero con baja
fidelidad porque las nuevas bases no son suficientemente ortogonales a diferente de las bases preexistentes.
Complementariedad par-base.
Las nuevas bases sintetizadas por el grupo de Benner fueron diseados para combinar con unos a
otros de acuerdo a sus patrones de enlaces de hidrgeno. Sin embargo, este enfoque no ha tenido
mucho xito.
Para la xantosina, el par 2,4-diaminopirimidina se ha estudiado en profundidad. Aunque este par de
bases fue sintetizado qumicamente hace mucho tiempo, los intentos de su incorporacin en el ADN
se han hecho relativamente reciente. El uso de polimerasas mutantes es probable que sea la forma
ms eficaz para obtener replicasas y polimerasas que sean aceptables para nuevos pares de bases.
Complementariedad por forma.
Otra lnea de investigacin se basa en el concepto de complementariedad de forma solo.
Las dificultades con la extensin pueden ser el resultado de la interaccin insuficiente de nuevas
bases con la polimerasa en el surco menor. La investigacin sistemtica de este efecto ha dado lugar
a la sntesis de benzotriazol.
El uso eficiente de un nuevo par de bases requerir no slo la accin de una polimerasa eficiente,
sino tambin de la fosforilacin enzimtica de los anlogos de nuclesidos. Por ltimo, algunas bases
no naturales se utilizan slo en la transcripcin en lugar de en la replicacin que es una aplicacin
que ser importante para la incorporacin de nuevos aminocidos.

Argumentos Tericos
Por qu hay cuatro bases en el alfabeto gentico natural? Como dice Orgel, hay dos tipos de
respuestas: o bien la evolucin nunca ha experimentado con pares de bases alternativas o cuatro
bases eran suficientes.
La primera opcin puede ser posible por los pares de bases hidrofbicos pero es poco probable que
sea cierto para todas las bases de puentes de hidrgeno en una sustancia qumica prebitica En
cualquier caso, no explica por qu no tenemos slo dos bases. Por lo tanto, parece que vale la pena
seguir la segunda opcin: por qu podran cuatro bases ser suficientes? Si 'suficiente' se entiende
en trminos de estabilidad evolutiva, significa ptimo en el marco de las limitaciones estructurales
que pueden obtenerse de la seleccin natural.
Seleccin por Estabilidad.
Como con cada enzima, la capacidad enzimtica de ARN se basa en el posicionamiento
tridimensional de la secuencia primaria funcional grupos.
La secuencia primaria no se puede utilizar para predecir la forma tridimensional del ARN, pero
sofisticados algoritmos puede convertir una secuencia primaria en sus dos estructuras del ARN

dimensional destinado para caracterizar estadsticamente el efecto del tamao del alfabeto
gentico. Se consideraron tres medidas: la fraccin de pares de bases requeridas para obtener la
estructura plegada ptima, si hay muchas o pocas estructuras casi ptimas para la misma secuencia
y la diferencia entre la estructura plegada de manera ptima y una completamente desplegada.
En resumen, las estructuras de ARN como dos dimensiones se definen mejor como un aumento en
el tamao del alfabeto, mientras que la exactitud de la replicacin disminuye. Una fuerza que
contrarresta es la eficiencia enzimtica.
Los argumentos anteriores indican que el nmero ptimo de las bases es de cuatro, al menos en un
mundo de ARN con bases que se eligen del alfabeto de Benner. Cualitativamente, una conclusin
similar debe sostener para cualquier alfabeto, a condicin de que los genes tambin actan como
enzimas.
Seleccin y capacidad de evolucin direccional.
Las estructuras secundarias de ARN indican que los cidos nucleicos que se construyen utilizando
un alfabeto ms grande son ms estables y, por lo tanto, son menos propensas a cambiar durante
la evolucin. Los linajes que responden ms rpidamente a la seleccin direccional pueden obtener
una mayor representacin en la poblacin mundial, ya que tienen ms probabilidades de sobrevivir
a largo plazo. Podra esta fuerza favorecer un aumento del tamao del alfabeto?
Probablemente no, como veremos ms adelante, la estabilizacin de la seleccin y la seleccin de
evolucin bien podra favorecer el mismo tamao alfabeto fuera nuestra.

Una contribucin de la Teora Cdigo-Error.

Recientemente, Mac Dnaill observ de nuevo el problema del alfabeto gentico.
Cre una manera abstracta de categorizar un alfabeto gentico mediante el uso de una serie de
unos y ceros, y al hacerlo mostr que el alfabeto natural tiene relativamente alta densidad de
informacin junto con una buena resistencia a errores. La pregunta podra ser justificada porque
plante que tales consideraciones abstractas reflejan adecuadamente la naturaleza de los alfabetos
alternativos que se construyen de molculas concretas.
Recientemente, Mac Dnaill y Brocklebank llevaron a cabo un anlisis basado en clculos en el que
la estructura y propiedades de las molculas se calculan directamente a partir de la teora atmica.
Encontraron una excelente correlacin entre el nmero de posiciones de enlaces de hidrgeno no
coincidentes y la asociacin de energas calculadas entre pares de bases afines y no afines. Por
consiguiente, podra llegarse a la conclusin de que todas las investigaciones tericas apuntan en la
misma direccin: un cierto tamao del alfabeto (probablemente cuatro) parece ser ptimo por el
compromiso entre estabilidad y capacidad evolutiva, entre la fidelidad y la eficiencia cataltica, y
entre la densidad de la informacin y la resistencia a errores.

Conclusiones y Perspectivas.
Los experimentos muestran que el proyecto de extender el alfabeto gentico es factible El principal
obstculo a superar es el de la seleccin contempornea de replicasas. Considerando el hecho de
que este estado es probablemente el resultado de alfabeto-enzima y co-evolucin, podramos
esperar tener xito en la produccin de replicasas y / o polimerasas variantes que puedan hacer
frente a un alfabeto gentico extendido.

La viabilidad de los alfabetos extendidos artificialmente arroja luz sobre la cuestin del porque el
alfabeto gentico natural se ve como lo hace. Las investigaciones tericas sobre la base de los
estudios estructurales, energticos y teora de la informacin confirman la opinin de que el
aumento de tamao del alfabeto disminuye la fidelidad de copia al tiempo que aumenta la densidad
de informacin. Esto indica que debe haber un tamao ptimo del alfabeto en trminos de aptitud.
En este sentido, varios obstculos hay que superar. En primer lugar, como se mencion
anteriormente, necesitamos replicasas generalizadas. En segundo lugar, tenemos que considerar
que idealmente, la replicasa en cuestin debe estar compuesta por las mismas letras que todos los
otros genes en el ribo-organismo unicelular. En tercer lugar, tenemos que probar el efecto sobre la
actividad ribosmica de los alfabetos durante varias reacciones.
Se sigue sin tener una ribozima ARN polimerasa eficiente, y mucho menos una replicasa ribosmica.
Una replicasa eficiente tendra que mostrar un mecanismo de reconocimiento de sustrato genrico,
la insercin de monmero de alta precisin y procesabilidad.
Una funcionalidad enzimtica del cdigo gentico evolucionado de un cierto alfabeto gentico,
indica que cualquier cambio adicional de la alfabeto habra sido innecesario y / o extremadamente
improbable. Sin embargo, el cdigo gentico se origin por la co-evolucin simultnea de cidos
nucleicos y protenas, entonces la fijacin del alfabeto gentico debe ser considerada en este
complejo contexto.