Sntesis Orgnica

Tema 12. Compuestos 1,4-difuncionalizados. Empleo de sintones electroflicos

no naturales. Empleo de sintones nucleoflicos no naturales. Sntesis de
compuestos 1,4-difuncionalizados mediante la utilizacin de la AGF. Sntesis
de compuestos 1,2- y 1,4-difuncionalizados mediante reconexiones.
Las desconexiones de compuestos 1,4-difuncionalizados conducen, al
igual que ocurre en los compuestos 1,2-difuncionalizados, a un sintn lgico y a
un sintn ilgico. A continuacin, se estudiarn cuatro metodologas para el
anlisis de los compuestos 1,4-difuncionalizados.
Compuestos 1,4-dicarbonlicos
1. Mediante el empleo de sintones electroflicos no naturales
La desconexin de este tipo de sustratos conduce a un sintn lgico, el
sintn aninico, y a un sintn ilgico, el sintn catinico.
Desconexin de un compuesto 1,4-dicarbonlico
O

1.4-diCO

R2

R1

R2

R1

El equivalente sinttico del sintn aninico es la base conjugada del

compuesto carbonlico. De hecho, los compuestos carbonlicos, a travs de los
enoles o de los enolatos, son especies nucleoflicas en el carbono al
carbonilo.
O
H

R1

E
R1

CH2

CH2

E + H

enol
O
R1

CH3
O
B

O
E

R1

CH2

R1

CH2

R1

CH2 E

ion enolato

El sintn catinico es ilgico al tener una carga positiva en el carbono al

carbonilo. Para conseguir equivalentes sintticos de este tipo de sintones hay
que sustituir uno de los hidrgenos del carbono por un tomo o grupo de
tomos que tiene que cumplir dos condiciones:

Tema 12

1. Tiene que ser un tomo o grupo electrn-atrayente

2. Tiene que ser un buen grupo saliente
equivalente sinttico

sintn

O
R2

R2

CH2

grupo electrn-atrayente

+
CH2 X

X
buen grupo saliente

Los candidatos obvios para X en el esquema anterior son los halgenos, y

de entre ellos, los ms empleados son el cloro y el bromo porque se dispone de
mtodos para conseguir la -cloracin o la -bromacin de cetonas, cidos
carboxlicos, steres y amidas.
Por ejemplo, el cetoster 5-metil-4-oxohexanoato de etilo es un
compuesto 1,4-dicarbonlico que se puede desconectar a un sintn aninico
lgico y a un sintn catinico ilgico.
Retrosntesis del 5-metil-4-oxohexanoato de etilo
O
OEt

O
1,4-diCO
CH2

H2C

OEt
O

El equivalente sinttico del sintn catinico puede ser el bromoacetato de

etilo, mientras que para el sintn aninico el equivalente sinttico puede ser la
enamina del isobutiraldehdo.
sintn
H2C

OEt

equivalente sinttico
OEt

Br

N
CH2

CH2

El equivalente sinttico del sintn aninico podra ser la enamina derivada

de la 3-metilbutan-2-ona.

Sntesis Orgnica

Sntesis
La sntesis se iniciara con la conversin de la cetona en la enamina bajo
catlisis cida. El problema con esta transformacin es que a priori la reaccin
entre la 3-metilbutan-2-ona y la pirrolidina puede formar dos enaminas, tal y
como se indica a continuacin:

H
+

N
H

CH2

pirrolidina

enamina
cintica

enamina
termodinmica

La enamina con el doble enlace menos sustituido es el producto de

control cintico, mientras que la enamina con el doble enlace ms sustituido es
el producto de control termodinmico. Cuando la reaccin de enaminacin se
lleva a cabo con aminas secundarias poco voluminosas, como la dietilamina
(Et2NH) o la dimetilamina (Me2NH), se obtiene una mezcla de enaminas en la
que puede predominar la enamina con el doble enlace ms sustituido. Sin
embargo, con aminas secundarias voluminosas, como la pirrolidina, la
piperidina o la morfolina se obtiene nicamente la enamina con el doble enlace
menos sustituido, independientemente de las condiciones de reaccin. Esto se
explica por el considerable impedimento estrico que sufren las enaminas
termodinmicas que proceden de la pirrolidina, piperidina o morfolina. El
sistema enamnico es plano, para poder permitir el solapamiento orbitlico del
par de electrones del nitrgeno con el doble enlace carbono-carbono, y esta
planaridad provoca un considerable impedimento estrico, en la enamina
termodinmica, entre el grupo metileno del anillo pirrolidnico y el grupo metilo.
Esta fuerte interaccin estrica no se da en el caso de la enamina cintica:
impedimento estrico

H3C

no hay impedimento estrico

CH3

C
N

H3C
H
enamina termodinmica

H
H3 C C
H3C

C
C
H

enamina cintica

Por tanto, la reaccin de enaminacin de la 3-metilbutan-2-ona es

regioselectiva y proporciona mayoritariamente la enamina deseada. La
reaccin de este compuesto con el bromoacetato de etilo, seguida de hidrlisis
cida proporciona el cetoster.

Tema 12

1. Formacin regioselectiva de la enamina cintica

H
+

N
H

CH2
enamina cintica

2. Reaccin de C-alquilacin de la enamina

Br
CH2

CH2COOEt

Br

N
COOEt

3. Hidrlisis cida de la mezcla de reaccin

N
H 3O
COOEt

COOEt

COOEt

Sntesis Orgnica

2. Mediante el empleo de sintones nuclefoflicos no naturales

a) aniones de nitroalcano como equivalentes de aniones acilo
Una desconexin alternativa para los compuestos 1,4-dicarbonlicos es la
que se indica a continuacin:
Desconexin alternativa de un compuesto 1,4-dicarbonlico
O
R2

R1

1.4-diCO

R2

R1

El sintn catinico es, en este caso, un sintn lgico o natural y su

equivalente sinttico es el correspondiente compuesto carbonlico ,insaturado.
El sintn aninico es ilgico puesto que la polaridad natural de un grupo
carbonilo es negativa en el carbono carbonlico. Un equivalente sinttico para
este sintn puede ser un anin de nitroalcano.

sintn

equivalente sinttico

R1

R1
R2

R2
, base

NO2

Por ejemplo, la 2,3-dimetil-2-ciclopentenona se puede analizar mediante

esta estrategia. La desconexin del sistema carbonlico ,-insaturado lleva a
un compuesto 1,4-dicetnico cuyo anlisis conduce a un sintn catinico, cuyo
equivalente sinttico es la metil vinil cetona, y a un sintn aninico cuyo
equivalente sinttico puede ser el anin de nitropropano.

Tema 12

Retrosntesis de la 2,3-dimetil-2-ciclopentenona
O
CH3

CH3

CH3 1,3-diO

IGF

CH3

OH

CH3

CH3

CH3
1,4-diCO

O
CH3

sintn

equivalente sinttico

NO2
CH3

CH3

CH3

CH3

Sntesis
La sntesis se iniciara con la ionizacin del nitropropano. El anin
correspondiente es un nuclefilo blando y por tanto se adicionara de forma
conjugada a la metil vinil cetona. La reaccin de la nitrocetona con TiCl3 acuoso
dara lugar a la 1,4-dicetona, que mediante la condensacin aldlica
intramolecular, proporcionara la 2,3-dimetil-2-ciclopenten-1-ona.
1. Ionizacin del nitropropano y adicin conjugada
NO2

NaOH
CH3

NO2
CH3

NO2
CH3
NO2
CH3
O

O
CH3

CH3

Sntesis Orgnica

2. conversin del grupo nitro en cetona

NO2

O
CH3

CH3

TiCl 3, H2O

CH3

CH3

3. condensacin aldlica intramolecular

O

O
CH3

NaOH, H 2O

CH3

CH3
OH

CH3

CH3

CH3

b) aniones cianuro como equivalentes sintticos de aniones carboxilo

Los -cetosteres, los 1,4-disteres y los 1,4-dicidos se pueden
desconectar a un sintn catinico, cuyo equivalente sinttico es un compuesto
carbonlico ,-insaturado, y al sintn aninico (-)COOR. El equivalente
sinttico de este sintn puede ser el ion cianuro.
Desconexin de 1,4-cetosteres
O
OR2

R1

1.4-diCO

OR2

R1

sintn

equivalente sinttico

R1

R1
OR2
O

C
N

Tema 12

Por ejemplo, el 2-fenilsuccinato de dietilo se podra desconectar a un

sintn catinico, cuyo equivalente sinttico sera el 3-fenil-2-propenoato de etilo
y a un sintn aninico (-)COOEt cuyo equivalente sinttico sera el ion cianuro.

Retrosntesis del 2-fenilsuccinato de dietilo

O

Ph
OEt

EtO

1,4-diCO

OEt

EtO

Sntesis
La sntesis se iniciara con la reaccin de Wittig entre el benzaldehdo y el
fosforano Ph3P=CHCOOEt. La adicin conjugada del cianuro al ster
insaturado proporcionara un cianoster. La reaccin de etanolisis del grupo
ciano lo convertira en un ester etlico conduciendo al 2-fenilsuccinato de dietilo.
1. Sntesis del ster , -insaturado
H
COOEt

Ph3P

O +

+ Ph 3P=O

COOEt

2. Adicin conjugada del anin cianuro

Ph
EtOOC

Ph

C N

EtOOC

C N

3. Etanolisis del nitrilo

Ph
EtOOC

EtOH
C N

Ph
EtOOC

COOEt

El mecanismo de la reaccin de etanolisis del grupo ciano catalizada por

cidos es el siguiente:

Sntesis Orgnica

Mecanismo de la etanolisis cida de nitrilos

Ph
EtOOC

Ph
EtOOC

+ H

C N
Ph

EtOOC

EtOOC

EtOH

Ph
C
O

EtOH

EtOOC

EtOOC

Et

Et

EtOOC

Et

Ph
H

H O

Et

Et

Et

Et

H
H

EtOOC

OEt

+ NH 3

O
Et
Ph

C
O
Et

Ph

Ph

H3N

Et

Et

EtOOC

Ph

Ph

EtOOC

Ph

Ph

C N H

EtOOC

C N H

OEt

EtOOC

C
O

OEt

+ Et NH3

Et

NH2 +

Tema 12

10

Compuestos -hidroxicarbonlicos
La desconexin de un compuesto -hidroxicarbonlico proporciona un
sintn aninico y un sintn catinico, que es un sintn ilgico.
Desconexin de un compuesto -hidroxicarbonlico
O
R1

R2

1,4-diO

R2

R1

OH

OH

Un equivalente sinttico del sintn catinico puede ser un epxido

sintn

equivalente sinttico
R2

R2
O

OH

El hidroxicido que se indica a continuacin es un ejemplo de

compuesto 1,4-difuncionalizado que se puede analizar mediante el recurso a la
metodologa acaba de explicar. La retrosntesis sera:
Retrosntesis de un -hidroxicido
COOH

COOH
1,4-diO
OH

OH

El equivalente sinttico del sintn catinico es el xido de ciclohexeno y el

equivalente sinttico del sintn aninico tiene que ser el anin del malonato de
dietilo que es un nuclefilo blando capaz de provocar la apertura de anillos
oxirnicos.

Sntesis Orgnica

11

sintn

equivalente sinttico
O
OH
O

COOH

EtO

CH2

EtO
H

La sntesis del compuesto se podra iniciar a partir del ciclohexeno. La

reaccin de este compuesto con un percido debera dar el xido de
ciclohexeno. Otra forma de preparar el epxido consistira en convertir el
ciclohexeno en una bromohidrina y a continuacin tratar la bromohidrina con
una base. La reaccin del epxido con el anin del malonato de dietilo dara un
hidroxidister que por saponificacin, hidrlisis cida y descarboxilacin
proporcionara el -hidroxicido.
Sntesis
1. Obtencin del epxido
O
OH
NBS, H 2 O

NaOH, H 2 O

THF

NBS =

N Br

Br
O

2. Reaccin de apertura del epxido

COOEt
Na
O

COOEt

COOEt

+
COOEt

OH

3. Hidrolisis y descarboxilacin
COOEt

COOH

COOEt 1. KOH, H 2O
2. HCl
OH

3. reflujo

OH

Tema 12

12

Sntesis de compuestos 1,4-difuncionalizados mediante la utilizacin de la

AGF.
La adicin de un triple enlace entre dos funciones, en posicin relativa
1,4, puede permitir una desconexin basada en las reacciones de los aniones
alquinuro. Por ejemplo, el 6-metil-2,5-heptanodiol se puede analizar mediante
la estrategia de adicin del grupo funcional triple enlace (AGF). Esto permite
desconectarlo en dos fragmentos oxigenados y aniones de acetileno.

Retrosntesis del 6-metil-2,5-heptanodiol

OH
AGF

OH

OH
C

OH

OH

HC

OH

OH

Sntesis
1. Ionizacin del acetileno y reaccin con isobutiraldehdo
HC

CH + Bu-Li

HC

C Li

HC

C Li

+ Bu H

O
HC

Li

H3O

OH
HC

2. Ionizacin del alcohol proparglico y reaccin con acetaldehdo

OH
HC

O
+ 2 Bu-Li

O
H3C

O
H

Li

Li

Li

Li

Li

Li
C

H3O

HO

OH

Sntesis Orgnica

13

3. Hidrogenacin del triple enlace

HO

OH
C

OH
H2 , Pd/C
OH

La sntesis se iniciara con la ionizacin del acetileno, por reaccin con

butil-litio. La reaccin entre el anin acetiluro y el isobutiraldehdo, seguida de
hidrlisis cida de la mezcla de reaccin, dara lugar a un alcohol proparglico.
A continuacin, habra que aadir dos equivalentes de butil-litio para conseguir
la ionizacin de la parte de acetileno terminal, puesto que el hidrgeno
hidrxlico es mucho ms cido que el hidrgeno acetilnico, y por tanto no es
posible la ionizacin quimioselectiva. El dianin reaccionara con el
acetaldehdo para dar, despus de la hidrlisis cida, el indiol que por
hidrogenacin del triple enlace proporcionara el compuesto deseado.

Tema 12

14

Sntesis de compuestos 1,2- y 1,4-difuncionalizados mediante

reconexiones.
Un mtodo que permite obtener compuestos 1,2 y 1,4-difuncionalizados
consiste en la ruptura oxidativa de enlaces dobles, por ejemplo mediante
reacciones de ozonolisis:

1.O 3, 2 NaBH 4

R1

OH

OH

R
R1
R

1.O 3, 2 Zn, AcOH

R1

+
H

R
R

1.O 3, 2 H 2 O2

R1

HO

Por ejemplo, el benciloxiacetaldehdo se podra analizar del siguiente

modo:

Retrosntesis del benciloxiacetaldehdo

H

O
H

Ph

Ph

Ph
O

HO

CH2

C C

H2 C

Ph

Ph
O

HO

OH

OH

El grupo carbonilo del benciloxiacetaldehdo se puede formar mediante la

ruptura oxidativa de un doble enlace. Una olefina como la que se ha
representado en el esquema retrosinttico permitira una optimizacin del
proceso de sntesis porque su ozonolisis proporcionara dos equivalentes de la
molcula objetivo. El doble enlace cis se podra obtener en la hidrogenacin del
correspondiente alquino y ste se puede desconectar como se indica en el
anlisis retrosinttico.

Sntesis Orgnica

15

Sntesis
La ionizacin del acetileno con BuLi seguida de reaccin con
formaldehdo conducira al alcohol proparglico. La ionizacin de este
compuesto, por reaccin con NaH, seguida de O-alquilacin con bromuro de
bencilo llevara a un bencilter acetilnico. La repeticin del proceso de
ionizacin, reaccin con formaldehdo y O-alquilacin proporcionara el
bisbencilter. Este compuesto por hidrogenacin con el catalizador de Lindlar y
ozonolisis subsiguiente dara el benciloxiacetaldehdo.

1. Ionizacin del triple enlace y reaccin con formaldehdo

HC

CH

1. BuLi
2. CH2O

HC

3 H 3O

OH

2. Reaccin SN 2 del alcxido sdico con el bromuro de bencilo

1. NaH
HC

HC C

C
OH

Ph
O

2. PhCH2Br

3. Repeticin de las reacciones de los pasos 1 y 2.

1. BuLi
2. CH2O

HC C

OBn 3 H 3O

1. NaH

C C

OBn 2. PhCH Br BnO

2

HO

4. Hidrogenacin del triple enlace con el catalizador de Lindlar

BnO

OBn

quinolena

H 2, Pd/BaSO4
BnO

OBn

5. Ozonolisis del doble enlace

H
BnO

1. O3
OBn

2. Zn, AcOH

O
BnO

OBn

Tema 12

16

Otro compuesto que presenta una relacin 1,3-dicarbonlica es el 4oxopentanal, que se podra analizar tambin mediante el proceso AGF. La
retrosntesis de este compuesto sera la siguiente:

Retrosntesis del 4-oxopetanal

O

O
H

H3C

AGF
H3 C

H3C

sintn

equivalente sinttico
O

O
H3C

H3C

COOEt
Br

El grupo aldehdo se convierte en un doble enlace en el anlisis

retrosinttico. A continuacin, la desconexin del enlace C-C proporciona un
sintn aninico, cuyo equivalente sinttico puede ser la base conjugada del
acetilacetato de etilo, y un sintn catinico cuyo equivalente sinttico puede ser
el bromuro de alilo.
La sntesis sera
1. C-alquilacin de la base conjugada del acetilacetato de etilo
O

O
+ NaOEt

H3C

EtOH

H3C

Na + EtOH

H3C

COOEt
O

H
COOEt
O

Na

COOEt

Br

S N2

+ NaBr

H3C
COOEt

Sntesis Orgnica

17

2. Hidrlisis y descarboxilacin
O

1. KOH, H 2O
2. HCl

H3C

H3C

3. reflujo (-CO 2)

COOEt
3. Ozonolisis
O

1. O 3

H3C

2. Zn, AcOH

H3C
H

Los compuestos 1,4-dicarbonlicos tambin se pueden analizar mediante

estrategias IGF (Interconversin de Grupo Funcional). A continuacin, se indica
la retrosntesis de un compuesto bicclico que desvela en su desconexin un
sistema 1,3-dicarbonlico que se podra desconectar mediante el paso IGF.
Retrosntesis
O

O
2

1,3-diO
O

O
OH

IGF
O

O
2

Br

El sistema carbonlico ,-insaturado se desconecta, va aldol, a una

tricetona. Este compuesto presenta una relacin 1,4-dicarbonlica que se puede
interconvertir en una dicetona acetilnica. La desconexin del enlace C-C
conduce al bromuro de propargilo, como equivalente sinttico del sintn
catinico, y a la base conjugada de la 2-metil-1,3-ciclohexanodiona. Este
compuesto se puede continuar analizando de la forma que se indica a
continuacin:

Tema 12

18

Retrosntesis de la 2-metil-1,3-ciclohexanodiona
O

CH3

CH3I

O
H

H
+

+
base

1,3-diCO

1,5-diCO

OEt

OEt

La secuencia sinttica para el compuesto bicclico sera la siguiente:

1. Sntesis de la 1,3-ciclohexanodiona
a) Adicin de tipo Michael
O

1. NaOEt, EtOH
COOEt

2.

O
OEt

COOEt

COOEt

b) Reaccin aldlica intramolecular seguida de hidrlisis y descarboxilacin

O
O

1. KOH, H 2O
2. HCl

O
NaOEt
OEt
COOEt

base

EtOH

3. reflujo (-CO 2)
O
COOEt

Sntesis Orgnica

19

2. C-alquilacin de la 1,3-ciclohexanodiona
O

CH3

CH3

1. NaOEt, EtOH H

1. NaOEt, EtOH

2. MeI

2. BrCH2 C CH

3. Hidratacin del triple enlace

CH3

CH3
H2O, HgSO 4

H2SO4

4. Reaccin de condensacin aldlica intramolecular

H3C O

H3C O
KOH, H 2O
O
O

H3C O
- H2 O

O
OH