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Agentes Inalatrios e

Proteo de rgos
Maria Angela Tardelli*

Introduo
Um assunto que tem se destacado na Anestesiologia a
utilizao de agentes anestsicos capazes de promover proteo
aos rgos.
A proteo de rgos, durante a anestesia, visa a reduo
da leso celular decorrente da leso de isquemia-reperfuso. A
reperfuso representa o final do processo isqumico e essencial
para a restaurao das funes normais da sobrevivncia celular,
entretanto pode paradoxalmente amplificar a leso secundria ao
processo isqumico. Clinicamente, no possvel distinguir um
processo do outro e sendo a isquemia freqentemente acompanhada de reperfuso, a leso celular chamada indistintamente
de leso de isquemia-reperfuso1.
O efeito cardioprotetor dos anestsicos volteis, em resposta isquemia, o que mais tem sido objeto de estudos.
Este efeito foi observado laboratorialmente com animais em
modelos de leso por isquemia-reperfuso e clinicamente em
humanos com doena coronariana. Esta proteo farmacolgica,
com mecanismo semelhante ao do pr-condicionamento
isqumico, descrita como pr-condicionamento anestsico e
tem sido relatada em outros rgos incluindo crebro2-4, rim5-7
e fgado5,8.
Nos ltimos anos, foi demonstrado que os anestsicos volteis tambm exercem efeitos protetores contra a leso isqumica
Agentes Inalatrios e Proteo de rgos

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quando administrados por breves perodos durante a reperfuso;


a esse efeito denomina-se ps-condicionamento anestsico9.
Leso de Isquemia-reperfuso
Conceito - A leso que ocorre durante a isquemia denominada leso isqumica e sua extenso depende da durao e intensidade da isquemia. Durante a instalao da isquemia parte
das clulas sofre leso irreversvel e parte sofre alteraes bioqumicas mas sua funo pode ser recuperada com nova oferta de
oxignio. Embora a restaurao do fluxo sangneo finalize o episdio isqumico e essencial para prevenir a leso celular
irreversvel, a reperfuso, per se, pode aumentar a leso tecidual
alm daquela produzida pela isquemia isoladamente (Figura 1)10.
Por exemplo, as alteraes histolgicas aps 3 horas de isquemia
intestinal, em gatos, seguida de 1 hora de reperfuso so muito
11
piores que as alteraes observadas aps 4 horas de isquemia .
A leso celular depois da reperfuso de um tecido vivel, previamente isqumico, definida como leso de isquemia-reperfuso12.

Figura 1 - Instalao da leso de isquemia-reperfuso


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Anestesia Inalatria

As situaes de isquemia-reperfuso como aquelas associadas teraputica tromboltica, transplante de rgos, angioplastia
coronariana, pinamento artico ou circulao extracorprea resulta em resposta inflamatria local e sistmica. Quando esta resposta grave pode evoluir para a sndrome da resposta inflamatria sistmica ou sndrome da disfuno de mltiplos rgos que
responsvel por 30 a 40% da mortalidade em unidades de cuidados intensivos tercirios. Portanto, a leso de isquemiareperfuso pode estender-se para alm da rea isqumica, como
resultado da devastadora conseqncia da reperfuso tecidual,
com o desenvolvimento de leses em rgos distantes no envolvidos no insulto isqumico inicial12.
Fisiopatologia - A isquemia celular prolongada resulta em
vrias alteraes metablicas e ultraestruturais (Quadro 1)12. A
isquemia diminui a fosforilao oxidativa celular com conseqente falha na sntese de fosfato de alta energia incluindo ATP e
fosfocreatina. Esta profunda reduo no estoque de energia interfere na homeostase celular alterando a funo da bomba inica
ATP-dependente da membrana celular favorecendo a entrada de
clcio, sdio e gua, na clula. Altas concentraes de clcio
intracelular degradam as protenas e fosfolipdios. O aumento da
produo de radicais livres tambm contribui para a degradao
de protenas e fosfolipdios13. Alm disso, o catabolismo dos
12

Quadro 1 - Efeitos celulares da isquemia

Alterao no potencial de membrana


Alterao na distribuio inica ( Clcio/Sdio intracelular)
Edema celular
Desorganizao estrutural
Aumento de hipoxantina
Diminuio de Adenosina 5-Trifosfatase (ATP)
Diminuio de Fosfocreatina
Diminuio de Glutationa
Acidose celular

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nucleotdeos de adenosina, durante a isquemia, resulta em acmulo


intracelular de hipoxantina a qual convertida em espcies reativas
do metabolismo do oxignio (ROS) quando o oxignio
reintroduzido10.
As ROS incluem anions superxidos (O2-), radicais hidroxila
(OH ), perxido de hidrognio (H2O2), cido hipocloroso (HOCl),
e hidroperoxila (HO2). So potentes agentes oxidantes e redutores que lesam a membrana celular diretamente por
peroxidao lipdica, atingindo todos os componentes celulares
de maneira indistinta ampliando as leses induzidas pela
isquemia12.
A leso celular resultante da isquemia e da reperfuso pode
levar morte celular por dois mecanismos diferentes, necrose ou
apoptose.
O processo de necrose, no utiliza energia e caracteriza-se
por edema celular e ruptura de organelas e da membrana celular
seguida por uma reao inflamatria.
A apoptose, diferente da necrose, uma forma programada
de morte celular dependente de energia e inclui distintas fases de
alteraes estruturais como a condensao da cromatina nuclear
e retrao celular. Os corpos apoptticos contendo organelas celulares e fragmentos nucleares so rapidamente fagocitados pelas clulas vizinhas, sem resposta inflamatria. Os possveis fatores que deflagram a apoptose, na isquemia-reperfuso, incluem a
gerao de ROS, sobrecarga de clcio e xido ntrico. Dois mecanismos principais tem sido caracterizados; um via mitocndria
que envolve a liberao mitocondrial do citocromo c, fator indutor
de apoptose e provavelmente outros fatores como liberao de
caspase 2 e 9, para o citosol. A liberao do citocromo c parece
ser dependente da abertura dos poros de transio da
permeabilidade mitocondrial a qual est associada ao acmulo de
clcio e alteraes do gradiente eletroqumico na mitocndria. Outro
mecanismo inclui a ligao de receptores na superfcie do sarcolema
ao fator alfa de necrose tumoral (TNF-). O resultado destes mecanismos a ativao da cascata de caspases com conseqente
clivagem protica, fragmentao do DNA e finalmente morte celular apopttica10,14
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Anestesia Inalatria

O processo de isquemia-reperfuso tambm ativa complementos e formao de vrios mediadores pr-inflamatrios que
alteram a homeostase vascular. Entre os complementos o mais
importante o C5a que alm de estimular a ativao de leuccitos
e a quimiotaxia, amplifica a resposta inflamatria induzindo a produo de citocinas, TNF-, e interleucinas 1 e 6. O complemento
C5b-9 aumenta a adeso de leuccitos e altera o tnus vascular
por inibio do relaxamento via endotlio-dependente. Em adio, as ROS aumentam a ativao de leuccitos e quimiotaxia por
ativao da fosfolipase A2 da membrana celular10,12.
O passo inicial, no processo de ativao dos leuccitos,
quimiotaxia, adeso dos leuccitos no endotlio e sua
transmigrao o aumento da expresso da P-selectina endotelial
que interage com um contrarreceptor leucocitrio (PGSL-1) (Figura 2)12. Esta interao inicial frouxa e seguida por uma interao
mais firme com as molculas de adeso intercelular (ICAM-1),
mediada pelas 2 integrinas (CD11/CD18). A subseqente
transmigrao do leuccito para o interstcio facilitada por uma
molcula de adeso celular endotlio-plaqueta (PECAM-1) localizada nas junes das clulas endoteliais.

Figura 2 - Ativao e transmigrao de leuccitos.


PGSL-1: contrarreceptor leucocitrio; CD11/CD18: b2 integrinas na
superfcie dos leuccitos ; ICAM-1: molcula de adeso intercelular-1;
PECAM-1: molcula de adeso celular endotlio-plaqueta-1.
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Quando os leuccitos ativados atingem o espao intersticial,


liberam ROS, proteases (colagenases e elastases) o que resulta
em aumento da permeabilidade microvascular, edema, trombose
e morte da clula do parnquima.
O acmulo de leuccitos e plaquetas na parede do vaso representa leso adicional por seu efeito de obstruo microvascular
(isquemia)1.
Assim, a isquemia-reperfuso de um rgo pode aumentar
a disponibilidade sistmica de mediadores inflamatrios que ativaro leuccitos com subseqente disfuno vascular de rgos
distantes do processo isqumico inicial (figura3)15.
O conhecimento desta fisiopatologia importante porque
um dos mecanismos envolvidos na cardioproteo promovida pelos anestsicos volteis o bloqueio da expresso das molculas
que promovem adeso e transmigrao dos leuccitos16.
Pr e Ps-Condicionamento
O pr-condicionamento um fenmeno celular defensivo
adaptativo. Refere-se ao mecanismo paradoxal no qual o prtratamento com breves estmulos potencialmente lesivos aumen-

Figura 3 - Ativao e transmigrao de leuccitos


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Anestesia Inalatria

ta a tolerncia leso celular em resposta ao mesmo estmulo


subseqente. Assim, breves episdios de isquemia subletal protegem da isquemia prolongada subseqente. No ps-condicionamento os breves episdios de isquemia so aplicados na fase inicial de reperfuso. Estes dois fenmenos representam um mecanismo protetor endgeno inerente a todos os tecidos com alto
consumo de energia.
Investigaes sobre o mecanismo do pr-condicionamento
isqumico levaram a observaes, em animais, de que vrios agentes farmacolgicos podem desencadear um efeito tipo pr-condicionamento. Assim, o pr-condicionamento farmacolgico seria
uma forma mais segura que a isquemia para induzir cardioproteo
no ser humano17.
Os efeitos protetores decorrentes do pr-condicionamento
isqumico so de durao limitada e podem ser divididos em duas
fases. A fase inicial (pr-condicionamento precoce) ocorre imediatamente, aplicao do estmulo, e induz uma proteo intensa
mas limitada a uma durao de 1 a 3 horas enquanto que a fase
tardia (pr-condicionamento tardio) ocorre cerca de 12 a 24 horas aps o estmulo inicial e induz menor proteo que permanece
por 3 dias (Figura 4)16, 18.
Pr e Ps-Condicionamento Isqumico
A hiptese sobre o mecanismo do pr-condicionamento a
de que a isquemia estimula receptores que ativaro vrios medi-

Figura 4 - Fase de proteo inicial e tardia do pr-condicionamento


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adores intracelulares que por sua vez induzem ativao de um ou


mais efetor final que estabelece a proteo contra a isquemia
prolongada.
O estmulo isqumico causa a liberao de mediadores celulares incluindo a adenosina, bradicinina, noradrenalina, opiides e radicais livres. Estes mediadores ativam receptores na membrana celular,
entre eles o de adenosina (A-1, A-3), endotelina (ET1), acetilcolina
(M2), bradicinina (B2), opiides (1) e adrenrgicos (1 e ), que so
acoplados protena G. A importncia de cada um destes receptores
depende da espcie e do estmulo do pr-condicionamento16,17.
A ativao da protena G gera uma cascata de eventos que
resulta na ativao da protena cinase C que retransmitir o sinal
para o efetor final responsvel pela resistncia leso isqumica,
os canais de potssio ATP-dependente (K ATP ) situados na
mitocndria e na membrana celular (Figura 5)16,20. Este o mecanismo postulado para o pr-condicionamento precoce.

Figura 5 - Mecanismo de pr-condicionamento isqumico.


ROS: espcies reativas de oxignio; PKC: protena cinase C; G:
protena G; K+:canais de potssio ATP-dependente; NO: xido ntrico;
iNOS:xido nitrico sintase indutvel; COX2: cicloxigenase2.
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Anestesia Inalatria

A maioria dos estudos indica que a preservao da funo


mitocondrial, que ocorre como conseqncia da ativao dos canais K ATP , de fundamental importncia para os efeitos
cardioprotetores contra a isquemia. Seu papel, no aumento da
tolerncia isquemia, tem sido atribudo reduo na sobrecarga
de clcio, melhor preservao dos estoques de energia e preveno da ativao das vias de necrose e apoptose13,16.
Alm da sinalizao direta para a proteo precoce, a protena
cinase C tambm ativa fatores de transcrio no ncleo celular que
leva expresso de protenas que esto envolvidas em promover a
fase tardia da proteo. A fase tardia caracterizada pela manuteno, durante vrios dias, de sinais similares aos da fase precoce com
ativao dos canais KATP da mitocndria e da membrana celular13,17.
Estudos indicam que sinais e vias envolvidas no mecanismo
do pr-condicionamento atuam no ps-condicionamento. A
cardioproteo resultante dos dois processos equivalente19.
Pr e Ps-Condicionamento Anestsico
Os anestsicos volteis so capazes de pr-condicionar diretamente, ou indiretamente aumentar o pr-condicionamento isqumico
resultando em proteo contra a leso de isquemia-reperfuso5. Este
efeito denominado pr-condicionamento anestsico cujo mecanismo ainda no est completamente elucidado, mas parece mimetizar
aquele do pr-condicionamento isqumico (Figura 6)20. Em adio, os
anestsicos volteis inibem a expresso das molculas responsveis
pela ativao dos leuccitos e melhoram a reatividade vascular preservando a capacidade de vasodilatao por ativao dos canais KATP,
reduo do clcio intracelular no msculo liso vascular e liberao de
xido ntrico20-22.
Recentemente, foi demonstrado que a anestesia por 1 hora
com concentraes expiradas de sevoflurano entre 0,5 e 1,0%
promove alterao da expresso gnica no sangue de voluntrios. O resultado a reduo da expresso da L-selectina pr-inflamatria nos leuccitos e induo de resistncia celular ao estmulo inflamatrio que persiste por 24 a 48 horas aps a exposio,
consistente com a segunda janela de proteo23.
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Figura 6 - Mecanismo de pr-condicionamento anestsico.


ROS: espcies reativas de oxignio; PKC: protena cinase C;
G: protena G; K+:canais de potssio ATP-dependente

Os anestsicos volteis tambm mostram diminuio da


extenso da leso de reperfuso quando administrados logo no
incio do perodo de reperfuso, semelhana do ps-condicionamento isqumico5,19.
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Anestesia Inalatria

Considerando que o pr e ps-condicionamento anestsico


apresentam mecanismos semelhantes ao pr e ps-condicionamento
isqumico, que so demonstrados em outros rgos alm do corao, a utilizao de agentes inalatrios teria uma aplicao clnica
significante, particularmente nos procedimentos cirrgicos que envolvem alto risco de leso de isquemia-reperfuso24. Adicionalmente,
esta proteo se estende alm do perodo de exposio da anestesia,
promovendo atravs do pr-condicionamento tardio, o benefcio da
proteo no perodo vulnervel ps-operatrio.
Pr e Ps-Condicionamento Anestsico e Proteo de
rgos
Cardioproteo - A isquemia miocrdica perioperatria um
srio evento adverso que pode aumentar a morbidade e a mortalidade aps cirurgias cardacas e no cardacas. Nos procedimentos no cardacos, entre 18 e 74% dos pacientes com doena
coronariana apresentam isquemia miocrdica perioperatria5.
Muitas abordagens tm sido propostas para prevenir ou diminuir
a isquemia miocrdica perioperatria. A maioria delas direcionada
para a modulao da relao oferta/consumo de oxignio pelo
miocrdio incluindo antagonistas beta-adrenrgicos, agonistas alfa2
ou bloqueadores de canal de clcio.
Nos ltimos anos, um grande nmero de estudos experimentais indica que os anestsicos volteis conferem proteo contra as alteraes provocadas pela isquemia miocrdica. Este efeito protetor no tem sido simplesmente explicado pelas alteraes
no fluxo coronariano ou na relao oferta/consumo de oxignio
pelo miocrdio. Os estudos mostram que os anestsicos volteis
apresentam efeitos diretos cardioprotetores. Eles diretamente prcondicionam ou indiretamente aumentam o pr-condicionamento
isqumico assim como promovem ps-condicionamento; estes
efeitos resultam em proteo contra a leso miocrdica isqumica
reversvel e irreversvel25.
Similar ao pr-condicionamento isqumico, os anestsicos
volteis desencadeiam memria do efeito cardioprotetor agudo
determinando efeito protetor aps sua eliminao. A administraAgentes Inalatrios e Proteo de rgos

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o de 1CAM de isoflurano, sevoflurano ou desflurano, em ratos,


promove alteraes no perfil de expresso das protenas do
miocrdio, que persistem por at 72 horas aps a anestesia. Estas alteraes no proteoma, associadas com funes na gliclise,
respirao mitocondrial e resposta ao estresse, esto intimamente relacionadas cardioproteo e ao pr-condicionamento
isqumico o que indica vias comuns no dois mecanismos26. Assim,
no ps-operatrio, os anestsicos volteis so capazes de desencadear as mesmas alteraes bioqumicas da fase precoce da
cardioproteo, com a vantagem de no necessitar de isquemia
para produzir o efeito.
No pr-condicionamento anestsico, as vias intracelulares
de sinalizao envolvem o receptor de adenosina, a protena G, a
protena cinase C, a protena tirosina cinase e os canais de KATP da
mitocndria e do sarcolema5. Parece que o aumento das ROS o
fator principal para o incio do pr-condicionamento anestsico.
Isto sugerido pela observao de que a adio de eliminadores
de ROS durante a exposio ao sevoflurano ou isoflurano bloqueia
a resposta do pr-condicionamento anestsico.
O aumento inicial das ROS resulta em ativao de uma seqncia de eventos evidenciada pela ativao da protena cinase
C, outra cascata de cinases tais como as protenas cinases de
tirosina e protenas cinases ativadas pelo mitgeno p38. A ao
principal destas vias intracelulares de mensagens parece ser a
abertura dos canais de KATP. O resultado da abertura dos canais de
KATP da mitocndria a reduo do acmulo de clcio na mitocndria
e citosol e diminuio das grandes quantidades de ROS normalmente formadas durante a reperfuso com melhor preservao
estrutural e funcional da clula. Em adio aos efeitos diretos nos
micitos, o pr-condicionamento anestsico protege as clulas
endoteliais das coronrias5.
Agentes que bloqueiam etapas desta cascata de eventos
alteram o efeito da cardioproteo dos anestsicos volteis. O
bloqueio dos canais de KATP pela glibenclamida abole os efeitos
cardioprotetores do pr-condicionamento isqumico e anestsico.
O pr-tratamento com inibidor seletivo da cicloxigenase2 (COX-2)
abole a cardioproteo tardia induzida pelo isoflurano sugerindo
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Anestesia Inalatria

que a COX-2 tem um importante papel na fase tardia do prcondicionamento anestsico27.


A administrao de halotano, isoflurano, desflurano ou
sevoflurano, em coelhos, antes do perodo de isquemia miocrdica,
resulta em diminuio da rea de infarto, evidenciando o prcondicionamento anestsico5,28. Esses mesmos agentes assim como
o enflurano quando administrados durante a reperfuso aps o
perodo de isquemia, tambm promovem proteo5,29. Alm disso, dados recentes indicam que o pr-condicionamento anestsico com um anestsico voltil capaz de promover cardioproteo
adicional aps o pr-condicionamento isqumico30.
Os efeitos benficos evidentes do pr-condicionamento anestsico, na leso miocrdica reversvel e irreversvel ps-isqumica,
em animais estimularam estudos clnicos para explorar se estes
efeitos resultariam em melhor transcurso perioperatrio.
Os estudos indicam que o pr-condicionamento anestsico
provavelmente tambm ocorre no homem. Contudo, suas implicaes na proteo contra as conseqncias da leso isqumica
miocrdica reversvel e irreversvel tm sido conflitantes entre
os autores. A falta de homogeneidade nos resultados, quando
comparados aos dados em animais, provavelmente conseqncia da aplicao do pr-condicionamento anestsico em diferentes momentos do procedimento cirrgico, incluso ou no da
fase de washout (eliminao do anestsico antes do estmulo
isqumico), durao da isquemia e do pr-condicionamento anestsico.
A importncia de diferentes modalidades de administrao
do pr-condicionamento anestsico evidenciada pelos resultados de estudos nos quais os anestsicos volteis foram administrados durante todo perodo da anestesia. Nesta situao, os dados demonstram um efeito protetor clinicamente relevante tanto
nos marcadores de funo miocrdica ps-operatria como nos
marcadores bioqumicos de leso celular, quando comparados com
os da tcnica de anestesia intravenosa total. Quando administrados apenas como protocolo de pr-condicionamento anestsico
ou durante a reperfuso, embora se observe recuperao mais
precoce do volume sistlico e menor liberao de troponina I que
Agentes Inalatrios e Proteo de rgos

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a tcnica intravenosa total, a diferena no tem significncia estatstica31.


A melhor evoluo ps-operatria de cirurgia cardaca em
pacientes que recebem anestesia com anestsicos volteis fica
evidenciada pelo menor tempo de internao na unidade de terapia intensiva e alta hospitalar mais precoce, quando comparados
aos que recebem anestesia intravenosa total.32-34
O real impacto destas aes protetoras na evoluo dos pacientes tais como morbidade perioperatria e mortalidade, ainda
deve ser estabelecido. Um estudo recente observou que a administrao de 2 CAM de sevoflurano por 10 minutos, no incio da
circulao extracorprea antes do pinamento da Aorta, foi associada com melhor evoluo cardiovascular no primeiro ano de psoperatrio. Os pacientes que desenvolveram um novo evento adverso cardaco (ocluso coronariana, insuficincia cardaca
congestiva) neste perodo eram os que tinham apresentado nveis
mais altos de biomarcadores de leso miocrdica nas primeiras
horas de ps-operatrio, quando comparados aos que no apresentaram evento adverso. Portanto, a hiptese de que a proteo
observada neste primeiro ano, conseqncia dos efeitos protetores iniciais, no pode ser excluda deste estudo.22
Importantes questes sobre o papel dos agentes volteis
na cardioproteo ainda permanecem nos estudos clnicos tais
como: se os efeitos cardioprotetores so iguais entre os diferentes agentes, qual a concentrao necessria para obter esses
efeitos, qual o melhor momento para sua administrao e por
quanto tempo.
Vasos Sangneos - O pr-condicionamento isqumico dos
vasos sangneos tem o potencial de proporcionar proteo contra a leso vascular e impedir a contribuio do endotlio nos
eventos pr-inflamatrios e trombognicos associados leso de
isquemia-reperfuso35.
Estudos, em animais e no homem, demonstram que o prcondicionamento com anestsicos volteis envolve a inibio de
neutrfilos e reduo na sua interao com o endotlio vascular
aps a isquemia-reperfuso. Em coraes isolados de rato, os
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Anestesia Inalatria

neutrfilos pr-tratados com 1 CAM de isoflurano ou sevoflurano


perdem sua capacidade de induzir disfuno contrtil, como resultado da reduo de sua aderncia ao endotlio. Quando foi
utilizada concentrao de 0,25 CAM, o isoflurano diminuiu, mas
no aboliu os efeitos da ativao dos neutrfilos36. Este efeito
consistente com observaes de que o pr-tratamento com 1 CAM
de halotano, isoflurano ou sevoflurano capaz de diminuir a expresso dos complementos CD11/CD18 na superfcie dos
neutrfilos37.
Recentemente, um estudo clnico prospectivo e aleatrio
demonstrou que o pr-condicionamento com sevoflurano, durante 10 minutos antes do pinamento da Aorta, em pacientes submetidos revascularizao do miocrdio, diminuiu a expresso
de PECAM-1 e aumentou a probabilidade de sobrevivncia sem
evento adverso aps 1 ano do procedimento cirrgico22.
A proteo endotelial promovida pelos anestsicos volteis
durante a isquemia-reperfuso, aliada a seus efeitos sobre os
neutrfilos e plaquetas tem profunda implicaes na manuteno
da integridade vascular durante a reperfuso. Esta proteo
vascular do pr-condicionamento anestsico um dos mecanismos da proteo de rgos. Considerando a importncia dos vasos no suprimento de nutrientes e oxignio em todos os tecidos, o
pr-condicionamento anestsico poderia beneficamente afetar uma
grande variedade de rgos alm do miocrdio24.
Pulmo - A principal complicao da leso de isquemiareperfuso do pulmo a disfuno do endotlio vascular pulmonar que se manifesta por hipertenso pulmonar, aumento da
permeabilidade vascular, edema pulmonar e piora da troca gasosa.
Aps a circulao extracorprea esses efeitos se manifestam clinicamente como leso pulmonar aguda que se associa ventilao
mecnica prolongada com aumento da morbidade e mortalidade.
Estudos que avaliaram o isoflurano pela tcnica de pr e
ps-condicionamento e o sevoflurano com pr-condicionamento
demonstraram que estes anestsicos protegem o pulmo isolado
de rato atravs da inibio da liberao do TNF-. Embora as preparaes de pulmo isolado tragam resultados encorajadores soAgentes Inalatrios e Proteo de rgos

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bre o condicionamento com os anestsicos volteis, estudos experimentais in vivo e clnicos so necessrios para definir o exato
papel destes agentes contra a leso pulmonar de isquemiareperfuso24.
Rim - Os resultados do efeito dos anestsicos volteis sobre
a proteo renal so promissores. Recentemente, foi demonstrado que a administrao de 1 CAM de halotano, isoflurano,
sevoflurano ou desflurano antes e aps a isquemia renal, promove reduo da necrose tubular mais que o pentobarbital ou a
cetamina. Este efeito foi atribudo reduo da resposta inflamatria evidenciada pela reduo de fatores como interleucina-8,
TNF-, e ICAM-1. Entretanto quando estes anestsicos foram administrados somente no perodo que antecede a isquemia, a pro7
teo renal no foi evidenciada . Em contraste com este achado,
a administrao de 1,5% de isoflurano durante 20 minutos antes
da isquemia renal em ratos, resultou em nveis mais baixos de
uria e creatinina plasmticas aps 24 e 48 horas de reperfuso,
quando comparado ao grupo no pr-condicionado38. A diferena entre estes resultados pode ser explicada pelo fato de no primeiro estudo os animais terem sido acordados totalmente, para
evitar resduo de anestsico, antes de novamente receberem nova
anestesia com pentobarbital para a realizao dos processos de
isquemia e reperfuso.
Em ratos, a administrao de 1 CAM de desflurano durante
os 15 minutos iniciais de reperfuso, aps perodos de 30 minutos
de isquemia, conferiu proteo renal avaliada pelo clearance de
creatinina, cistatina C e excreo fracionada de sdio39.
O sevoflurano apresenta efeito antiinflamatrio e antinecrtico,
in vitro, nas clulas do tbulo proximal de rim humano40.
Na prtica clnica, uma potencial aplicao clnica da proteo renal com os anestsicos volteis foi ilustrada em recente
estudo onde foi demonstrado que o pr-tratamento com 2 CAM
de sevoflurano, por um perodo de 10 minutos no incio da circulao extracorprea, antes do pinamento da Aorta, melhorou a
filtrao glomerular ps-operatria avaliada pela concentrao
plasmtica de cistatina C. Os autores destacam que o modelo
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Anestesia Inalatria

deste estudo no permitiu diferenciar se este efeito nefroprotetor


resultado da ao direta do sevoflurano sobre o tecido e/ou
vascularizao renal ou se reflete a melhor preservao da funo
cardaca tambm observada nestes pacientes41.
Fgado - A leso de isquemia-reperfuso heptica est envolvida na disfuno heptica intra e ps-operatria de situaes
como o transplante heptico, em operaes no fgado que necessitem de pinamento da veia porta e excluso vascular heptica,
e no choque hemorrgico ou sptico.
Em preparaes de fgado isolado de rato, a administrao
de 2 CAM de halotano, isoflurano ou sevoflurano no apenas diminui o consumo basal de oxignio como tambm protege da
leso de isquemia-reperfuso heptica evidenciada pela diminuio da lactato desidrogenase durante o perodo de reperfuso8.
Estudo em porcos mostrou que a anestesia com isoflurano
confere maior proteo contra a isquemia heptica que o halotano
e o enflurano. Na reperfuso, a recaptao do lactato pelo fgado
retornou aos valores pr-isquemia apenas nos animais anestesiados com isoflurano; naqueles que receberam anestesia com
halotano ou enflurano a recuperao desta capacidade foi de 30 e
50%, respectivamente42.
A enzima heme oxigenase-1 (HO-1) essencial para a funo normal do fgado e tem papel protetor fundamental na exposio heptica ao estresse. Os subprodutos resultantes de sua
atividade apresentam propriedades antioxidantes e potentes efeitos
antiinflamatrios. Pode-se especular que a induo de HO-1 por
anestsicos volteis parte de um efeito de pr-condicionamento
e que o pr-tratamento com estes agentes pode ser benfico para
atenuar a leso de isquemia-reperfuso heptica. Em ratos, a administrao de 1,7 CAM de isoflurano ou sevoflurano, durante 6 horas, capaz de induzir a HO-1 enquanto que a de desflurano, nas
mesmas condies, no 43.
H necessidade de estudos clnicos para avaliar o impacto
do pr-condicionamento com os anestsicos inalatrios na funo
heptica em situaes associadas com isquemia-reperfuso do
fgado humano.
Agentes Inalatrios e Proteo de rgos

149

Intestino - O papel dos anestsicos volteis na leso de


isquemia-reperfuso do intestino no tem sido investigado. Os
dados disponveis so limitados aos efeitos destes agentes na circulao esplncnica.
Dados clnicos obtidos por fluxometria laser-doppler mostram que a anestesia com 1 CAM de desflurano foi associada a
maior fluxo sangneo no jejuno que 1 CAM de isoflurano, sugerindo que o desflurano seria particularmente benfico nos pacientes de alto risco44.
Estudos experimentais demonstram que os anestsicos volteis reduzem a interao deletria entre leuccitos e endotlio
da microcirculao mesentrica. Pode-se especular que este fenmeno beneficiaria o intestino durante condies de isquemiareperfuso24.
Sistema Nervoso Central
Crebro - A leso de isquemia-reperfuso do crebro est
presente em muitas enfermidades como acidente vascular cerebral, traumatismo craniano e vrios procedimentos cirrgicos como
a endarterectomia de cartida, resseco de aneurisma
intracraniano ou correes na aorta sob parada circulatria em
hipotermia. A leso de isquemia-reperfuso pode clinicamente
manifestar-se como significante piora das funes sensitivas,
motoras e cognitivas. Embora muitas estratgias tm sido propostas para reduzir a leso de isquemia-reperfuso, mtodos prticos clnicos ainda no esto bem estabelecidos24.
H evidncias que os anestsicos volteis administrados durante a isquemia cerebral confere neuroproteo como demonstrado em modelos de isquemia global, focal e hemisfrica. Este efeito
neuroprotetor dos anestsicos volteis, por muito tempo, foi atribudo profunda reduo do metabolismo cerebral quando administrados em concentraes clnicas. Atualmente, a maioria dos mecanismos propostos para este efeito neuroprotetor enfatiza a ao destes
anestsicos em canais inicos que contribuem para a morte celular
por excitotoxicidade decorrente do acmulo de glutamato no espao
extracelular durante a isquemia. Os anestsicos inalatrios adminis150

Anestesia Inalatria

trados antes (pr-condicionamento) ou durante (neuroproteo) a


isquemia cerebral, so protetores atravs da modulao da
excitotoxicidade. Este efeito ocorre por inibio da liberao de
glutamato, potenciao da neurotransmisso gabargica e antagonismo dos receptores de glutamato (AMPA e NMDA) que atenua o
aumento de clcio intracelular induzido pela isquemia.
Paradoxalmente, o aumento do clcio intracelular induzido pelos
anestsicos volteis pode estar envolvido no pr-condicionamento
do crebro isqumico. Tais alteraes no clcio intracelular modulam
processos protetores dependentes do clcio envolvendo a calmodulina.
Os efeitos neuroprotetores dos inalatrios podem ocorrer
por inibio da formao de ROS na mitocndria e citoplasma,
eliminao de radicais livres e inibio da degenerao da membrana e da peroxidao lipdica. Tambm pode estar envolvida a
ativao do receptor de adenosina A1 com conseqente ativao
dos canais KATP mitocondrial para a induo de tolerncia cerebral.
Em adio, postulado que os anestsicos inalatrios reduzem ou retardam a apoptose pela ativao da protena cinase B e
por diminuio da expresso de uma protena indutora de apoptose.
Os mecanismos de neuroproteo pelos anestsicos volteis esto esquematizados na figura 724,45. Contudo, a maioria dos
estudos sobre neuroproteo com anestsicos volteis demonstra
que esta proteo no mantida por muitos dias. Assim, foi observado que a neuroproteo induzida pelo isoflurano foi evidente
apenas at o quarto dia aps a isquemia. A rea de infarto cerebral aps 7 dias se igualava entre os ratos que haviam recebido
isoflurano e os que no receberam46.
Considerando que a leso isqumica um processo dinmico caracterizado pela perda de neurnios por at 14 dias depois da isquemia, a neuroproteo conferida pelos anestsicos
volteis tem sido evidente logo aps a isquemia, mas sua manuteno por perodos mais prolongados ainda controversa.
Estudo recente demonstrou que o sevoflurano pode ser
neuroprotetor na isquemia focal e global e que estes efeitos se
mantm at o 28 dia de observao47.
O sevoflurano produz neuroproteo contra a leso neurolgica
devida isquemia cerebral global induzida pela parada cardaca. Alm
Agentes Inalatrios e Proteo de rgos

151

disso, a administrao repetida, por 4 dias consecutivos, de sevoflurano


induziu pr-condicionamento contra a leso neurolgica decorrente
de isquemia induzida 24 horas aps a interrupo do anestsico3.
In vitro, o sevoflurano e o desflurano diminuem a apoptose
e a morte da clula nervosa decorrentes da falta de oxignio e de
glicose48.
A administrao de xido nitroso durante isquemia cerebral
global incompleta, aumenta os danos isqumicos e resulta em piora do prognstico neurolgico quando comparado com a anestesia
com isoflurano ou halotano. O xido nitroso pode tambm atenuar
as propriedades neuroprotetoras dos anestsicos volteis45.
Quanto ao xennio, vrios estudos indicam que este agente
pode ter efeitos benficos na leso cerebral associada circulao
extracorprea, em roedores. Contudo, exacerba a leso cerebral
isqumica em ratos, em modelo que combina a circulao
extracorprea com embolia area cerebral45.
Os estudos clnicos envolvendo neuroproteo com os anestsicos volteis so escassos. Pacientes anestesiados com
desflurano no apresentaram diminuio da oxigenao do tecido
cortical quando a ocluso temporria da artria cerebral mdia foi
realizada sob aumento da concentrao de desflurano para 9%
para produzir ondas de supresso. Aqueles que receberam
tiopental, suficiente para produzir ondas de supresso similares
durante a ocluso, apresentaram diminuio da oxigenao49.
O efeito da diminuio da hemoglobina para valores entre
7,6 e 8,0 g/dL promove saturao de oxignio no bulbo da jugular
mais baixa durante anestesia com propofol (558%) quando comparada anestesia com sevoflurano 1% associado ao xido nitroso
60% (7110%). Entretanto, a diminuio da saturao cerebral
de oxignio similar entre os dois agentes50.
Medula Espinhal - A leso da medula espinhal aps um perodo de isquemia perioperatria uma complicao bem conhecida de operaes na aorta torcica ou traco-abdominal.
O pr-condicionamento com 0,5, 1,0 e 1,5 CAM de isoflurano
em modelo de isquemia transitria da medula espinhal, em coelhos, promoveu proteo contra a leso neurolgica isqumica
152

Anestesia Inalatria

precoce de modo dose dependente, via ativao dos canais de


KATP da mitocndria24.
A exposio repetida de 1 CAM de isoflurano induziu prcondicionamento tardio contra a leso isqumica da medula espinhal depois de 24 e 48 horas, em coelho. Este efeito se manifestou atravs de melhor funo motora e menos alteraes
histopatolgicas51. Estes achados sugerem que o pr-condicionamento com isoflurano induz tolerncia isquemia precoce e tardia na medula espinhal assim como no crebro.
No rato, o pr-condicionamento com sevoflurano no foi
capaz de reduzir a leso neurolgica decorrente da isquemia da
medula espinhal52.

Figura 7 - Unidade neurovascular: mecanismos envolvidos na


neuroproteo com os anestsico inalatrios.
Os mecanismos neuroprotetores esto em azul e os de prcondicionamento anestsico em verde. Os mecanismos que esto sendo
investigados tanto para neuroproteo como para pr-condicionamento
esto em vermelho.
FSCr: fluxo sangneo cerebral regional; Bax: protena indutora de
apoptose; TMC: taxa de metabolismo cerebral; iNOS:xido nitrico
sintase indutvel; NO: xido nitrico, cGMP:monofosfato de guanosina
cclica; Akt: protena cinase B; MAPK p38 : protenas cinases ativadas
pelo mitgeno p38; ERK: cinase regulada por sinais extracelulares;
CCPDK II: protena cinase II dependente de clcio/calmodulina; [Ca+2]i:
clcio intracelular.
Agentes Inalatrios e Proteo de rgos

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* TSA/SBA
Professora Adjunta da Disciplina de Anestesiologia Dor e Terapia Intensiva Cirrgica UNIFESP-Escola Paulista de Medicina
Membro da Comisso Examinadora do Ttulo Superior em Anestesiologia

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Anestesia Inalatria