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Hipersensibilidad

inmediata:

Inmunopatogenia del asma


crnica

Siham Salmen Halabi


Instituto de Inmunologa Clnica 2007

Poulter
Poulter Immunol
Immunol Today
Today 1994;
1994; 15:258;
15:258; Busse
Busse et
et al
al N
N Engl
Engl JJ Med
Med 2001;
2001; 344:350;
344:350; WARDLAW
WARDLAW et
et al
al Cli
Cli Scien
Scien 2002;
2002; 103:201
103:201

HIPERSENSIBILIDAD INMEDIATA:
Inmunopatogenia del asma
Asma: enfermedad
inflamatoria crnica,
caracterizada por inflamacin
eosinofilica, que conduce a
obstruccin intermitente y
reversible de las vas areas e
hiperreactividad bronquial
Asociacin con otras
enfermedades alergica: rinitis
y dermatitis atpica
Elementos que participan:
Factores genticos
Factores ambientales
Respuesta inflamatoria

HIPERSENSIBILIDAD INMEDIATA:
Inmunopatogenia del asma
Individuo alrgico: productor de IgE en
respuesta a bajos niveles de antgenos
ambientales inocuos (polen, caros, etc.)
Atopa: predisposicin gentica para
responder a los alergenos con THH2/IL-4 que
conduce a la generacin de IgE
Alergeno
Sensibilizacin de mastocitos
Reaccin de hipersensibilidad inmediata

Blumenthal Curr Opin Allergy Immunol 2005, 5:151

HIPERSENSIBILIDAD INMEDIATA:
Inmunopatogenia del asma Genes involucrados en la atopa
Regin
5q31.1-q33

Polimorfismo
Polimorfismo en
en
CTLA-4
CTLA-4 se
se asocia
asocia
con
con incremento
incremento
6p21.3
en
IgE
y
rinitis
en IgE y rinitis
11q13
alergica
alergica
Polimorfismos
Polimorfismos en
en
IL-4
IL-4 ee IL-4R
IL-4R
12q14.3-q24.1
asociado
asociado con
con
asma
asma

14q11.2-13
9q34y 19.13.3

Genes candidatos

Funcin

IL3, IL4, IL5,


IL9, IL13, CSF2

IgE, incremento de la
expresin de Il en los
eosinfilos, basfilos,
mastocitos y funciones de la
IgE (respuesta TH2)

ADRB2

Receptor acoplado a protena G

GRL

Modulacin de RI

HLAD
TNFA
FCERIB
FGF3
IFN
SCF, NFYB
STAT6
TCRA, TCRD
NFKB-I
C5 y C5R

Presentacin antignica
Mediadores de la RI
Traduccin de seal en
basfilos, mastocitos y clulas
dendrticas
Promueve la proliferacin
celular
Inhibe la actividad de la IL-4
Produce IL4
Aumenta la transcripcin de
IL4 y genes HLAD
Factor transcripcional regulado
por IL
Interaccin con complejos
MHC-pptidos
Activa genes moduladores de la
RI
Incrementa Il-12

Fenotipo
Niveles de IgE, asma,
BHRB

Niveles de IgE, HRB,


asma
Desconocido
IgE e IgG especfica
Asma
Atopia, asma,
Atopia
Asma, atopia, Niveles de
IgE

IgE especfica
Desconocido
Ausencia favorece Th2

Polarizacin de la respuesta
THH1/THH2
INF-
CM-CSF

CD4+
CD4+

NK
CD8+
CD8+

Macrfagos

CD4+activada/
memoriaNK1.1+

IL-4
IL-12

TGF-
IL-10

TH2
Mastocitos

TGF-
TGF-

INF-
INF-

APC
APC

TTHH11 TTHH22

IL-2
IL-2

HIPERSENSIBILIDAD
INMEDIATA:
Hiptesis de la higiene de
atopa

La perdida de la educacin
del SI a microorganismos
durante los primeros aos
de vida incrementa el riesgo
de atopa
Infecciones que
promueven polarizacin
de respuesta THH1
reducen riesgo a
alergias, reducida carga
de microorganismos
incrementa el desarrollo
de clulas T de memoria
Th2

C. Zeldin, Environmental Health Perspectives 114; 2006

HIPERSENSIBILIDAD INMEDIATA:
Inmunopatogenia del asma
Alergenos
Acaros (Derp1 y 2)
Cucarachas (Bla g 2)
Infecciones
respiratorias
Hongos saprfitos

C. Zeldin, Environmental Health Perspectives 114; 2006

Inmunopatogenia del asma:

Dermatophagoides sp
Der p1 inhalado

Ruptura de 1-antitripsina
incremento de la permeabilidad de la mucosa,
Favorece acceso intraepitelial de DC
Degradacin
Degradacin de
de CD23
CD23
en
en el
el linfocito
linfocito B
B

Prdida
Prdida de
de la
la seal
seal
reguladora
reguladora negativa
negativa
de
de la
la IgE
IgE
Clulas dendrticas (DC)
IL-10, CCL22 y CCL17
(reclutan Th2)

Activacin
Activacin directa
directa de
de
los
los mastocitos
mastocitos yy
degranulacin
degranulacin
Secrecin
Secrecin de
de IL-4
IL-4 ee
IL-13
IL-13

Incremento
Incremento de
de la
la
sntesis
sntesis de
de IgE
IgE

Degradacin
Degradacin de
de CD25
CD25
en
en el
el linfocito
linfocito T
T
Cambio
Cambio de
de isotipo
isotipo
hacia
hacia T
THH2
2

Reclutamiento
Reclutamiento yy
activacin
activacin de
de los
los
eosinfilos
eosinfilos

HIPERSENSIBILIDAD INMEDIATA:
Inmunopatogenia del asma

Individuo
genticamente
susceptible:
Predisposicin a
responder TH2
Alergenos

Primer encuentro con el


alergeno, captado por las
clulas dendrticas, drena
hacia los ndulos linfticos,
procesa y presenta los
antgenos al linfocito T

HIPERSENSIBILIDAD INMEDIATA:
Inmunopatogenia del asma
Clulas dendrticas
distribuidas a nivel del
pulmn control la RI
Fundamentalmente
tolerognicas (IL-10 y
favorecen la maduracin
de clulas T reguladoras)
Bajo condiciones de no
inflamacin los Ag
inhalados son tolerados,
por eliminacin o por
desarrollo de clulas T
reguladoras

HIPERSENSIBILIDAD INMEDIATA:

Inmunopatogenia del asma

HIPERSENSIBILIDAD INMEDIATA:
Inmunopatogenia del asma

HIPERSENSIBILIDAD
INMEDIATA:
Inmunopatogenia del asma
Polarizacin de la
respuesta de tipo THH2
Activacin de
linfocitos B
Cambio de isotipo de
Inmunoglobulinas
hacia IgE

Mecanismos de Inflamacin eosinoflica


inducida por interleukinas TH2
IL-4/ IL-13:

Median la sntesis de IgE por los linfocitos B (cambio de


isotipo)
Factor de crecimiento para los mastocitos en conjunto con IL-3
Incrementan la expresin de VCAM-1, conduciendo a la
migracin de eosinfilos en los tejidos.
Responsables del incremento en la produccin de moco (IL-13)

Estimulan la produccin de quemokinas (eotaxina y MCP-5)

IL-5:

Diferenciacin, activacin y sobrevivencia de los eosinfilos.


Estimulacin de eosinofilopoiesis
Incrementa la adhesin de los eosinfilos a la pared del
endotelio vascular y aumenta la actividad citotxica de los
eosinfilos.

HIPERSENSIBILIDAD INMEDIATA:
Inmunopatogenia del asma

Inmunopatogenia del asma:


Inmunoglobulina E

Sensibiliza
Sensibiliza aa mastocitos
mastocitos yy basfilos
basfilos
IgE
IgE en
en la
la superficie
superficie de
de estas
estas clulas
clulas tiene
tiene
una
una vida
vida media
media mas
mas larga
larga (meses)
(meses)
FcRI
FcRI mayor
mayor afinidad
afinidad yy protege
protege aa la
la IgE
IgE
de
de las
las proteasas
proteasas sricas
sricas
IgE
IgE incrementa
incrementa la
la expresin
expresin de
de FcRI
FcRI en
en
los
los basfilos
basfilos
IgE
IgE puede
puede sensibilizar:
sensibilizar: eosinfilos,
eosinfilos,
plaquetas,
plaquetas, macrfagos,
macrfagos, clulas
clulas de
de
Langerhans,
Langerhans, que
que expresan
expresan receptor
receptor de
de
alta
alta afinidad
afinidad FcRI
FcRI

HIPERSENSIBILIDAD
INMEDIATA:
Inmunopatogenia del asma
Segundo
encuentro
con el
alergeno

HIPERSENSIBIL
IDAD
INMEDIATA:
Inmunopatogenia
del asma
Reclutamiento
de TH2 de
memoria

Segundo
encuentro
con el
alergeno

HIPERSENSIBILIDAD INMEDIATA:
Inmunopatogenia del asma

Participacin de las quemokinas y


las clulas del epiteliales

Basfilos
Basfilos

Eotaxina
Eotaxina
RANTES
RANTES

Eosinfilos
Eosinfilos

GM-CSF
GM-CSF

Neutrfilos
Neutrfilos

IL-8
IL-8

IL-6
IL-6

Linfocitos
Linfocitos
(TH2/CCR3)
(TH2/CCR3)
RANTES
RANTES

Clulas
Clulas
epiteliales
epiteliales

infiltrado de linfocitos T CD4/CD45RO,


cel. dendriticas, Cel. epitelial HLA-DR+,
disminucin de macrfagos

Inmunopatogenia del asma:


participacin de las quemokinas
Principales Fuentes: Clulas epiteliales y los
macrfagos alveolares
Reclutan eosinfilos y linfocitos de patrn Th2

Roitt
RoittIIImmunology
Immunology2000;
2000;Abbas
AbbasAAImmunology
Immunology2002
2002

Inmunopatogenia del asma:


RESPUESTA INFLAMATORIA
Alergeno

Procesamiento y
presentacin

Mastocito
sensibilizado

IL5,
5-lipoxigenasa

y
y

Eosinfilos
IL4,
IL13

citokinas

IL5
IL4,
IL13

Th2

IL4, IL5, IL6

IL4, IL3

B
IL4, IL3GM-CSF,
TNF, IL8/9

INF
Presentacin
antignica

mediadores
preformados
neoformados

Produccin de
IgE

Activacin de
mastocitos

Liberacin de
mediadores

Efectos farmacolgicos:
sobre
los
vasos
sanguneos
y
vas
areas, infiltracin y
acumulacin celular

Efectos clnicos:
asma,
eczema,
anafilaxias, rinitis,
dermatitis atpica

Efectos clnicos

Inmunopatogenia del asma:


Participacin de los Mastocitos
Degranulacin de mastocitos

Entrecruzamiento
Entrecruzamiento de
de receptores
receptores FcRI
FcRI
C3a
C3a
ACTH,
ACTH, codeina,
codeina, morfina,
morfina, substancia
substancia PP

Mediadores preformados
Mediadores neoformados

Inmunopatogenia del asma:


Participacin de los Mastocitos

Quimiotcticos

IL-5, TNFa,
IL-8

Mastocito
sensibilizado

LTB4, PAF
IL4

neutrfilos,
eosinfilos,
basfilo
basfilos
VCAM-1

Activadores

Mediadores
preformados y
mediadores
lipdicos
neoformados

Histamina

PAF
Triptasa
Kininogenasa

Vasodilatacin y
permeabilidad
Microtrombos
activa C3
edema

Espasmogenicos
Histamina
PGD2
LTC4, LTD4

Contraccin de
la musculatura
bronquial,
edema y
secrecin de la
mucosa

Inmunopatogenia
Inmunopatogenia del
del asma:
asma:
Participacin
Participacin de
de los
los leukotrienos
leukotrienos
Fosfolipasa A2
citoslica

Espacio
extracelular

Citosol

Quimiotaxis

Acido
araquidnico

Receptor
BLT

Leukotrieno B4
Prot. activadora de
5-lipoxigenasa

Epoxide
hidrolasa

Leukotrieno D4

Leukotrieno C4

5-lipoxigenasa
Leukotrieno A4

Transportador de
membrana

Leukotrieno C4

CysLT1

Membrana
nuclear

receptor

Leukotrieno
C4 sintetasa

Membrana
celular

Vas areas:
contraccin del
msculo liso,
migracin de
eosinfilos y edema

Leukotrieno E4

Inmunopatogenia del asma:


Respuesta inflamatoria
2 a 4 horas y mxima a las 24 horas:

Acmulo de Neutrfilos, eosinfilos,


basfilos y clulas T CD4+
(fundamentalmente Th2)
TNF liberado por los mastocitos
incrementa la expresin de molculas de
adhesion en clulas endoteliales:
E-selectin e ICAM

Inmunopatogenia del asma:


EOSINOFILOS

Eosinofilos:
Responsables de la fase tarda

Atrados por IL-5.


IL-5 favorece liberacin de mediadores y
citokinas
Protena bsica: dao al epitelio y facilita
entrada de alergenos y acceso de mediadores a
terminaciones nerviosas y broncoconstriccin
VIP, SP: incrementan su hipereactividad

Hipereactividad bronquial
Oxido ntrico

CC: atraccin
de linfocitos,
eosinofilos y
monocitos
RANTES:
inducida por
VRS, LPS,
otros

CXC:
atraccin de
neutrofilos y
linfocitos T

Inmunopatogenia del asma:


Resumen

Individuo genticamente predispuesto


Alergenos
Produccin de IgE por el linfocito B
durante el primer contacto
Unin de la IgE a los receptores Fc en
mastocitos y basofilos
Reintroduccin del Ag y entrecruzamiento
de los receptores sobre los mastocitos
Liberacin de mediadores inflamatorios y
reclutamiento de clulas (eosinofilos)
Manifestaciones clnicas

Inmunopatogenia del Asma:


RESUMEN

APC

Th2

Inmunopatogenia del Asma:


RESUMEN