1982

FUNDACION

Dr. J.R. Villavicencio

Anticoagulacin en ACV :Controversias.

Dres. Ana Isabel Fumagalli1; Carlos E. Alonso2; Javier Fernndez2; Wenceslao P. Tejerina1
1

Servicio de Neurologa y Neurociruga. Sanatorio Parque.

Rosario. Argentina
2
Clnica Mdica. Sanatorio Parque.
Rosario. Argentina
:anif@arnet.com.ar

Resumen
Aunque la anticoagulacin est indicada en la
prevencin de ACV recurrentes de causa cardioembolgena, existen limitaciones en su uso por sus
efectos adversos como hemorragias y la necesidad de
monitoreo. La warfarina en la prevencin secundaria del
ACV en los portadores de fibrilacin auricular no
valvular (FANV) es efectiva. Estudios y trials han
demostrado beneficios y controversias en la reduccin
del riesgo en la prevencin secundaria. El rol de nuevos
frmacos deber establecerse.
Palabras clave: anticoagulacin ACV - fibrilacin
auricular no valvular - controversias.

Abstract
Although anticoagulation is used to prevent recurrent
cardioembolic strokes, several limitations in relationship
to its use, such as bleeding and the need for monitoring,
are observed. Warfarin is commonly effective for the
prevention of stroke in patients with non-valvular atrial
fibrillation (AF). Studies and trials have shown benefits
and controversies in risk reductions for secondary
prevention. The role of new drugs in the management of
AF needs to be established.
Key words: anticoagulation - stroke - non valvular atrial
fibrillation - controversies.

Introduccin
El uso de anticoagulacin oral crnica est indicado en
las patologas que presentan una incidencia elevada de
fenmenos isqumicos cerebrales o sistmicos. En la
prctica clnica su indicacin ms frecuente se relaciona
con las cardiopatas embolgenas.La fibrilacin
auricular no valvular (FANV) es uno de los factores de
riesgo ms importante del accidente cerebro vascular
(ACV)isqumico.El riesgo es de 3 -5% anual y entre el
12-15% cuando subyacen factores adicionales de
riesgo como hipertensin,diabetes,falla cardaca
reciente o accidente isqumico transitorio (AIT).Cuando
los ACV ocurren por fibrilacin auricular (FA) son ms
severos que otros tipos.La prevalencia de la FA en la
comunidad es del 1-2%,y aumenta en un 10% en
mayores de 75 aos,en los cuales ocurren el 50% de los
ACV. En los Estados Unidos, Europa y Japn cerca de
7 . 6 m i l l o n e s d e p a c i e n t e s p a d e c e n FA .
Aproximadamente 2.2 millones de los pacientes se
encuentran slo en los Estados Unidos; se estima que
este nmero aumentar a 5.6 millones para el ao 2050
a medida que la poblacin envejezca (1,8,12).
Cul es la frecuencia del ACV isqumico temprano
recurrente en pacientes con FA?
Segn el IST trial (10), la frecuencia fue del 5% a los 4
das,en 1612 pacientes con FA que no recibieron
tratamiento.El HAEST (Heparin in Acute Embolic Stroke
Trial )hall un 8% de ACV recurrentes dentro de las 2
semanas en 224 pacientes con FA (5). El CAST
(Chinese Acute Stroke Trial) registr un 5% de ACV
recurrentes en 4 semanas entre 696 pacientes con FA
en tratamiento con aspirina.Cuando se combinaron los
resultados del IST con el CAST la aspirina redujo el ACV
recurrente en un 21% (2,3,5).

Aunque la warfarina fue introducida en la prctica clnica

durante los aos 50,no se prob su efectividad en la
prevencin primaria y secundaria en los pacientes con
ACV asociados con FANV hasta el ao 1980 (20).
En FANV
La anticoagulacin oral es un tratamiento eficaz en la
prevencin primaria y secundaria de los fenmenos
emblicos relacionados con la FANV. Se realizaron seis
grandes estudios aleatorizados y controlados para
evaluar la eficacia y la seguridad de la anticoagulacin
oral respecto del placebo en la prevencin primaria y
secundaria de fenmenos emblicos en la FANV (11).
En un metaanlisis reciente los cinco estudios que
evaluaron la prevencin primaria, y reclutaron a ms de
3.600 pacientes, presentaron una reduccin del riesgo
relativo de episodios isqumicos en comparacin con el
placebo de 68%. La incidencia anual de fenmenos
emblicos en el grupo placebo fue del 4,5% en
comparacin con 1,4% en el grupo tratado. La
incidencia de complicaciones hemorrgicas graves fue
de 1,2% anual frente a 1% en el grupo placebo, con
mantenimiento de un INR(international normalized
ratio) entre 2.0 y 3.0.En el subgrupo de pacientes
menores de 65 aos sin hipertensin arterial, diabetes ni
antecedente de embolia, la incidencia anual de embolia
fue del 1%. Dada la baja incidencia de fenmenos
emblicos y no existiendo grandes beneficios para la
prevencin primaria de ACV, se apoyara el uso de
aspirina en la prevencin primaria de fenmenos
isqumicos en este grupo de pacientes. En el European
Atrial Fibrillation Trial(EAFT) la reduccin del riesgo
relativo fue del 66%(95% CI 53-80) con una reduccin
del riesgo absoluto del 84% anual. Generalmente la
proteccin dada por la warfarina parece generalizarse a

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la comunidad, en un estudio cohorte de 11.526

pacientes con FA,la terapia con warfarina se relacion
con un 51% de riesgo menor de tromboembolismo
comparado con los no tratados con warfarina. La
hemorragia intracraneal no fue muy frecuente pero fue
mayor en los tratados con warfarina.
Cuando los efectos de la aspirina son comparados con
placebo ,la aspirina confiere proteccin contra el ACV
en pacientes con FANV, pero menos que la warfarina.En
un metaanlisis de 6 estudios comparando el placebo
se logr una reduccin del riesgo relativo del
22%.Cuando la warfarina se compar con la aspirina se
logr un beneficio del 36%.Cuando todos los
antiagregantes fueron includos los beneficios fueron
menos claros (19,20). La aspirina debe utilizarse en los
pacientes en los que hay contraindicacin formal para la
anticoagulacin o presentan un bajo riesgo de
desarrollar embolia (18).
Recomendaciones
Considerando la evidencia disponible sobre los
beneficios de warfarina y aspirina se presentan las
siguientes recomendaciones segn la presencia de los
diferentes factores de riesgo en pacientes con FANV
(20):
Factores de riesgo mayores
(ACV previo ,AIT,hipertensin tratada,edad mayor a 75
aos,estenosis mitral,vlvula cardaca protsica) o ms
de 1 factor de riesgo moderado (edad 65 a 75
aos,diabetes,enfermedad arterial coronaria):riesgo
relativo de ACV 6-12% anual
> warfarina INR 2.0-3.0.
Presencia de 1 slo factor de riesgo moderado:
Riesgo relativo de ACV 2-5% anual
> warfarina INR 2.0-3.0 o AAS 75-325mg/da.
Sin factores de riesgo:
El riesgo relativo de ACV es mayor o igual al 1% anual
> aspirina 75-325 mg/da o no tratar.
Otras Indicaciones
El empleo de anticoagulantes orales en las cardiopatas
se basa en la incidencia elevada de fenmenos
emblicos que sufren estos pacientes. Por esta razn se
indica anticoagulacin en las fibrilaciones auriculares
asociadas con valvulopatas mitrales, miocardiopatas
dilatadas severas, vlvulas protsicas mecnicas y
existencia de trombos intraluminales (12). El uso de
anticoagulantes en otras cardiopatas est en discusin
(6,7). El tratamiento crnico con warfarina con un rango
de INR entre 2.0 y 3.0,ha demostrado ser superior a la
aspirina en la prevencin primaria y secundaria del ACV
en pacientes con FA con o sin estenosis mitral asociada
(9,13,18).
El tratamiento a corto plazo (3 a 6 meses) ha demostrado que reduce la incidencia de ACV en pacientes con

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infarto de miocardio reciente.El Warfarin-Aspirin

Reinfarction Study sugiere que la anticoagulacin
seguida del infarto agudo de miocardio es superior a la
aspirina sola en la prevencin de eventos
tromboemblicos incluyendo ACV (2). Los pacientes
que sufren un infarto miocardio no deberan recibir
anticoagulacin de manera indefinida. Sin embargo,
quienes presentan infartos extensos, disfuncin
ventricular severa podran considerarse candidatos
segn la edad y la presencia de ms factores de riesgo.
La warfarina es ampliamente usada para prevencin de
ACV en pacientes portadores de trombos intracardacos.
La existencia de un agujero oval permeable se asoci
con episodios isqumicos, en especial en la poblacin
ms joven y con infartos de origen desconocido. Sin
embargo, el riesgo de recurrencia en estos pacientes
parece estar slo entre el 1-2%. No se dispone de
evidencia clara sobre cul puede ser el tratamiento
adecuado en estos casos, aunque debera plantearse el
uso de aspirina, anticoagulantes o ciruga si se toma en
cuenta el paciente y las caractersticas ecocardiogrficas del agujero oval.
La presencia de prolapso de la vlvula mitral, estenosis
artica calcificada, calcificacin mitral anular o
excrencias de la vlvula mitral no deberan tener
indicacin de anticoagulacin de rutina dada su relacin
dudosa con los fenmenos isqumicos. El uso de
antiagregantes en estos pacientes puede ser una buena
eleccin.
La warfarina se indica tambin para prevenir ACV
recurrentes no cardioemblicos en pacientes que
experimentaron eventos cerebrovasculares mientras
tomaban antiagregantes (fallo de la aspirina) (16).
En el presente tan slo hay un estudio aleatorizado para
evaluar la eficacia de los anticoagulantes orales en la
prevencin secundaria de los ACV isqumicos de
supuesto origen aterotrombtico.El Stroke Prevention in
Reversible Ischemia Trial (SPIRIT) reclut 1.316
pacientes para analizar la eficacia y la seguridad de los
anticoagulantes orales en comparacin con 30mg de
aspirina en casos de infartos cerebrales de supuesto
origen arterial. La incidencia de hemorragias
intracraneales sintomticas y sangrados mayores en el
grupo de pacientes anticoagulados oblig a interrumpir
el estudio.Los investigadores utilizaron un protocolo en
el que mantuvieron un INR entre 3.0 y 4.5 que influy en
la incidencia elevada de complicaciones.
La hemorragia cerebral relacionada a la warfarina
puede ser asociada a leucoaraiosis o a angiopata
amiloidea (4).
En el Warfarin-Aspirin Recurrent Stroke Study,el uso de
warfarina (con un INR 1.4 a 2.8) no result ser superior a
la aspirina en la prevencin del ACV isqumico
recurrente. Ms de la mitad de los pacientes del estudio

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padecan un ACV de pequeos vasos al inicio, no

atribuyndose a la warfarina un importante rol en la
prevencin de los ACV lacunares.

monitoreo continuo.
El ACTIVE compara actualmente 6500 pacientes con
FA ,tratados con aspirina + clopidogrel vs warfarina.

Nuevos Anticoagulantes
Fin de la Warfarina?
Luego de 50 aos del uso de warfarina y 2 dcadas
basadas en la evidencia de su efectividad en la
prevencin secundaria de ACV en portadores de
FANV,se vislumbran nuevas alternativas terapeticas.
Los anticoagulantes actuales tienen grandes
limitaciones, deben ser administrados diariamente y la
mayora presenta interacciones con alimentos y con un
nmero elevado de medicamentos. La eficacia deseada
no se obtiene, lo que convierte a estas terapias en
impredecibles y hace necesario un monitoreo en forma
regular.
El ximelagatran, inhibidor directo de la trombina, tiene
una excelente biodisponibilidad y se convierte
rpidamente a su metabolito activo el melagratan.La
gran ventaja es su fcil manejo clnico no requiriendo
monitoreo continuo.Se demostr su efectividad
preventiva en el tromboembolismo venoso posterior a
cirugas de cadera,rodilla y eventos vasculares en
pacientes con enfermedad coronaria arterial, se
enfocaron trabajos en prevencin de ACV en pacientes
con FA (14).
El SPORTIF III desarrollado principalmente en Europa,
incluy 3410 pacientes con FANV y 1 o ms factores de
riesgo (HTA, edad >75 aos, ACV previo, AIT,
embolismo sistmico, disfuncin ventricular izquierda;
edad >65 aos y enfermedad coronaria arterial; edad >
65aos y DBT),el ximelagratan no fue inferior a la
warfarina en la prevencin del ACV o del embolismo
sistmico. El riesgo de sangrado fue menor con este
nuevo frmaco. El SPORTIF V con 3922 pacientes
abarcando la misma poblacin, doble ciego, realizado
en EE.UU, demostr una reduccin del riesgo de un 0.7
% a favor de la warfarina y justific el uso del
ximelagratan. El aumento de las enzimas hepticas
deber controlarse con el uso de este anticoagulante
(15,17).
El estudio AMADEUS, en fase III, est actualmente
evaluando al idraparinux ,inhibidor del factor Xa,
subcutneo, administrado semanalmente, versus la
warfarina, en 7500 pacientes con FA en la prevencin
del ACV. ste fue diseado para demostrar que el
idraparinux es al menos tan efectivo y superior en
seguridad a las actuales terapias anticoagulantes
orales. No se han observado interacciones alimentarias
o medicamentosas en voluntarios sanos y en una
extensa serie de pacientes con trombosis venosa
profunda. Los resultados del estudio PERSIST indican
que el idraparinux es al menos tan eficaz como los
tratamientos anticoagulantes orales existentes respecto
del desarrollo de nuevos cogulos no requiriendo

Aunque la warfarina es efectiva en la prevencin

secundaria del ACV en portadores de FANV, hay
limitaciones en su indicacin por efectos adversos de
sangrado, necesidad de monitoreo continuo y ventana
teraputica estrecha. Dado que la FA es un importante
factor de riesgo en el ACV, particularmente en ancianos,
desafiando el futuro, se requiere el desarrollo de nuevos
anticoagulantes.
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