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Mtodos para o clculo de diferenas de energia livre entre diferentes estados de um

sistema molecular so constitudos por trs componentes bsicos, um modelo adequado ou um


Hamiltoniano, um protocolo de amostragem capaz de gerar um ensemble representativo de
configuraes moleculares e um estimador das diferenas de energias livres. Estimadores de
energia livre podem ser classificado como mtodos globais que contam o nmero de vezes que
um dados estado amostrado ou as diferenas de energia, ou como mtodos locais que utilizam
foras ou so baseados em probabilidades de transio.
http://www.cs.cmu.edu/~chongw/citeulike/docs/doc16321.html
O mtodo WHAM
O potencial de fora mdia,

A ( ) , em torno de uma dada coordenada

foi primeiramente introduzido por Kirkwood em 1935, tendo se tornado um


conceito-chave nas teorias de mecnica estatstica modernas para lquidos e
sistemas moleculares complexos. Parte desta importncia se relaciona com a
possibilidade de descrever, convenientemente, propriedades de equilbrio
conformacional e taxas de transio de processos dinamicamente ativados,
utilizando-se este potencial. De modo geral, impraticvel obter o potencial de
fora mdia

A ( )

ou a densidade de probabilidade () diretamente de uma

simulao molecular. A presena de grandes barreiras energticas em , por


exemplo, pode impedir a amostragem adequada de todo o espao configuracional
no tempo de simulao disponvel, sendo assim diversas tcnicas de amostragem
tm sido empregadas para o clculo de um potencial de fora mdia mais acurado.
Um destes mtodos a tcnica umbrella sampling desenvolvida por Torrie e Valeau.
Neste mtodo, o sistema microscpico de interesse simulado na presena de um
potencial de ves artificial, introduzido para melhorar a amostragem nas vizinhanas
de um dado valor . A simulao com vis gerada utilizando-se uma energia
potencial acrescida do potencial de vis. Tipicamente estes potenciais de vis so
empregados para confinar as variaes de uma coordenada em um pequeno
intervalo em torno de um dado valor de referncia, melhorando a amostragem
dessa regio. Um exemplo o uso de funes harmnicas

1
2
V i ()= k (i ) ,
2

centrada em sucessivos valores de i. Como a amostragem confinada em uma


pequena regio durante cada uma das simulaes com vis, em cada amostragem
apenas uma pequena parcela do potencial de fora mdia suficientemente
acurada para ser til. Para obter o potencial de fora mdia durante toda a faixa de
interesse de , necessrio realizar diversas simulaes com vis, cada uma delas
em torno de diferentes valore de , para que ento seja realizada a remoo do vis
destas simulaes, bem como sua recombinao, para gerar a estimativa final do
potencial de fora mdia.

1
A i ( )= A0 ln ( ( j ) )V i ()+ Fi

Estes ltimos passos so os mais importantes em um clculo empregando-se


umbrella sampling. Muitos esforos tm sido realizados para resolver o problema de
remoo do vis e recombinao das simulaes. Tradicionalmente, as constantes
de energia livre desconhecidas Fi so obtidas pelo ajuste dos valores de Ai() de
janelas de simulao, na regio em que h sobreposio destas janelas, at que
haja convergncia dos valores de potencial nesta regio. O processo de ajuste pode
ser feito manualmente ou automaticamente empregando-se o mtodo dos mnimos
quadrados. Aps a determinao das constantes de energia livre, o potencial de
fora mdia pode ser obtido para toda a regio de interesse atravs da conexo dos
diversos valores de Ai() e descarte dos dados suprfluos da regio de sobreposio.
Este procedimento, apesar de vlido, muito limitado para aplicaes prticas, um
exemplo disso a necessidade de uma boa sobreposio entre as janelas
adjacentes para que os erros estatsticos de cada estimativa individual sejam
superados, o que faz com que grande parte dos dados simulados sejam
descartados. Alm disso, como o processo de ajuste de janelas adjacentes
arbitrrio, a incerteza envolvida no processo elevada e o erro global cresce com o
aumento do nmero de janelas de simulao. Outra dificuldade observada em
processos com mais de uma dimenso, onde a constante F i determinada para uma
dada coordenada pode no ser equivalente ao melhor ajuste em outra dimenso.
Diversas aproximaes tm sido propostas para a construo do potencial de fora
mdia em toda a faixa de interesse sem que haja perda de informaes na
combinao dos dados obtidos utilizando-se a tcnica de umbrella sampling.
Haydock e colaboradores propuseram um clculo do valor relativo de F i usando
perturbaes de energia livre, a idia central seria o clculo da diferena de energia
livre entre janelas adjacentes, de modo que o valor absoluto de F i no seja
necessrio. Woolf e Roux obtiveram as constantes F i atravs de perturbaes na
energia livre e expressaram a melhor estimativa do potencial de fora mdia como
uma soma ponderada sobre os valores dos potenciais de fora mdia das janelas de
simulao. Estes mtodos exigem uma sobreposio significativa das janelas de
simulao e podem no ser os melhores do ponto de vista computacional.
O mtodo WHAM desenvolvido por Kumar e colaboradores tm por objetivo o uso
de toda a informao obtida na simulao empregando-se a tcnica umbrella
sampling evitando os problemas mencionados nos mtodos anteriores. Uma das
vantagens do WHAM que ele pode ser facilmente extendido para os casos com
mais de uma varivel. A idia central consiste em construir uma estimativa tima
do potencial de fora mdia sem vis como uma soma ponderada dos dados

extrados de todas as simulaes e determinando a forma da funo dos fatores de


ponderao que minimizam o erro estatstico.
ROUX, 1995

O mtodo de anlise por histogramas ponderados (WHAM) fornece uma


forma de obter a estimativa otimizada da distribuio de probabilidade sem vis a
partir de uma distribuio de probabilidade com vis obtida na presena de
potenciais de vis. Este potencial de vis

V i () , serve para confinar as variaes

na coordenada da reao, , ao redor de um dado valor fixo i, e ento permitir que


uma amostragem mais eficiente seja realizada na regio do entorno de i. A regio
amostrada na presena de um potencial de vis denominada como janela.
Resumindo, o WHAM consiste em um mtodos capaz de unir as distribuies de
probabilidade com vis obtidas em cada uma das janelas gerando uma nica
distribuio de probabilidade sem vis. A Equao 1 representa a equao
empregada pelo WHAM para uma coordenada de reao unidimensional. (KUMAR et
al, 1992; ROUX, 1995)
Nw

ni (ib )()
( )=

i=1

Nw

n j e (V () F )
j

j =1

e F = e V () ( )d ( )
i

O emprego computacional deste mtodo consiste em realizar N w simulaes com o


potencial de vis Vi(), centrado em valores sucessivos de i para a coodenada da
reao, onde i=1,2,...,Nw. Apesar de poder ser escolhido de forma arbitrria, o
potencial de vis mais comum a funo harmnica

1
V i ()= k (i )2 .
2

Para cada simulao i, computar a distribuio de probabilidade

(bi ) ()

(histograma normalizado). Para construir os histogramas, considera-se a faixa

contendo [min, max], que contm todos os de cada simulao. Deve-se escolhe um

suficientemente pequeno, sendo o nmero total de bins, M, dado por

M=1+int(

min

max

. As equaes 1 e 2 so resolvidas de forma iterativa,

devendo ser utilizados os valores de min, max ,

e M para gerar a disribuio de

probabilidade sem vis (). Tambm conveniente utilizar

e F =i , dessa forma
i

so obtidas equaes discretizadas a partir das equaes 1 e 2, sendo estas:


Nw

n i (ib) ( j )
( j)=

i=1
Nw

j e V ( )
j=1

k = (i ) e V

(i )

i=1

Na equao 3, j=1,2,...,M nomeia os bins do histograma, e na equao 4,


k=1,2,...,Nw nomeia a simulao ou janela. Comeando com um chute inicial de
k=1 para cada k, cada

( j)

pode ser estimada pela equao 3, sendo este valor

utilizado para estimar o novo valor de k usando a equao 4, sendo o processo


mantido at que o critrio de convergncia abaixo seja atingido:
Nw

j=1

novo

antigo
j

<

Onde a tolerncia

tipicamente considerada igual a 10-7.

Aps a convergncia, o potencial de fora mdia sem vis, A, obtido atravs da


equao:

A ( j)=

1
ln ( ( j) ) + A 0

Onde j=1,2,...,M e A0 uma constante arbitrria. Utiliza-se

A 0=max

{ 1 ln ( p ( ) )}
j

M
j=1

de modo que a menor energia livre seja igual a zero.

(ATTA-FYNN, 2015)

Referncias
ROUX, B. The calculation of the potential of mean force using computer simulations.
Computer Physics Communications, v.91, p.275282,1995. Disponvel em <
http://dx.doi.org/10.1016/0010-4655(95)00053-I>
ATTA-FYNN, R. ; BYLASKA, E. J.; JONG, W. A. Potential of Mean Force (PMF)
Calculations using the Weighted Histogram Analysis Methods (WHAM). Pacific
Northwest National Laboratory, Richland. Disponvel em < http://www.nwchemsw.org/images/Nwchem-pmf.pdf>
KUMAR, S.; BOUZIDA, D.; SWENDSEN, R. H.; KOLLMAN, P. A.; ROSENBERG, J. M..The
weighted histogram analysis method for free-energy calculations on biomolecules. I.
The method. Journal of Computational Chemistry, v. 13,p. 10111021, 1992.