Resistencia a antibiticos

Diapositiva1:
Introduccin:
La creacin de frmacos antibiticos ha producido el surgimiento de
mltiples microorganismos resistentes. La aparicin de resistencias se
basa en que el agente patgeno formula estrategias para poder ingresar
en el organismo segn el mecanismo de accin del antimicrobiano.
Dipositiva2: Mecanismo de resistencia de los agentes antimicrobianos
en bacterias gram positivas(+).

El antibitico atraviesa las estructuras externas de las bacterias e

ingresa. Al ingresa el antimicrobiano se produce la inactivacin de ste a
travs de hidrlisis o modificaciones.
El antimicrobiano produce cambio conformacional en la protena diana
que se encuentra dentro de la bacteria, generando prdida de la
sensibilidad de la protena, sin perder su funcionalidad.
A travs de sistemas de expulsin se elimina el frmaco de la bacteria.

CAUSAS DE RESISTENCIA: Mutaciones- seleccin antibitica- transmisin

de elementos mviles (integrones, transposones y plsmidos).
MECANISMOS DE RESISTENCIA:
Transduccin: transporte de material gentico mediado por
bacterifagos especfico
Conjugacin: Este mecanismo requiere de contacto celula-celula que
generalmente ocupan un mismo nicho biolgico, indistintamente de su
especie (entre negativas, entre positivas, y viceversa)
Transformacin: Adquisicin de material gentico exgeno para
integrarlo a su cromosoma (ejemplo: streptococcus pneumoniae)
Tipos de diseminacin:
Horizontal: se adquiere el material gentico por intercambio entre
bacterias o de forma exgena, es decir, del medio ambiente.
Vertical: causada por brote epidmico ( ej: Staphylococcus aeureus
resistencte a meticilina SARM)

B LACTAMICOS
* Gram (+) poseen una pared gruesa rica en peptidoglican, el cual se forma de
MurNAc y NAG mediante un pentapeptido cuyo proceso es llamado
transpeptidacin
*Inhiben la sntesis de la pared bacteriana, en la etapa de la sntesis del
peptidoglicano afectando la transpeptidacin, principalmente a las protenas
Dianas llamadas Transpeptidasas y carboxipeptidasas.(PBP)

los b lactamicos, afectan a las PBP, espeficic las transpeptidasas, inhibiendo la

formacin de la cadena que posteriormente conformara la pared celular.

MECANISMO DE ACCIN
Cmo inhiben?
Mediante la inactivacin
de estas enzimas (PBP`) o
modificando la
estructura.
1) EJ DE INACTIVACIN POR HIDROLISIS: Staphylococcus aureus se
hidrolizan las enzimas mediante un grupo especial de betalactamasas
llamadas penilicinasas, las que se clasifican en grupos ABCD, de acuerdo
a su capacidad de hidrolizar, afectanto a penicilinas, algunas meticilina y
cefalosporinas.
2) Por otro lado tenemos las modificaciones de la PBP en las que se
puede mencionar a las PBP2A , las cuales son un tipo especial de PBP,
que le confiere una mayor resistencia al Staphylococcus aureus frente a
cefalosporinas, carbapenemas y monobactamas, y Cmo lo hace?
Mediante el traspaso del gen mecA que se encuentra en un elemento
mvil llamado SCCmec
Existen otro tipo de modificaciones de BPB que pueden tener su origen
en mutaciones genticas o recombinaciones genticas. Las cuales se
ven principalmente en Streptococcus pneumoniae. Estas dos
alteraciones pueden producir fenotipos ms sensibles o resistencias a
ciertos antibiticos.
3) Tolerancia a B lactmicos por alteraciones genticas.

MACROLIDOS LINCOSAMIDAS CETOLIDOS STREPTOGRAMINAS

MEC DE ACCION
Estos tipos de agentes antimicrobianos comparten el mecanismo de accin.
Este consiste en la unin reversible de puentes de hidrgeno

EJ:en radicales hidroxilos (OH) de las bases del ARN.= macrolidos ( Este
proceso en este tipo de agente antibitico es lento y generalmente
bacteriosttico, sin embargo si se encuentra en un medio alcalino puede
llegar a ser bactericida, ya este medio facilita su difusin.)
EJ: domino II = cetocidos

MEC DE RESISTENCIA

1. Mecanismo de metilacin
Resistencia se debe a la accin de una enzima la metilasa que est en el
gen erm que metilan un mismo residuo que produce un fenotipo de
resistencia llamado MLSB
Comn en resistencias cruzadas de macrolidos, lincosamidas y
estreptograminas de tipo B
Ejemplo: Mediante conjugacin pasa el gen ermA desde streptococcus
pyogenes a enterococcus faecalis
Esta metilacin produce cambios en el sitio P del RNAr previene la unin
inhibitoria
Ejemplos: S. pneumoniae con eritromicina; cetolidos no son afectados
por este mecanismo ya que se unen a otros dominios del RNAr
Ac encontramos enzimas inducibles y constitutivas que se distinguen por
sus CMI ( concentracin mnima inhibitoria) que presentan un fenotipo
constitutivo
2. Mecanismo de expulsin activa:
Bombas de flujo necesitan energa, las cuales mediante la presencia de
un desacoplador como el CCCP (carbonil cianida m-clorofenilhidrazona)
cuando se calcula la CMI
En cepas sin este mecanismo el CMI no varia y en las que est presente
el CCCP el CMI se encuentra disminuido
Los genes que codifican estas bombas son mefA y mrsA y algunas para
corynebacterium como el gen ermX (inducible)
No genera este mecanismo un alto CMI (4 a 8), en cambio una
sobreexpresin de este con metilasa aumenta CMI en macrolidos de 14 a
15, pero no afecta a las de 16 ni lincosamidas o estreptograminas
GLICOPEPTIDOS
Mecanismo de accin
1. Actan sobre la pared bacteriana inhibiendo la formacin extracelular de
la sntesis de peptidoglicano; especficamente en los glicopeptidos que
interactan en los residuos (D- Ala D- Ala) del extremo carboxi terminal de los precursores del pptido del peptidoglucano mediante 5
puentes de hidrogeno que evita la unin cruzada de los residuos
inhibiendo a las traspeptidasas que son las enzimas que las unen
2. Otra inhibicin que generan es la inhibicin de la trasglicosilasa que es
una enzima que permite el crecimiento de la cadena de peptidiglucano
BETALACTAMICOS ACTUAN EN TERCERA FASE (ac si ocurre resistencia
cruzada)

GLICOPEPTIDOS ACTUAN EN SEGUNDA FASE (por eso no hay

resistencia cruzada)

Glicopeptidos alteran la permeabilidad de la membrana plasmtica de

protoplastos y alterar la sntesis de ARN

Mecanismo de Resistencia
Enterococcus : presentan resistencia mediante genes van; vanHAX y vanH

vanH este ultimocodifica una alfa-ceto-acido- reductasa que genera un

ismero D- lact que se une a una D- Ala alterando el carboxi terminal
vanX permite que los extremos los glicopeptidos pierden uniones
(puentes de hidrgenos)
sistema de regulacin de vanS y vanR que estimulan a los otros genes

Fenotipos descritos:

1. fenotipo vanA:
da resistencia a vancomicina y teicoplanina
Resistencia inducible
Localizado en plsmidos
Fcil trasmisible
2. Fenotipo vanC:
Resistencia moderada a la vancomicina
Sensibilidad a teicoplanina
Gen vanC es cromosmico constitutivo
3. Fenotipos van DEF:
Presentan bajos niveles de resistencia a vancomicina
Sensibles a teicoplanina
Se diferencian en los agentes causantes de resistencia

Resistencia a vancomicina

Puede transferirse mediante conjugacin

Resistencia de glicopeptidos

GISA: sensibilidad intermedia a glicopeptidos

Resistencia de los staphilococcus es multifactorial : pared celular
engrosada, menor tiempo de duplicacin, alterada expresin de la
PBP e incremento de actividad autolitica
Resistencia de los streptococcus se ha relacionado con los genes
van ; salvo en s. pneumoniae que presenta tolerancia a glicopeptidos

que est compuesto por un sistema de regulacin de dos

componentes VncS VcnR que activa este sistema de autolisis
AMINOGLUCOSIDOS
Son antimicrobianos con un espectro de accin bastante amplio
Son activos para Gram negativos y positivos
No son tan efectivos para bacteroides, streptococcus pneumoniae y otros
microorganismos anaerobios

Comprende 3 fases:
1. Interaccin en la superficie externa de la membrana
2. Trasporte a travs de las membranas
3. Unin de la subunidad 30S esta unin es importante en la
traduccin del ARNm a protena
El ribosoma tiene 3 dominios para la correcta formacin de protenas

A donde el ARNt reconoce al ARNm

P
E

Aminoglucosidos interfieren en:

el reconocimiento entre ARNm y ARNt

Interfiere en la traslocacion del ARNt desde el dominio A a P

Aminoglucosido contiene un anillo de 2 deoxiestreptamina que se une al surco

mayor de la alfa hlice H44 haciendo un cambio de conformacin de la
subunidad 30S del ribosoma provocando errores de traduccin generando
protenas no funcionales
Mecanismo de resistencia
1. Penetracin y acumulacin del antimicrobiano del interior de la bacteria
2. Modificaciones de diana ribosoma
3. Modificacin enzimtica de antimicrobiano
Las 3 familias diferentes de enzimas modificantes de aminoglucocidos:

Fosfotrasferasas usa ATP para fosforilar un OH de aminoglucosido

Acetiltrasferasas usa acetilCoenzimaA para donar acetilo a
aminoglucosido
Nucleotidiltrasferasas usa ATP para transferir AMP a un hidroxilo de
aminoglucosido

Se caracterizan por usar co-sustrato diferente para cada reaccin

Existe una enzima bifuncional la ACC6/APH2 que genera resistencia a

gentamicina, tobramicina y kanamicina ubicada dentro de
transposones que facilita su diseminacin

OXAZOLIDINONAS
Mecanismo de accin
Antimicrobianos sintticos que actan en resistentes:

strafilococcus resistentes a meticilina

streptococcus pyogenes y pneumoniae y enterococos resistente a
vancomicina

Estudios demuestran que las oxazolidionas se unen al ribosomas en la

subunidad 50S inhibiendo la formacin del complejo 70S o inhibe la
translocacin de la cadena peptdica del sitio A al sitio P y adems no existe
resistencia cruzada con otros grupos de antibiticos que tambin inhiben la
sntesis de protenas
Mecanismo de resistencia
Modificacin de la diana por una mutacin en el dominio V del asa central del
ARNr 23S donde esta el centro peptidil transferasa, estas mutaciones
cambian la conformacin del sitio de unin de las oxazolidonas que son
capaces de inducir resistencia
TETRACICLINAS
Mecanismo de accin
Actan ingresando al interior de la bacteria mediante una gradiente de
protones actuando en la sntesis proteica de los microorganismos unindose a
la subunidad 30S del ribosoma
Se unen a la protena S7 que forma parte de la subunidad 30S del ribosoma e
interacta con bases del RNAr
La unin de la tetraciclina con el ribosoma debilita la unin del RNAt al
ribosoma adems bloquea el sitio A impidiendo la elongacin de la cadena
peptdica
Mecanismo de resistencia
1. expulsin activa de las tetraciclinas a travs de la protena de
membrana:
Los genes que codifican para estas bombas de expulsin son tetK y tetL
que generalmente se encuentran en elementos pequeos transmisibles
como plsmidos y esta resistencia es de tipo inducible
2. proteccin ribosomal: se debe a genes ( tetM, tetO y tetQ) que codifican
para la protena soluble que se une al ribosoma sin afectar la sntesis
proteica; tambin en elementos transmisibles como tramposones

QUINOLONAS
Inhiben dos enzimas; las topoisomerasas tipo II implicados en la transcripccion
y replicacin de DNA ( son la DNA girasa y topoisomerasa IV) estos tetrmeros
formados por dos subunidades A y dos subunidades B.
ADN girasa cataliza el superenrollamiento negativo en el DNA facilitando la
separacin de la doble hlice de DNA para facilitar la formacin de la horquilla
de replicaciion
Topoisomerasa IV es responsable del desencadenamiento de las cadenas
permitiendo la segregacin de los dos cromosomas bacterianos en dos nuevas
clulas hijas
Mecanismo de accin de las quinolonas forman complejo quinolona enzima
ADN que bloquea la accin enzimtica impidiendo la sntesis de DNA lo que
produce muerte celular
La diana principal de las quinolonas generalmente es la topoisomerasa IV , esto
puede variar segn la quinolona

Mecanismo de resistencia
Existen 3 mecanismos:
1. alteracin de la protena diana: mutacin de los genes para la
topoisomerasa IV y otras enzimas, se producen con el objetivo de
modificar el aminocido donde la quinolona interacta perdiendo
afinidad por la diana
2. sobreexpresin de bombas de expresin activa: tiene como finalidad
expulsar el antibitico del interior celular; as tenemos iguales cepas con
distinta CMI
El uso de inhibidores ha permitido saber que las cepas de S. aureus y S.
pneumoniae podran presentar este tipo de mecanismo de resistencia
especficamente en S. aureus se ha descrito como posible mecanismo de
resistencia la reduccin de la expresin de las protenas diana
3. proteccin de la diana
Se han evidenciado en Gram negativas (E. coli y K. pneumoniae) a
diferencia de las positivas
La resistencia a las quinolonas depende:

Del nmero de mutaciones que presente el organismo donde la

primera mutacin es en la Topoisomerasa IV

En microorganismos Gram positivos como Corynebacterium,

Campylobacter y Helicobacter con la mutacin de solo uno de sus genes ya
se produce una resistencia a las quinolonas