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INMUNIDAD HUMORAL Y
TRASPLANTE RENAL
POSIBILIDADES TERAPUTICAS
HUMORAL INMUNITY AND RENAL TRASPLANT. THERAPEUTIC POSSIBILITIES
DRA. JACQUELINE PEFAUR P. (1), DRA. SUSANA ELGUETA M. (2)
1. Departamento de Nefrologa, Servicio Medicina Hospital Barros Luco Trudeau, Universidad de Chile,
2. Subdepartamento de Inmunologa, Instituto de Salud Pblica.
jpefaur@tie.cl
RESUMEN
El trasplante renal es el tratamiento de eleccin para los pacientes con falla renal terminal. Las principales causas de prdida
de injertos son la muerte del paciente con injerto funcionante,
especialmente de causa cardiovascular y la nefropata crnica
del injerto, con una prdida crnica de injertos que resulta en
un problema relevante. Dentro de las causas de nefropata
crnica destaca la causa inmunolgica. Una de las causas de
prdida de injertos de origen inmunolgico son los rechazos
agudos, los que pueden ser de origen celular y humoral. Por
otra parte, y a pesar de los avances en la comprensin de los
mecanismos responsables de la inmunidad celular y el desarrollo de nuevas drogas inmunosupresoras (DIS), el rechazo
mediado por anticuerpos o humoral aparece hoy como un
peligro para la sobrevida del injertos a corto y a largo plazo.
Afortunadamente el tratamiento del rechazo agudo humoral
con drogas especficas ha resultado exitoso, sin embargo no
ha ocurrido lo mismo con el rechazo mediado por anticuerpos
de presentacin ms tarda, posiblemente por su comportamiento subclnico y un diagnstico tardo, permaneciendo
como un nuevo desafo recientemente reconocido.
Por otra parte y basado en el exitoso tratamiento del RAH,
se ha planteado mejorar las expectativas de llegar a realizar
un trasplante a los pacientes sensibilizados. Esto es posible
conseguir aplicando protocolos de desensibilizacin que se
basan en la utilizacin de las mismas drogas para tratar RAH,
consiguiendo ampliar las posibilidades de trasplante. El xito
de stas es relativo al tipo de protocolos y a la intensidad de
SUMMARY
Renal Transplantation is the therapy of choice for patients with
end-stage renal failure. The main causes for graft losses are
patient death with functioning graft, mainly of cardiovascular
etiology and chronic allograft nephropathy. Among the
causes of chronic allograft nephropathy, the immunological
ones are among the most important; one of them are the
acute rejection episodes, which can be of cellular or humoral
etiology; in addition, and despite the understanding of
the mechanisms responsible for the cell immunity and the
development of new immunosuppressive drugs (DIS) the
antibody mediated rejection o humoral rejection has become
today a danger for the short and long term allograft survival.
Fortunately, the treatment of acute humoral rejection with
specific drugs has become successful, however, the situation
is different with late occurring antibody mediated rejection
episodes, probably due to its subclinical behavior and a late
diagnosis, remaining as a new challenge recently recognized
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Abreviaciones:
RAH =rechazo agudo humoral;
RHP =rechazo humoral precoz; RHT=rechazo humoral tardo;
IVIG=inmunoglobulina IV;
IA = inmunoabsorcin;
DIS= drogas inmunosupresoras;
ADE = anticuerpos donante especfico;
NTA = necrosis tubular aguda;
PTC = capilares peritubulares;
CAN = nefropata crnica de aloinjerto o injuria crnica del aloinjerto;
PP=plasmafresis;
PRA=anticuerpos reactivos contra panel de linfocitos;
CDC-AHG=crossmatch por citotoxicidad con AHG;
FCXM = crossmatch por citometria de flujo;
HLA = antgeno de histocompatibilidad (HLA en especie humana).
INTRODUCCIN
El tratamiento del rechazo agudo mediado por anticuerpos (RAH) basado en plasmafresis/ inmunoabsorcin (IA), inmunoglobulina intravenosa (IVIG) a altas dosis, rituximab, parecen seguros y altamente
efectivos. En contraposicin, el rechazo tardo del injerto mediado por
anticuerpos (RHT) y cuya manifestacin puede ir desde una proteinuria inicial hasta rasgos histolgicos de una glomerulopata del injerto,
su tratamiento resulta ser poco efectivo, probablemente por ser el
resultado de una intervencin tarda. Ms an, no es posible determinar cundo y con qu intervenir precozmente dado que ste tiene un
comportamiento habitualmente subclnico. El efecto de bajos niveles
de Anticuerpos Donante Especficos (ADE) pueden estar asociado con
rechazo humoral crnico y ms especficamente con glomerulopata
del trasplante. La existencia de acomodacin o niveles de ADE muy
bajos o no dainos para el injerto es un tema en discusin. Realizar
trasplantes en pacientes altamente sensibilizados resultan en un reconocido mayor riesgo de rechazo, prdida de injerto y menor sobrevida
del injerto a largo plazo, sin embargo, este riesgo est asociado a la
presencia de ADE ms que al grado de sensibilizacin en s. Protocolos de desensibilizacin pueden resultar efectivos para hacer virar
un crossmatch de positivo a negativo y posibilitar un trasplante en
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Del total de episodios de rechazo agudo (15% a 25%), un tercio corresponde a rechazo humoral precoz (RHP) o RAH. Este se caracteriza por
inicio sbito de una rpida, progresiva y severa disfuncin del injerto
que ocurre tpicamente en el primer mes del trasplante, sin embargo,
esto tambin puede ocurrir meses o incluso aos despus del trasplante
(rechazo humoral crnico o tardo), asociadas especialmente a una falta
de adherencia teraputica o alteraciones transitorias en la absorcin de
las DIS de mantencin. Sin embargo, puede haber desde el punto de
vista clnico, manifestaciones menos severas e incluso asintomticas de
disfuncin del injerto de causa humoral, las que pueden ocurrir precozmente como tambin de forma tarda y cuyo significado y ms an su
intervencin teraputicas resultan inciertas.
La severa disfuncin del injerto caracterstica del RAH, se acompaa de
evidencia histolgica consistente en acumulacin de neutrfilos en los
capilares peritubulares y glomerulares, vasculitis o necrosis fibrinoide de
arterias y arteriolas a la microscopa de luz y depsitos de C4d difusos en
capilares peritubulares.
Se han descrito tres tipos histomorfolgicos de RAH o precoz; 1: tipo
Necrosis Tubular Aguda (NTA), 2: tipo capilar y tipo 3 con necrosis fibrinoide arterial. El rechazo humoral ms frecuente es el que compromete
los capilares peritubulares (1).
El diagnstico clnico de RAH se basa en los siguientes criterios:
I-Tincin C4d en capilares peritubulares (PTC) en biospia renal.
II-Uno de los siguientes patrones morfolgicos: neutrfilos en los capilares peritubulares, necrosis fibrinoide e injuria tubular.
III- Presencia de anticuerpos donante especficos circulantes de novo o
preformados (2).
IV- Evidencia clnica de disfuncin aguda del injerto (3).
En un 25% de los pacientes la histomorfologa subestimar el diagnstico de rechazo humoral, ya que se presentar como un rechazo
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protectores, en este estado existen anticuerpos circulantes, pero su presencia no determinara dao endotelial.
Si la presencia de anticuerpos pueden o no ser dainos para el injerto es
un tema controversial.
Entre otras hiptesis, tambin ha sido planteado que podra existir una
falla de los mecanismos protectores del endotelio frente a la injuria mediada por anticuerpos. Los anticuerpos y el complemento tambin inducen
expresin de genes en las clulas endoteliales, lo cual se piensa remodela
arterias y membranas basales, conduciendo a lesiones anatmicas fijas e
irreversibles que comprometen permanentemente la funcin del injerto.
Los mecanismos de accin de la IVIG son tan amplios como por ejemplo altera el tamao y composicin de los complejos inmunes, liga e
inactiva componentes del complemento C3b y C4b, modula citoquinas
pro-inflamatorias, disminuye dosis dependiente la produccin de IL6 y
suprime la sntesis de TNF- alfa y de IL 2, interacta con los fragmentos
Fab y Fc de la inmunoglobulina entregando una seal negativa a clulas
B con cesacin de la proliferacin y probable induccin de apoptosis. Por
otra parte anticuerpos antiidiotipos presentes en la IVIG ligaran a travs
de la regin hipervariable al receptor de clulas T, y as se inhibira
tambin el rechazo mediado por clulas T. Tambin los anticuerpos antiidiotipos se uniran a anticuerpos libres y de esta manera se facilitara
su eliminacin por el sistema retculo endotelial (5), (6).
Estos ADEs son patognicos dependiendo de sus caractersticas, la densidad, la afinidad, y avidez con que se engranan al endotelio y la cantidad
o ttulos alcanzados. En este contexto cobra importancia la presencia de
mecanismos protectores inherentes al endotelio. Se describe el estado
de acomodacin como el balance determinado por la patogenicidad
de los anticuerpos y por el otro lado la presencia de estos mecanismos
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La desensibilizacin deben considerar los ttulos de anticuerpos al momento de planificar la modalidad de desensibilizacin y su exitosa conversin (34).
Los esquemas son muy variados e incluyen desde slo IVIG a asociaciones como: Plasmafresis (PP) o IA ms IVIG (32); PP, IVIg, Rituximab da
-5,-3,-1 y da +5, PP da 1, 3, 5, 7, y Timoglobulina (33) y en algunos
casos esplenectoma. Estos protocolos, a pesar de representar series muy
pequeas, son efectivos en conseguir viraje de crossmatch de positivo a
negativo en un 70% a 100% de los casos. Con una sobrevida de injertos
de 80% a 100% y una sobrevida pacientes de un 87% a 100% a 1 y 2
aos; sin embargo existe una alta incidencia de rechazo agudo humoral
(25% a un 50% de los pacientes).
La mayor parte de los equipos consideran contraindicado el trasplante si
no logran viraje del cross match CDC-AHG a negativo, no as FXCM ya
que su positividad con concomitante CDC-AHG negativa refleja bajos
ttulos de anticuerpos que lo hacen aceptable.
Sin embargo los pacientes que se trasplantan con CDC-AHG negativo,
pero FCXM positivo tambin tienen alto riesgo de rechazo agudo humoral, ya que a pesar que existe una dbil reaccin con el antisuero,
pueden estimular la respuesta de memoria en pocos das y presentar
rechazo agudo humoral. Si FCXM actual es positivo, el riesgo es mayor
que si slo el FCXM histrico es el positivo, sin embargo en ambos existe
riesgo de RAH y deben tomarse medidas preventivas como PP e IVIG post
trasplante en el caso de FCXM positivo actual y, en el caso del FCXM positivo histrico debe realizarse una estrecha monitorizacin de ADE post
trasplante (35). En este ltimo caso existe una ventana hacia la historia
o memoria inmunolgica, y esto sumado a la naturaleza dinmica de los
anticuerpos, puede resultar en un incremento rpido de la tasa de ADE
y RAH.
La recomendacin a seguir para los pacientes segn presenten CDC-AHG
y/o FCXM actual o histrico positivo para linfocitos B y T, estn basadas
en ASHI 2003 , que evala el riesgo de los receptores de trasplante para
presentar RAH.
Si la deteccin de un anticuerpo es una contraindicacin o factor de riesgo
para el trasplante, debe ser definido para cada paciente en particular (36).
Por otra parte cada laboratorio debe establecer en conjunto con los centros de trasplante, la relacin del nivel de anticuerpos anti HLA que se
traduce en un FCXM positivo y el valor de FCXM de importancia clnica.
La literatura da valores muy heterogneos para MCS (de la sigla en ingls
Mean Channel Shift) que van de MCS 15 (Warner) a MCS >52 para LT y
MCS>106 para LB (Stegall). El valor de corte de XM expresado en MESF
(de la sigla en ingls Molecules of Equivalent Soluble Fluorochrome) es
de 2000 para Shumway y de 2254 en LT y de 2169 en LB para Hartono.
La interpretacin del resultado de un XM debe hacerse conjuntamente
con la informacin de la determinacin de anticuerpos anti clase I y II y
los antecedentes de eventos sensibilizantes en cada paciente. El uso de
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Lachmann (2009)
Everly (2009)
Lefaucher (2009)
Billen (2009)
Asocia a FCXM +
Warner (2009)
MFI 2.000
MFI <1.500-2.000
Asocia a FCXM +
Ac dbil
Higgins (2007)
MFI >2.000
MFI 7.000-10.000
Asocia a FCXM +
Asocia a CDC XM +
Reinsmoen (2008)
Vaidya(2008)
Vaidya(2008)
Zachary (2008)
MFI 6.000
MFI 10.000
CONCLUSIN
Entre los progresos de la ltima dcada se considera el reconocimien-
OTRAS RELACIONES
FCXM +
CDC XM +
to del rechazo agudo humoral como una nueva entidad clnica, como
tambin el control de la produccin de aloanticuerpos, lo cual es posible
a travs de las nuevas terapias inmunosupresoras especficas, especialmente relacionadas al tratamiento del rechazo agudo humoral severo.
Estrategias teraputicas para el control de la produccin crnica de
aloanticuerpos parece una maniobra posible y que podra permitir prevenir el desarrollo de nefropata crnica del injerto.
El rol de la inmunidad humoral en el desarrollo de la nefropata crnica
del injerto ha adquirido relevancia a la luz de los ms recientes hallazgos. Ms estudios sern necesarios para determinar el rol y el valor de la
inmunidad humoral en el desarrollo, manejo teraputico y el pronstico
de los pacientes que desarrollarn ADE en el curso de su trasplante.
Finalmente, cruzar la barrera del crossmatch es un escenario posible
pero an con limitaciones, no obstante se abre una interesante posibilidad para muchos de nuestros pacientes sensibilizados que esperan un
donante por largos perodos de tiempo.
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18. Oluwole SF, Tezuka K, Wasfie T, Stegall MD, Reemtsma K, Hardy MA.
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