Bacterias Anticancerigenas e Inmuno Supresoras-1

Universidad Nacional de san Agustn de Arequipa
Facultad de ingeniera de procesos

Escuela profesional de ingeniera de industrias alimentarias
Microbiologa de los alimentos
BACTERIAS ANTICANCERIGENAS E INMUNO SUPRESORAS
1. INTRODUCCIN
En los ltimos aos, se han producido importantes avances en el campo de la nutricin y
muchos avances en la industria alimentaria debida, en parte, a su expansin hacia otras
reas cientficas como la inmunologa, y la ecologa microbiana y genmica.
Los metabolitos microbianos han tenido un extraordinario impacto en la calidad de vida de
la humanidad durante el pasado siglo. Antibiticos, antifngicos, inmunosupresores y
agentes hipolipemiantes derivados de compuestos de origen microbiano han sido usados en
la clnica durante los ltimos 50 aos, contribuyendo significativamente al bienestar de la
humanidad y al espectacular aumento de la esperanza de vida observado durante la segunda
mitad del siglo XX.
La enorme diversidad de estructuras qumicas observada entre los metabolitos de origen
microbiano derivan de un nmero relativamente pequeo de rutas biosintticas bsicas
(principalmente poliqutidos, pptidos no ribosomales y terpenoides, y sus posibles
combinaciones), que se han diversificado enormemente durante el curso de la evolucin. A
la vista de esta notable diversidad estructural, no es en absoluto sorprendente que podamos
encontrar metabolitos microbianos con actividad biolgica en una amplia diversidad de
reas teraputicas.
En este trabajo se presenta una revisin de los productos naturales de
origen microbiano ms relevantes por su potencial teraputico descritos
durante la ltima dcada. Por obvias razones de espacio, es imposible
describir todos los compuestos descubiertos o las actividades biolgicas
descritas, incluso para este limitado periodo de tiempo.
2. OBJETIVOS
- Recopilar informacin y tener conceptos bsicos sobre bacterias inmunosupresoras y anti
cancergenas.
- Dar a conocer qu tipo de bacterias son las que se vienen utilizando en la industria
alimentaria como agentes anti cancergenos o inmunosupresores.
3. REVISIN BIBLIOGRAFICA
3.1. Sistema inmune: Es el mecanismo de defensa de nuestro cuerpo. Est formado por los
linfocitos (glbulos blancos) que son la primera y principal lnea de defensa. Estos

reconocen a los posibles agentes agresivos para el organismo y los identifican para que
puedan posteriormente ser eliminados.
3.2. Inmunosupresin: Se define como la inhibicin de uno o ms componentes del
sistema inmunitario adaptativo o innato que puede producirse como resultado de una
enfermedad subyacente o de forma intencional mediante el uso de medicamentos (llamados
inmunosupresores) u otros tratamientos, como radiacin o ciruga, con el propsito de
prevenir o tratar el rechazo de un trasplante o una enfermedad autoinmune.
3.3. Inmunosupresor: Un inmunosupresor es una sustancia qumica que produce la
inmunosupresin del sistema inmunitario. Puede ser exgeno como los frmacos
inmunosupresores o endgeno como el cortisol.
3.4. Frmacos inmunosupresores: Son medicamentos que bloquean la respuesta del
sistema de defensa. Estos medicamentos no estn exentos de efectos secundarios y riesgos.
Debido a que la mayora de ellos no acta de modo selectivo, el sistema inmune pierde la
capacidad de resistir a infecciones y a la expansin de clulas cancerosas. Se pueden
producir efectos secundarios como hipertensin, hiperglucemia, daos al hgado o al rin,
etc. Por otro lado, los inmunosupresores interactan con otros medicamentos y pueden
afectar a su comportamiento.
4. ANTECEDENTES
Los compuestos de origen microbiano se encuentran entre los agentes
anticancergenos quimioteraputicos ms utilizados desde hace dcadas
en la clnica. Tradicionalmente, se ha tratado de agentes citotxicos que
actan sobre el ADN, bien como agentes intercalantes o alquilantes que
provocan su rotura, o por interaccin con el proceso de replicacin. Estos
compuestos, descubiertos en la dcada de los 60, incluyen a miembros
de las familias de la antraciclina, bleomicina, actinomicina, mitomicina y
del cido aurelico (mitramicina), todos ellos producidos por diferentes
cepas de Streptomyces.
Los agentes ms importantes con aplicacin en clnica son las
antraciclinas daunomicina y su derivado doxorubicina, utilizadas para el
tratamiento de leucemias, linfomas no Hodking y cncer de mama; la
aclarubicina (o aclacinomicina A) presenta actividad frente a leucemias y
tumores slidos y representa una nueva clase de compuestos
inhibidores de las topoisomerasa I y II; las bleomicinas glicopeptdicas A2
y B2 utilizadas para el tratamiento de carcinomas de clulas escamosas
y linfomas; los peptlidos como la D-actinomicina; los mitosanos como la
mitomicina C; y la mitramicina, otro compuesto extremadamente
citotxico utilizado en la clnica slo de manera muy restringida, por sus
efectos secundarios, para el tratamiento de ciertos tumores como el

carcinoma de testculo o la enfermedad de Pager (Cragg y Newman,

2000).
Sin embargo, dada la falta de tratamientos eficaces para ciertos tipos de
tumores, y por los numerosos efectos secundarios producidos por los
existentes, es sta un rea en la que se ha seguido investigando
activamente en las ltimas dcadas. As, en los ltimos aos se ha
desarrollado un gran nmero de compuestos naturales o semi-sintticos
con actividad antitumoral, algunos de los cuales han llegado a ensayos
clnicos. Algunos de los ms relevantes se describen a continuacin.
4.1. Equinomicina
Es un pptido cclico de la familia de las quinoxalinas, producido por una
cepa de Streptomyces echinatus, que acta como agente bisintercalante del ADN. Este compuesto, que presenta citotoxicidad sobre
lneas celulares de cncer de colon, se ha incluido en estudios de fase II
sobre sarcomas metastticos de tejidos blandos, aunque sin xito
(Gradishar y cols., 1995).
4.2. Tiocoralina
Es un nuevo agente anticancergeno derivado de una cepa de
Micromonospora marina con actividad sobre lneas celulares de cncer
de colon. Este compuesto acta deteniendo el ciclo celular en la fase G1
como consecuencia de su accin sobre la replicacin del ADN y ms
especficamente a nivel de la fase de elongacin, actuando sobre la ADN
polimerasa alfa (Erba y cols., 1999).
4.3. Enediinas naturales
Fueron descubiertas en 1987 y tienen como representantes dos nuevas
clases de compuestos antitumorales, las esperamicinas y las
calicheamicinas,
producidas
respectivamente
por
cepas
de
Actinomadura verrucosospora y Micromonospora echinospora. Estos
compuestos presentan un mecanismo de accin singular, dado que
contienen una unidad de (Z) 1,5-diin-3-eno que se ha propuesto se
intercala en el surco menor del ADN de las clulas, iniciando una serie
de reacciones de cicloaromatizacin y la formacin transitoria de
bencenos biradicales que producen roturas en ambas hebras del ADN.
La neocarzinostatina es otro compuesto relacionado, descubierto en
1965, que se ha vuelto a estudiar dada su similitud con las eneiidinas.

En los ltimos aos, han surgido otras clases de eneiidinas (dinemicinas,

kedarcidina, C-1027 y maduropeptina) producidas por diferentes cepas
de actinomicetos. Todos estos compuestos son potentes citotoxinas, con
IC50 en ensayos de inhibicin de crecimiento de tumores del orden
picomolar, que actan tambin rompiendo la doble hlice, induciendo la
inhibicin de la replicacin y la activacin de la protena quinasa
dependiente de ADN (Thorson y cols., 2000). Recientemente se ha
utilizado otra aproximacin, acoplando estos anticancergenos a
anticuerpos especficos de eptopos tumorales. El primer producto de
este tipo aprobado por la FDA en el 2000, Mylotarg, es un conjugado
de la calicheamicina con un anticuerpo recombinante humanizado con
especificidad por el antgeno CD33, comunmente expresado en clulas
de leucemia mieloide (Hamann y cols., 2002).
4.4. Ciclopropilindoles
Son otros compuestos citotxicos que actan como agentes alquilantes,
entre los que destacan las duocarmicinas y el CC-1065, ambos
producidos por especies de Streptomyces. Estas molculas se
encuentran entre los antitumorales ms potentes, aunque no han
llegado todava a la clnica. Estos compuestos son muy estables hasta
que se unen al surco menor del ADN, alquilndolo especficamente tras
ser activados por un ataque nuclefilo. Todos los compuestos naturales
presentan citotoxicidad frente a lneas celulares de leucemia L1210 en el
rango picomolar, mientras que el CC-1065 presenta incluso mejores
actividades antitumorales en un modelo in vivo. El CC-1065 no puede
ser utilizado en humanos por sus efectos txicos, pero ha servido para
reenfocar las investigaciones en la obtencin de nuevos compuestos de
esta clase con mejor perfil en modelos in vivo (Searcey, 2002; Cacciari y
cols., 2000).
4.5. Leinamicina
Es un compuesto producido por una cepa de Streptomyces
atroolivaceus, descubierto en 1989 y con un amplio espectro de
actividad antibacteriana y antitumoral, sobre todo en tumores
resistentes a los frmacos antitumorales utilizadas en la clnica. Acta
alquilando el ADN en presencia de grupos tiol como agentes reductores,
lo que determina la rotura de una de las hebras (Gates, 2000).
Presenta una potente actividad antitumoral en modelos in vivo de
tumores en ratn resistentes a otros agentes. Se ha descrito la sntesis
de nuevos derivados tioster de leinamicina ms estables con actividad

antiproliferativa en el rango nanomolar en ensayos in vitro y actividad

antitumoral in vivo.
Entre ellos se encuentra el KF22678, con actividad superior al cisplatino
y un amplio espectro de actividad frente a modelos de carcinoma de
pulmn, colon, ovario y prstata (Ashizawa y cols., 1999).
4.6. Rebecamicina
Es un alcaloide indolocarbazol, producido por el actinomiceto
Lechevalieria aerocolonigenes, que inhibe la ADN topoisomerasa I con
un IC50 del orden micromolar, y que in vivo inhibe el crecimiento de
clulas tumorales de adenocarcinoma de pulmn. Existen otros
indolocarbazoles relacionados, como la staurosporina o el K252a,
tambin producidos por especies de actinomicetos. Se han desarrollado
anlogos de rebecamicina semi-sintticos que en funcin de sus
estructuras actan inhibiendo la topoisomerasa I y/o las protenas
quinasas.
Algunos de estos compuestos presentan actividad antiproliferativa en el
rango micromolar y son ms especficos que la rebecamicina. Uno de los
derivados ms avanzados, el NSC 655649, demostr actividad
antineoplsica frente a carcinoma de colon, pero no ha superado los
estudios de fase II (Prudhomme, 2003; Goel y cols., 2003).
4.7. Epotilonas A y B
Son una nueva clase de productos naturales con actividad
antiproliferativa de amplio espectro frente a diferentes lneas celulares
cancerosas. Actan por un mecanismo distinto a los anteriormente
descritos, induciendo la polimerizacin de los heterodmeros de tubulina
y estabilizando los microtbulos. Se describieron en 1993, producidas
por la myxobacteria Sorangium cellulosum, junto con otros variantes.
Las epotilonas C y D son tan potentes en la induccin de la
polimerizacin de tubulina in vitro como las A y B, aunque son menos
activas in vivo.
Las epotilonas son potentes inhibidores del crecimiento de clulas
cancerosas in vitro en el orden nanomolar o subnanomolar, siendo la
epotilona B de 5 a 25 veces ms potente que la A o el paclitaxel, e
inhibiendo el crecimiento de lneas celulares tumorales humanas de
pulmn, colon, prstata y otras. Al contrario que el paclitaxel, son
tambin activos frente a lneas tumorales resistentes a multiples
frmacos, y en lneas celulares resistentes a paclitaxel por mutaciones
en la tubulina.

4.8. Geldanamicina:
Es otro antitumoral, producido por una cepa de Streptomyces
hygroscopicus var. geldanus, perteneciente al grupo de las
benzoquinonas conocidas tambin como ansamicinas (herbimicina A,
macbecinas y ansatrieninas, entre otras). Inicialmente se pens que la
geldanamicina actuaba interfiriendo con los mecanismos de
transduccin de seales de las clulas tumorales por inhibicin de una
protena tirosina quinasa oncognica. Posteriormente, se ha demostrado
que inhibe la actividad ATPasa, que mantiene la conformacin,
estabilidad y la funcin de protenas quinasas oncognicas implicadas en
la transduccin de seales que conducen a la proliferacin y progresin
del ciclo celular y a apoptosis.
Aunque la mayora de los compuestos utilizados contra el cncer fueron
descubiertos como citotxicos, se han realizado grandes esfuerzos en
identificar agentes antitumorales usando ensayos basados en los
procesos bioqumicos relacionados con la cascada de acontecimientos
que median la proliferacin celular.
4.9. Agentes probiticos
Desde hace ya cien aos se conoce que la adicin de grmenes vivos a los productos lcteos
es una forma de conservarlos. En 1908, Metchnikoff propuso que el envejecimiento es
consecuencia de la accin de las sustancias txicas producidas por la flora intestinal y
sugiri que la ingestin de lactobacilos que se encontraban en los alimentos lcticos poda
bloquear estas toxinas y prolongar la vida.
La flora intestinal se adquiere durante el periodo neonatal y permanece ms o menos
estable el resto de la vida y aunque depende de diversos factores, como el uso de
antibiticos o la dieta, etc., no es fcil modificarla de forma definitiva. La adicin de ciertas
bacterias permite el mantenimiento de un determinado tipo de flora, con esta base nace el
concepto de probitico: microrganismo vivo, componente de un alimento que cuando se
ingiere tiene un efecto beneficioso sobre el individuo mejorando el equilibrio de su flora
intestinal. Dado que la adicin de bacterias vivas tiene algunos problemas tecnolgicos y
podran aparecer efectos secundarios, se ha recurrido a sustancias que estn de manera
natural en los alimentos o que pueden aadirse a stos y que favorecen la presencia y las
acciones de los grmenes probiticos, son los prebiticos, componentes no digeribles de un
alimento que al ingerirse promueven el crecimiento y establecimiento de grmenes
beneficiosos de la flora intestinal. Y los simbiticos son una mezcla de ambos que mejoran
la supervivencia e implantacin de los grmenes suplementados con la dieta.

Las sustancias mejor estudiadas por su efecto prebitico son los oligosacridos y
glicoconjugados de la leche humanay los fructoligosacridos encontrados en frutas y
hortalizas. Los oligosacridos protegen especficamente al neonato frente a patgenos
causantes de diarrea favoreciendo la colonizacin por Bifidobacterium bifidum e interfieren
en la accin patgena de E. coli, y C jejuni.
Los nucletidos estn siendo considerados como posibles nutrientes esenciales. Cabe la
posibilidad, y en algn caso ya es posible, que estas molculas puedan suplementarse por
va oral. La presencia en un mismo alimento de pro y prebiticos constituye los
simbiticos. De nuevo, la leche humana puede considerarse un ejemplo ya que contiene
clulas vivas que al llegar al intestino ejercen acciones como probiticos e industrialmente
puede conseguirse con los alimentos lcticos fermentados.
Los probiticos ms conocidos son los lactobacilos utilizados para la fermentacin de
alimentos y las bifidobacterias, grmenes predominantes en la flora intestinal de los nios
alimentados con lactancia materna y posiblemente responsables de la menor incidencia de
procesos diarreicos en este grupo; pero existen muchos otros grmenes con actividades
potencialmente beneficiosas.
AGENTES PROBITICOS
Lactobacillus
L. acidophilus
L. casei
L. bulgaricus
B. bifidum
B. longum
Bifidobacteria
B.breve
Streptococcus thermophilus
Saccharomyces boulardii
Fuente: Elaboracin propia
B. infantis
B. animalis
B. spp
4.9.1. Mecanismo de accin

Los probiticos ejercen acciones diversas sobre la salud mediante distintos mecanismos de
accin.
Actan acidificando la flora intestinal, segregando sustancias que inhiben el

crecimiento de microrganismos patgenos, consumiendo nutrientes especficos o
unindose competitivamente a los receptores intestinales de forma que mantienen la
flora intestinal y evitan la accin de grmenes patgenos.

Tienen propiedades inmunomoduladoras: modifican la respuesta a antgenos,

aumentan la secrecin de IgA especfica frente a rotavirus, facilitan la captacin de
antgenos en la placa de Peyer, producen enzimas hidrolticas y disminuyen la
inflamacin intestinal.
Mediante la supresin del crecimiento de bacterias que convierten los

procarcingenos en carcingenos, el consumo de enzimas procarcinognicas o a
travs de la produccin de sustancias inhibidoras de dichas enzimas, es posible que
disminuyan el desarrollo de determinados tumores.
Aumentan la actividad de las hidrolasas de las sales biliares que se unen al
colesterol y ayudan a su eliminacin, por lo que tienen un efecto
hipocolesterolmico.
Mediante la produccin de triglicridos de cadena corta inhiben la sntesis de

colesterol, lo redistribuyen desde el plasma al hgado y, por deconjugacin de las
sales biliares, el colesterol no se reabsorbe y es utilizado para la sntesis de novo de
cidos biliares.
Los mecanismos de accin citados estn siendo estudiados y reevaluados, ya que en

algunos casos no se disponen de datos cientficamente probados in vivo.
4.9.2. Usos de los probiticos

Los probiticos han sido utilizados en gran nmero de patologas, en unos casos la eficacia
ha sido demostrada y en otros, solamente sugerida. Una de las indicaciones ms obvias es
su utilidad en el tratamiento y prevencin de las diarreas. La ingestin de Lactobacillus GG
disminuye la gravedad y duracin de la diarrea de origen vrico y es eficaz en el tratamiento
de las recadas por Clostridium. Tambin Saccharomyces boulardii, una levadura, es til en
este proceso. Tienen un efecto beneficioso sobre la diarrea del viajero, pero en general son
ms efectivos en las diarreas de origen vrico que en las bacterianas.
Algunos estudios sugieren su utilidad en la prevencin de los procesos diarreicos. Saavedra
et al (1994) demuestra en un estudio de distribucin aleatoria, que al administrar
bifidobacterias y S. thermophilus aadidos en la leche de frmula a un grupo de nios de
entre 5 y 24 meses crnicamente hospitalizados, la incidencia de diarrea disminuye del 31%
en el grupo placebo al 7% en el grupo tratado; de igual forma, la administracin de
Lactobacillus rhamnosus a un grupo de nios desnutridos disminuye la incidencia de
diarrea, aunque este efecto no se obtiene si los pacientes estn alimentados con leche
materna. Tambin se han empleado los probiticos en el tratamiento y prevencin de la
diarrea inducida por antibiticos. Otros efectos de los probiticos, como, la disminucin
de la colesterolemia o del riesgo de carcinognesis se han valorado tan slo en el mbito
experimental en pacientes adultos, por lo que son necesarios ms estudios para extraer
conclusiones.

5. DESARROLLO DEL TRABAJO: INMUNOSUPRESORES PRODUCIDOS POR

BACTERIAS
Sin lugar a dudas, uno de los mayores xitos de la medicina moderna es
el desarrollo de las tcnicas de transplante de rganos, xito posible slo
tras el desarrollo de agentes inmunosupresores eficaces. En este campo,
el descubrimiento de la ciclosporina A (Sandimmune) por cientficos de
Sandoz y su aplicacin para el transplante de rin en 1978 representa
un punto de inflexin, y la ciclosporina pronto fue el frmaco
inmunosupresor ms usado en la clnica (Plosker y Barradell, 1996).
La ciclosporina A, un metabolito producido por Tolypocladium inflatum y
otros hongos, suprime la respuesta inmune bloqueando la cascada de
transduccin dependiente de calcio que media la activacin de los
receptores de clulas T, inhibiendo la produccin de interleukina-2 (IL-2).
Para una revisin de su mecanismo de accin ver Kunz y Hall (1993).
Tras la ciclosporina, se introdujo en el mercado otro inmunosupresor con
un mecanismo de accin similar, producido por una cepa de
Streptomyces tsukubaensis, el FK506 o tacrolimo (Prograf), desarrollado
por Fujisawa, aprobado su uso en 1994 para el transplante de hgado y
en 1997 para el transaplante renal. Adems, el tacrolimo ha sido
recientemente aprobado para el tratamiento de la dermatitis atpica
(Protopic), y est siendo ensayado en fase II y III para el tratamiento
de la artritis reumatoide y otras enfermedades autoinmunes. En cuanto
a su mecanismo de accin, el FK506 se une a la FKBP (FK506 binding
protein), mientras que la ciclosporina lo hace a otra protena, la
ciclofilina, pero tras unirse a sus receptores ambos inhiben la
calcineurina, una fosfatasa dependiente de calcio implicada en la
cascada de sealizacin celular mencionada (Kunz y Hall, 1993). A pesar
de la indudable utilidad de estos frmacos, los importantes efectos
secundarios que presentan, especialmente su nefrotoxicidad, han
impulsado la bsqueda de otros agentes inmunosupresores con
diferentes mecanismos de accin.
La rapamicina (sirolimus, Rapamune), un metabolito producido por una
cepa de Streptomyces hygroscopicus, ha sido introducido en la prctica
clnica recientemente (desde 1999 en USA y desde el 2001 en Europa).
La rapamicina, al igual que el tacrolimo, es un macrlido y tambin se
une a la FKBP, pero no inhibe la calcineurina, sino que suprime la
proliferacin celular de los linfocitos y la produccin de IL-2 a travs de
la inhibicin de una fosfatidilinositol 3-quinasa denominada TOR (target
of rapamycin), que resulta en el bloqueo del ciclo celular en la transicin

G1/S por inhibicin de las ciclinas que regulan la divisin celular (Crespo
& Hall, 2002).
La espergualina es un compuesto inmunosupresor y antitumoral, aislado
en 1982 del Bacillus laterosporus, a partir del cual se ha desarrollado el
derivado 15-deoxiespergualina, utilizado en la clnica para el tratamiento
del rechazo agudo de transplante de rin (Amemiya, 1996). Este
compuesto inhibe la maduracin de linfocitos T estimulada por IL-2 por
interaccin con Hsc70, un miembro de la familia de las
Hsp70, inhibiendo su localizacin en el ncleo. En ensayos clnicos se ha
observado que revierte el rechazo agudo en un 60-70%, obtenindose
una supervivencia del implante en el 90% de los casos.
Otro inmunosupresor de origen natural es el cido micofenlico (Bentley,
2000). Este compuesto, producido por especies de Penicillium y otros
hongos, fue descubierto como antibitico a principios del siglo XX, y
muestra una amplia gama de actividades biolgicas, incluyendo
antibacteriana, antifngica, antiviral y antitumoral. La bsqueda de
derivados del compuesto natural con mayor disponibilidad oral llev al
descubrimiento del profrmaco 2-morfolino-etil ster (micofenolato
mofetilo, CellCept), aprobado por la FDA para la prevencin del
rechazo en transplante renal en 1995, y para el transplante de corazn
en 1998. Este frmaco, habitualmente co-administrado con otros
agentes inmunosupresores y menos txico que aquellos, ha sido
tambin usado experimentalmente para el tratamiento de la artritis
reumatoide y otras enfermedades autoinmunes, tales como lupus y
psoriasis.
El cido micofenlico es un inhibidor de la inosina 5-monofosfato
deshidrogenasa, enzima involucrada en la biosntesis de novo de
guanina, lo cual resulta en una inhibicin de la sntesis de ADN. Los
linfocitos T y B son particularmente sensibles al cido micofenlico
porque, a diferencia de otros tipos celulares, dependen totalmente de la
ruta de sntesis de guanina de novo, y prcticamente carecen de la
capacidad de reutilizar las purinas libres liberadas en procesos
catablicos. Posiblemente, como consecuencia de la disminucin de los
niveles de GTP, el compuesto tambin previene la glicosilacin de las
molculas de adhesin implicadas en la infiltracin de linfocitos y
monolitos en los lugares de rechazo del rgano.
La mizoribina o verdina es otro metabolito de origen fngico con igual
mecanismo
de
accin
que
el
cido
micofenlico,
aunque
estructuralmente no relacionado. Este compuesto, producido por

Eupenicillium brefeldianum, se est usando en la clnica en Japn para el

transplante de rin y varias enfermedades autoinmunes (Tsuzuki,
2002).
En los ltimos aos, ha aparecido un buen nmero de publicaciones
describiendo compuestos de origen microbiano con actividad
inmunosupresora. El ms interesante de ellos ha sido el denominado ISPI. Este compuesto, producido por el hongo Isaria sinclairii, fue
descubierto como un potente inmunosupresor en 1994, aunque haba
sido ya aislado de otros hongos como agente antifngico.
El compuesto era ms potente que la ciclosporina en varios modelos,
pero a diferencia de sta, no inhiba la produccin de IL-2.
Posteriormente, se descubri que el ISPI es un potente inhibidor (en el
rango picomolar) de la serina palmitoiltransferasa, bloqueando la
sntesis de esfingolpidos e induciendo apoptosis en una lnea de
linfocitos T citotxicos dependiente de IL-2 (Nakamura y cols., 1996).
Aunque el producto no es directamente utilizable como candidato
clnico, debido a problemas de solubilidad y toxicidad, se han descrito
varios anlogos sintticos con mejores propiedades. Uno de estos
derivados, el FTY720, mostr eficacia en modelos animales de
transplante y de varias enfermedades autoinmunes, y se ha ensayado
con xito en ensayos clnicos de transplante de rin (Brinkmann y
Lynch, 2002).
El mecanismo de accin del FTY720 parece ser diferente al del ISP-I, ya
que no es un inhibidor de la sntesis de esfingolpidos, sino que acta a
travs de los receptores S1P, receptores que tienen a la esfingosina 1
fosfato como ligando natural. Aunque el FTY720 es un dbil ligando de
estos receptores, el metabolito ster fosfato que se forma de manera
natural tras su administracin en ratas y ratones, tiene una alta afinidad
por varios miembros de esta familia de receptores. La activacin de los
receptores S1P se ha relacionado con la induccin de linfopenia en
animales. La retencin de los linfocitos en los nodos linfticos inhibira la
infiltracin de linfocitos en los rganos transplantados (Mandala y cols.,
2002).

FIGURA 1. Agentes inmunosupresores. Rapamicina, un inhibidor de la fosfatidilinositol-3 kinasa

TOR. Mizoribina y Acido micofenlico, inhibidores de la sntesis de purinas. Deoxispergualina, un
inhibidor de Hsc70. ISP-I (miriocina), un inhibidor de la serina-palmitoil transferasa. FTY720, un
agonista de los receptores de S1P.
As tambin, las bacterias y algas marinas son una fuente inagotable de compuestos
qumicos que permiten producir una amplia variedad de metabolitos secundarios
bioactivos. Las bacterias marinas se han convertido en uno de los objetivos importantes
para la industria de la biotecnologa debido a la alta cantidad de compuestos bioactivos
descubierto recientemente a partir de ellas.
Villareal et al (2010) en su trabajo de investigacin Actividad anticancergena y
antibacteriana de algas marinas y bacterias asociadas a su superficie, ha reportado
aplicaciones industriales de algunas especies bacterianas. Por ejemplo, Alcaligenes sp.
encontrada exclusivamente en el alga Endarachne binghamiae, ha sido usada para la
produccin industrial de aminocidos (Madigan et al. 2005). Tenacibaculum, encontrada en
Centroceras clavulatum ha sido asociada con la produccin de metabolitos secundarios
(Suzuki et al. 2001). Kocuria palustris encontrada en Sargassum muticum tiene
aplicaciones industriales en el campo orgnico (Kovacs et al. 1999). Finalmente,

Alteromonas asociada con Laurencia pacifica, produce polisacridos de alto peso

molecular.
6. CONCLUSIONES
Los metabolitos microbianos poseen una amplia gama de actividades
biolgicas, desde antibiticos en el ms amplio sentido de la palabra,
hasta inhibidores o activadores de enzimas, receptores y otros procesos
biolgicos. En algunos casos, stos han resultado en frmacos
clnicamente tiles, con un impacto muy importante en la historia de la
medicina moderna.
La vasta diversidad estructural de los metabolitos secundarios de origen
microbiano, combinada con su reconocida capacidad para interaccionar
con sistemas biolgicos, debera hacer a hongos y bacterias una fuente
atractiva de compuestos para los programas de descubrimiento de
frmacos en la industria. Las desventajas comnmente asociadas a los
productos naturales van desde los altos costes y el tiempo requerido
para aislar y elucidar las estructuras de los compuestos activos, hasta la
percepcin de que los extractos de productos naturales no son
compatibles con algunas de las tecnologas de deteccin en los ensayos
usados en laboratorios.
Aunque parte de lo anterior es cierto, sigue siendo verdad que los
microorganismos son una valiosa fuente de nuevas estructuras qumicas
con actividad biolgica, y ello debera mantenerlos como un recurso ms
para la industria.
Slo mediante la superacin de las desventajas mencionadas, utilizando
sistemas ms eficientes para recortar el tiempo y los costes necesarios
para avanzar desde las cepas aisladas hasta los compuestos activos,
podrn los microorganismos volver al sitio que les corresponde, en el
ncleo de los programas de descubrimiento de nuevos frmacos en la
industria farmacutica.
7. RECOMENDACIONES
8. ANEXOS
[]
9. BIBLIOGRAFIA

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Bacterias Anticancerigenas e Inmuno Supresoras-1

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Universidad Nacional de san Agustn de Arequipa

Facultad de ingeniera de procesos