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Clulas e tecidos do sistema

imunolgico adquirido

A organizao anatmica das clulas e dos


tecidos do sistema imunolgico tem importncia
crtica para a gerao das respostas imunolgicas.
Essa organizao permite que um pequeno nmero
de linfcitos especficos para um antgeno localize e
responda
efetivamente
quele
antgeno
independentemente do local em que introduzido
no corpo.

A resposta imunolgica adquirida depende


de linfcitos especficos, clulas apresentadoras de
antgenos necessrias para a ativao de linfcitos e
clulas efetoras que eliminam os antgenos.

Os linfcitos B e T expressam receptores de


antgenos altamente diversos e especficos e so
clulas responsveis pela especificidade e memria
da resposta imunolgica adquirida. As clulas NK
formam uma classe distinta de linfcitos que no
expressam receptores muito diversos e que atuam
basicamente na imunidade natural. Muitas
molculas de superfcie so expressas de modo
diverso nos diferentes sub-grupos de linfcitos,
assim como em outros leuccitos, e so
denominadas de acordo com a nomenclatura CD.

Os linfcitos B e T derivam de um precursor


comum na medula ssea. O desenvolvimento das
clulas B continua na medula ssea, enquanto os
precursores das clulas T migram para o timo, onde
se
desenvolvem.
Aps
completar
seu
desenvolvimento, as clulas B e T deixam a medula
ssea e o timo, entram na circulao sangunea e
vo semear os rgos linfoides perifricos.

As clulas B e T naves so linfcitos


maduros que ainda no foram estimulados pelos
antgenos. Quando elas encontram os antgenos,
elas se diferenciam em linfcitos efetores que atuam
nas respostas imunolgicas protetoras. Os linfcitos
B efetores so clulas plasmticas secretoras de
anticorpos. As clulas T efetoras incluem as clulas
T auxiliares CD4+ que secretam citocinas e clulas
T citotxicas CD8+.

Uma parte da prole dos linfcitos B e T


ativados por antgenos se diferencia em clulas de
memria que sobrevivem por longo tempo em
repouso. Essas clulas de memria so responsveis
pelas respostas rpidas e mais poderosas
exposies posteriores ao antgeno.

As clulas apresentadoras de antgenos


(APCs) apresentam antgenos para serem
reconhecidos pelos linfcitos e para ativ-los. As
APCs incluem as clulas dendrticas, os fagcitos
mononucleares e as clulas dendrticas foliculares.

Os rgos do sistema imunolgico podem


ser divididos em rgos geradores [PRIMRIOS]
(medula ssea e timo), onde os linfcitos se
desenvolvem,
e
em
rgos
perifricos
[SECUNDRIOS] (linfonodos e bao), onde os
linfcitos naves so ativados pelos antgenos.

A medula ssea contm as clulas-tronco


para todas as clulas sanguneas, incluindo os
linfcitos, sendo o local de desenvolvimento de
todas essas clulas, exceto as clulas T, que se
desenvolvem no timo.

Os linfonodos so os locais onde as clulas


B e T respondem aos antgenos que so coletados
pela linfa dos tecidos perifricos. O bao o rgo
no qual os linfcitos respondem a antgenos
presentes no sangue. Tanto os linfonodos quanto o
bao so divididos em zonas de clulas B (folculos)
e znulas de clulas T. As reas de clulas T so
tambm o local em que se encontram as clulas
dendrticas maduras, que so APCs especializadas
para a ativao de clulas T naves. As clulas
dendrticas foliculares esto localizadas nas reas de
clulas B e ativam essas clulas durante a resposta
imunolgica humoral a antgenos proteicos. O
desenvolvimento da arquitetura do tecido linfoide
secundrio depende das citocinas.


O sistema imunolgico cutneo consiste em
grupos especializados de APCs e linfcitos
adaptados para responder aos antgenos ambientais
encontrados na pele. Uma rede de clulas
dendrticas imaturas, as clulas de Langerhans,
presentes na epiderme, retm os antgenos e os
transporta para os linfonodos que os drenam. O
sistema imunolgico associado s mucosas [MALT]
inclui grupos de linfcitos e APCs organizadas de
forma a maximizar o encontro com os antgenos
ambientais introduzidos no trato respiratrio e
gastrintestinal.

A recirculao linfocitria o processo pelo


qual os linfcitos se movem continuamente entre os
diversos locais do corpo pelos vasos sanguneos e
linfticos e primordial para iniciar a fase efetora
da resposta imunolgica.

As clulas T naves normalmente recirculam


entre os vrios rgos linfoides perifricos,
aumentando a probabilidade de encontrarem um
antgeno apresentado pelas APCs, como as clulas
dendrticas maduras. As clulas T efetoras so
tipicamente recrutadas para locais de inflamao
perifrica onde os antgenos esto localizados. As
clulas T de memria podem entrar nos rgos
linfoides ou nos tecidos perifricos.

Os diversos tipos de linfcitos exibem


padres de migrao distintos. As clulas T naves
migram de preferncia para os linfonodos; esse
processo mediado principalmente pela ligao da
selectina L nas clulas T adesina nas HEVs nos
linfonodos e pelo receptor CCR7 nas clulas T que
se liga s quimiocinas produzidas nos linfonodos.
As clulas T efetoras e de memria que so geradas
pelas estimulao antignica das clulas T naves
saem dos linfonodos. Elas tm expresso diminuda
de selectina L e CCR7, mas expresso aumentada
de integrinas e ligantes da selectina E e selectina P,
e essas molculas medeiam a ligao ao endotlio
nos locais inflamatrios perifricos. Os linfcitos
efetores e de memria tambm expressam
receptores para quimiocinas que so produzidas nos
tecidos perifricos.

Imunidade natural

O sistema imunolgico natural proporciona


a primeira linha de defesa do hospedeiro contra
microrganismos. Os mecanismos da imunidade
natural existem antes da exposio aos
microrganismos. Os componentes do sistema
imunolgico natural incluem as barreiras epiteliais,
os leuccitos (neutrfilos, macrfagos e clulas
NK),
as
protenas
efetoras
circulantes
(complemento, colectinas, pentraxinas) e as

citocinas (e.g., TNF, IL-1, quimiocinas, IL-2, IFNs


tipo I e IFN-gama)

O sistema imunolgico natural utiliza


receptores de reconhecimento de padro associados
clula para reconhecer estruturas denominadas
padres moleculares associados a patgenos
(PAMPs), que so compartilhadas pelos
microrganismos, no esto presentes em clulas dos
mamferos e so frequentemente essenciais para a
sobrevivncia do microrganismo, limitando, assim,
a capacidade de os microrganismos escaparem da
deteco por mutao ou perda da expresso dessas
molculas. Os TLRs so a mais importante famlia
de receptores de reconhecimento de padro,
reconhecendo uma larga variedade de ligantes,
incluindo cidos nucleicos microbianos, acares,
glicolipdeos e protenas.

Os neutrfilos e macrfagos so fagcitos


que destroem microrganismos ingeridos por meio
da produo de ROS, xido ntrico e enzimas nos
fagolisossomos. Os macrfagos tambm produzem
citocinas que estimulam a inflamao e promovem
a remodelagem tecidual em locais de infeco. Os
fagcitos reconhecem e respondem a produtos
microbianos por meio de vrios tipos diferentes de
receptores, incluindo os receptores semelhantes ao
Toll, lectinas tipo C, receptores varredores
(scavenger), e receptores a N-formil Met-Leu-Phe.

Neutrfilos e moncitos (os precursores dos


macrfagos teciduais) migram a partir do sangue
para dentro dos locais inflamatrios durante as
respostas imunes naturais. Citocinas, incluindo IL-1
e TNF, produzidas nesses locais em resposta aos
produtos microbianos induzem a expresso de
molculas de adeso sobre as clulas endoteliais da
vnulas locais. Essas molculas de adeso medeiam
a fixao dos leuccitos circulantes parede
vascular. O processo de migrao dos leuccitos
envolve passos sequenciais, comeando com
ligao leucocitria de baixa afinidade superfcie
dos endotlios e rolagem ao longo desta (mediadas
pelas selectinas endoteliais e ligantes a selectinas
leucocitrios). A seguir, os leuccitos se tornam
firmemente fixados, por meio de interaes das
integrinas dos leuccitos ligando a ligantes da
superfamlia das Ig sobre o endotlio. A ligao de
integrina fortalecida pelas quimiocinas,
produzidas no local da infeco, que se ligam a
receptores nos leuccitos. As quimiocinas tambm
estimulam migrao dirigida dos leuccitos atravs
da parede vascular para dentro do local da infeco.

As clulas NK so linfcitos que promovem


a defesa contra microrganismos intracelulares,
eliminando as clulas infectadas e fornecendo uma
fonte de citocina ativadora de macrfagos, o IFN-

gama. O reconhecimento de clulas infectadas pela


clula NK regulado por uma combinao de
receptores de ativao e inibio. Os receptores de
inibio reconhecem molculas MHC classe I,
razo pela qual as clulas NK no eliminam clulas
normais do hospedeiro, mas destroem clulas nas
quais a expresso MHC classe I est reduzida, tais
como clulas infectadas por vrus.

O sistema do complemento ativado por


microrganismos, e os produtos da ativao do
complemento promovem a fagocitose e a destruio
dos microrganismos e estimulam a inflamao.

O sistema imunolgico natural inclui outras


molculas de reconhecimento de padro solveis e
molculas efetoras encontradas no plasma,
incluindo as pentraxinas (e.g., CRP), colectinas (e.g.,
MBL) e ficolinas. Essas molculas ligam ligantes
microbianos e aumentam a remoo por
mecanismos dependentes e independentes do
complemento.

Diferentes citocinas da imunidade natural


recrutam e ativam leuccitos (e.g, TNF, IL-1,
quimiocinas), acentuam as atividades microbicidas
dos fagcitos (IFN-gama) e estimulam as respostas
das clulas NK e das clulas T (IL-2). Em infeces
graves, o excesso de produo de citocina sistmica
prejudicial e pode at mesmo causar a morte do
hospedeiro.

As molculas produzidas durante as


respostas imunolgicas naturais estimulam a
imunidade adquirida e influenciam a natureza das
respostas imunolgicas adquiridas. Os macrfagos
ativados pelos microrganismos e pelo IFN-gama
produzem co-estimuladores, que acentuam a
ativao da clula T, e IL-2, a qual estimula a
produo de IFN-gama pelas clulas T e o
desenvolvimento de clulas T efetores produtoras
de IFN-gama. Os fragmentos de complemento
gerados pela via alternativa fornecem o segundo
sinal para a ativao da clula B e a produo de
anticorpos.

Propriedades gerais das respostas


imunolgicas

A
imunidade
protetora
contra
microrganismos mediada pelas reaes iniciais da
imunidade natural e pelas respostas posteriores da
imunidade adquirida. A imunidade natural
estimulada por estruturas comuns a grupos de
microrganismos. A imunidade adquirida
especfica para diferentes antgenos microbianos e
no-microbianos, sendo acentuada por repetidas
exposies ao antgeno (memria imunolgica).

A imunidade humoral mediada pelos


linfcitos B e pelos produtos que eles secretam, os
anticorpos, que atuam na defesa contra os
microrganismos extra-celulares. A imunidade
celular mediada por linfcitos T e seus produtos,
tais como as citocinas, sendo importante para a
defesa contra microrganismos intra-celulares.

A imunidade pode ser adquirida por meio da


resposta a um antgeno (imunidade ativa) [EX:
EXPOSIO A UM PATGENO E POSTERIOR
PRODUO DE ANTICORPOS E CLULAS DE
MEMRIA CONTRA ESTE; VACINAS] ou
conferida pela transferncia de anticorpos ou de
clulas e uma pessoa imunizada (imunidade passiva)
[EX: TRANSFERNCIA DE ANTICORPOS DO
TIPO IgG DA ME PARA O FETO ATRAVS
DA PLACENTA; SOROS ANTIOFDICOS].

O sistema imunolgico possui propriedades


que so de importncia fundamental para as suas
funes normais. Elas incluem a especificidade para
antgenos diferentes, um repertrio variado capaz de
reconhecer uma grande variedade de antgenos,
memria de exposio ao antgeno, a capacidade da
expanso rpida de clones de linfcitos antgenoespecficos em resposta ao antgeno, respostas
especializadas a diferentes microrganismos,
manuteno da homeostase e habilidade para
diferenciar entre antgenos estranhos e antgenos
prprios.

Os linfcitos so as nicas clulas capazes


de reconhecer antgenos especficos e so,
consequentemente, as principais clulas da
imunidade adquirida. As duas principais subpopulaes de linfcitos so as clulas B e as
clulas T, que possuem receptores de antgenos e
funes diferentes. Clulas apresentadoras de
antgenos especializadas capturam os antgenos
microbianos e os expem para serem reconhecidos
pelos linfcitos. A eliminao de antgenos
geralmente requer a participao de vrias clulas
efetoras.

A resposta imunolgica adquirida iniciada


pelo reconhecimento de antgenos estranhos por
linfcitos especficos. Os linfcitos proliferam e se
diferenciam em clulas efetoras, cuja funo
eliminar o antgeno, e clulas de memria, que
apresentam uma resposta acentuada nas exposies
posteriores ao antgeno. A ativao dos linfcitos
requer um sinal dos antgenos e um sinal adicional,
que pode ser fornecido tanto pelos microrganismos
quanto pelas respostas imunolgicas naturais a eles.

Os linfcitos T auxiliares CD4+ ajudam os


macrfagos a eliminar micrbios ingeridos e
ajudam as clulas B a produzir anticorpos. Os CTLs
CD8+ destroem as clulas que contm patgenos

intracelulares, assim eliminando os reservatrios de


infeco. Os anticorpos, produtos dos linfcitos B,
neutralizam a infecciosidade dos micrbios e
promovem a eliminao de micrbios pelos
fagcitos e pela ativao do sistema complemento.

Anticorpos e antgenos

Os anticorpos, ou
imunoglobulinas,
representam uma famlia de glicoprotenas
relacionadas estruturalmente, produzidas pelos
linfcitos B, ligadas membrana ou secretadas. Os
anticorpos ligados membrana funcionam como
receptores que so os intermedirios na ativao das
clulas B pelos antgenos. Os anticorpos secretados
agem como mediadores da imunidade humoral
especfica, desempenhando vrios mecanismos
efetores que servem para eliminar os antgenos
ligados.

As regies de ligao de antgenos das


molculas de anticorpo variam muito e uma pessoa
pode produzir at 109 tipos diferentes de anticorpos,
cada um com uma especificidade antignica distinta.

Todos os anticorpos tm uma estrutura


central simtrica comum composta de duas cadeias
pesadas idnticas unidas por ligaes covalentes e
duas cadeias leves idnticas, cada uma ligada a uma
cadeia pesada. Cada cadeia possui pelo menos dois
domnios Ig dobrados, independentes, com cerca de
110 aminocidos contendo sequncias conservadas
e pontes dissulfeto entre as cadeias.

Os domnios N-terminal das cadeias leves e


pesadas formam as regies V dos anticorpos, que
diferem entre os anticorpos de diferentes
especificidades. Cada regio V das cadeias leves e
pesadas contm trs regies hipervariveis
separadas com cerca de 10 aminocidos que so
montados espacialmente para formar o local de
conexo de antgenos da molcula de anticorpo.

Os anticorpos so classificados em
diferentes istipos e subtipos com base nas
diferenas das regies C das cadeias pesadas, que
consistem em trs ou quatro domnios C da Ig, e
essas classes e subclasses possuem propriedades
funcionais diferentes. As classes de anticorpos so
denominadas IgG, IgA, IgM, IgE, IgD. As duas
cadeias leves de uma molcula de Ig so de mesmo
tipo, ou ambas kappa ou ambas lmbda, que
diferem em seu nico domnio C.

A maioria das funes efetoras dos


anticorpos mediada pelas regies C das cadeias
pesadas, mas essas funes so desencadeadas pela
ligao dos antgenos a locais de ligao na regio
V espacialmente distantes.

Os antgenos so substncias ligadas

especificamente pelos anticorpos ou pelos


receptores de antgenos das clulas T. Os antgenos
que se ligam a anticorpos pertencem a uma grande
variedade molculas biolgicas, incluindo acares,
lipdeos, carboidratos, protenas e cidos nucleicos.
Isso contrasta com os receptores de antgenos das
clulas T, que s reconhecem antgenos de
peptdeos.

Antgenos
macromoleculares
contm
mltiplos eptopos, ou determinantes, e cada qual
pode ser reconhecido por um anticorpo. Eptopos
lineares de antgenos proteicos podem ser formados
por uma sequncia de aminocidos, enquanto
determinantes conformacionais podem ser formados
pela dobra de uma cadeia polipeptdica.

A afinidade da interao entre o local de


combinao de um nico anticorpo e um nico
eptopo medida pela constante de dissociao
(Kd). Antgenos polivalentes contm vrios
eptopos idnticos aos quais molculas idnticas de
anticorpos podem se ligar. Os anticorpos podem se
ligar a dois ou, no caso da IgM, at a 10 eptopos
idnticos simultaneamente, levando a uma maior
avidez da interao antgeno-anticorpo. As
concentraes relativas de antgenos polivalentes e
anticorpos podem favorecer a formao de
complexos imunes que podem se depositar nos
tecidos e causar danos.

A ligao do anticorpo ao antgeno pode ser


altamente especfica, distinguindo pequenas
diferenas na estrutura qumica, mas podem ocorrer
reaes cruzadas nas quais pelo menos dois
antgenos podem se ligados ao mesmo anticorpo.

Podem ocorrer vrias mudanas na estrutura


dos anticorpos fabricados por um clone de clulas B
no decorrer de uma resposta imunolgica. As
clulas B inicialmente produzem apenas Igs ligadas
membrana, mas em clulas B ativadas e
plasmcitos, a sntese induzida de Igs solveis
com a mesma especificidade ligada ao antgeno
como os receptores originais da membrana. As
mudanas no uso dos genes dos segmentos C sem
alteraes nas regies V constituem a base da
recombinao de troca, que leva a mudanas
efetoras sem alteraes na especificidade. As
mutaes localizadas nas regies V de um anticorpo
especfico para um antgeno levam a um aumento
na afinidade para aquele antgeno (amadurecimento
por afinidade).

Complexo Principal de
Histocompatibilidade

O MHC uma regio gentica ampla que

codifica as molculas classes I e II, assim como


outras protenas. Os genes do MHC so altamente
polimrficos, com mais de 250 alelos para alguns
desses genes na populao.

A funo das molculas classes I e II


codificadas pelo MHC se ligar a peptdeos
antignicos e os apresentar para serem reconhecidos
pelos linfcitos T especficos. Os peptdeos
antignicos associados a molculas classe I so
reconhecidos pelos CTLs CD8+, enquanto os
peptdeos antignicos associados a classe II so
reconhecidos pelas clulas T CD4+ (principalmente
as auxiliares). As molculas do MHC foram
originariamente reconhecidas pelo seu papel no
desencadeamento de respostas das clulas T que
causavam a rejeio de transplantes.

As molculas do MHC classe I so


compostas de uma cadeia alfa (ou pesada) em um
complexo no-covalente com um poli-peptdeo nopolimrfico chamado beta2-microglobulina. As
molculas classe II contm duas cadeias
polimrficas codificadas pelo MHC, uma cadeia
alfa e uma cadeia beta. Ambas as classes de
molculas
do
MHC
so
estruturalmente
semelhantes e consistem em uma regio nopolimrfica semelhante Ig, uma regio
transmembrana e uma regio citoplasmtica. A
fenda de ligao de peptdeos das molculas do
MHC constituda de alfa-hlices nas suas laterais
e uma base de oito lminas beta-pregueadas
antiparalelas. A fenda de ligao de peptdeos das
molculas classe I formada pelos segmentos alfa-1
e alfa-2 da cadeia alfa, enquanto a das molculas
classe II formada pelos segmentos alfa1 e beta1
das duas cadeias. Os domnios semelhantes Ig das
molculas classe I e classe II possuem os locais de
ligao para os co-receptores das clulas T, CD8 e
CD4, respectivamente.

As molculas do MHC se ligam somente a


um peptdeo de cada vez, e todos os peptdeos que
ligam uma molcula em particular apresentam
padres estruturais comuns. A ligao do peptdeo
saturvel e a taxa de degradao muito baixa;
assim, uma vez formados os complexos, eles
permanecem coesos por tempo suficiente para
serem reconhecidos pelas clulas T. Toda molcula
do MHC possui uma ampla especificidade para os
peptdeos e pode ligar mltiplos peptdeos que
possuam caractersticas estruturais semelhantes,
como os aminocidos-ncora.

A fenda de ligao de peptdeos das


molculas classe I pode acomodar peptdeos que
possuam de 8 a 11 aminocidos, enquanto a fenda
das molculas classe II acomoda peptdeos mais
longos (at 30 aminocidos ou mais). Os

aminocidos polimrficos das molculas do MHC


esto localizados no domnio de ligao de
peptdeos. Alguns aminocidos polimrficos
determinam a especificidade de ligao a peptdeos
que formam estruturas, chamadas de bolsas, as
quais interagem com aminocidos complementares
no peptdeo ligado. Outros aminocidos do MHC
polimrficos e alguns dos aminocidos dos
peptdeos no esto envolvidos na ligao das
molculas do MHC, mas sim na formao de
estruturas que so reconhecidas pelas clulas T.

Alm dos genes polimrficos classes I e II, o


MHC contm genes que codificam as protenas do
complemento,
citocinas,
molculas
nopolimrficas semelhantes classe I e vrias
protenas envolvidas no processamento de antgenos.

As molculas classe I se expressam em


todas as clulas nucleadas, enquanto as molculas
classe II se expressam principalmente nas clulas
apresentadoras de antgenos especializadas, como as
clulas dendrticas, os macrfagos e os linfcitos B,
alm de alguns outros tipos celulares, incluindo as
clulas endoteliais e as clulas epiteliais do timo. A
expresso dos produtos dos genes MHC
aumentada por estmulos inflamatrios e
imunolgicos, especialmente pelas citocinas como o
IFN-gama, que estimulam a transcrio desses
genes.

Processamento e apresentao de
antgenos aos linfcitos T

As clulas T reconhecem antgenos apenas


sob a forma de peptdeos exibidos pelos produtos
dos genes do MHC prprio na superfcie de APCs
(clulas apresentadoras de antgenos). Os linfcitos
T CD4+ auxiliares reconhecem antgenos em
associao a produtos genticos do MHC classe II
(reconhecimento restrito ao MHC classe II), e os
CTLs CD8+ reconhecem antgenos em associao a
produtos genticos classe I (reconhecimento restrito
o MHC classe I).

APCs especializadas, como as clulas


dendrticas, os macrfagos e os linfcitos B,
capturam antgenos proteicos extracelulares,
interiorizam-no e os processam, alm de exibirem
peptdeos associados classe II a clulas T CD4+.
As clulas dendrticas so as APCs mais eficientes
para iniciar respostas primrias por ativao de
clulas T naves, e os macrfagos e linfcitos B
apresentam antgenos a clulas T auxiliares
diferenciados na fase efetora da imunidade celular e
nas
respostas
imunolgicas
humorais,
respectivamente. Todas as clulas nucleadas podem

apresentar peptdeos associados classe I,


derivados de protenas citoslicas, tais como os
antgenos virais e tumorais, a clulas T CD8+.

O processamento de antgenos a converso


de protenas nativas em peptdeos associados ao
MHC. Esse processo consiste na introduo de
antgenos proteicos exgenos em vesculas de APCs
ou na sntese de antgenos no citosol, na degradao
proteoltica dessas protenas a peptdeos, na ligao
de peptdeos a molculas do MHC, e na exibio de
complexos peptdeo-MHC na superfcie da APC
para reconhecimento por clulas T. As protenas,
tanto extracelulares quanto intracelulares, so
colhidas por essas vias para processamento de
antgenos, e os peptdeos derivados de protenas
prprias normais e de protenas estranhas so
exibidos por molculas do MHC para vigilncia por
linfcitos T.

Para a apresentao de antgenos associados


classe II, as protenas extracelulares so
interiorizadas nos endossomos, onde essas protenas
so clivadas proteoliticamente por enzimas que
funcionam em pH cido. Molculas do MHC classe
II recm-sintetizadas associadas a Ii so
transportadas do RE para as vesculas endossmicas.
Aqui, a Ii clivada proteoliticamente, e um pequeno
remanescente de peptdeos da Ii, chamado de CLIP,
removido da fenda de ligao de peptdeos da
molcula do MHC pelas molculas DM. Os
peptdeos que foram gerados de protenas extracelulares ento se ligam fenda disponvel da
molcula do MHC classe II, e o complexo trimrico
(cadeias alfa e beta do MHC classe II e peptdeo) se
movimenta e exibido na superfcie da clula.

Para a apresentao de antgenos associados


a classe I, as protenas citoslicas so degradadas
proteoliticamente
no
proteassoma,
gerando
peptdeos com caractersticas que lhes possibilitem
ligar-se a molculas classe I. Esses peptdeos so
oferecidos do citoplasma ao RE por um
transportador dependente de ATP chamado de TAP.
Dmeros do MCH classe I-beta2-microglobulina no
RE so fixados ao complexo do TAP e recebem
peptdeos transportados para o RE. Complexos
estveis de molculas do MHC classe I com
peptdeos ligados saem do RE pelo complexo de
Golgi e vo superfcie celular.

Essas vias de apresentao de antgenos


restritas ao MHC asseguram que a maioria das
clulas do corpo seja triada para a possvel presena
de antgenos estranhos. As vias tambm asseguram
que as protenas dos microrganismos extracelulares
gerem preferencialmente peptdeos ligados a
molculas do MHC classe II para reconhecimento
por clulas T CD4+ auxiliares, as quais ativam

mecanismos efetores que eliminam antgenos


extracelulares.
Inversamente,
as
protenas
sintetizadas por microrganismos intracelulares
(citoslicos) geram peptdeos ligados a molculas
do MHC classe I para reconhecimento por CTLs
CD8+, que funcionam erradicando clulas que
abrigam
infeces
intracelulares.
A
imunogenicidade de antgenos proteicos estranhos
depende da capacidade das vias de processamento
de antgenos para gerar peptdeos dessas protenas
que se ligam a molculas prprias do MHC.

Receptores de antgenos
e molculas acessrias
dos linfcitos T
As respostas funcionais das clulas T so iniciadas
pelo reconhecimento dos complexos peptdeo/MHC
na superfcie das APCs. Essas respostas requerem
reconhecimento especfico do antgeno, adeso
estvel entre a clula T e as APCs, e a liberao de
sinais de ativao para as clulas T. Esses
componentes de respostas das clulas T aos
antgenos so mediados por distintas sries de
molculas expressas nas clulas T.

As clulas T restritas ao MHC reconhecem


os complexos peptdeo-MHC nas APCs pelos TCRs
distribudos clonalmente. Esses TCRs so
compostos de duas cadeias de polipeptdeos
designados alfa e beta, ligados por pontes dissulfeto,
que so homlogas s cadeias pesadas e leves das
molculas de Ig. Cada cadeia TCR alfa-beta
consiste em um regio V e uma regio C.

O segmento V de cada cadeia contm trs


regies
hipervariveis
(determinantes
de
complementaridade), formando as partes do
receptor que reconhecem os complexos dos
antgenos peptdicos processados e as molculas do
MHC. Durante o reconhecimento do antgeno pela
clula T, o TCR faz contato com os resduos de

aminocidos dos peptdeos, assim como com os


resduos polimrficos apresentados pelo duplo
reconhecimento do peptdeo e das molculas do
MHC prprias.

O TCR gama-delta outro htero-dmero


distribudo clonalmente, que expresso em um
pequeno sub-grupo de clulas T alfa-beta-negativas.
As clulas T gama-delta no so restritas ao MHC e
reconhecem diferentes formas de antgenos
daqueles reconhecidos pelas clulas T alfa-beta,
incluindo os lipdeos e algumas pequenas molculas
apresentadas pelas molculas no-polimrficas
semelhantes ao MHC.

Os htero-dmeros alfa-beta (e gama-delta)


so associados no-covalentemente a quatro
protenas invariveis de membrana, das quais trs
so componentes do CD3; a quarta a cadeia tau. A
reunio entre o TCR, o CD3 e a cadeia tau constitui
o complexo TCR. Quando o TCR alfa-beta se liga
aos complexos peptdeo-MHC, as protenas CD3 e
tau acionam os sinais que iniciam o processo de
ativao das clulas T.

AS clulas T, alm de expressarem o


complexo TCR, expressam diversas molculas
acessrias que so importantes na ativao induzida
por antgenos. Algumas dessas molculas unem os
ligantes das APCs ou as clulas-alvo, e, desse modo,
proporcionam foras adesivas estabilizantes, e
outras transduzem sinais de ativao para as clulas
T.

CD4 e CD8 so co-receptores expressos em


subgrupos mutuamente exclusivos de clulas T
maduras que se ligam, respectivamente, regies
no-polimrficas das molculas do MHC classe II e
classe I. O CD4 expresso nas clulas T auxiliares
restritas classe II e o CD8 expresso nas CTLs
restritas classe I. Quando as clulas T reconhecem
os complexos peptdeo-MHC, CD4 e CD8 liberam
sinais que so essenciais para iniciar as respostas
das clulas T.

Ativao dos linfcitos B

Nas respostas imunes humorais, os linfcitos


B so ativados pelo antgeno e secretam anticorpos
que agem para eliminar o antgeno. Tanto antgenos
proteicos quanto antgenos no-proteicos podem
estimular as respostas de anticorpos. As respostas
da clula B a antgenos proteicos necessitam da
contribuio de clulas T auxiliares CD4+
especficas para o antgeno.

A ativao da clula B iniciada pelo


agrupamento de receptores antignicos (IgM e IgD
de membrana em clulas B naves) atravs da
ligao de antgenos multivalentes. As molculas de
sinalizao associadas Ig de membrana, Ig-alfa e
Ig-beta, transduzem sinais quando o antgeno se liga
Ig, e esses sinais levam ativao de fatores de
transcrio e expresso de vrios genes.

As respostas da clula B dependentes da


clula T auxiliar a antgenos proteicos necessitam
da ativao inicial das clulas T naves na zona de
clulas T, e das clulas B nos folculos linfoides,
nos rgos linfoides. Os linfcitos ativados migram
na direo uns dos outros e interagem nas bordas
dos folculos, onde as clulas B apresentam o
antgeno s clulas T auxiliares.

As clulas T auxiliares ativadas expressam


CD40L, que ocupa o CD40 nas clulas B, e as
clulas T secretam citocinas que se ligam a
receptores de citocina nas clulas B. A combinao
de CD40 e sinais de citocina estimula a proliferao
e a diferenciao iniciais da clula B e a formao
de focos extra-foliculares de clulas secretoras de
anticorpos.

Os centros germinativos so formados


dentro dos folculos dos rgos linfoides perifricos
quando clulas B ativadas migram para dentro dos
folculos e proliferam. Os eventos tardios nas
respostas de anticorpos dependentes da clula T,
incluindo a maturao da afinidade e a gerao de
clulas B de memria, bem como uma extensa
mudana de istipo, ocorrem dentro dos centros
germinativos.

Sinais derivados da clula T auxiliar,


incluindo CD40L e citocinas, induzem a mudana
de istopo nas clulas B por um processo de
recombinao de mudana, levando produo de
vrios tipos de Ig. A mudana de istopo requer a
induo da AID, um citidina-desaminase que
converte a citocina em uracil no DNA unifilamentar,
e diferentes citocinas permitem que a AID tenha
acesso a diferentes loci de cadeia pesada situadas
posteriormente. Diferentes istopos medeiam
diferentes funes efetoras.

A maturao da afinidade leva ao aumento

da afinidade dos anticorpos durante o curso de uma


resposta humoral dependente de clula T. A
maturao da afinidade o resultado da
hipermutao somtica dos genes de cadeias leves e
pesadas da Ig, seguida pela sobrevivncia seletiva
das clulas B que produzem os anticorpos de alta
afinidade e se ligam a antgenos exibidos por FDCs
no centro germinativo.

Uma parte da descendncia das clulas B do


centro germinativo se diferencia em plasmcitos
secretores de anticorpos, que migram para regies
extra-foliculares dos rgos linfoides secundrios e
para a medula ssea. A outra parte da descendncia
se transforma em clulas B de memria, que vivem
por longos perodos, recirculam entre os linfonodos
e o bao, e respondem rapidamente a exposies
subsequentes aos antgenos atravs da diferenciao
em clulas secretoras de anticorpos de alta afinidade.

Antgenos TI so antgenos no-proteicos


que induzem respostas imunes humorais sem o
envolvimento de clulas T auxiliares. Muitos
antgenos TI, incluindo polisacardeos, glicolipdeos
de membrana e cidos nucleicos, so polivalentes,
podem promover ligaes cruzadas entre vrias
molculas de Ig de membrana em uma clula B e
ativar o complemento, ativando, dessa forma, as
clulas B sem o auxlio da clula T. Os antgenos TI
estimulam as respostas de anticorpos nas quais
existe pouca ou nenhuma mudana de classe da
cadeia pesada, maturao da afinidade ou gerao
de clulas B de memria, pois essas caractersticas
so dependentes das clulas T auxiliares, que no
so ativadas por antgenos no-proteicos.

O feedback de anticorpos um mecanismo


pelo qual as respostas imunes humorais so
reguladas negativamente quando uma quantidade
suficiente de anticorpo foi produzida e complexos
antgeno-anticorpo solveis esto presentes. A Ig de
membrana e o receptor para pores Fc de IgG na
clula B, chamado Fc-gama-RII-B, so reunidos por
complexos antgeno-anticorpo. Isso ativa uma
cascata de sinalizao inibidora ao longo da cauda
citoplasmtica de Fc-gama-RII-B, que termina a
ativao da clula B.

Ativao dos linfcitos T

As respostas das clulas T so iniciadas por


sinais gerados pela associao dos complexos do
TCR aos complexos peptdeo-MHC especficos na
superfcie de uma APC e atravs de sinais
fornecidos por co-estimuladores expressos pelas
APCs.

As respostas das clulas T a antgeno e coestimuladores incluem a sntese de citocinas e

molculas
efetoras,
proliferao
celular,
diferenciao em clulas efetoras e de memria e
desempenho de funes efetoras.

AS clulas T naves, do subtipo CD4+,


proliferam e se diferenciam em clulas efetoras que
participam das repostas imunolgicas celulares, e
tambm podem facilitar a ativao das clulas B em
resposta a antgenos proteicos.

As clulas T naves, do subtipo CD8+,


proliferam e se diferenciam em clulas efetoras,
conhecidas como linfcitos T cito-txicos (CTLs),
que podem destruir alvos infectados.

Os coestimuladores das clulas T mais


conhecidos so as protenas B7, que so
reconhecidas pelo CD28 nas clulas T. As
molculas B7 se expressam nas APCs profissionais
e sua expresso acentuada pelos microrganismos e
citocinas induzidas durante as reaes do sistema
imunolgico natural a eles. A necessidade de
coestimulao, especialmente para a ativao de
clulas T naves, garante que as respostas das
clulas T sejam induzidas nos rgos linfides,
onde APCs profissionais se concentram, e contra
microrganismos e produtos microbianos que
estimulam a expresso de coestimuladores nas
APCs.

As molculas de sinalizao na membrana


citoplasmtica das clulas T se acumulam em
microdomnios especializados, conhecidos como
rafts lipdicos. A ativao das clulas T atravs do
complexo TCR/co-receptor e atravs dos receptores
co-estimulantes ocorre, inicialmente, nos rafts
lipdicos. Durante a ativao das clulas T, a
reorganizao do citoesqueleto resulta em uma
clula polarizada, e os rafts coalescem para formar
interfaces ntimas com as APCs. Cada uma dessas
junes conhecida como sinapse imunolgica. As
sinapses representam locais de sinais contnuos,
fornecendo interfaces que garantem a especificidade
da comunicao clula T-APC.

A ligao dos TCRs pelos complexos


peptdeo-MHC desencadeia as vias de sinalizao
intracelulares, resultando na produo de fatores de
transio que ativam uma variedade de genes das
clulas T. A sinalizao intracelular pode ser
dividida em eventos da membrana, vias de
sinalizao citoplasmticas e transcrio nuclear de
genes. Os eventos da membrana incluem o
recrutamento e ativao da famlia de tirosinas
quinases proteicas Src intimamente associada ao
TCR, a fosforilao de constituintes do complexo
do TCR (e.g., cadeias tau) e o recrutamento de
tirosinas quinase proteicas, especialmente a ZAP-70,
e protenas adaptadoras. As vias citoplasmticas de
sinalizao levam ativao de enzimas efetoras,

como as quinases ERK, INK e PKC, e da fosfatase


calcineurina. Essas enzimas contribuem para a
ativao de fatores de transcrio, como o NAFT,
AP-1 e NK-kappa-beta, que acentuam a expresso
dos genes nas clulas T estimuladas por antgenos.

A sinalizao nas clulas T pode ser


atenuada por vrias fosfatases, receptores inibidores
e ubiquitina E3 ligases.

Desenvolvimento dos linfcitos e o


rearranjo e expresso dos genes dos
receptores de antgenos

Os linfcitos B e T desenvolvem-se a partir


de um precursor comum, derivado da medula ssea,
que se compromete com a linhagem linfocitria. O
desenvolvimento das clulas B ocorre na medula
ssea, enquanto os progenitores inicias das clulas
T migram para o timo, onde completam seu

desenvolvimento. O amadurecimento inicial


caracterizado pela proliferao celular induzida
pelas citocinas, especialmente a IL-7, levando a um
aumento acentuado do nmero dos linfcitos
imaturos.

O desenvolvimento das clulas B e T


envolve o rearranjo somtico dos genes do receptor
de antgenos e a expresso inicial da cadeia pesada
das Ig, nos precursores das clulas B, e molculas
beta do TCR, nos precursores das clulas T. A
expresso dos pr-receptores antignicos e
receptores de antgenos essencial para a
sobrevivncia e maturidade dos linfcitos em
desenvolvimento, assim como para os processos de
seleo que levam a um repertrio diverso de
especificidades antignicas teis.

Os receptores de antgenos das clulas B e T


so codificados por genes formados pelo rearranjo
somtico de um nmero limitado de genes
espacialmente segregados nos loci da linhagem
germinativa. Loci diferentes codificam a cadeia

pesada das Ig, cadeia leve kappa, cadeia leve


lmbda, cadeia beta do TCR, cadeias alfa e beta do
TCR e cadeia gama do TCR. Esses loci contm
genes V, J e apenas nos loci da cadeia pesada das Ig
e cadeias beta e gama do TCR, genes D. Esses
genes esto a montante dos xons que codificam os
domnios constantes. O rearranjo somtico dos loci
das Ig e do TCR envolve a juno dos genes D e J
nos loci contendo os genes D, seguido pela juno
do gene V com o gene DJ recombinado nesses loci,
ou a juno direta de V para J nos outros loci. Esse
processo de recombinao somtica dos genes
mediado por um complexo de enzimas recombinase
que inclui os componentes linfcito-especficos,
Rag-1 e Rag-2.

A diversidade do repertrio dos anticorpos e


TCRs gerada pela associao de mltiplos genes
V, D e J da linhagem germinativa e a diversidade
juncional gerada pela adio ou retirada aleatria de
nucleotdeos nos locais de recombinao. Esses
mecanismos geram maior diversidade nas junes
dos genes, formando a terceira regio hipervarivel
os polipeptdeos dos anticorpos e TCRs.

O desenvolvimento das clulas B ocorre em


estgios caracterizados por diferentes padres de
rearranjos e expresso dos genes das Ig. Nos
precursores iniciais das clulas B, chamados de
clulas pr-B, os genes das Ig esto, inicialmente,
na configurao da linhagem germinativa. Na
transio entre pr-B e pr-B, a recombinao V-DJ completada no locus da cadeia H da Ig. Um
RNA primrio, contendo o complexo VDJ e os
genes C das Ig, produzido e os xons da regio Cmi do RNA da cadeia pesada so emendados ao
xon VDJ para gerar um mRNA maduro, que
traduzido para formar a protena da cadeia pesada
mi. O pr-BCR formado juntando-se a cadeia mi
com os substitutos invariveis das cadeias leves e
pela associao com as molculas de sinalizao Igalfa e Ig-beta. Esse receptor manda sinais de
sobrevivncia e proliferao, assim como sinais
para inibir o rearranjo do outro alelo da cadeia
pesada (excluso allica). No estgio de clula B
imatura, ocorre a recombinao V-J nos loci kappa
e lmbda, e as protenas das cadeias leves so
expressas. As cadeias pesadas e leves so montadas
para formar uma molcula intacta de IgM, que
expressa na superfcie da clula. As clulas B
imaturas deixam a medula ssea e migram para os
tecidos linfoides perifricos, onde completam o seu
desenvolvimento. No estgio de clula B madura,
ocorre a sntese das cadeias pesadas mi e delta,
mediada pela emenda alternativa da transcrio
primria do RNA da cadeia pesada, e IgM e IgD so
expressas na membrana.

Durante o desenvolvimento dos linfcitos B,


as clulas B imaturas que expressam receptores de
antgenos com grande afinidade para autoantgenos
presentes na medula ssea so induzidas a editar os
genes de seu receptor ou so eliminadas.

O desenvolvimento das clulas T no timo


tambm feito em estgios, que podem ser
distinguidos pela expresso dos genes do receptor
de antgeno, os co-receptores CD4 e CD8 e sua
localizao no timo. Os primeiros imigrantes da
linhagem T no expressam TCRs ou as molculas
CD4 e CD8. As clulas T em desenvolvimento no
timo, chamadas de timcitos, inicialmente se
localizam na poro externa do crtex, onde
proliferam, ocorre o rearranjo dos genes do TCR e
expresso das molculas de superfcie CD3, TCR,
CD4 e CD8. Conforme se desenvolvem, elas
migram do crtex para a medula.

Os timcitos mais imaturos, chamados de


clulas pr-T, so CD4-CD8- (duplo negativos), e
os genes do TCR esto na configurao da linhagem
germinativa. No estgio de clula pr-T, os
timcitos continuam sendo duplo-negativos, mas a
recombinao V-D-J no locus da cadeia beta do
TCR completada. Os transcritos primrios da
cadeia beta so expressos e processados para
aproximar um gene C-beta do complexo VDJ,
sendo produzidos os poli-peptdeos da cadeia beta.
A cadeia beta se associa protena invarivel pr-Talfa para formar o pr-TCR. O pr-TCR produz
sinais que inibem o rearranjo do outro alelo da
cadeia beta (excluso allica), promovem a
expresso de CD4 e CD8 e estimulam a proliferao
dos timcitos imaturos. O estgio de CD4+CD8+
(duplo-positivo) do desenvolvimento, ocorre a
recombinao V-J no locus da cadeia alfa do TCR,
os poli-peptdeos da cadeia alfa so produzidos e
nveis baixos de TCR so expressos na superfcie
celular.

Processos de seleo estimulam o


amadurecimento dos timcitos duplo-negativos que
expressam TCR e formatam o repertrio das clulas
T para a restrio pelo MHC e auto-tolerncia. A
seleo positiva dos timcitos CD4+CD8+ TCRalfa-beta requer o reconhecimento de baixa
afinidade pelos complexos peptdeo-MHC nas
clulas epiteliais do timo, resgatando as clulas da
morte celular programada. A seleo negativa dos
timcitos CD4+CD8+ TCR-alfa-beta ocorre quando
essas clulas reconhecem antgenos presentes no
timo com grande avidez. Esse processo
responsvel pela tolerncia a muitos autoantgenos.
A maioria dos timcitos corticais no sobrevive a
esses processos de seleo. Conforme os timcitos
TCR-alfa-beta amadurecem, eles se deslocam para a

medula do timo e se tornam CD4+CD8- ou CD4CD8+. Os timcitos medulares adquirem a


habilidade de se diferenciar em clulas efetoras,
auxiliares ou citotxicas, e, finalmente, migram
para os tecidos linfoides perifricos.

Tolerncia imunolgica

A tolerncia imunolgica a noresponsividade a um antgeno por meio da


exposio de linfcitos especficos a um antgeno.
A tolerncia aos antgenos prprios uma
propriedade fundamental do sistema imunolgico
normal, e a falha da auto-tolerncia leva a doenas
autoimunes. Os antgenos podem ser administrados
de maneira que induzam tolerncia em vez de
imunidade, e este fato pode ser explorado para a
preveno e o tratamento da rejeio de transplantes
e de doenas autoimunes e alrgicas.

A tolerncia central induzida nos rgos


linfoides primrios (timo e medula ssea) quando os
linfcitos imaturos encontram antgenos prprios
nesses rgos. A tolerncia perifrica ocorre quando
linfcitos maduros reconhecem antgenos prprios
nos tecidos perifricos sob condies particulares.

Nos linfcitos T, a tolerncia central


(seleo negativa) ocorre quando timcitos imaturos
com receptores de alta afinidade para antgenos

prprios reconhecem estes antgenos no timo.


Algumas clulas T imaturas que encontram
antgenos prprios no timo morrem e outras se
desenvolvem em linfcitos T reguladores
CD4+CD25+, os quais funcionam para controlar
respostas aos antgenos prprios nos tecidos
perifricos.

Diversos mecanismos respondem pela


tolerncia perifrica nas clulas T maduras. Nas
clulas T CD4+, a anergia induzida pelo
reconhecimento do antgeno sem a adequada coestimulao ou com empenho de receptores
inibidores como CTLA-4 e PD-1. As clulas T
reguladoras inibem as respostas imunes em parte
pela produo de citocinas imuno-supressoras. As
clulas T que encontram antgenos prprios sem
outros estmulos ou que so estimuladas
repetidamente morrem por apoptose.

Nos linfcitos B, a tolerncia central


inibida quando clulas B imaturas reconhecem
antgenos prprios mutivalentes na medula ssea. O
resultado mais frequente a morte apopttica das
clulas B ou a aquisio de uma nova especificidade,
designada como edio de receptor. As clulas B
maduras que reconhecem antgenos prprios na
periferia, na ausncia de clulas T auxiliares, podem
tornar-se anrgicas ou ser excludas dos folculos
linfoides, no podem ser ativadas por antgeno, e
finalmente morrem por apoptose.

As respostas imunolgicas aos antgenos


estranhos declinam com o decorrer do tempo aps a
imunizao. Isso devido principalmente
apoptose dos linfcitos ativados, que so privados
dos estmulos de sobrevivncia medida que o
antgeno vai sendo eliminado e a imunidade natural
vai se extinguindo. Vrios mecanismos ativos de
inibio de linfcitos podem tambm funcionar para
finalizar as respostas imunolgicas.

Citocinas

As citocinas so uma famlia de protenas


que medeiam muitas das respostas de imunidade
natural e adquirida. As mesmas citocinas podem ser
produzidas por muitos tipos celulares diferentes, e
citocinas individuais frequentemente agem em
diversos tipos celulares. As citocinas so
sintetizadas em resposta a estmulos inflamatrios
ou antignicos e geralmente atuam localmente, de
modo autcrino ou parcrino, por ligao a
receptores de alta afinidade nas clulas-alvo. Certas
citocinas podem ser produzidas em quantidade
suficiente para circular e exercer aes endcrinas.
Para muitos tipos celulares, as citocinas servem
como fatores de crescimento.


As citocinas medeiam suas aes por ligao
com alta afinidade a receptores que pertencem a um
nmero limitado de famlias estruturais. A maioria
dos receptores contm duas ou mais sub-unidades, e
algumas sub-unidades so compartilhadas entre
diferentes receptores. Os receptores a citocinas
empenham
diversas
vias
de
sinalizao
especializadas, incluindo vias Jak-STAT (receptores
tipo I e tipo II), vias TIR/IRAK (receptores da
famlia IL-1), e vias TRAF (receptores famlia
TNF).

As citocinas que medeiam a imunidade


natural so produzidas principalmente por
macrfagos ativados e incluem as seguintes: o TNF
e a IL-1 so mediadores de reaes inflamatrias
agudas a microrganismos; as quimiocinas recrutam
leuccitos para locais de inflamao; a IL-12 e IL18 estimulam a produo da citocina ativadora de
macrfago INF-gama; os INFs tipo I so citocinas
anti-virais; e a IL-10 um inibidor de macrfagos e
clulas dendrticas; IL-23 e IL-27 regulam respostas
inflamatrias dependentes de clulas T. Essas
citocinas trabalham nas respostas da imunidade
natural a diferentes classes de microrganismos, e
algumas (IL-12, IL-18, IL-23 e IL-27) modificam
respostas imunes adquiridas que se seguem
resposta imune natural.

As citocinas que medeiam e regulam as


respostas imunes adquiridas so produzidas
principalmente por linfcitos T estimulados por
antgenos, e elas incluem as seguintes: IL-2 um
fator de crescimento da clula T e um regulador
essencial das respostas da clula T; a IL-4 estimula
a produo de IgE e o desenvolvimento de clulas
TH2 de clulas T auxiliares naves; IL-5 ativa
eosinfilos, IL-13 promove produo de IgE,
secreo de muco e fibrose tecidual no contexto de
doena alrgica e infeces parasitrias; o IFNgama um ativador de macrfagos e contribui para
diferenciao de clulas T auxiliares produtoras de
IFN-gama; e o TGF-beta inibe a proliferao de
linfcitos T e a ativao de leuccitos.

Os fatores estimuladores de colnias (CSFs)


consistem em citocinas produzidas por clulas do
estroma da medula ssea, linfcitos T e outras
clulas que estimulam o crescimento de
progenitores da medula ssea, fornecendo, desse
modo, uma fonte de leuccitos inflamatrios
adicionais. Vrios desses (e.g., o fator da clulatronco e a IL-7) desempenham papis importantes
na linfopoese.

As citocinas desempenham muitas funes


que so crticas para a defesa do hospedeiro contra
patgenos, e fornecem ligaes entre a imunidade
natural e a adquirida. As citocinas contribuem para

a especializao das respostas imunes mediante a


ativao de diferentes tipos de clulas efetoras. As
citocinas tambm regulam a magnitude e a natureza
das respostas imunes por influenciarem o
crescimento e a diferenciao de linfcitos.
Finalmente, as citocinas provm importantes
mecanismos de amplificao que permitem que
pequenos nmeros de linfcitos especficos para
qualquer antgeno ativem uma variedade de
mecanismos efetores para eliminar o antgeno.

A produo ou ao excessivas das citocinas


podem levar a consequncias patolgicas. A
administrao de citocinas ou seus inibidores uma
abordagem potencial para modificar as respostas
biolgicas associadas a doenas imunolgicas ou
inflamatrias.

Mecanismos efetores da imunidade


humoral

A imunidade humoral mediada por


anticorpos e o brao efetor do sistema
imunolgico adquirido responsvel pela defesa
contra microrganismos extracelulares e toxinas
microbianas. Os anticorpos que fornecem proteo
contra infeces podem ser produzidos por clulas
secretoras de anticorpo de vida longa geradas pela
primeira exposio ao antgeno microbiano ou por
reativao de clulas B de memria pelo antgeno.

As funes efetoras dos anticorpos incluem


neutralizao de antgenos, fagocitose de partculas
opsonizadas dependentes do receptor Fc, e ativao
do sistema do complemento.

Os anticorpos bloqueiam, ou neutralizam, a


infectividade dos microrganismos pela ligao aos
microrganismos e o impedimento estrico das
interaes dos microrganismos com os receptores
celulares. Os anticorpos bloqueiam de forma
semelhante as aes patolgicas das toxinas,
evitando a ligao das toxinas s clulas do
hospedeiro.

Partculas recobertas com o anticorpo


(opsonizadas) so fagocitadas pela ligao das
pores Fc dos anticorpos aos receptores Fc dos
fagcitos. Existem vrios tipos de receptores Fc
especficos para diferentes subunidades de IgG e
para anticorpos IgA e IgE, e diferentes receptores
Fc se ligam aos anticorpos com afinidades variveis.
A ligao da Ig complexada ao antgeno ao receptor
Fc do fagcito tambm libera sinais que estimulam
as atividades microbicidas dos fagcitos.

O sistema do complemento consiste em


protenas sricas e membrana que interagem de
forma altamente regulada para gerar produtos
proteicos biologicamente ativos. As trs principais
vias de ativao do complemento so a via
alternativa, a qual ativada na superfcie
microbianas na ausncia de anticorpos, a via
clssica, a qual ativada por complexos antgenoanticorpo, e a via da lectina, iniciada pela ligao de
colectinas aos antgenos. Essas vias geram enzimas
que clivam a protena C3, e os produtos de C3 se
tornam covalentemente ligados s superfcies
microbianas ou aos anticorpos, de modo que as
etapas subsequentes da ativao do complemento
so limitadas a esses locais. Todas as vias
convergem para uma via comum, que envolve a
formao de um poro de membrana aps a clivagem
proteoltica de C5.

A ativao do complemento regulada por


vrias protenas plasmticas e de membrana celular
que inibem diferentes etapas das cascatas.

As funes biolgicas do sistema do


complemento
incluem
opsonizao
de
microrganismos e complexos imunes por
fragmentos proteolticos de C3, seguida pela ligao
aos receptores do fagcito para fragmentos do
complemento e pela eliminao por fagocitose,
ativao de clulas inflamatrias por fragmentos
proteolticos de protenas do complemento
chamadas anafilatoxinas (C3a, C4a e C5a), citlise
mediada pela formao de MAC nas superfcies
celulares, solubilizao e eliminao dos complexos
imunes, e acentuao das respostas imunolgicas
humorais.

A defesa contra microrganismos e toxinas


nos lmens dos rgos mucosos proporcionada

pelo anticorpo IgA produzido no tecido linfoide


mucoso e transportado ativamente pelas clulas
epiteliais para dentro do lmen.
A imunidade protetora em neonatos uma
forma de imunidade passiva proporcionada pelos
anticorpos maternos transportados atravs da
placenta ou ingesto e transportados atravs do
epitlio intestinal por um receptor Fc neonatal
especializado.

Mecanismos efetores da imunidade


mediada por clulas

A CMI a resposta imunolgica adquirida


contra microrganismos intracelulares. Ela mediada
por linfcitos T e pode ser transferida de indivduos
imunizados para indivduos inativos por meio de
clulas T, e no por anticorpos.

Tanto as clulas T CD4+ quanto as CD8+


contribuem para CMI, mas cada subconjunto tem
funes efetoras nicas para a erradicao de
infeces.

As reaes imunolgicas mediadas por


clulas consistem em vrias etapas: reconhecimento,
pelas clulas T naves, de antgenos peptdeo-MHC
nos rgos linfoides perifricos, expanso clonal
das clulas T e sua diferenciao em clulas
efetoras, migrao das clulas T efetoras para o
local de infeco ou provocao antignica, e
eliminao do microrganismo ou antgeno.

Os linfcitos T CD4+ auxiliares podem se


diferenciar em clulas TH1 efetoras especializadas
que secretam IFN-gama, o qual favorece a
imunidade mediada por fagocitose, ou em clulas
TH2 que secretam IL-4 e IL-5, as quais favorecem
as
reaes
mediadas
por
IgE
e
eosinfilos/mastcitos. A diferenciao de clulas
CD4+ naves em populaes TH1 e TH2
controlada por citocinas produzidas por APCs e
pelas prprias clulas T, e governada por fatores
de transcrio, incluindo T-bet para diferenciao
de TH1, e GATA-3 para diferenciao de TH2.

As clulas TH1 CD4+ reconhecem antgenos


de micrbios que foram ingeridos pelos fagcitos e
ativam os fagcitos para destrurem os micrbios. A
ativao dos macrfagos por clulas TH1 mediada
por IFN-gama e interaes CD40L-CD40.
Macrfagos ativados eliminam microrganismos
fagocitados, estimulam a inflamao e reparam
tecidos lesados. Se a infeco no for
completamente resolvida, macrfagos ativados
causaro leso tecidual e fibrose.

As clulas TH2 CD4+ reconhecem antgenos


produzidos por alguns micrbios extracelulares,

incluindo helmintos, bem como certos antgenos


ambientais associados a alergias. IL-4, secretada
pelas clulas TH2 ativadas, promove troca de istipo
das clulas B e produo de IgE, a qual pode
revestir os helmintos e mediar desgranulao dos
mastcitos e inflamao. IL-5 secretada por clulas
TH2 ativadas estimula diretamente eosinfilos para
liberarem o contedo dos grnulos que danifica o
tegumento dos helmintos, mas tambm pode
danificar os tecidos do hospedeiro.

As clulas TH17 CD4+ compreendem um


outro subconjunto de clulas T efetoras
especializadas, as quais so caracterizadas pela
secreo de IL-17, e que promovem respostas
inflamatrias ricas em neutrfilos. As clulas TH17
podem ser importantes em mediar dano tecidual em
doenas autoimunes, e na proteo contra algumas
infeces microbianas. A diferenciao das clulas
TH17 a partir de precursoras nave estimulada por
uma combinao das citocinas TGF-beta e IL-6.

CTLs CD8+ eliminam clulas que


expressam peptdeos derivados de antgenos
citoslicos (e.g., antgenos virais) que so
apresentados em associao a molculas de MHC
classe I. A morte mediada por CTLs se d
principalmente por meio da exocitose dos grnulos,
os quais liberam granzinas e perforina. A perforina
facilita a entrada de granzina no citoplasma das
clulas-alvo, e as granzinas iniciam vrias vias de
apoptose. Os CTLs tambm expressam FasL, o qual
se acopla Fas na membrana da clula-alvo e
dispara a sua apoptose.

As clulas T de memria so geradas


durante respostas de CMI, e so mantidas durante
anos, depois, pela ao de citocinas como IL-7 e IL15. As clulas T de memria centrais se instalam
nos tecidos linfoides e respondem reexposio ao
antgeno pela proliferao e gerao de clulas
efetoras. As clulas T de memria efetoras se
instalam em locais mucosos e respondem a antgeno
secretando citocinas.

Doenas causadas por respostas


imunolgicas: hipersensibilidade e
autoimunidade

Distrbios
causados
por
respostas
imunolgicas anormais so chamados de doenas
causadas por hipersensibilidade. As respostas
imunolgicas patolgicas podem ser auto-imunes
voltadas contra antgenos prprios ou respostas fora
de controle e excessivas a antgenos estranhos.

As doenas causadas por hipersensibilidade


podem resultar de anticorpos que se ligam a clulas
ou tecidos, complexos imunes circulantes que so
depositados em tecidos ou linfcitos T reativos com
antgenos nos tecidos.

Os mecanismos efetores de leso tecidual


mediada por anticorpos so a ativao do
complemento e a inflamao mediada pelo receptor
Fc. Alguns anticorpos causam doena por
interferncia com as funes normais das clulas
sem produzir leso tecidual. Os mecanismos
efetores de leso tecidual mediada por linfcitos T
so as reaes de DTH e de lise celular por CTLs.

A autoimunidade resulta de uma falha na


autotolerncia. As reaes autoimunes podem ser
desencadeadas por estmulos ambientais, como as
infeces, em indivduos geneticamente suscetveis.

A maioria das doenas autoimunes polignica, e numerosos genes de suscetibilidade


contribuem para o desenvolvimento da doena. A
maior contribuio a dos genes do MHC; acreditase que outros genes influenciam a seleo de
linfcitos autorreativos e o desenvolvimento de
autotolerncia.

As
infeces
podem
predispor

autoimunidade por vrios mecanismos, incluindo o


aumento da expresso e coestimuladores em tecidos
e reaes cruzadas entre antgenos microbianos e
antgenos prprios.

O atual tratamento das doenas autoimunes


visa reduzir a ativao imunolgica e minimizar as
consequncias prejudiciais da reao autoimune.
Um futuro objetivo da terapia inibir as respostas
de linfcitos especficos para antgenos prprios e
induzir tolerncia nessas clulas.

Hipersensibilidade imediata

A hipersensibilidade imediata uma reao


desencadeada por ligao de antgeno a IgE prfixada a mastcitos e que leva liberao de
mediadores inflamatrios.

As etapas no desenvolvimento da

hipersensibilidade imediata so a exposio a um


antgeno (alrgeno) que estimule respostas com TH2
e produo de IgE, ligao da IgE aos receptores
Fc-sigma nos mastcitos, ligao cruzada da IgE e
os receptores Fc-sigma pelo alrgeno, ativao dos
mastcitos e liberao de mediadores.

Os indivduos suscetveis a reaes de


hipersensibilidade imediata so chamados atpicos
e costumam ter mais IgE no sangue e mais
receptores Fc especficos para IgE por mastcito do
que os indivduos no-atpicos. A sntese de IgE
induzida pela exposio ao antgeno e citocinas TH2,
particularmente a IL-4.

Os mastcitos so derivados da medula


ssea e amadurecem nos tecidos. Expressam
receptores de alta afinidade pela IgE (FC-sigma-RI)
e contm grnulos citoplasmticos nos quais so
armazenados vrios mediadores inflamatrios.
Subgrupos de mastcitos, incluindo os mastcitos
das mucosas e do tecido conjuntivo, podem
produzir diferentes mediadores. Os basfilos so
um tipo de granulcito circulante que expressa
receptores FC-sigma de alta afinidade e contm
grnulos com um contedo semelhante ao dos
mastcitos.

Os eosinfilos so uma classe especial de


granulcito; so recrutados para as reaes
inflamatrias por quimiocinas e IL-4 e so ativados
por IL-5. Os eosinfilos so clulas efetoras
envolvidas em destruir parasitas. Nas reaes
alrgicas, os eosinfilos contribuem para a leso
tecidual.

Com a ligao de antgeno IgE na


superfcie dos mastcitos ou basfilos, os receptores
Fc-sigma de alta afinidade passam a ter ligaes
cruzadas e ativam segundos mensageiros
intracelulares que levam liberao dos grnulos e
nova sntese de mediadores. Os mastcitos e
basfilos ativados produzem trs classes
importantes de mediadores: aminas biognicas,
como a histamina; mediadores lipdicos, como as
prostaglandinas, leucotrienos e PAF; e citocinas,
como o TNF, IL-4, IL-13 e IL-5.

As aminas biognicas e os mediadores


lipdicos causam as reaes rpidas vasculares e da
musculatura lisa da hipersensibilidade imediata,
como o vazamento do plasma, vasodilatao e
broncoespasmo. As citocinas medeiam a reao de
fase tardia.

Vrios rgos mostram formas distintas de


hipersensibilidade imediata envolvendo diferentes
mediadores e tipos de clulas-alvo. Qualquer
alrgeno pode levar a uma reao sistmica
chamada choque anafiltico. A asma uma
manifestao de hipersensibilidade imediata e

reaes de fase tardia no pulmo. A rinite alrgica


a mais comum das doenas alrgicas do trato
respiratrio superior. Os alrgenos alimentares
podem causar diarreias e vmitos. Na pele, a
hipersensibilidade imediata se manifesta como
ppula e halo eritematoso e reaes de fase tardia, e
pode levar ao eczema crnico.

A terapia medicamentosa visa inibir a


produo dos mediadores dos mastcitos e bloquear
ou se contrapor aos efeitos dos mediadores
liberados nos rgos-alvo [ex: corticoides
bloqueiam a via de produo de prostaglandinas]. O
objetivo da imunoterapia impedir ou reduzir as
respostas de linfcitos TH2 a alrgenos especficos e
a produo de IgE.

As reaes de hipersensibilidade imediata


proporcionam proteo contra infeces helmnticas
ao promover ADCC mediada por IgE e eosinfilos
e peristaltismo intestinal. Alm disso, os mastcitos
podem desempenhar um papel importante nas
respostas imunes inatas a infeces bacterianas.

Imunidade aos microrganismos

A interao do sistema imunolgico com


organismos infecciosos um jogo dinmico dos
mecanismos do hospedeiro visando a eliminar as
infeces e as estratgias microbianas projetadas
para permitir a sobrevivncia em face dos
poderosos mecanismos de defesa. Diferentes tipos
de agentes infecciosos estimulam tipos distintos de
respostas
imunolgicas
e
desenvolveram
mecanismos mpares para escapar da imunidade.
Em algumas infeces, a resposta imunolgica
causa da leso tecidual e da doena.

A imunidade natural contra as bactrias


extracelulares mediada pelos fagcitos e pelo
sistema de complemento (as vias alternativa e de
lectina).

A principal resposta imunolgica adquirida


contra bactrias extracelulares consiste em
anticorpos especficos que opsonizam as bactrias
para a fagocitose e ativam o sistema complemento.
As toxinas produzidas por tais bactrias tambm so
neutralizadas por anticorpos especficos. Algumas
toxinas bacterianas so indutoras potentes de
produo de citocina, e as citocinas respondem pela
maior parte da doena sistmica associada a
infeces graves, disseminadas por esses
microrganismos.

A imunidade natural contra bactrias


intracelulares mediada principalmente pelos
macrfagos. Entretanto, as bactrias intracelulares
so capazes de sobreviver e se replicar dentro das
clulas do hospedeiro, incluindo os fagcitos,
porque elas desenvolveram mecanismos para
resistir degradao dentro destes.

A imunidade adquirida contra as bactrias


intracelulares principalmente mediada por clulas
e consiste na ativao de macrfagos por clulas T
CD4+ (como na DTH), bem como na destruio de
clulas infectadas pelos CTLs CD8+. A resposta
patolgica caracterstica infeco por bactrias
intracelulares a inflamao granulomatosa.

As respostas protetoras aos fungos


consistem principalmente em imunidade natural,
mediada por neutrfilos e macrfagos, e imunidade
adquirida, mediada por clulas e humoral. Os
fungos so, em geral, imediatamente eliminados
pelos fagcitos e por um sistema imunolgico
competente, razo pela qual as infeces fngicas
disseminadas so vistas principalmente em pessoas
imunodeficientes.

A imunidade natural contra vrus mediada


por IFNs tipo I e clulas NK. Os anticorpos
neutralizantes protegem contra a entrada dos vrus
nas clulas no incio do curso da infeco, e, mais

tarde, se os vrus forem liberadas das clulas


infectadas mortas. O principal mecanismo de defesa
contra a infeco estabelecida a morte das clulas
infectadas mediada por CTL. Os CTLs podem
contribuir para a leso tecidual mesmo quando o
vrus infeccioso no perigoso por si s. Os vrus
escapam das respostas imunolgicas por meio da
variao antignica, da inibio da apresentao de
antgeno e da produo de molculas
imunossupressoras.

Os parasitas, tais como protozorios e


helmintos, do origem s infeces crnicas e
persistentes porque a imunidade natural contra eles
fraca e os parasitas desenvolveram mltiplos
mecanismos para escapar e resistir imunidade
especfica. A diversidade estrutural e antignica dos
parasitas patognicos refletida nas diferentes
respostas imunolgicas adquiridas que eles
desencadeiam. Os protozorios que vivem dentro
das clulas do hospedeiro so destrudos pela
imunidade mediada por clulas, enquanto os
helmintos so eliminados do corpo por IgE e
destruio mediada por eosinfilos e por outros
leuccitos. Os parasitas escapam do sistema
imunolgico pela variao dos seus antgenos
durante a residncia nos vertebrados, pela aquisio
de resistncia aos mecanismos imunolgicos
efetores e mascaramento e expulso de antgenos
superfcie.

Imunidade contra tumores

Os tumores expressam antgenos que so


reconhecidos pelo sistema imunolgico, mas a
maioria dos tumores fracamente imunognica e as
respostas imunolgicas com frequncia no
previnem o crescimento de tumores. O sistema
imunolgico pode ser estimulado a destruir
eficazmente os tumores.

Antgenos tumorais reconhecidos pelo CTLs


so os principais indutores e alvos da imunidade
antitumoral. Esses antgenos incluem mutantes de
oncogenes e de outras protenas celulares, protenas
normais cuja expresso desregulada ou aumentada
em tumores, e produtos de vrus oncognicos.

Anticorpos especficos para clulas tumorais


reconhecem antgenos que so utilizados para
diagnstico e so alvos em potencial para a terapia
com anticorpos. Esses antgenos incluem antgenos
oncofetais, que so expressos normalmente durante
o estgio fetal, e cuja expresso desregulada em
alguns tumores; glicoprotenas e glicolipdeos de
superfcie alterados; e molculas expressas
normalmente nas clulas das quais os tumores se
originam,
sendo,
portanto,
antgenos
de

diferenciao para tipos particulares de clulas.

As respostas imunolgicas capazes de


destruir clulas tumorais consistem em CTLs,
clulas NK e macrfagos ativados. O papel desses
mecanismos imunolgicos efetores na proteo de
indivduos contra tumores no est bem definido.

Os
tumores
evadem
as
respostas
imunolgicas por meio de vrios mecanismos,
incluindo a subrregulao da expresso de
molculas do MHC, selecionando clulas que no
expressam
antgenos
tumorais,
produzindo
substncia
imunossupressoras
e
induzindo
tolerncia a antgenos tumorais.

A imunoterapia contra tumores elaborada


visando amplificar as respostas imunolgicas ativas
contra esses tumores, ou administrar efetores
imunolgicos especficos para tumor em pacientes.
As respostas imunolgicas podem ser ativamente
potencializadas pela imunizao com clulas
tumorais ou antgenos, pela administrao de
tumores modificados expressando altos nveis de
coestimuladores ou citocinas, que ativam a
proliferao e diferenciao de clulas T, e pela
administrao sistmica de citocinas. A imunidade
antitumoral tambm pode ser aumentada pelo
bloqueio das vias inibitrias da imunorregulao.
As abordagens de imunoterapia passiva incluem
administrao
de
anticorpos
antitumorais,
anticorpos conjugados com medicamentos txicos
(imunotoxinas), e clulas T e NK reativas a tumor,
isoladas de pacientes e propagadas pelo cultivo com
fatores de crescimento.

Imunologia do transplante

O transplante de tecidos de um indivduo


para um receptor no-idntico geneticamente leva a
uma resposta imunolgica especfica chamada de
rejeio, que pode destruir o enxerto. Os principais
alvos moleculares na rejeio do transplante so as
molculas do MHC alognicas classe I e II.

Muitos clones de clulas T diferentes em


geral presentes, especficos para diferentes
peptdeos estranhos juntamente com molculas do
MHC prprias, podem fazer reao cruzada com
uma molcula do MHC alognica individual. Essa
alta frequncia de clulas T capazes de reconhecer
diretamente molculas do MHC alognicas explica
por que a resposta aos aloantgenos muito mais
forte do que a resposta aos antgenos estranhos
convencionais.

Molculas do MHC alognicas podem ser


apresentadas por APCs do doador para as clulas T
do receptor (via direta), ou os aloantgenos podem
ser coletados por APCs do hospedeiro que penetram

no enxerto ou residem em rgos linfoides de


drenagem e ser processados e apresentados s
clulas T na forma de peptdeos associados a
molculas de MHC prprias (a via indireta).

A rejeio do enxerto mediada por clulas


T, incluindo CTLs que destroem as clulas do
enxerto e clulas T auxiliares que causam reaes
DTH, e por anticorpos.

Diversos mecanismos efetores causam


rejeio de enxertos de rgos slidos, e cada
mecanismo
pode
levar
a
uma
reao
histologicamente caracterstica. Anticorpos prexistentes causam rejeio hiperaguda caracterizada
por trombose de grandes vasos. Clulas T
alorreativas e anticorpos produzidos em resposta ao
enxerto causam leso da parede dos vasos
sanguneos e morte de clulas parenquimatosas,
chamada de rejeio aguda. A rejeio crnica
caracterizada por fibrose e anormalidades
vasculares (aterosclerose acelerada), que podem
representar uma reao DTH crnica nas paredes
das artrias.

A rejeio pode ser prevenida ou tratada por


imunossupresso do hospedeiro pela minimizao
da imunogenicidade do enxerto (e.g., limitando-se
as diferenas allicas do MCH). A maior parte da
imunossupresso direcionada contra respostas das
clulas T e compreende o uso de drogas citotxicas,
agentes
imunossupressores
especficos
ou
anticorpos anti clulas T. O agente imunossupressor
mais amplamente utilizado a ciclosporina, que
bloqueia a sntese de citocinas pelas clulas T. A
imunossupresso frequentemente combinada com
drogas anti-inflamatrias tais como corticosteroides,
que inibem a sntese de citocinas pelos macrfagos.

Pacientes que recebem transplantes de


rgos slidos podem se tornar imunodeficientes
devido sua terapia e so suscetveis infeces
virais e tumores malignos relacionados a vrus.

O transplante xenognico de rgos slidos


limitado pela presena de anticorpos naturais
contra antgenos de carboidratos nas clulas de
espcies discordantes que causam rejeio
hiperaguda, rejeio vascular mediada por
anticorpos e uma forte resposta imunolgica
mediada por clulas T contra molculas do MHC
xenognicas.

Os transplantes de medula ssea so


suscetveis rejeio, e os receptores necessitam de
uma intensa imunossupresso preparatria. Alm
disso, linfcitos T no enxerto da medula ssea
podem responder a aloantgenos do hospedeiro e
produzir GVHD. A GVHD aguda se caracteriza por
morte celular epitelial na pele, no trato intestinal e
no fgado, e pode ser fatal. A GVHD crnica

caracterizada por fibrose e atrofia de um ou mais


dos mesmo rgos-alvo, como os pulmes, e pode
tambm ser fatal. Receptores de transplantes de
medula ssea tambm desenvolvem uma imunodeficincia grave, tornando-os suscetveis a
infeces.