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FRMACOS ANSIOLTICOS

E HIPNTICOS
Prof. Dr. Enilton Camargo
(eniltoncamargo@ufs.br)
Disciplina de Farmacologia

Depto de Fisiologia - CCBS/UFS

Objetivos desta aula:

Conhecer os neurotransmissores envolvidos com


a ansiedade;

Entender a ao das drogas utilizadas para tratar

a ansiedade e/ou como sedativos/hipnticos.

Ansiedade
Ansiedade: emoo semelhante ao medo

Ansiedade
Ameaa indefinida ou futura

Medo
Ameaa definida
ou real

Estado desagradvel de
tenso, apreenso ou
inquietao.
Alteraes
afetivas

Alteraes
fisiolgicas

Tenso,
Tremores, tontura,
preocupao,
taquicardia, falta de ar,
falta de concentrao
clicas abdominais

Ansiedade

Grave

Leve
-

Ansiolticos
Experincia
comum
na vida

Intensa,
crnica ou
debilitante

Ansiedade

Desempenho

Desempenho x Ansiedade

Grau de Ansiedade

Resposta perifrica:
-ativao dos sistemas simptico e parassimptico.

Ansiedade
Manual Diagnstico e Estatstico de Transtornos Mentais
(DSM-IV) da American Psychiatric Association
Transtornos de ansiedade generalizada
-Apreenso sem razo clara.

Transtornos do pnico
-medo opressivo associado a efeitos fisiolgicos marcantes;
-com ou se agorafobia.

Transtorno do estresse ps-traumtico


-ansiedade disparada por lembraas estressantes do passado.
Transtorno obsessivo-compulsivo
Obsesso:idia persistente;
Compulso: atos repetidos que acompanha o pensamento obsessivo.

Fobias
Ex: Fobia social, Fobia Especfica
Outras

Ansiedade
Neurotransmissores envolvidos com a ansiedade:

GABA:
Frmacos que transmisso GABA: ansiolticos;
Frmacos que transmisso GABA: ansiognicos.
5-HT:
Drogas que a atividade de 5-HT (metilssergida) acentuam
a ansiedade.
Noradrenalina:
Efeitos perifricos da ansiedade: taquicardia, palpitaes e
outros.

Ansiolticos
Efeito Ansioltico/Sedativo
Depresso
do SNC

Alvio da
ansiedade

Induo de
sono

Efeito Hipntico

Todo frmaco que causa depresso


do SNC pode aliviar a ansiedade,
porm algumas vezes a dose pode
ser suficiente para induzir ao sono.

Coma

Efeito Central

vs

Barbitricos

Anestesia

Benzodiazepnicos
(+seguros)

Hipnose

Sedao
8

Dose

Como tratar a ansiedade?


Benzodiazepnicos (diazepam e outros)

Barbitricos (fenobarbital)
Agonista de receptor 5-HT1A (buspirona)

Antidepressivos
Outros

Receptor GABAA
ss
Benzodiazepnicos

Etanol

Neuroesterides
Barbitricos

Subunidades: 1-6, 1-4, 1-3, , ,


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Adaptado de Uusi-Oukari & Korpi, Pharmacol Rev, 62, 97-135, 2010.

Benzodiazepnicos (BZD)
Mecanismo de ao:
Os benzodiazepnicos ligam-se ao receptor GABAA e aumentam as
correntes de Cl- induzidas pelo GABA.
AUMENTO DA FREQUNCIA DE ABERTURA DO CANAL.

Receptor
GABAA

GABA

Cl-

BZD

Cl-

Cl- Cl

A entrada de Cl- hiperpolariza a clula tornando mais difcil sua


despolarizao, e, por isso, reduz a excitabilidade neuronal.
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Transmisso
GABArgica

Neurnio
pr-sinptico

GAD

Glutamina
sintase

GABA

T
Mitocndria

Transp

Glia
Cl-Cl
= GABA
= Glutamato
= Glutamina
= receptor ionotrpico
= BZD

(INIBIO
(INIBIO
NEURONAL)

NEURONAL)

Neurnio
ps-sinptico

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Benzodiazepnicos
Efeitos induzidos pelos benzodiazepnicos:
Diminuio da ansiedade/Induo de sedao

Induo do sono (melhoria da qualidade do sono)


Amnsia antergrada
Atividade anticonvulsivante (clonazepam; diazepam i.v.)
Relaxamento muscular (em altas doses)

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Escala de sono

Benzodiazepnicos

Tratamento (32 semanas)

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Benzodiazepnicos
Droga

Durao da ao

Uso principal

Triazolam
Curta (<6h)
Midazolam (Hipnazolam)

hipntico

Lorazepam (Lorax)
Oxazepam

Curta (12-18h)

ansioltico/hipntico

Alprazolam (Frontal )

Mdia (~24h)

ansioltico

Diazepam (Valium)#
Clordiazepxido

Longa (24-48h)

ansioltico/relaxante
muscular/ anticonvulsivante#

Flurazepam (Dalmadorm ) Longa


Clonazepam* (Rivotril )

ansioltico
anticonvulsivante*
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BZD - Farmacocintica
Absorvidos por via oral (pico de concentrao plasmtica em 1 h).
Injeo i.v.: diazepam na epilepsia ou midazolam na anestesia.

Metabolismo: maior parte por CYPs seguida por glicuronidao.

Exemplo:
Diazepam

CYP2C19

Idade

Nordazepam
(metablito ativo)

t1/2~ 60h

Reaes de
Glicuronidao
(conjugao)

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Benzodiazepnicos

Efeitos Adversos:
Sonolncia;
Confuso mental;
Amnsia;
Coordenao prejudicada (pode afetar o desempenho de
dirigir);

Interaes:
Potencializam o efeito de outras drogas depressoras do
SNC (ex: lcool e antidepressivos).
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Benzodiazepnicos
Tolerncia:
(aumento gradual da dose necessria para produzir o mesmo efeito):
- ocorre com todos os BZD;

Dependncia:
- ocorre com todos os BZD e a principal desvantagem dessa classe.
Interrupo do tratamento: sintomas de ansiedade,
tremores e tonteira

Toxicidade:
Altas doses de BZD so menos txicas que de outras drogas ansiolticas;
Associao com lcool ou outras drogas = depresso respiratria grave.

Tratamento da superdosagem: FLUMAZENIL


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Benzodiazepnicos
Antagonistas benzodiazepnicos

Flumazenil (Lanexat)
Antagonista competitivo, que se liga ao mesmo stio que
os BZD no receptor GABAA mas no tem atividade intrnseca.
Usado para reverter o efeito da dose excessiva de BZD;

Efeito dura apenas algumas h (~2 h): sonolncia pode retornar.

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Barbitricos
Mecanismo de ao:
Ligao ao receptor GABAA (em stio diferente dos BZD) e
aumento das correntes de Cl- induzidas pelo GABA.

Receptor
GABAA

GABA


Barbitrico

Cl-

Cl-

Cl-

Cl-

AUMENTO DO TEMPO DE ABERTURA DO CANAL.


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Barbitricos
Maior ao hipntica;
Maior risco de morte por depresso respiratria;
Muito usados at a dc. de 60 (substitudos pelos BZD).

Efeito Central

Coma

Barbitricos

Anestesia

Benzodiazepnicos

Hipnose

Sedao
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Dose

Barbitricos

Classificao quanto a durao da ao


Frmaco

Durao da ao

Fenobarbital

Longa (1-2 dias)

Pentobarbital

Curta (3-8 h)

Tiopental

Ultracurta (10-30 min)

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Barbitricos
Usos:
Anestesia:
-pentobarbital (animais de laboratrio) ou tiopental (i.v.);
Anticonvulsivante:
-fenobarbital;
Ansiedade:
-ao sedativa leve para alvio da ansiedade, tenso
nervosa e insnia (no mais usados).
Desvantagens em relao aos BZD:
-Alto grau de tolerncia e dependncia;

-Induo de enzimas hepticas:


influenciam o metabolismo
de outros frmacos = interaes

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Barbitricos
Efeitos indesejados:
Efeitos depressores
no SNC;
Dependncia fsica (tremores, ansiedade, fraqueza,
nuseas e vmitos);

Sensao de cansao prolongada;


Potencial para intoxicao (depresso respiratria).
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Barbitricos
Intoxicao com barbitricos: no existe antagonista
disponvel.

Clearance Renal do Fenobarbital


(mL/min)

Clearance do Fenobarbital
12

Diurese alcalina
8

Diurese normal

4
8
12
Fluxo Urinrio (mL/min)

16
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Buspirona (Buspar)
Mecanismo de ao:
Agonista parcial de receptores 5-HT1A
(tambm age em receptores 2 e D2 com menor preferncia)
Efeitos ansiolticos levam semanas para se desenvolverem.

Vantagens
No causa sedao
No causa relaxamento muscular
No possui interaes com lcool
No causa sndrome da retirada

Desvantagem
Efeito + demorado
(No usados no trat agudo)
Disforia inicial

Efeitos indesejados:
Nuseas, tonteiras, cefalia, agitao e insnia.
Efeitos disfricos agudos (inicia-se o tratamento com doses )
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Buspirona (Buspar)
Indicao teraputica:
Tratar o transtorno de ansiedade generalizada em pacientes que
no fizeram uso (recente) de benzodiazepnicos.

Adaptado de Graeff e Guimares, Fundamentos da Psicofarmacologia, 2000

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Antidepressivos
Antidepressivos:
Antidepressivos tricclicos

Inibidores da captao de 5-HT (ISCS; possuem efeitos


adversos)

-Usados no tratamento de:


Transtorno do pnico:

(efeitos a partir da 3a semana, ambas as classes so eficazes)


Transtorno obsessivo-compulsivo:
(efeitos a partir de 6-8 semanas; ISCS so mais eficazes)

Ansiedade generalizada (ambas as classes)


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Outros frmacos

-bloqueador:
propranolol
-diminui o componente perifrico da ansiedade
(taquicardia, palpitaes, tremor) decorrentes de
excessiva estimulao simptica de receptores
-usado (na maioria dos casos indevidamente) em fobias
situacionais (ansiedade de desempenho)

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Outros frmacos
Frmacos com ao hipntica mas no ansioltica

(mais recentes)
Zolpidem
-agonista de receptores GABAA (Atuam na subunidade 1);
-pequena durao de ao (t1/2~ 2,5 h);
-maior efeito sedativo: tratamento da insnia.
-sem efeito ansioltico, anticonvulsivante ou relaxante
muscular;
Zaleplon

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Outros frmacos
Frmacos com ao hipntica mas no ansioltica

(mais recentes)
Ralmeteona
-agonista de receptores de melatonina (MT1 e MT2) nos
ncleos supraquiasmticos do SNC
- tratamento da insnia.
-sem efeito ansioltico, anticonvulsivante ou relaxante
muscular.

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Etanol
lcool etlico

(droga de abuso)

Possui efeitos ansiolticos e sedativos, mas o potencial

txico supera muito os benefcios;


Alcoolismo um problema social grave;
Abstinncia pode ser tratada com BZD.

Etanol

Acetaldedo

lcool
desidrogenase

Acetato

ldedo
desidrogenase

Dissulfiram
Tratamento com dissulfiram leva ao acmulo de acetaldedo
causando rubor, taquicardia, hiperventilao e nuseas:
auxlia pacientes decididos a pararem de beber.

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Etanol
Efeitos farmacolgicos do etanol relacionados ao SNC:

Potencializao da inibio mediada pelo GABA;


Inibio de canais de Ca+2 voltagem dependentes;
Inibio do receptor NMDA.

Potencializao de outras drogas de ao central:


Benzodiazepnicos;

Antidepressivos;
Antipsicticos;
Opiceos.

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Quiz 1
Analise as alternativas abaixo:
i.

As

benzodiazepnicos

abrem

diretamente

os

canais de cloreto.
ii. Os benzodiazepnicos tm efeito analgsico.
iii. A melhora clnica da ansiedade exige duas a
quatro

semanas

de

tratamento

com

benzodiazepnicos.
iv. Todos os benzodiazepnicos tm algum efeito
sedativo.

v. Os benzodiazepnicos, como outros depressores


do SNC, facilmente provocam anestesia geral.

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Quiz 2
Qual dos seguintes frmacos um hipntico de
ao curta?
i.

Fenobarbital

ii. Diazepam
iii. Tiopental
iv. Buspirona
v. Zolpidem

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Quiz 3
Um homem de 55 anos apresentou sintomas de transtorno do pnico
ao entrar em avio pela primeira vez. Como ele encontrava-se em um
novo emprego e precisa viajar frequentemente, buscou tratamento
farmacolgico para seu transtorno. Quais frmacos seriam melhor

indicados para tratar esse paciente a longo prazo?

i.

Dissulfiram ou fluoxetina (seletivo 5-HT)

ii. Diazepam ou imipramina (no seletivo)


iii. Fenobarbital ou fluoxetina
iv. Fluoxetina ou imipramina
v. Clonazepam ou dissulfiram
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Quiz 4
Um homem de 45 anos ferido em um acidente de automvel chega a
sala de emergncia. A alcolemia na administrao de 275mg/dL. Os
registros hospitalares revelam internao prvia devido a convulses
relacionadas com lcool. Sua esposa confirma que ele andou bebendo

muito nas ltimas 4 semanas. Que tratamento pode ser iniciado se o


paciente tiver sndrome de abstinncia?

i.

Dissulfiram

ii. Lorazepam
iii. Pentobarbital

iv. Nenhum
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Quiz 4
Jos estava iniciando seus dias de estgio no ambulatrio de
emergncias do Hospital Geral da cidade. Logo no primeiro dia Jos

acompanhou o tratamento de uma paciente que chegou desacordada,


com dificuldade respiratria grave, acompanhada de uma amiga
dizendo que ela tinha tomado vrios comprimidos de Rivotril
(clonazepam) depois de chegar de uma festa, onde tinha bebido
exageradamente. No segundo dia, Jos acompanhou o tratamento de
um paciente epilptico, com os mesmos sintomas da paciente do dia
anterior e que, segundo a famlia, havia tomado vrios comprimidos de
Gardenal (fenobarbital) de uma s vez. Como foi um bom aluno de

farmacologia, Jos sabia como reverter as duas situaes. Qual(is)


(so) a(s) estratgia(s) para reverter os efeitos das superdosagens
dos pacientes nestes casos? Explique detalhadamente.

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