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ESTUDIOS DE LA FUNCIN CORTISUPRARRENAL.

La glndula suprarrenal est formada por una corteza y una mdula.


La mdula se encarga de la sntesis de catecolaminas.
La corteza produce tres clases principales de esteroides en sus tres diferentes zonas:
1: La zona glomerular, con la sntesis de mineralocorticoides (aldosterona). Sus clulas poseen
en su estructura la aldosterona sintaza.
La secrecin diaria de aldosterona vara de 50 a 250 g/ da. Aldosterona 6ng/dl. Vida media de
aldosterona 20 min.
2: la zona fascicular: con las sntesis de glucocorticoides (cortisol).
hidroxilaza. Estos son:
-

Posee la enzima 17

Cortisol principalmente.
Corticosterona.
Pequeas cantidades de andrgenos y estrgenos suprarrenales ( FUENTE: fisiologa de
Guyton)

La secrecin diaria de glucocorticoides vara entre 15 y 30 mg da; cortisol libre 12 g/dl (5% del
cortisol total). Vida media de cortisol 60 a 90 min. (Valores que varan con secrecin, velocidad de
metabolizacin y el grado de unin a protenas)
3: La zona reticular, con la sntesis de andrgenos suprarrenales y cortisol. No tienen enzimas.
Estos son:
-

Dehidroepiandrosterona (DHEA). Principal andrgeno secretado en 15 a 30 mg da (20100 pg/ml). Es un andrgeno dbil, principal precursor de 17-cestosteroides urinarios. Da
lugar a un potente andrgeno, testosterona en los tejidos extra glandulares.
En menores cantidades se encuentra tambin la androstenodiona y la 11hidroxiandrostenediona.

Las tres zonas son controladas por la ACTH (CORTICOTROPINA), excepto en la zona glomerular
donde lo hace en menor grado.
Las hormonas corticosuprarrenales se metabolizan en el hgado.
ESTUDIOS DE LABORATORIOS DE LA FUNCIN CORTICOSUPRARRENAL.
1: ESTUDIOS COMPLEMENTARIOS.
Ante la sospecha clnica de una alteracin suprarrenal se debe realizar los siguientes estudios en
cualquier tipo de paciente:
hemograma completo, ionograma (sodio, potasio, cloro), calcio, funcin renal (urea y creatinina) y
funcin heptica (alanino y aminotransferasas, gamaglutamiltransferasa
2: ESTUDIOS DE LA FUCIN SUPRARRENAL.
Los estudios de la funcin suprarrenal se los puede dividir en 3 grupos.
1. PRUEBAS DE CONCENTRACIN EN SANGRE.
2. PRUEBAS DE CONCENTRACIN EN ORINA.
3. PRUEBAS DINMICAS: que se subdividen a su vez en:
a) pruebas de estimulacin.

b) pruebas de supresin.
c) pruebas que miden la respuesta del eje hipotlamo-suprarrenal (pruebas
directas)
1: PRUEBAS DE CONCENTRACIN EN SANGRE.
Los niveles en plasma slo revelan la cantidad de la secrecin en el momento de la medicin.
La concentracin en plasma depende de dos factores: la tasa de secrecin de la hormona y la
velocidad de su transformacin metablica, o tasa de depuracin metablica.
a) PPTIDOS. Los niveles en plasma de ACTH y de angiotensina II se pueden medir con
tcnicas de inmunoanlisis.
Valores normales:
- ACTH: 20- 100 pg/ml o menos de 18g/dl
La secrecin basal de ACTH ofrece un ritmo circadiano, con niveles menores al comienzo
de la tarde que por la maana. Sin embargo, la secrecin de ACTH es pulstil, con lo cual,
a este ritmo circadiano se superponen fluctuaciones rpidas. Los niveles de angiotensina II
tambin muestran variaciones diurnas y adems dependen de la ingestin de sodio, de
potasio y de la posicin del cuerpo. El bipedismo y la restriccin de sodio elevan los niveles
de angiotensina II.
-

La mayora de las determinaciones clnica del sistema renina-angiotensina consisten, sin


embargo, en determinar la actividad plasmtica de la renina perifrica, actividad que se
evala por la capacidad de producir angiotensina I durante un perodo de incubacin
convencional.
Este mtodo depende de que el plasma contenga como sustrato una cantidad suficiente de
angiotensingeno. La angiotensina I que se forma se mide por radioinmunoanlisis. La
actividad plasmtica de la renina depende de la ingestin de sodio en la dieta (3mg da de
Na tres dis antes de la prueba) y de la deambulacin del paciente. En personas normales,
la actividad plasmtica de renina muestra un ritmo diurno que se caracteriza por valores
mximos por la maana y ms bajos por la tarde. Otra opcin es medir la renina activa en
el plasma que es ms fcil de determinar y no depende de la concentracin endgena del
sustrato.
Valores normales renina activa: 0.2-2.30 ng/ml/h/supino.
La actividad plasmtica de renina y la renina activa guardan buena correlacin en
personas sometidas a dietas escasas en sodio pero no tan buena cuando la ingestin
sdica es mayor.

b) ESTEROIDES.
El cortisol y la aldosterona se secretan de forma episdica, y sus niveles varan durante el da; son
mximos por las maanas y ms bajos por la tarde.
VALORES NORMALES DEL CORTISOL:
8:00 AM: 5 a 23 g/dl.
4:00pm: 3 a 16 g/dl.
Significado clnico.
Las cifras de cortisol se reducen en:
-

Hiperplasia suprarrenal.
Enfermedad de Addison.
Hiposecrecin hipofisiaria anterior (destruccin de la hipfisis).

Hipotiroidismo (hipopituitarismo).
Hepatitis y cirrosis.

Las cifras de cortisol aumentan en:


-

Hipertiroidismo.
Tensin (traumatismo, ciruga).
Carcinoma.
Sndrome de Cushing.

VALORES NORMALES DE ALDOSTERONA: 5-30 ng/dl . La concentracin plasmtica


de aldosterona, adems, aumenta ante una sobrecarga diettica de potasio, al restringirse
el sodio o al adoptar la posicin de pie.

Las cifras de aldosterona se elevan (aldosteronismo primario) en:

Adenoma productor de aldosterona (enfermedad de Conn).


Hiperplasia suprarrenal (aldosteronismo seudoprimario)
Hiperaldosteronismo indeterminado.

El aldosteronismo secundario ocurre cuando el gasto de aldosterona se eleva por


estmulos externos o debido a la mayor actividad en el sistema renina angiotensina, como
sucede en casos de:

Deplecin de sal.
Intoxicacin con potasio.
Abuso de laxantes.
Insuficiencia cardiaca.
Cirrosis heptica con ascitis.

La aldosterona disminuye en caso de:

deficiencia de aldosterona.
enfermedad de Addison.

Produccin exagerada de ACTH por


tumores.
Adenoma suprarrenal.
Obesidad.

Sndrome nefrtico,
Abuso de diurticos.
Hipovolemia y hemorragia.
Toxemia del embarazo

La medida del conjugado de sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEA) puede ser un


ndice valioso de la secrecin de andrgenos suprarrenales, pues en las gnadas se forma
poco sulfato de dehidroepiandrosterona y la vida media del sulfato de DHEA es de 7 a 9 h.
sin embargo, los niveles de sulfato de DHEA indican tanto la produccin de DHEA como la
actividad de la sulfatasa.

2: CONCENTRACIONES URINARIAS.

a) DETERMINACIN
DE
17-CETOSTEROIDES;
17-HIDROXICORTICOSTEROIDE;
ESTEROIDES 17-CETOGNICOS EN ORINA (24 HORAS).
- Los esteroides urinarios se dividen en estos tres grupos principalmente.
- Los 17- cetoesteroides urinarios se forman en las suprarrenales o en las gnadas. En la
mujer normal, el 90% de los 17-cestosteroides alcanzan sus valores normales mximos en
los adultos jvenes y disminuyen con la edad.
- Los 17-cetognicos y los 17- hidroxicorticoesteroides reflejan la actividad de la corteza
suprarrenal (corticosteroideos)
-

VALORES NORMALES DE 17- CETOSTEORIDES.

- Hombre: 8-20 mg/24hrs.


- Mujeres: 6-15 mg/24hrs.
VALORES NORMALES DE HIDROXICORTICOSTEROIDES.

-Varones: 3 a 10 mg/24hrs
-Mujeres: 2 a 6 mg/24hrs.
VALORES NORMALES DE 17 CETOGNICOS.

-Varones: 5-24 mg/24 hrs.


-Mujeres: 5-15 mg/24 hrs.

Carcinoma y adenoma suprarrenal.


Tercer trimestre del embarazo.
Tumor o hiperplasia hipofisiaria.

Se elevan en:
-

Tumores productores de ACTH.


Sndrome de Cushing.
-virilismo.

Disminuyen en:

Enfermedad de Addison.
Panhipopituitarismo.
Hipogonadismo.

La determinacin de los 17- hidroxicorticoesteroides urinarios ha sido sustituida en


gran parte de los estudios sobre la secrecin de los glucocorticoides por la medicin
del cortisol urinario libre.

B) CORTISOL LIBRE URINARIO (CLU): A diferencia de la determinacin de cortisol


en plasma o suero, que mide el cortisol unido a la protena transportadora de cortisol,
el CLU consiste en la determina in del cortisol libre de su protena ligante. Algunas
series han establecido hasta una sensibilidad de 100% y especificidad de 98%; pero
es aconsejable en los casos con alta sospecha clnica, realizar al menos 2
mediciones en muestras de orina recolectadas en das distintos. Es categrico de
Sndrome de Cushing el hallazgo de un CLU aumentado dos o ms veces sobre el
lmite superior del rango normal, el cual depender de la tcnica o kit utilizado en
cada laboratorio.

Al interpretar el resultado del CLU se debe tener en cuenta el volumen urinario.


Volmenes sobre 4 litros, pueden dar valores falsamente elevados.
Debido a que la mayora del cortisol filtrado es metabolizado o reabsorbido, una
ingestin de lquidos aumentada determina un mayor volumen urinario, lo que puede
reducir la fraccin de cortisol que es metabolizado. Lo inverso ocurre con volmenes
urinarios bajos o en la IRC. Siempre se debe medir creatinina en la misma muestra
para asegurarse que la recoleccin de orina fue completa.

- 3: PRUEBAS DINMICAS.
a) PRUEBAS DE ESTIMULACIN.
- Las pruebas de estimulacin sirven para diagnosticar los estados de dficit
hormonal.
1: PRUEBA DE RESERVA DE GLOCOCORTICOIDES. Al administrar ACTH,
minutos despus los niveles de cortisol se elevan. Esta respuesta puede utilizarse como
ndice de la capacidad de reserva funcional de la suprarrenal para producir cortisol. Ante un
estmulo mximo de ACTH, la secrecin de cortisol se eleva 10 veces, hasta (300mg/da),
pero slo se logra la estimulacin mxima administrando un goteo de ACTH durante un
tiempo largo.
PRUEBA DE ESTIMULACIN RPIDA CON ACTH consiste en administrar
(0.25mg) de COSINTROPINA (unidad sinttica de ACTH) por va intravenosa o
intramuscular.
- Los niveles de cortisol se miden en el plasma antes de su administracin y 30 y 60
minutos despus; esta prueba puede realizarse en cualquier momento del da. El
criterio que ms claramente separa la respuesta normal es un nivel de cortisol tras la
estimulacin mayor a 18 g/dl. El incremento mnimo normal de cortisol tras el
estmulo es mayor a 7 g/dl, por encima del valor basal.
- SIGNIFICADO CLNICO:
- Insuficiencia suprarrenal (enfermedad de Addison)
- Hipopituitarismo ( mas ACTH en sangre elevado)

Si se obtiene una respuesta inferior, la evaluacin de la respuesta de aldosterona y


los niveles de ACTH pueden ser tiles para diferenciar la insuficiencia primaria de la
secundaria.
. En la insuficiencia adrenal primaria, los niveles basales de aldosterona son bajos y
no hay respuesta a la cosintropina. Y los niveles basales de ACTH son generalmente
superiores a 250 pg/ml.
. En la insuficiencia suprarrenal secundaria, los niveles basales de aldosterona
pueden ser bajos o normales, pero a los 30 min. Existe un aumento de la aldosterona
de al menos 4ng/dl en respuesta a la cosintropina. Y los niveles basales de ACTH
son bajos o normales bajo (menor a 50 pg/ml).
ESTIMULACIN CON ACTH DE DEPSITO. La prueba consiste en tomar un
cortisol basal, inyectar intramuscularmente cosintropina depot y tomar otra muestra
de cortisol 6 horas despus. Los sujetos normales alcanzan en esta muestra un
cortisol sobre 25 g/dl. Si no se alcanza este nivel, el paciente debe recibir ms
inyecciones, en das consecutivos y tomar nueva muestra para determinacin de
cortisol 6 horas despus de la ltima inyeccin. Si el cortisol est sobre 25 g/dl, se
trata de una insuficiencia suprarrenal secundaria. Si no alcanza este valor, se
confirma la insuficiencia suprarrenal primaria

- En cuanto al estudio etiolgico, la medicin de anticuerpos anti 21 hidroxilasa


permite confirmar la etiologa autoinmune. Cuando son negativos, se recomienda
realizar algn examen de imgenes en busca de posibles focos infecciosos (TBC),
procesos infiltrativos o hemorragia

PRUEBAS DE RESERVA DE LOS MINERALOCORTICOIDES Y DE


ESTIMULACIN DEL SISTEMA RENINA- ANGIOTENSINA.
En las pruebas de estimulacin se emplean protocolos diseados para provocar una
reduccin programada de la volemia, bien sea restringiendo el sodio, administrando
diurticos o adoptando la posicin de pie.
Una prueba sencilla y enrgica consiste en restringir el sodio y mantener al paciente
de pie. Despus de tres a cinco das de ingerir 10mmol/dia de sodio, la secrecin o la
eliminacin de aldosterona debe elevarse dos o tres veces sobre los valores basales.
Los niveles plasmticos de aldosterona obtenidos por la maana en decbito supino
se elevan de 3 a 6 veces, y aumentan otras dos a cuatro veces cuando el paciente
permanece en bipedismo durante 2 o 3 horas.
Cuando la ingestin de sodio es normal, la prueba de estimulacin requiere un
diurtico potente, por ejemplo, 40 a 80 mg de furosemida, seguidos de posicin de
pie durante 2 o 3 h. la respuesta normal es un aumento de dos a cuatro veces en los
niveles plasmticos de aldosterona.

b) PRUEBAS DE SUPRESIN.
- Las pruebas de supresin, utilizadas para confirmar la hipersecrecin de hormonas
suprarrenales, consisten en medir la respuesta de la correspondiente hormona a la
supresin de su hormona trfica estimulante.
-

1: PUREBAS DE SUPRESIN DEL EJE HIPFISIS-SUPRARRENAL.

La liberacin de ACTH es sensible a la concentracin de los glucocorticoides


circulantes. Cuando esa concentracin aumenta en una persona normal, el lbulo
anterior de la hipfisis libera menos ACTH y se producen menos esteroides en la
suprarrenal.

La integridad de este mecanismo de retroalimentacin se puede comprobar


clnicamente administrando una glucocorticoide y evaluando la inhibicin de la
secrecin de ACTH mediante la determinacin de las concentraciones de esteroides
en la orina y de los niveles de ACTH y cortisol en el plasma.

Se emplea un glucocorticoide potente, como la dexametasona, para que pueda


administrarse en cantidades tan pequeas que no influyan significativamente al
analizar el fondo comn de los esteroides.

Hay varias tcnicas.

El test de Nugent consiste en la medicin de cortisol plasmtico a la maana


siguiente de una dosis de dexametasona de 1 mg administrada a las 23 H por va
oral y medir el cortisol en plasma a las 8.00 horas del da siguiente. La
dexametasona es un corticoide sinttico de accin prolongada, que es metabolizada
por la citocromo P450 y que no es detectada por los mtodos de laboratorio que
miden cortisol. Tradicionalmente el punto de corte entre la normalidad y el
hipercortisolismo es 5 g/dl. Como se mencion anteriormente, la tcnica de
determinacin de cortisol en sangre, mide el unido a la CBG, por lo tanto, al
interpretar el examen se debe descartar condiciones que la aumentan como por
ejemplo: uso de estrgenos, anticonceptivos orales y embarazo, que pueden
determinar un falso positivo.
Otra situacin que puede llevar a un resultado errneo en el test de Nugent, es el
uso de drogas que aumentan el metabolismo de la dexametasona, por aumento de la
actividad de la CYP3A4 (rifampicina, barbitricos, carbamazepina, fenitona,
pioglitazona y algunos agonistas serotoninrgicos: citalopram y buspirona)

El test de Liddle o test de supresin con dosis bajas de dexametasona, se puede


utilizar cuando hay inconsistencias entre los resultados del cortisol libre urinario y el
test de Nugent. Consiste en la administracin de una dosis de dexametasona de 0.5
mg cada 6 horas durante dos das, Se debe realizar una recoleccin de orina de 24h
previo al inicio de la dexametasona y otra al segundo da.
Un valor menor de 30 g /24h se observa en sujetos normales. El inconveniente de
esta prueba es que slo alcanza alrededor de un 55% de sensibilidad para
discriminar entre sujetos normales y con S. de Cushing. Utilizando la medicin de
cortisol en suero 6 horas despus de la ltima dosis de dexametasona, la
sensibilidad aumenta sobre 90% aplicando el punto de corte de 5 g/dl. Es poco
recomendable su uso como test diagnstico de primera lnea.

La obtencin de una respuesta normal en una prueba de supresin indica que la


regulacin de las suprarrenales a travs de la ACTH es fisiolgicamente normal. Sin

embargo, un solo resultado anormal, en especial en el caso del examen de supresin


nocturna, no constituye por s solo una prueba de enfermedad hipofisiaria.
-

2: PRUEBAS DE SUPRESIN DE LOS MINERALOCORTICOIDES.

Estas pruebas se basan en la expansin del volumen de lquido extracelular, lo cual


debe reducir la actividad de la renina circulante en el plasma, y disminuir la secrecin
y eliminacin de aldosterona. Hay varias pruebas tiles que se diferencian por la
velocidad de expansin del volumen de lquido extracelular. Una prueba de supresin
cmoda consiste en administrar 500ml/hora de solucin salina normal en goteo
intravenoso durante 4hras, lo que normalmente produce un descenso de los niveles
de aldosterona menor a 8ng/dl, con dieta restringida de sodio, o menos a 5ng/dl
cuando la ingestin de sodio es normal.

Otra opcin consiste en administrar una dieta rica en sodio durante tres das y 0.2
mg de fludrocortisona dos veces al da. La eliminacin de la aldosterona se mide al
tercer da y debe ser menor a 10 g/da. Estas pruebas no deben realizarse en
personas con dficit de potasio, pues tienen el riesgo de desencadenar hipokalemia.

c) PRUEBAS QUE MIDEN LA RESPUESTA DEL EJE HIPFISIS-SUPRARRENAL.


-

Ciertos estmulos, como la hipoglicemia secundaria a la insulina, la arginina


vasopresina y los pirgenos producen la liberacin de ACTH por la hipfisis, actan a
travs de los centros nerviosos superiores o de modo directo sobre la hipfisis.

1: PRUEBAS DE TOLERANCIA A LA INSULINA. La hipoglicemia, inducida por la


insulina, acta como un potente factor de estrs que hace que en el hipotlamo se
estimule la liberacin de la CRH. Si el eje hipotlamo hipfisis adrenal est
intacto, la hipoglicemia induce aumento de la ACTH y del cortisol, as como tambin
de la hormona del crecimiento y de la prolactina.

Se inyecta por va intravenosa rpida, 0.5 a 0.1 U de insulina regular/kg de peso, a


fin de que la glucemia en ayunas descienda al menos un 50 % por debajo de su valor
basal. La respuesta normal del cortisol es una elevacin superior a 18 g/dl a los 60
min.. Debe vigilarse la concentracin de glucosa durante la hipoglucemia inducida
por la insulina, y si los sujetos desarrollan sntomas de hipoglicemia, sta debe
terminarse mediante alimentacin o administracin de glucosa por va intravenosa.
Esta prueba est contraindicada en individuos con coronariopatas o trastornos
convulsivos.

til en: insuficiencia adrenal, sndrome de Cushing, en la deficiencia de hormona de


crecimiento.

2: PRUEBA DE ESTMULO CON METIRAPONA. La metirapona inhibe a la 11- hidroxilasa de la suprarrenal. En consecuencia no se produce el paso de 11dosoxicortisol a cortisol, y el primero se acumula en la sangre, al mismo tiempo que
disminuye la concentracin plasmtica de cortisol. El eje hipotlamo hipofisiario
responde a ese descenso del cortisol en sangre liberando ms ACTH. Por tanto la
respuesta depende tanto de la integridad del eje hipotlamo hipofisiario como de

las glndulas suprarrenales sean normales; utilizndola para establecer o confirmar


el diagnstico de insuficiencia suprarrenal, ya sea de origen primario o secundario y
en el estudio de pacientes con sospecha de sndrome de Cushing.
-

Se administra 750 mg de este producto por va oral cada 4h durante un perodo de


24 h y comparar los niveles en plasma de 11- desoxicortisol, cortisol y ACTH antes y
despus de la metirapona. En las personas normales, los niveles plasmticos de 11desoxicortisol deben ser superiores a 7g/dl y los de ACTH superiores a 75 pg/ml
despus de administrar la metirapona. Esta prueba no indica exactamente la reserva
de ACTH si el individuo est tomando glucocorticoides exgenos o frmacos que
aceleren el metabolismo de la metirapona (por ej. Fenitoina).

3: PRUEBA DE ESTMULO CON CRH (corticoliberina). Prueba directa y selectiva de


los corticotrofos hipofisiarios utilizando CRH. La inyeccin intravenosa rpida de
CRH ovina 1g/ kg de peso estimula la secrecin de ACTH y de lipotropina beta en
las personas normales al cabo de 15 a 60 min. En ellas, el incremento medio de
ACTH 40 pg/ml. Sin embargo la magnitud de la respuesta de la ACTH es menor que
la que se consigue con la prueba de tolerancia a la insulina, lo cual indica que hay
otros factores como la vasopresina que exageran los aumentos de la secrecin de
ACTH inducidos por el estrs.

Esta prueba se utiliza para distinguir entre la insuficiencia adrenal crnica secundaria
o hipofisiaria y la insuficiencia adrenal crnica terciaria o hipotalmica. En ambas
condiciones los niveles de cortisol son bajos en el estado basal y siguen siendo bajos
despus de la aplicacin intravenosa de CRH. En los pacientes con insuficiencia
adrenal crnica secundaria, hay poco o nada de respuesta de la ACTH plasmtica,
mientras que en pacientes con insuficiencia adrenal crnica terciaria hay una
respuesta exagerada y prolongada de la ACTH plasmtica al estmulo con la CRH,
que no es seguida por una respuesta apropiada de cortisol.