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ANTIPSICTICOS E

ANTIPARKINSONIANOS
Prof. Dr. Enilton Camargo
(eniltoncamargo@ufs.br)
Disciplina de Farmacologia
Depto de Fisiologia - CCBS/UFS

Objetivos desta aula:


i.

Caracterizar a esquizofrenia e doena de Parkinson.

ii. Relacionar o envolvimento das vias dopaminrgicas


com a esquizofrenia e a doena de Parkinson.
iii. Compreender a ao dos frmacos nessas doenas
(antipsicticos e antiparkinsonianos), seus usos
clnicos e efeitos indesejados.

Sistema dopaminrgico central


Via
tuberoinfundibular

Via
nigroestriatal

a) Via nigroestriatal:
postura e movimentos
involuntrios.
b) Via
tuberoinfundibular:
Controle (-) da secreo
de prolactina.

Via
mesocortical

Vias
Dopaminrgicas

c) Via mesolmbica
d) Via mesocortical

Via
mesolmbica

funes mentais
e emocionais

Am: ncelo amigdalide;


Ac: ncleo accumbens;
C: cerebelo
Hip: hipocampo;
Hyp: hipotlamo;
P: glndula pituitria;
Sep: septo;
SN: substncia nigra;
Str: corpo estriado;
Th: tlamo.

Psicoses
Sintomas:

D
I
M
I
N
U
I

Capacidade de discernir a realidade;

Capacidade mental (processamento de informaes


ou pensamentos coerentes);
Resposta afetiva;
Capacidade de comunicao;
Relacionamento interpessoal.

Alucinaes e iluses/ Agressividade


ESQUIZOFRENIA ;
Distrbio manaco-depressivo;
Distrbios de humor e outros distrbios.

Esquizofrenia

Sintomas positivos
delrios
alucinaes

distores ou exageros da
linguagem e da comunicao
discurso desorganizado
agitao

Sintomas negativos
retraimento emocional
relacionamento empobrecido
passividade
dificuldade de pensamento
abstrato
falta de espontaneidade
ateno prejudicada

Esquizofrenia

Afeta em torno de 1% da populao;


Transtorno psiquitrico crnico e incapacitante;
No existem testes objetivos para diagnstico;
Forte correlao gentica;

Distribuio igual em homens e mulheres;


Manisfesta-se frequentemente na adolescncia.

Esquizofrenia
Teoria da Dopamina
Drogas que aumentam a
atividade de neurnios
dopaminrgicos
Antagonistas de receptores de
dopamina (D2)

Estudos ps-morte em
pacientes esquizofrnicos

Resposta clnica ao
tratamento com
antipsicticos

Agravam a esquizofrenia ou
induzem a psicose

Antipsicticos
clinicamente teis

Aumento de receptores de
dopamina no crebro

Aumento de metablitos de
dopamina no sangue, urina e
lquido encfalo-raquidiano

Essa teoria no explica totalmente a ao dos frmacos utilizados


no tratamento da esquizofrenina, principalmente os mais recentes.

Dopamina
Receptores para dopamina
N

exterior

interior

GDP

Gs
D 1 e D5

Ativao da
adenilil ciclase

Gi
D 2 ,D 3 e D4

Inibio da adenilil ciclase


Diminuio de correntes de Ca2+
Ativao de correntes de K+

Efeitos clnicos esto


correlacionados com a afinidade
de ligao a receptores D2 .

Ligao ao receptor D2 x eficcia clnica


Correlao entre afinidade D2 e eficcia clnica dos
antipsicticos
Afinidade
menor

Afinidade
maior

Eficcia clnica
maior

Eficcia clnica
menor

Classificao dos antipsicticos


Tpicos
- Fenotiaznicos:
alifticos: Clorpromazina
piperidnicos: Tioridazina
piperaznicos: Pipotiazina,
Trifluoperazina, Flufenazina
- Butirofenonas: Haloperidol (Haldol)
- Tioxantenos: Tioxeno
- Difenilbutilpiperidinas: Pimozida
- Indolona: Molindona

-Muitos outros

Atpicos
- Clozapina

- Risperidona

-Quetiapina

- Ziprazidona

- Sertindol

-Muitos outros

Mecanismo de ao antipsicticos
Antipscticos
tpicos
Clorpromazina
Haloperidol

Bloqueio de receptores
de dopamina
principalmente D2

Bloqueio 5-HT2

Bloqueio
Histamina (H1)
Adrenrgicos (1)
Muscarnicos

D1, D4

Mecanismo de ao antipsicticos
Antipscticos
tpicos

Antipscticos
atpicos

Clorpromazina
Haloperidol

Clozapina
Risperidona

Bloqueio de receptores
de dopamina
principalmente D2

Bloqueio 5-HT2

Bloqueio
Histamina (H1)
Adrenrgicos (1)
Muscarnicos

D1, D4

Afinidade de ligao
Afinidades a diversos receptores pelos antipsicticos

Frmaco
D1

D2

Receptor
H1
musc 5-HT2

Clorpromazina

++

+++

+++

++

++

++

Tioridazina

++

+++

++

++

Haloperidol

+++

++

+/-

Clozapina

++

++

++

++

++

+++

Risperidona

++

++

++

++

+++

Aripripazol

+++*

++

* Atividade de agonista parcial.

Usos clnicos dos antipsicticos


- Tratamento da esquizofrenia
Frmacos tpicos: tratamento dos sintomas positivos
Frmacos atpicos: pacientes que no respondem aos tpicos
tratamento dos sintomas negativos

-Anti-emticos
Proclorperazina preveno a nusea e vmitos graves
(associados a frmacos).
- Outros usos:
Tratamento da Sndrome de Tourette: pimozida ou haloperidol;
Distrbios de comportamento na demncia senil ou doena de Alzheimer
(antipsicticos diminuem agitao, confuso e hiperatividade);

Soluo intratvel: clorpromazina;


Prurido: prometazina (propriedades anti-histamnicas).

Efeitos Adverso dos Antipsicticos


- Efeitos extrapiramidais
Distonia aguda (espasmos dos msculos da lngua, face,
pescoo)
Acatisia (intranquilidade/distrbio motores: incapacidade
de permanecer sentado)
Sintomas de Parkinson
Tratveis com frmacos anticolinrgicos (benztropina)
Antipsicticos com ao antimuscarnica (tioridazina)
efeitos extrapiramidais
Frmacos atpicos causam menores efeitos extrapiramidias.
Discinesia tardia (movimentos involuntrios da face): aps meses ou anos
de tratamento. Incapacitante e as vezes irreversvel.

Efeitos Adversos dos Antipsicticos


- Sedao
Causada principalmente por efeitos anti-histamnicos
(receptores H1).
Clorpromazida, clozapina.
-Efeitos autnomicos
Inibio colinrgica
boca seca, viso embaada,

Inibio 1 adrenrgica

- Outros: Aumento da produo de prolactina (amenorria, infertilidade).


Confuso; ganho de peso; nuseas e vmitos.
Clozapina: agranulocitose.

Escolha do antipsictico

A escolha de um frmaco antipsictico deve


levar em considerao as caractersticas
individuais do paciente.
Sedao?

Sintomas + ou -?

?
Tratamento
anterior?

Sensibilidade a efeitos
extrapiramidais?

Doena de Parkinson

Doena de Parkinson
James Parkinson (1817): paralysis agitans
Caractersticas da doena:
-Tremor em repouso
-Bradicinesia: lentido no incio e na execuo de movimentos
voluntrios.
-Rigidez muscular
Doena de
-Desequilbrio postural

Parkinson
Afeta mais de 1% dos
indivduos maiores de 65 anos
-Maioria idioptica
-Incapacitante

Fatores
familiares

Idade
Fatores
ambientais

Alteraes da via dopaminrgica


Varredura com tomografia
por emisso de positrons
do crebro mostrando as
diferenas nos nveis de
fluorodopa (FDOPA) entre
indivduos com e sem
doena de Parkinson.
DOENA DE
PARKINSON

Transmisso
dopaminrgica

e-

Terminao
do neurnio
pr-sinptico

Tirosina
TH

DOPA

HVA

AAD

COMT

DA

Ca2+

Ca2+

DOPAC
MAO
AD

DA
DA
DA

DA

Transp

Captao 1

DA DA

DA
Captao 2
Transp

G
Neurnio
ps-sinptico

Receptores
ps-sinpticos (D1-5)

DA

HVA

e-

Terminao
do neurnio
pr-sinptico

Tirosina
TH

DOPA

HVA

AAD

COMT

DA

Ca2+

Ca2+

Morte
neuronal

DOPAC
MAO
AD

DA
DA
DA

DA

Transp

Captao 1

DA DA

DA
Captao 2
Transp

G
Neurnio
ps-sinptico

Receptores
ps-sinpticos (D1-5)

DA

HVA

Tratamento da Doena de Parkinson: LEVODOPA


DEGENARADO
OBS: So afetados grupos de
neurnios dopaminrgicos que
se projetam da substncia nigra
para o estriado e no
terminaes pr-sinpticas
especificamente.

Levodopa
Levodopa
Levodopa

HVA
DA DA

DA
Captao 2
Transp

G
G
Neurnio
ps-sinptico

Receptores
ps-sinpticos (D1-5)

DA

Levodopa
Precussor metablico da dopamina;
- Bem aborvido por via oral, melhor no ingerido com alimentos.
- t1/2 plasmtica entre 1 a 3 h;
- precisa ser absorvido e captado pelo SNC (atravessar a BHE).
Absoro

Levodopa

Levodopa
Periferia

Plasma

SNC

(DOPA
descarboxilase)

Dopamina
Efeitos indesejados

Dopamina

Carbidopa
Carbidopa: inibidor da DOPA descarboxilase que no atravessa a

BHE; aumenta a concentrao de levodopa no SNC.


Absoro

Levodopa

Levodopa
Periferia

Carbidopa

Plasma

SNCSNC

(DOPA
descarboxilase)
Dopamina
Dopamina

Efeitos indesejados

Dopamina

Dopamina

Levodopa+Carbidopa
Levodopa: dose, efeitos indesejados
Levodopa+Carbidopa: dose, efeitos indesejados

25 mg de carbidopa + 100 mg de levodopa (3 ou + vezes ao dia).


Incio da
doena

Preparao
de liberao
sustentada

Reverso quase
completa dos
sintomas

Efeitos diminudos
com o tempo de
tratamento*

Flutuaes em cada
dose: discinesia

dose/frequncia
de adminitrao
Pode no resolver

On/off phenomenom
*Pq diminui o no de neurnios ntegros.

Efeitos adversos perifricos


-A associao com domperidona

(antagonista dopaminrgico)
pode diminuir esse efeito

-Anorexia

-Taquicardia

-Midrase
-Discrasias sanguneas
-Saliva e urina marrons (melanina).

Efeitos adversos centrais

DEPRESSO

ALUCINAES

Discinesia
Efeitos contrrios ao Parkinson que refletem a
hiperatividade da dopamina nos gnglios da base.
Pacientes psicticos x Pacientes parkinsonianos

Inibidores da COMT
A COMT degrada a levodopa na periferia, transformando-a em 3metildopa, que compete com a levodopa pelo transporte ativno no SNC.
Tolcapona
Entacapona

Inibem seletivamente a
degradao da
levodopa pela COMT

Efeitos clnicos
semelhantes

Tolcapona

Entacapona

Maior durao da ao;


Administrao 2-3 x ao dia;

Menor durao da ao;


Administrado juntamente com
levodopa/carbidopa;
Ao perifrica.

Ao central e perifrica.

Efeitos adversos:
Semelhantes aos da levodopa/carbidopa; porm tolcapona pode
causar necrose heptica grave.

Agonistas dopaminrgicos
DEGENARADO

Levodopa
Levodopa
Levodopa

HVA
DA DA

DA
Captao 2
Transp

G
G
Neurnio
ps-sinptico

Receptores
ps-sinpticos (D1-5)

DA

Agonistas dopaminrgicos
DEGENARADO

Agonista
dopaminrgico

Ago
Transp

G
G
Neurnio
ps-sinptico

Receptores
ps-sinpticos (D1-5)

Agonistas dopaminrgicos
Bromocriptina
Pergolida

Pramipexol
Ropinirol
Rotigotina*

Frmacos mais
antigos derivados do
esporo de centeio.

Frmacos mais novos


e mais seletivos.

Agonistas D2
* Preparao na forma de adesivo transdrmico

Todos so eficazes na doena de Parkinson avanada e em pacientes


que exibem flutuaes/no respondem mais a resposta da levodopa.
Maior durao da ao que a levodopa.
Frmacos mais novos: melhor tolerados.

Efeitos adversos dos agonistas dopaminrgicos


Bromocriptina
Pergolida

Pramipexol
Ropinirol

Hipotenso profunda
Nusea
Fadiga
Alucinaes
Confuso
Piora da lcera pptica

Menores distrbios
gastrointestinais
Sonolncia
Nusea
Alucinaes
Confuso

(se usados como tratamento inicial;


sintomas passageiros mas exigem
ajustes na dose)

Podem substituir o tratamento


com levodopa
durao
discinesia e efeitos on/off

Inibidores da MAO-B
Selegilin
a

MAO-A

Forma predominante
no estriado

MAO-B

Dopamina

3-MT

Selegilina: inibidor irreversvel da MAO-B


-no inibe o metabolismo perifrico de outras aminas
-10 mg/dia ou menos associado a levodopa
- Em doses muito maiores: perde a seletividade

Associao de levodopa e selegilina


DEGENARADO

Levodopa
Levodopa
Levodopa

HVA
DA DA

DA
Captao 2
Transp

G
G
Neurnio
ps-sinptico

Receptores
ps-sinpticos (D1-5)

DA

AD
MAO

Selegina

Antagonistas Muscarnicos
Mecanismo no compreendido totalmente , possivelmente agem nos
interneurnios do estriado.

Dopamina

Acetilcolina

Ao inibitria

Ao excitatria

Agentes
antimuscarnicos

Mais usados antes da descoberta da levodopa .


Benztropina (Cogentin): 1-4 mg; 2x ao dia
Triexifenidil (Artane): 2-4 mg; 3x ao dia
Efeitos Adversos: resultantes da inibio colinrgica
Constipao intestinal, reteno urinria, viso embaada, sedao,
confuso mental.

Tratamento da Doena de Parkinson

Levodopa
Carbidopa
Inibidores da COMT
Inibidores da MAO-B
Agonistas Dopaminrgicos
Antagonistas muscarnicos

Apenas tratam
os sintomas
NO AFETAM A
PROGRESSO
DA DOENA

Quiz 1
Qual

das

seguintes

associaes

de

frmacos

antiparkinsonianos um tratamento adequado e racional?


a. Amantadina, carbidopa e entacapona

b. Levodopa, carbidopa e entacapona


c. Pergolida, carbidopa e entacapona
d. Pramiprexol, selegina e entacapona
e. Pramiprexol, carbidopa e entacapona

Quiz 2
Analise as sentenas abaixo e julgue como verdadeiro ou
falso:
a. O tratamento com levodopa visa suprir a falta de dopamina

principalmente na via nigro-estriatal.


b. O efeito do levodopa diminui com o tempo por causa da tolerncia
ao frmaco.
c.

O carbidopa inibe a formao de dopamina no sistema nervoso


central.

d. A inibio da COMT pelo entacapona e tolcapona visa aumentar as


concentraes centrais de dopamina por evitar a degradao da
levodopa.

e. Os frmacos antimuscarnicos apresentam vantagens em relao a


levodopa para o tratamento da esquizofrenia.

Quiz 3
Os efeitos perifricos do levodopa, incluindo nuseas,
hipotenso e arritmias cardacas podem ser diminudos
incluindo qual dos seguintes frmacos no tratamento?

a. Amantadina
b. Bromocriptina
c. Carbidopa
d. Entacapona
e. Ropinirol
f. Haloperidol

Quiz 1
Um

adolescente

foi

recm

diagnosticado

com

esquizofrenia. Qual dos seguintes neurolpticos pode


melhorar sua apatia e baixa afetividade?

a. Clorpromazina
b. Flufenazina
c. Haloperidol
d. Risperidona

Quiz 2
Analise as sentenas abaixo e julgue como verdadeiro ou falso:
a. Antipsicticos atpicos tem como principal ao o antagonismo de

receptores D2.
b. Antipsicticos atpicos tm menores efeitos extrapiramidais, porm
apresentam maiores efeitos sedativos e relacionados a inibio

colinrgica e adrenrgica.
c.

Sintomas negativos da esquizofrenia podem ser melhor tratados com


antipsicticos como o haloperidol.

d. Frmacos anticolinrgicos como a benztropina podem ser usados para


tratar os tremores associados ao uso de frmacos antipsicticos.
e. Clozapina e risperidona tem menor afinidade de ligao a receptores
5-HT do que o haloperidol e clorpromazina.

Quiz 3
Qual antipsictico tem menor probabilidade de produzir
discinesia tardia?
a. Clorpromazina

b. Imipramina
c. Clozapina
d. Fluoxetina
e. Haloperidol